JPH04270229A - ヒルジンを含む経口用製薬学的組成物 - Google Patents
ヒルジンを含む経口用製薬学的組成物Info
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- JPH04270229A JPH04270229A JP3204613A JP20461391A JPH04270229A JP H04270229 A JPH04270229 A JP H04270229A JP 3204613 A JP3204613 A JP 3204613A JP 20461391 A JP20461391 A JP 20461391A JP H04270229 A JPH04270229 A JP H04270229A
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
- A61K38/58—Protease inhibitors from animals; from humans from leeches, e.g. hirudin, eglin
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は活性成分として組換え体
ヒルジンを含む経口用製薬学的組成物に関する。
ヒルジンを含む経口用製薬学的組成物に関する。
【0002】本発明は又静脈及び動脈血栓症の双方の治
療のために経口的に投与される薬剤の製造のための組換
え体ヒルジンの使用に関する。
療のために経口的に投与される薬剤の製造のための組換
え体ヒルジンの使用に関する。
【0003】
【従来の技術】天然のヒルジンは65のアミノ酸により
形成されている分子量7000を有するポリペプチドで
あり、高い抗トロンビン及び抗血栓的活性を有する。
形成されている分子量7000を有するポリペプチドで
あり、高い抗トロンビン及び抗血栓的活性を有する。
【0004】ヒルジンはマルクワルト(Markwar
dt)の方法(Z. Phys. U. Chem.
388、147、1957)に従ってヒルから抽出され
、それは抗凝血的及び出血的活性(出血時間の増加)を
有する。
dt)の方法(Z. Phys. U. Chem.
388、147、1957)に従ってヒルから抽出され
、それは抗凝血的及び出血的活性(出血時間の増加)を
有する。
【0005】バイオテクノロジー的及び薬理学的研究に
より、そのアミノ酸配列63−Tyrの硫酸基が欠如し
ており、或種の明確な薬理学的特徴の点で、天然物と異
なる組換え体ヒルジンの製造及び特性分析が可能となっ
た。
より、そのアミノ酸配列63−Tyrの硫酸基が欠如し
ており、或種の明確な薬理学的特徴の点で、天然物と異
なる組換え体ヒルジンの製造及び特性分析が可能となっ
た。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】組換え体ヒルジンは試
験管内でも生体内でも血液凝固的なパラメーターを変更
せず、従って抗凝血的活性を持たない;更にラット及び
兎において出血時間が増加しないから、出血的活性をも
持たない。
験管内でも生体内でも血液凝固的なパラメーターを変更
せず、従って抗凝血的活性を持たない;更にラット及び
兎において出血時間が増加しないから、出血的活性をも
持たない。
【0007】それは数種の実験動物において血栓の生成
を防止又は抑制するから、抗血栓的活性が組換え体ヒル
ジンの主な特徴である(Thromb. Haemos
tas. 47、3、226−229、1982;Th
romb. Res. 43、613−620,189
6;Pharmazie 43、202−207、19
88)。
を防止又は抑制するから、抗血栓的活性が組換え体ヒル
ジンの主な特徴である(Thromb. Haemos
tas. 47、3、226−229、1982;Th
romb. Res. 43、613−620,189
6;Pharmazie 43、202−207、19
88)。
【0008】抗血栓的活性の存在及び抗凝血的及び出血
的活性の欠如の両者は、組換え体ヒルジンの投与により
、或いは静脈又は皮下経由の投与により立証することが
できる。
的活性の欠如の両者は、組換え体ヒルジンの投与により
、或いは静脈又は皮下経由の投与により立証することが
できる。
【0009】薬物速度論的研究によれば、半減期は静脈
的に投与された犬では約60分間であるが、一方皮下投
与によれば抗トロンビン活性のピークは90−120分
間にあって、持続時間は一段と長い(4−5時間)。
的に投与された犬では約60分間であるが、一方皮下投
与によれば抗トロンビン活性のピークは90−120分
間にあって、持続時間は一段と長い(4−5時間)。
【0010】僅かにフランスのBSM第3,792号(
特殊薬物特許)が経口経由による天然ヒルジンの投与の
可能性に言及しているが、該特許においてはヒルジンは
ヒル(Hirudo medicinalis)からの
粗製抽出物と定義されており、従って天然ヒルジンの効
果的な経口的吸収に関して信頼できる結論を下すことは
できず、及び異なる薬学的特性を有する組換え体ヒルジ
ンについてはなお更のことである。恐らくBSM第3,
792号に開示された抗凝血活性は実際には使用された
粗製抽出物中に存在した他の成分によるものであるだろ
う。この推察は他の著者[XI 血栓症及びうっ血に関
する国際会議−ブラッセル(Brussels)6−7
月10日、1987、抄録番号280]により述べられ
た、ラットにおけるヒルの唾液の経口投与により得られ
た抗血栓症活性を発現する結果は、静脈的投与により得
られた活性よりも小さく及び繰り返し投与後に増大した
ことを示した事実により確認された。これらの著者によ
ればこうした抗血栓的効果をヒルジンの抗トロンビン活
性に帰することはできない。 ヒルの唾液はヒルジンのみならず、エグリン、ヒアルロ
ニダーゼ、コラーゲナーゼ及びアピラーゼのような他の
蛋白質をも含んでいる。上記の蛋白質は、抗血栓的効果
を示さず、エグリンの最も明瞭な活性は白血球エラスタ
ーゼ及びカテプシンの阻害であるエグリンを含めて、い
ずれも抗凝血性であるとは記載されていない。
特殊薬物特許)が経口経由による天然ヒルジンの投与の
可能性に言及しているが、該特許においてはヒルジンは
ヒル(Hirudo medicinalis)からの
粗製抽出物と定義されており、従って天然ヒルジンの効
果的な経口的吸収に関して信頼できる結論を下すことは
できず、及び異なる薬学的特性を有する組換え体ヒルジ
ンについてはなお更のことである。恐らくBSM第3,
792号に開示された抗凝血活性は実際には使用された
粗製抽出物中に存在した他の成分によるものであるだろ
う。この推察は他の著者[XI 血栓症及びうっ血に関
する国際会議−ブラッセル(Brussels)6−7
月10日、1987、抄録番号280]により述べられ
た、ラットにおけるヒルの唾液の経口投与により得られ
た抗血栓症活性を発現する結果は、静脈的投与により得
られた活性よりも小さく及び繰り返し投与後に増大した
ことを示した事実により確認された。これらの著者によ
ればこうした抗血栓的効果をヒルジンの抗トロンビン活
性に帰することはできない。 ヒルの唾液はヒルジンのみならず、エグリン、ヒアルロ
ニダーゼ、コラーゲナーゼ及びアピラーゼのような他の
蛋白質をも含んでいる。上記の蛋白質は、抗血栓的効果
を示さず、エグリンの最も明瞭な活性は白血球エラスタ
ーゼ及びカテプシンの阻害であるエグリンを含めて、い
ずれも抗凝血性であるとは記載されていない。
【0011】最も最近の科学論文及び特許文献は、天然
ヒルジン又はその誘導体又は合成により或いは組換えD
NA技術により得られたそれらのフラグメントに対し、
非経口的な投与が唯一且つ独占的に有効な投与経路と考
え、その点で犬の十二指腸へのヒルジンの投与後に何等
の薬学的活性を見出さなかったマルクワルド等(Bio
−med. Biochim. Acta 46、4、
237−244、1987)により既に得られた結果を
確認している点で一致している。
ヒルジン又はその誘導体又は合成により或いは組換えD
NA技術により得られたそれらのフラグメントに対し、
非経口的な投与が唯一且つ独占的に有効な投与経路と考
え、その点で犬の十二指腸へのヒルジンの投与後に何等
の薬学的活性を見出さなかったマルクワルド等(Bio
−med. Biochim. Acta 46、4、
237−244、1987)により既に得られた結果を
確認している点で一致している。
【0012】
【課題を解決するための手段】これと対照的に、本発明
者により組換えヒルジンが経口経路により効果的に投与
でき、投薬量に依存的な且つ再現性ある抗血栓症的活性
を引き起こすことが新たに見出された。
者により組換えヒルジンが経口経路により効果的に投与
でき、投薬量に依存的な且つ再現性ある抗血栓症的活性
を引き起こすことが新たに見出された。
【0013】従って本発明は活性成分として組換え体ヒ
ルジンを含む経口用の製薬学的な組成物を提供する。該
組成物は例えば“レミントンの製薬科学ハンドブック(
Rem−ington’s Pharmaceutic
al Science Handbook)”、マック
(Mack)出版社、N.Y.USA、に記載されてい
るように慣用の方法に従って製造することができる。
ルジンを含む経口用の製薬学的な組成物を提供する。該
組成物は例えば“レミントンの製薬科学ハンドブック(
Rem−ington’s Pharmaceutic
al Science Handbook)”、マック
(Mack)出版社、N.Y.USA、に記載されてい
るように慣用の方法に従って製造することができる。
【0014】経口投与のための適当な製剤の例は錠剤、
軟質又は硬質ゼラチンカプセル、顆粒、粉末、即席溶液
又は懸濁液等を含んでいる。
軟質又は硬質ゼラチンカプセル、顆粒、粉末、即席溶液
又は懸濁液等を含んでいる。
【0015】耐胃性形態、特に微細顆粒化により得られ
た形態が本発明において有利に使用できる。典型的にヒ
ルジンの単位投薬量は1ないし500mgを含み、一日
に一回又は多数回投与される。
た形態が本発明において有利に使用できる。典型的にヒ
ルジンの単位投薬量は1ないし500mgを含み、一日
に一回又は多数回投与される。
【0016】本発明の特に好適な具体化によれば、ステ
リルアミン又はエチルホスフェートの存在においてヒル
ジンを卵レシチン中に混和し、そして混合物を音波破砕
又は逆相蒸発技術により処理することにより製造できる
リポソーム状製剤が提供される。こうした製剤は抗血栓
症効果を得るための活性成分の投薬量を5−10倍減少
することが可能である。
リルアミン又はエチルホスフェートの存在においてヒル
ジンを卵レシチン中に混和し、そして混合物を音波破砕
又は逆相蒸発技術により処理することにより製造できる
リポソーム状製剤が提供される。こうした製剤は抗血栓
症効果を得るための活性成分の投薬量を5−10倍減少
することが可能である。
【0017】組換え体ヒルジンの経口投与により行われ
た薬理学的な試験の結果が下記に報告されている。
た薬理学的な試験の結果が下記に報告されている。
【0018】
【実施例1】兎の頸静脈中のうっ血誘発血栓症における
経口的に投与されたヒルジンの活性試験された組換え体
ヒルジンは10,000ATU/mgの特異的活性を有
していた。体重2.5−2.7kgの雌のニュージーラ
ンド兎が使用され、自由に水だけを与えて24時間絶食
させた。 ケタミン(70mg/kg筋肉内)及びキ
シラジン(20mg/kg筋肉内)で麻酔を誘発した。 右の頸静脈を長さ2cmに亙って分離した;顔の静脈を
通して頸静脈中に3cmの綿の糸を挿入した。二つの止
血鉗子を糸の上流及び下流に取り付けてその場に30分
間放置し、次いでそれらを取り去り、そして血栓を90
分間自由に流した。うっ血及び糸によって血栓が誘発さ
れた。
経口的に投与されたヒルジンの活性試験された組換え体
ヒルジンは10,000ATU/mgの特異的活性を有
していた。体重2.5−2.7kgの雌のニュージーラ
ンド兎が使用され、自由に水だけを与えて24時間絶食
させた。 ケタミン(70mg/kg筋肉内)及びキ
シラジン(20mg/kg筋肉内)で麻酔を誘発した。 右の頸静脈を長さ2cmに亙って分離した;顔の静脈を
通して頸静脈中に3cmの綿の糸を挿入した。二つの止
血鉗子を糸の上流及び下流に取り付けてその場に30分
間放置し、次いでそれらを取り去り、そして血栓を90
分間自由に流した。うっ血及び糸によって血栓が誘発さ
れた。
【0019】90分間後に血栓の付着した糸を取り出し
、乾燥(80℃、1時間)し、そして秤量した。水に溶
解した組換え体ヒルジンを兎の頸静脈中に血栓の形成が
誘発される前に60分間に亙って、経口経路(胃部プロ
ーブ)により1kg容積当たり1mlで三種の異なる投
薬量を用いて投与した。対照動物は経口的に1ml/k
gの水を受容した。
、乾燥(80℃、1時間)し、そして秤量した。水に溶
解した組換え体ヒルジンを兎の頸静脈中に血栓の形成が
誘発される前に60分間に亙って、経口経路(胃部プロ
ーブ)により1kg容積当たり1mlで三種の異なる投
薬量を用いて投与した。対照動物は経口的に1ml/k
gの水を受容した。
【0020】盲検が行われた;各々は:1匹の対照兎と
三種の異なる投薬量のヒルジンで処置された3匹の兎か
ら成る、4匹の兎を含んでいた(下記の結果を参照)。 各試験は10回繰り返された。
三種の異なる投薬量のヒルジンで処置された3匹の兎か
ら成る、4匹の兎を含んでいた(下記の結果を参照)。 各試験は10回繰り返された。
【0021】結果は分散分析、ダンネット(Dunne
t)試験、回帰分析により評価され;ED50が計算さ
れた。
t)試験、回帰分析により評価され;ED50が計算さ
れた。
【0022】結果は表Iに総括されている。
【0023】
【表1】頸静脈中に血栓の誘発される前の60分間に兎
に経口的に投与された組換え体ヒルジン(r−HIR)
の抗血栓症活性。トロンビン時間(TT)は処理の前及
び後に血漿中で測定された。
に経口的に投与された組換え体ヒルジン(r−HIR)
の抗血栓症活性。トロンビン時間(TT)は処理の前及
び後に血漿中で測定された。
【0024】
記載された試験条件下で兎に経口的に投与されたヒルジ
ンは驚くべき抗血栓症的活性を示した。ヒルジンは1k
g当たり1.25−2.5−5mgの投薬量で投与され
、結果は統計的に有意であり、投薬量依存的であった。 ED50は3.5mg/kgであった。
ンは驚くべき抗血栓症的活性を示した。ヒルジンは1k
g当たり1.25−2.5−5mgの投薬量で投与され
、結果は統計的に有意であり、投薬量依存的であった。 ED50は3.5mg/kgであった。
【0025】興味あることには、ヒルジンはその最高投
薬量(5mg/kg os)で血栓を58%抑制する
が、処置後生体外で(ex vivo)60及び18
0分間であると測定された、トロンビン時間の変更を誘
発しないことが見出された。
薬量(5mg/kg os)で血栓を58%抑制する
が、処置後生体外で(ex vivo)60及び18
0分間であると測定された、トロンビン時間の変更を誘
発しないことが見出された。
【0026】
【実施例2】ラットの銅コイル血栓症における経口的に
投与された組換え体ヒルジン(10,000ATU/m
g)の活性 体重250−260gのCD雄のラット[チャールス・
リバー(CharlesRiver)]を用いて24時
間絶食させた。ペントバルビタール麻酔(60mg/k
g腹腔内)の間に、左の腸骨大静脈を通して下大静脈中
に及び左の腎臓静脈について尾方の位置に銅コイルを挿
入することにより血栓を誘発した。血栓は銅コイルの挿
入後1時間で取り出され、80℃で1時間保存して秤量
された。
投与された組換え体ヒルジン(10,000ATU/m
g)の活性 体重250−260gのCD雄のラット[チャールス・
リバー(CharlesRiver)]を用いて24時
間絶食させた。ペントバルビタール麻酔(60mg/k
g腹腔内)の間に、左の腸骨大静脈を通して下大静脈中
に及び左の腎臓静脈について尾方の位置に銅コイルを挿
入することにより血栓を誘発した。血栓は銅コイルの挿
入後1時間で取り出され、80℃で1時間保存して秤量
された。
【0027】幾つかの予備試験において、薬物に対する
最大の応答時間を見出すために、ヒルジン(組換え体ヒ
ルジン、ロットF1−3 1/88)を血栓症の誘発
以前の0.5−1−2−4時間に2.5mg/kg(1
ml/kg)の投薬量でラットに経口的に投与した。得
られた結果に従って、血栓症の誘発以前の4時間に経口
的に投与されたヒルジンの抗血栓症的活性が0.375
、0.75、1.5、3mg/kg(1ml/kg)の
投薬量で評価された。同じ実験条件下でカルシウムヘパ
リン(HEP/5)も試験された。
最大の応答時間を見出すために、ヒルジン(組換え体ヒ
ルジン、ロットF1−3 1/88)を血栓症の誘発
以前の0.5−1−2−4時間に2.5mg/kg(1
ml/kg)の投薬量でラットに経口的に投与した。得
られた結果に従って、血栓症の誘発以前の4時間に経口
的に投与されたヒルジンの抗血栓症的活性が0.375
、0.75、1.5、3mg/kg(1ml/kg)の
投薬量で評価された。同じ実験条件下でカルシウムヘパ
リン(HEP/5)も試験された。
【0028】結果は表2に報告されている。
【0029】
【表2】血栓症の誘発以前の4時間に経口的に投与され
た組換え体ヒルジン(r−HIR)の抗血栓症活性。
た組換え体ヒルジン(r−HIR)の抗血栓症活性。
【0030】カルシウムヘパリン(HEP/5)も同じ
実験条件下で投与された。
実験条件下で投与された。
【0031】各群の10データの平均値±標準誤差結果
及び考察ラットに経口的に投与されたヒルジンは1.5
及び3mg/kgの投薬量で顕著な抗血栓症活性を示し
た;投薬量−効果関係に関する傾向があり、実際に回帰
は顕著であった。
及び考察ラットに経口的に投与されたヒルジンは1.5
及び3mg/kgの投薬量で顕著な抗血栓症活性を示し
た;投薬量−効果関係に関する傾向があり、実際に回帰
は顕著であった。
【0032】活性の長さを観察することは興味あること
である:4時間後に(0.5時間及び4時間の観察を通
して)ヒルジンは最も適切な活性を示した。
である:4時間後に(0.5時間及び4時間の観察を通
して)ヒルジンは最も適切な活性を示した。
【0033】カルシウムヘパリンは極めて高い投薬量(
30mg/kg os)でも抗血栓症的効果を示さな
かった。
30mg/kg os)でも抗血栓症的効果を示さな
かった。
【0034】5匹の対照ラット及びヒルジンで処置(3
mg/kg os)された5匹のラット及びカルシウ
ムヘパリンで処置(3mg/kg os)された5匹
のラットの腹部大動脈からの血液の抜き取りは、血栓を
取り出す(処置後5時間及び15分間)前にクエン酸ナ
トリウム中で行われた。血漿を分離し、キットを用いて
行われたTT及びPTの測定まで−30℃に冷凍された
。
mg/kg os)された5匹のラット及びカルシウ
ムヘパリンで処置(3mg/kg os)された5匹
のラットの腹部大動脈からの血液の抜き取りは、血栓を
取り出す(処置後5時間及び15分間)前にクエン酸ナ
トリウム中で行われた。血漿を分離し、キットを用いて
行われたTT及びPTの測定まで−30℃に冷凍された
。
【0035】経口的に投与された試験された物質は考え
られた凝血パラメーターの変更をもたらさなかった。
られた凝血パラメーターの変更をもたらさなかった。
【0036】
【実施例3】兎の頸静脈血栓中に経口的に投与された耐
胃性マイクロビーズ中にマイクロカプセル化された組換
え体ヒルジン(10,000ATU/mg)の活性。
胃性マイクロビーズ中にマイクロカプセル化された組換
え体ヒルジン(10,000ATU/mg)の活性。
【0037】試験は実施例1と同じ条件下で行われた。
組換え体ヒルジンの投薬量は0.625、1.25、2
.5mg/kgであった。結果は表3に総括されている
。
.5mg/kgであった。結果は表3に総括されている
。
【0038】
【表3】経口投与によりr−HIRを含む耐胃性マイク
ロビーズ兎の頸静脈中の血栓。
ロビーズ兎の頸静脈中の血栓。
【0039】
【0040】
【実施例4】胃プローブ投与によるリポソーム中に“閉
じ込め”られた組換え体ヒルジン(10,000AUT
/mg)の活性リポソームは周知の技術により;例えば
ヒルジンを10%のステアリルアミン又は10%のエチ
ルホスフェートと共により卵レシチン中に混和し、そし
て混合物を音波破砕又は逆相蒸発技術により処理するこ
とにより製造された。リポソーム分散液を乳牛の乳中に
分散させ、次いで胃プローブを用いて投与された。ラッ
トの血栓試験は実施例2と同様に行われた。活性成分の
投薬量は0.3、0.6、1.2mg/kgであった。 結果は表4に総括されている。
じ込め”られた組換え体ヒルジン(10,000AUT
/mg)の活性リポソームは周知の技術により;例えば
ヒルジンを10%のステアリルアミン又は10%のエチ
ルホスフェートと共により卵レシチン中に混和し、そし
て混合物を音波破砕又は逆相蒸発技術により処理するこ
とにより製造された。リポソーム分散液を乳牛の乳中に
分散させ、次いで胃プローブを用いて投与された。ラッ
トの血栓試験は実施例2と同様に行われた。活性成分の
投薬量は0.3、0.6、1.2mg/kgであった。 結果は表4に総括されている。
【0041】
【表4】ラット中に胃プローブ投与法によりリポソーム
中のヒルジン。(銅コイル静脈血栓)
中のヒルジン。(銅コイル静脈血栓)
【0042】
【実施例5】組換え体ヒルジンを含む硬質ゼラチンカプ
セル 各々カプセルは: ヒルジン 100,000
単位抗トロンビン(10mgに相当) ヒトアルブミン
45mgマンニトール
50mg微結晶性セルロース
45mgステアリン酸マグネシウム
3mgを含んでいる。
セル 各々カプセルは: ヒルジン 100,000
単位抗トロンビン(10mgに相当) ヒトアルブミン
45mgマンニトール
50mg微結晶性セルロース
45mgステアリン酸マグネシウム
3mgを含んでいる。
【0043】各カプセルの組成は
二酸化チタン(E171) 0.520mg酸化鉄黄
(E172) 0.039mgゼラチン
34.441mgカプセ
ルはそのまま又はユードラジット(Eudragit)
のような耐胃性材料で被覆されてヒトに投与することが
できる。
(E172) 0.039mgゼラチン
34.441mgカプセ
ルはそのまま又はユードラジット(Eudragit)
のような耐胃性材料で被覆されてヒトに投与することが
できる。
Claims (3)
- 【請求項1】 組換え体ヒルジンの経口投与用の製薬
学的組成物。 - 【請求項2】 リポソーム様形態にある請求項1に記
載の製薬学的組成物。 - 【請求項3】 静脈及び動脈の血栓の処置のために経
口的に投与される医薬品の製造のための組換え体ヒルジ
ンの使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT02102190A IT1243358B (it) | 1990-07-23 | 1990-07-23 | Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di irudina |
IT21021A/90 | 1990-07-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04270229A true JPH04270229A (ja) | 1992-09-25 |
Family
ID=11175506
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3204613A Pending JPH04270229A (ja) | 1990-07-23 | 1991-07-22 | ヒルジンを含む経口用製薬学的組成物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0468327B1 (ja) |
JP (1) | JPH04270229A (ja) |
AT (1) | ATE145333T1 (ja) |
DE (1) | DE69123190D1 (ja) |
IE (1) | IE912566A1 (ja) |
IT (1) | IT1243358B (ja) |
PT (1) | PT98406A (ja) |
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---|---|---|---|---|
HUT63180A (en) * | 1990-07-24 | 1993-07-28 | Merrell Dow Pharma | Process for producing anticoagulant peptides |
ES2199963T3 (es) * | 1993-06-11 | 2004-03-01 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Peptidos trifuncionales antitrombina y antiplaquetarios. |
GB9401448D0 (en) * | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Ciba Geigy Ag | Stable dry powders |
GB9401447D0 (en) | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical compositions |
WO2003022858A2 (de) * | 2001-09-11 | 2003-03-20 | Nascacell Gmbh | Verfahren zum screenen von inhibitoren für die protein-protein-wechselwirkung sowie ribozyme hierzu |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3792M (fr) * | 1964-08-21 | 1965-12-27 | Egema | Médicaments nouveaux a base de constituants actifs extraits de sangsues. |
NL7900459A (nl) * | 1979-01-19 | 1980-07-22 | Hendrik Coenraad Hemker Prof D | Farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding daarvan. |
US4348384A (en) * | 1980-10-17 | 1982-09-07 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for oral administration containing coagulation factor VIII or IX |
AU3098289A (en) * | 1988-03-04 | 1989-09-07 | Biogen, Inc. | Hirudin peptides |
JPH04503660A (ja) * | 1988-12-05 | 1992-07-02 | バイオジェン インコーポレイテッド | 血小板凝集抑制の方法及び組成物 |
-
1990
- 1990-07-23 IT IT02102190A patent/IT1243358B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-07-15 DE DE69123190T patent/DE69123190D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 AT AT91111733T patent/ATE145333T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 EP EP91111733A patent/EP0468327B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-22 PT PT98406A patent/PT98406A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-07-22 IE IE256691A patent/IE912566A1/en unknown
- 1991-07-22 JP JP3204613A patent/JPH04270229A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT9021021A1 (it) | 1992-01-23 |
PT98406A (pt) | 1992-05-29 |
EP0468327B1 (en) | 1996-11-20 |
DE69123190D1 (de) | 1997-01-02 |
EP0468327A3 (en) | 1992-08-26 |
IE912566A1 (en) | 1992-01-29 |
IT9021021A0 (it) | 1990-07-23 |
IT1243358B (it) | 1994-06-10 |
ATE145333T1 (de) | 1996-12-15 |
EP0468327A2 (en) | 1992-01-29 |
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