PT98406A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas orais contendo hirudina - Google Patents
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Description
1
D presente invento rei aciona-se cos composições farina— lomo q ingrediente 0 invento também se relaciona com a u t i1i zaçao de hirudina rec ombinante para. a pre paração de um medicamento a ser adffiin i strado por via oral para o tratamento da trombose tanto venosa como arterial, A hirudina nativa p um pol.ipspt.ideo tendo um peso
J câuticas acti vo> molecular de (P.M.) de 7 = 000,, que é formado por 65 amino ácidos, possuindo uma actividade antitrombina a antitrombótica elevada e é extraída de 5SH Q U K S U y â. S de acordo c ,om o í Σ * Phy s =, U« C hem388, 147, 1957), e apre— nticoagualante e hemorrágica (aumenta o tempo d e heino r ra g i a).
Pesquisas em Biotecnologia e Farmacologia permitiram a preparação e caracterização de hirudina recombinante, que difere da nativa,, pela falta de um grupo sulfato em Tir—63 na sua sequfncia de amino ácidos e em certos aspectos farmacológicos distintos,. A hirudina recombinante não modifica os parâmetros da coagulação nem in_ vi tro nem _in vi vo, não apresentando assim actividade anticoagulante? além disso não apresenta actividade hemorrágica,, visto o tempo de hemorragia não aumentar no rato e no coelho, A actividade antitrobótica cinstitui a principal caracteristica da hirudina recombinante, visto evitar ou inibir a
Haemosfcas pharcnazie ffiodelos animais?'''?Thromb» res» 43, 613-620, i oqa, » formação de trombos em vários 47 s 3 , 226-229 , 1982? Throtn. 43s 202-207» 1988).
Tanto a actividade antitrombótica como a falta de actividadss anticoagulante e hemorrágica podem ser evidenciadas pela administração de hirudina recombinante pelas vias quer intravenosa quer subcutânea»
Estudos farmacocinéticos revelaram que a meia-vida é de cerca de b% minutos em cães com administração intravenosa, enquanto que o efeito é de maior duração <4-5 horas por administração subcutânea, com um pico de actividade antitrombinica aos 90-12Θ minutosu
Apenas French 8SM 3,,792 (Special Medicament Patent) menciona a possibilidade de administrar hirudina nativa pela via oral, mas deve ser tomado em consideração que na referida patente a hirudina foi definida como o extracto crú obtido a partir de sangussuqas (Hirudo medicinalis), não podendo desse modo chegar-—se a conclusões fidedignas acerca da absorção oral da hirudina nativa, e ainda menos em relação á hirudina recombinante, tendo esta última caracteristicas farmacológicas diferentes» Provável-mente, a actividade anticoagulante apresentada em BSM No» 3,792 ficou a dever-se na realidade a outros componentes que se encontravam presentes no extracto crú usado. Esta hipótese confirmaria o que foi referido por outros Autores (XI International Congress on Thrombosis and Haemostasis - Brussels 6 - July 10, 1987, Abs, ru 280), que indicaram os resultados obtidos pela administração oral de saliva de sanguessuga, a ratos, apresentando uma actividade antitrombóiica, que era inferior â obtida pela administração intravenosa e que aumentou após administrações repetidas» De acordo com estes Autores, esse efeito antitrombótico não pode ser 5
O w'
O díiíi sanguessugas contem não apenas hirudina, mas também outras proteínas tais como eglina, hialuronidase, colagenase e apirase, Nenhuma das proteínas atrás referidas foi considerada um anticoa-galante, incluindo a eglina, que não apresentou qualquer efeito antitrombótico, sendo a actividade mais evidente da eglina constituída pela inibição da elastase e da catepsina dos leucócitos „ A bibliografia cientifica e relativa a patentes mais recente concorda em considerar que a administração parentérica ê a via de administração única e exelusivamsnte eficaz para a hirudina nativa ou seus derivados ou fragmentos, obtidos quer por síntese quer por técnicas recombinatss de ADN, confirmando desse modo os resultados já obtidos por Markwardt et ai. <Biooied. Biochim.i Acta 46, 4, 237--244, 1937)5 que não verificaram quisquer actividades farmacológicas após Sídministrãção intraduotíenal de hirudina no cão,.
Pelo contrário, verificou—se actua1mente que a hirudina recombinante pode ser administrada eficazmente pela via oral dando origem a uma actividade antitrombótica dependente da dose e reproduzível»
Assim, o invento proporciona composições farmacêuticas orais Lon«.endo hirudina recombmante como o ingrediente activo. As referidas composições podem Ser preparadas de acordo com métodos convencionais, tais como Qs descritos, por exemplo, em “Remington s Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Pub. Co., N.Y., USA»
u
fc.xeíTíp 1 o=> de forniu la çs.o oral incluem comprimidos, granulados,, pós, soluções ou
As formas gastro-cesistentes, particularmente as obtidas por microgranulaçSo, podem ser usadas vantajosamente no presente invento» Tipicamente, unidades de dosagem de hirudina irão conter ds 1 a mg, a ser administradas uma ou mais vezes por dia»
De acordo com uma apresentação prefer rida invento, são proporcionadas formulações liposomisis, que podem ser preparadas incorporando hirudina em lecitina do ovo na presença de submetendo a mistura a de fase reversa» £ssas estearil am.ina dli fosfato de ©tilo e sonicação ou a técnicas de evaporação formulações permitem reduzir 5~ iã vezes as doses activas para conseguir o efeito antitrombótico» admini
Os resultados dos testes farmacológ çao oral de hirudina recombínante, εαε, realizados por ião aqui mais abaixo referidos»
O Λ
EXEMPLO 1
Actividade da hirudina administrada oralmenie em trombose induzida por estase na veia jugular do coelho» A hirudina recombinante testada tinha uma actividade especifica de 1© * &&& ATU/mg. Foram usados coelhos machos da Nova Zelandia pesando 2,5-2,7 kg, submetidos a jejum durante 24 horas, com água ad Xibitum» A anestesia foi induzida com quetamin (7Φ mg/kg i.ffi») e xilazina Í20 mg/kg i.m»)» A veia jugular direita foi isolada num comprimento de 2 cm? foi inserido um fio de algodão de 3 cm na veia jugular através da veia facial» Foram aplicados dois hemos-ta tos a montante e a jusante do fio que foram deixados in. si tu durante 3Θ minutos, sendo então removidos e sendo o trombo deixado em fluxo livre durante 90 minutos» 0 trombo foi induzido pela estase e pelo fio»
Após 9β minutos, o fio, com o trombo a ele ligado, foi removido, seco í8Θ°C, 1 hora) e pesado» Hirudina recombinante dissolvida em água foi administrada em tr’§s doses diferentes, num volume de 1 ml/kg, pela via. oral (sonda gástrica), 60 minutos antes de induzir a formação de trombo r?a veia jugular do coelho» Os animais de controlo receberam 1 ml/kg de água, oralmente»
Foram realizados testes cegos? cada um deles incluindo 4 coelhos; 1 coelho de controlo e 3 coelhos tratados com hirudina em tr®'s doses diferentes iver resultados mais abaixo)» Cada teste foi repetido 10 vezes» ~1K?
Os resuIrados foram avaliados por análise da vcu· ia*scia, teste de Dunnet, regressão? f0^ calculada ED= ο V·- ο
Quadro I hirudina
Acfcividâde antitrombética da hirudina recombinante (r-HIR> administrada oralmente em coelho 60 minutos antes da indução do trombo na veia jugular» 0 tempo da. trombina (TT> foi determinado no plasma antes e depois dos tratamentos»
O
Dose Peso do % In. f ratamento mg/kg trombo ç So ’ (3¾ < mg) COnt: TT < seg) 0 ·' 6Θ ’ 1801 água <1 ml/kq) TO .a. ,6±2 s 4 “ 21,2 19,/ 19,6 ±•5 - 56= ± €*,44 ±Θ , 46 r-HIR 1,25 -*>T •4- i+O L· ' j'-'·—»" ? *·-» -~i “7 £» í f i i i í 1 i i I i i i 1 ! i 1 I 2»5 1 9 41 13 , , % % , iiíi , C3 58 •t-f; _ '/A i 21, ,53 ±Θ,38 ±0,
O Média ± S»E = ds 10 dados por grupo (trombo), 5 dados para TT Ír-HIR 5 mg/kg) * p<®,05 (teste de Dunnett) t$ P<0,01
Hirudina administrada oralmente no coelho, nas condições de teste descrxtas, revelaram uma actividade antitrombótica surpreendente» A hirudina foi administrada em doses de 1,25-2,5-5 mg/kg e os efeitos revelaram ser estatisticamente significativos e dependentes da dose» EEu.-. foi de mg/kg,
Foi interessante verificar que a hiYudina na sua dose ffífiis elevada CS mg/kg os) inibia a trombose em 58%, mas que não induzia modificações no tempo de trombina, α qual foi determinado e;< vivo 60 © 180 minutos após o tratamento. EXEUPLQ 2
Actividade da hirudina recombinante administrada oralmente C10 * ΘΘΘ ATLf/mq) em trombose com corda de cobre no rato.
vJ
Foram utilizados ratos machos CD (Charles River) pesando 25Θ-26Θ g, submetidos a jejum durante 24 horas. A trombose foi induzida durante a anestesia com pentobarbital (6Θ mg/kg i.p„) por inserção de uma corda de cobre na veia cava inferior através da veia ilíaca esquerda s em posição caudal em relação à veia renal esquerda. Os trombos foram removidos 1 hora após a inserção da corda de cobre, mantidos a 8©°C durante í hora e pesados. 0
Nalguns testes preliminares, a hirudina (hirudina recombinante, lote F 1-3 1/88) foi administrada oralmente a rato na dose de 2,5 mg/kg (1 ml/kg) 0,5-1-2-4 horas antes da indução da trombose, para determinar o tempo ds reposta máximo è. droga. De acorda com os resultados obtidos, a actividade antitrombótica da hirudina foi avaliada com doses de 0,375, 0,75, 1,5, 3 mg/kg Cl ml/kg) administradas oralmente quatro horas antes da indução da trombose. Heparina de cálcio ÍHEP/5) foi testada nas mesmas c on d i ç cies e κ pe r i men tais.
Os resultados são referidos no Quadro II,
%α -
Quadro II -7 ·
Actividade antitrombótica da hirudina racombinante (r-HIR) administrada oral mente ao rato 4 horas antes da indução do trombo» 'w A heparina de sódio (HEP—5) foi administrada nas mesmas condições experimentais» M ± SEu de 1Θ dados, por grupo»
V_/: O T ratamento água
•HIR HEP/5 dose Peso ΐ rombo % Inibição / kg os < mg) vs controlo ml/kg) CT í”i = ."i í“t£2* xJ ? £2*0 jj jl*j - 4 n96±0„18 11 6j75 3,96±Ô,31* •”>rj 1 * 5 3524±0s37§ 58 3 = 0 » „ - = t ¥ 1 == h- / :;:0 5 2o 74 •Λ ã *7Λ4·A “?/, *T n Uí±V k .JLÍ 15 0 (Teste de Tukey) P<0 5 01
Eiu,, hirudina = 2=,06 mg/kq os
Resultados e conclusões ma
Hirudina administrada os· altuente no rato revelou u actividade antitrombótica notável com doses de 1,5 e 3 mçj/kg ,
1.1 existe uma tendência para a relação dose-efeitd;i sendo com efeito a regressão significativa. é interessante observar o tempo de duração da activida— de? após quatro noras £através da observação ás 0,5 s 4 horas), a hirudina revelou a sua actividade mais relevante» A heparina ds sódio não revelou qualquer efeito anti--trombótico numa dose extremamente elevada í 3© mq/kq os).
O
As colheitas de sangue a partir da aorta abdominal foram realizadas em citrato de sódio, antes da remoção do trombo £5 horas e 15 minutos após os tratamentos) , a partir de 5 ratos de controlo ε de 5 ratos tratados com hirudina £3 mg/kg os) e 5 ratos tratados com heparina de cálcio (30 mg/kg os)» 0 plasma foi separado e congelado até “3©°c até se fazerem as determinações de TT e de PT, que foram realizadas por meio de estojos»
As substancias examinadas, administradas oralmente, não causaram quaisquer modificações dos parâmetros de coagulação considerados, .u EXEMPí
O
Actividade da hirudina recombinante (10.000 ATU/mg> mic roencapsu1ada em mxcropérolas gastro—resistentes oralmente .guiar do coelho» nas m esmas condições do Exemplo an te foram de ©,625, 1, 07 mg/kg. Os resultados são resumidos no Quadro III»
Quad ro III
Micropérolas gastro-resistentes contendo r-HIR, por admini oral» Trombose na veia jugular do coelho» t r Sc áu
Tratamento
Dose % I n i b i ç 3a mg/kg os vs controlo
O s-o 1 u.c So sá 1 i n a {1 ml/kg> r-H IR (ο i c rc pê ro 1 a~ 0 y 1 2« 5 EXEMPLO 4
Actividade de hirudina recombinante í í θ „ΘΘΘ ATU/mgí "apanhada" em 1 iposomss, por administração com sonda gástrica»
O
Os liposomas foram preparados com técnicas bem conhecidas.;; por exemplo, incorporando hirudina em lecitina do ovo com 10% de estearil amina ou 10% de fosfato de etilo e submetendo a mistura a sonicação ou a técnicas de evaporação de fase reversa» A suspensão de liposomas foi dispersa em leite de vaca» sendo então administrada com sonda gástrica» 0 teste da trombose em rato foi real içado do mesmo modo que no Exemplo 2, As doses do ingrediente activo foram de 0.,3, Θ.6, 1,2 mg/kg = Os resultados sao resumidos no Quadro IV.
IV
QUADRO
Í.EV
Hirudina am liposDfnaSj por administração com rato íTrombose venosa por corda de cobre) onda gástrica no
Dosa HXR % Inibição mg/kg os vs controlo
Tratamento soluçãu salina —
Ci ml/kg) 45 r-HIR i I ippsomas) Θ=,3 68 h3
EXEMPLO Cápsulas de gelat: dura contendo hirudina recombinante cada cápsula contems
Hirudina 100 = Θ00 Un ic íadi (corresp* a 10 A1 bunjina humana 45 mg slanitol 5Θ mg Ce1u1ose mi c roc ri s ta1ina 45 mg Estearato de magnésio 3 mg is Antitromhina ma) ©,52® mg ©5,039 mg 58=,441 mg
Composição de cada cápsul Dióxido de titánio CE171) óxido férrico amarelo ÍEÍ72) Gelatina
X V
Γ ί: idas com materiais gastro-rs |
Claims (1)
- .a?,· RElVINDICAçbES ã iâ - Processo para a preparação de composições farmacêuticas arais contenda hirudina recombinante ca.racteri2a.d0 pelo facto da referida hirudina. recombinante ser misturada, numa dosagem de í a 5ΘΘ mg por dose unitária com um ou roais velulas farmac@uticamente aceitáveis apropriados para administração oral. vj 2ã - Processo para a preparação de composições liposó~ micas farmacêuticas contendo hirudina recombinante para administração oral caracterisado pelos passos de incorporação da referida hirudina recombinante na lecitina do ovo na presença de estearil amina ou de fosfata de etilo e de submissão da mistura a sonicação ou a técnicas de evaporação de fase reversa.» Lisooa. de Julho 991J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR COROON, 10-A 3“ 1200 LISBOA
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