JPS5989630A - 心筋梗塞治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の概要） 線維素溶解剤と拡散因子との組合わせが、心筋梗塞の治
療に非常に有用であることが示された。

ウロキナーゼ（Ｕｒｏｑｕｉｎａａｅ　）及びジャルロ
ニダーゼ（Ｊａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ　）　ｆ、国際単
位で８：１以上で投与することが非常に有用であること
が示された。

「心筋梗塞」なる語は、心筋のめる領域に供給される対
流の全体的な又は重大な減少の結果として、又はある緊
張条件のもとで生ずる、酸素要求の増加に対する不十分
な対流の増加の結果として生ずる細胞の不可逆的損傷及
び壊死を意味する。

（従来技術） 急性の及び／又は既往の心筋梗塞を有する者のほとんど
の場合において、いく分明確な大きさで、冠動脈硬化又
は他のなんらかの原因による冠動脈の内直径の縮小が見
出される。

心筋梗塞の場合に関連する因子及びその治療に今日１史
用さ扛ている療法の徹底的検討、その回避及びそれに続
く心筋の不可逆的損傷の減少について、Ｊ、Ｔ、　ウイ
ラーソン（Ｗｔｌｌｅｒｓｏｎ）及びり、Ｍ。

ゾノヤ（Ｂｕｊａ　）の総説、「急性心筋梗塞の原因と
経過（Ｃａｕｓｅｓ　ａｎｄ　Ｃｏｕｒｓｅ　ｏｆ　ｔ
ｈｅ　ａｃｕｔｅ　ｍｙｏｃａｒｄｌｏｌ　１ｎｆａｒ
ｃｔｉｏｎ月、Ｔｈｅ　ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｌｃｉｎｅ＋　第６９巻、９０２〜９
１４頁、１９８０４＋１２月発行に記載されている。こ
のａ説、は、心筋梗塞の治療及び予防に関する今日のす
べての知見を要約し、そしてこの分野の状況金余すとこ
ろなく記載している。従ってこの記載全参照としてこの
明細書に組み入れる。心筋梗塞の発生原因における冠状
動脈血栓症の重要性が、従来そして現在もなお、議論の
対象になっている。しかしながら、前記の理論的基礎に
支持されて、多くの著者が、急性−次心筋梗塞の症例に
おいて、ウロキナーゼの静脈内注入による治療に成功し
ている。いずれにしても、急性段階の心筋梗塞の血栓溶
解治療の有用性は議論の余地のある事項である〔ランセ
ット（Ｌａｎｃｅｔ）　６２４〜６２６頁、１９７５年
１０月４日〕。

最近、心筋梗塞を有する幾人かの患者に冠注入を介して
ストレットキナーゼ（Ｓｌｒｅｐｔｏｑｕｉｎａｎｅ）
を投与することによシ、閉鎖された冠動脈の再流通に成
功したことが示された。しかしながら、ストレプトキナ
ーゼの対内投与の後に幾つかの二次効果、例えば不整脈
が観察された。

冠動脈閉鎖の影響を変化せしめ、そして改良することが
示された最初の薬剤の１つであるジャルロニダーゼは、
実験的に誘発された壊死の程度を明らかに低下せしめる
。ゾヤルロニダーゼによるこのような活性は、３つの主
要な機構すなわち心筋への栄養物質の供給の改良、有害
代謝物質の除去の増加、及び血流が減少した領域への側
副血流の増加の結果であると考えられている。

（発明の目的） この発明は、心筋梗塞の治療において特に有利な新規な
医薬組成物を供給することを目的とする。

この発明のその他の目的は後の記載によシ明らかになろ
う。

（発明の構成） 上記の目的は、線維素溶解剤、例えばウロキナーゼ、ス
トレットキナーゼ等、及び拡散促進剤、例えばノヤルロ
ニダーゼを含んで成る組成物により達成される。

（発明の効果） この組成物の保護効果は、インプロテレノール（Ｔｓｏ
ｐｒｏｔｅｒｏｎ’ｏｌ）によ＃）誘発されたラットの
実験心筋梗塞において評価した。

このモデルにおいて、心筋の病変は、カテコールアミン
により生ずる冠動脈中での血小板の凝集の結果である。

ラットの心筋梗塞の急性段階及び回復の過程における生
理的及び病的変化、例えば酵素のシルク−テスト値、リ
ピド、カテコールアミン、ステロイドの変化、心電図の
変化は、患者において見出されるそれと同じである。

実験は、体重２２５〜２６０．！ｉＴのスプラグ−ダウ
レイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｕｌｅｙ）系ラットを用い
て行った。

心筋梗塞は、イソプロテレノール堪酸塩を８５ｍ９Ａ９
の投与量で２回、２４時間の間隔で皮下投与（投与量１
　ｍ１７に９　）することにより訪導した。イソプロテ
レノールを第１回目に投与して３０分間後、次のスケ−
ジュールにより無作為的に動物を処理した。

第１群；生理的溶液（ＮａＣＬｏ、９％）第２群二ジャ
ルロニダーゼ２，５００国際単位（ＩＵ）／ｋｌｉＦ 第３群：ウロキナーゼ２０．０００　ＩＵ／ｋｇ第４群
：ウロキナーゼ４０．６００　ｔｕ／ｋｇ第７ｋｇジャ
ルロニダーゼ２．５００　ＩＵ／ｋｌウロキナーゼ２０
，０００１ＵＡｇ 第６群：ジャルロニダーゼ２．５００　ＩＵ／ｋｇ＋ウ
ロキナーゼ４０．０００　ＩＵ／＋に９第７群：イソデ
ロテレノールを投与せず、通常の生理溶液（ＮａＣＬ　
Ｏ，９チ）で処理した正常試験群。

処理は、イソプロテレノール會投与した６時間後、及び
２４時間後（第２回目のイソゾロテレロ−ル注射の１１
後）に反復した。

すべての処理は、尾静脈の１つにゆっくりと静脈内潅注
（ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）（０，８ｄ／時）することによ
り行った。

架剤は生理溶ｇ（ＮａＣ６０，９％）によシ担持した。

第５群及び第６群の動物にはジャルロニダーゼ及びウロ
キナーゼの両者を含有する溶液を注射した。

４＜２回目のインプロテレノール注射の６時間後に、麻
酔条件下の各動物の腹大動脈から２個の血液試料を採取
した。ＥＤＴＡ−Ｎａ金入れたプラスチック製試験管中
の試料を、乳酸脱水素酵素（ＬＤ）（）の心臓アイソエ
ンザイム、グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナー
ゼ（ＧＯＴ　）及びクレアチンキナーゼ（ＣＰＫ　）の
血漿レベル全７１１１定するのに使用した。ＥＤＴＡ−
Ｎａ＋アセチルサリチル酸（２５０μＩ／Ｉｄｌ血液）
を入れたプラスチック試験管中の第２、の試料は、放射
免疫測定法による血漿スロンデキ、サンＢ２（ＴＸＢ２
）の測定に使用した。

試料採取の直後にすべての動物を殺し、心臓を迅速に摘
出し、そして生理溶液で洗浄した後この心臓を注意深く
検食して壊死領域の範囲を確認した。種々の処理におけ
るＣＰＫ　、　ＧＯＴ及びＬＤＨの血漿レベルの結果を
第１表に示す。

以下余白 イソプロテレノールの投与により、ＣＰＫ　ＸＧＯＴ及
びＬＤＨの値が、対応する正常値に比べて、それぞれ９
３．４　、９２．５及び１２８　ＩＵ／ｌに上昇した。

ジャルロニダーゼの投与により、イソプロテレノールの
作用によし上昇したＧＯＴ及びＬＤＨの血漿レベルがそ
れぞれ２３．’ｌ及び２５．６％低下し、この低下は統
計的に有意であった。同様に、２０、０００　ＩＵ／ｋ
ｇの投与量でウロキナーゼで処理した後に、上記の酵素
の値のわずかな低下が観察された。一方、４０，０００
　ｎｒｙ＃の投与によりさらに顕著な阻害が生じた（　
ＧＯＴについては−２０，４チ、そしてＬＥＤについて
は−１９，３％）。

ジャルロニダーゼ（２，５００ＩＵ／ｋｌｉＦ）及びウ
ロキナーゼ（２０，０００１Ｕ／＃）の同時投与によシ
ＧＯＴ及びＬＤＨ活性に幻する阻害作用が生じ、これは
統計的に非常に有意であり、そしてその程度はソヤルロ
ニダーゼ単独により生ずるそれと同等である。これに対
して、ジャルロニダーゼ（２，５００ＩＵ、乙ψ）をよ
り高投与量（４０，０ＯＯＩＵ／嘘）のウロキナーゼと
組合わせて投与した場合、ＧＯＴについては４１．５％
、そしてＬＤｆ（につぃては３９，７チという、血漿酵
素のよシ大きなそして有意な低下が（Ｉられる。ＣＰＫ
の血漿レベルについては、スべての処理において同様に
重要な低下が生じ（約−３３％）、ジャルロニダーゼと
４０．０００１ＴＪ／Ｋｇのウロキナーゼの組合わせに
より、試験動物の値について４１．３％のＣＰＫの低下
が生じた。

第２表にＴＸＢ２に関するデータを示す。

以下余白 イソプロテレノールの投与により、試験群及び参照群に
おいてＴＸＢ２血漿レベルが正常値に比べて上昇した。

ノヤルロニダーゼ、ウロキナーゼ又は両者の組会わせに
より、いずれもＴＸＢ２値が正常レベルにもどる。処理
したすべての動物において壊死領域の縮小が観察された
。特に、ジャルロニダーゼ＋ウロキナーゼの紹合わせに
より処理された動物においては、約５０−の壊死の範囲
の縮小が観察された。

最後に、実験中に記録された死亡率の調査につってもジ
ャルＯ：：ダーゼ（２５，０００ｒｕ７ｋｇ　）及びウ
ロキナーゼ（４００００ＩＵ／ｋｇ）ノ組合わセ処理に
よる保護効果が示された。事実、この処理によってのみ
、試験群、及び死亡率レベルが３２．５−である対照群
に比べて死亡率が顕著に低下（−５０％）した。ラット
における死亡率に対する種々の処理の結果を第３図に要
約する。

以下余白 （１３） 輪ＩＩ古己の結果は、ジャルロニダーゼ＋ウロキナーゼ
の静脈内投与により、イソプロテレノールにより央峡的
に誘導された梗塞の進行が抑制され又は停止することを
示している。この観察は主として、ＣＰＫ、　、　ＧＯ
Ｔ　、　ＬＤＨ及びＴＸＢ２の血漿レベル、梗塞損傷を
受けた領域の拡がりの巨視的評価、並びに死亡率に基礎
を置いている。特に、ＧＯＴ及びＬＤＨレベル、並びに
死亡率の研死により示されるごとく、ノヤルロニダーゼ
（２，５００ＩＵ／ｋｇ）及びウロキナーゼ＜　４０．
０００　ＩＵ／Ｋｇ）の同時投与により得られる顕著で
驚くべき重要な保護効果を見ることができよう。

この発明の医薬組成物の製造は特に困難ではない。ウロ
キナーゼ及びゾヤルロニダーゼの嚇合のごとく、物質が
容易に凍結乾燥される場合、凍結乾燥するのが安定性の
点から好ましい。賦形剤を組成物中にその一部分として
使用するのが好ましく、この添加により、鞄維素溶解剤
及び拡散因子の同時又は逐次投与から成る基本理念は実
買上変化しない。前記の結果を基礎にして、ウロキナー
ゼ及びノヤルロニダーゼを含有する組成物、そして特に
、国際単位（ＩＵ）Ｎ示において前記物質を８：１より
高い比率で含有する組成物が特に有利であることが明ら
かである。

両物質を１つの容器に含有する医薬組成物のみならず、
これらを別々に供給する特定の形態、及び上記の基本的
医療理念を含み、そして実際に実施するすべての形態が
この発明の範囲に入る。

特許出頓人 イスティテート　ファルマコロジコ　セロノ　ンチェク
ペル　７％、を二特許出願代理人 弁理士　青　木　　　朗 弁理士　西　舘　和　之 弁理士　福　本　　　権 弁理士　山　口　昭　之 弁理士　西　山　雅　也

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、医療的に有効な量の線維素溶解剤及び拡散因子を含
   んで成る医薬組成物。 ２、線維素溶解剤がウロキナーゼである特許請求の範囲
   第１項記載の医薬組成物。 ３、線維素溶解剤がストレプトキナーゼである特許請求
   の範囲第１項記載の医薬組成物。 ４、拡散因子がゾヤルロニダーゼである特許請求の範囲
   第１項記載の医薬組成物。 ５、医療的に有効な量のウロキナーゼ及びジャルロニ〆
   −ゼを含んで成る特許請求の範囲第１項記載の医薬組成
   物。 ６、　ウロキナーゼとジャルロニダーゼの比率が国際単
   位として８：１又はこれより大である特許請求の範囲第
   ５項記載の医薬組成物。 ７、静脈投与用の１又は複数の凍結乾燥アンプルの形で
   ある特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載
   の方法。