JPS6150927B2 - - Google Patents
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- JPS6150927B2 JPS6150927B2 JP58187167A JP18716783A JPS6150927B2 JP S6150927 B2 JPS6150927 B2 JP S6150927B2 JP 58187167 A JP58187167 A JP 58187167A JP 18716783 A JP18716783 A JP 18716783A JP S6150927 B2 JPS6150927 B2 JP S6150927B2
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Classifications
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Description
（発明の概要）
線維素溶解剤と拡散因子との組合わせが、心筋
梗塞の治療に非常に有用であることが示された。
ウロキナーゼ（urokinase）及びヒアルロニダー
ゼ（hyaluronidase）を、国際単位で８：１以上
で投与することが非常に有用であることが示され
た。 「心筋梗塞」なる語は、心筋のある領域に供給
される冠流の全体的な又は重大な減少の結果とし
て、又はある緊張条件のもとで生ずる、酸素要求
の増加に対する不十分な冠流の増加の結果として
生ずる細胞の不可逆的損傷及び壊死を意味する。 （従来技術） 急性の及び／又は既往の心筋梗塞を有する者の
ほとんどの場合において、いく分明確な大きさ
で、冠動脈硬化又は他のなんらかの原因による冠
動脈の内直径の縮小が見出される。 心筋梗塞の場合に関連する因子及びその治療に
今日使用されている療法の徹底的検討、その回避
及びそれに続く心筋の不可逆的損傷の減少につい
て、J.T.ウイラーソン（Willerson）及びL.M.ブ
ジヤ（Buja）の総説、「急性心筋梗塞の原因と経
過（Causes and Course of the acute my
ocardiol infarction）」、The American Journal
of Medicine、第69巻、902〜914頁、1980年12月
発行に記載されている。この総説は、心筋梗塞の
治療及び予防に関する今日のすべての知見を要約
し、そしてこの分野の状況を余すところなく記載
している。従つてこの記載を参照としてこの明細
書に組み入れる。心筋梗塞の発生原因における冠
状動脈血栓症の重要性が、従来そして現在もな
お、議論の対象になつている。しかしながら、前
記の理論的基礎に支持されて、多くの著者が、急
性一次心筋梗塞の症例において、ウロキナーゼの
静脈内注入による治療に成功している。いずれに
しても、急性段階の心筋梗塞の血栓溶解治療の有
用性は議論の余地のある事項である〔ランセツト
（Lancet）624〜626頁、1975年10月４日〕。 最近、心筋梗塞を有する幾人かの患者に冠注入
を介してストレプトキナーゼ（atreptokinase）
を投与することにより、閉鎖された冠動脈の再流
通に成功したことが示された。しかしながら、ス
トレプトキナーゼの冠内投与の後に幾つかの二次
効果、例えば不整脈が観察された。 冠動脈閉鎖の影響を変化せしめ、そして改良す
ることが示された最初の薬剤の１つであるヒアル
ロニダーゼは、実験的に誘発された壊死の程度を
明らかに低下せしめる。ヒアルロニダーゼによる
このような活性は、３つの主要な機構すなわち心
筋への栄養物質の供給の改良、有害代謝物質の除
去の増加、及び血流が減少した領域への側副血流
の増加の結果であると考えられている。 （発明の目的） この発明は、心筋梗塞の治療において特に有利
な親規な医薬組成物を供給することを目的とす
る。この発明のその他の目的は後の記載により明
らかになろう。 （発明の構成） 上記の目的は、線維素溶解剤、例えばウロキナ
ーゼ、ストレプトキナーゼ等、及び拡散促進剤、
例えばヒアルロニダーゼを含んで成る組成物によ
り達成される。 （発明の効果） この組成物の保護効果は、イソプロテレノール
（Isoproterenol）により誘発されたラツトの実験
心筋梗塞において評価した。 このモデルにおいて、心筋の病変は、カテコー
ルアミンにより生ずる冠動脈中での血小板の凝集
の結果である。 ラツトの心筋梗塞の急性段階及び回復の過程に
おける生理的及び病的変化、例えば酵素、リピ
ド、カテコールアミン、ステロイドの血清値の変
化、並びに心電図の変化は、患者において見出さ
れるそれと同じである。 実験は、体重225〜260ｇのスプラグーダウレイ
（Sprague−Dauley）系ラツトを用いて行つた。 心筋梗塞は、イソプロテレノール塩酸塩を85
mg/Kgの投与量で２回、24時間の間隔で皮下投与
（投与量１ml/Kg）することにより誘導した。イソ
プロテレノール塩酸塩を第１回目に投与して30分
間後、次のスケージユールにより無作為的に動物
を処理した。 第１群：生理的溶液（NaCl 0.9％） 第２群：ヒアルロニダーゼ1250国際単位
（IU）／Kg 第３群：ヒアルロニダーゼ2500IU/Kg 第４群：ヒアルロニダーゼ3750IU/Kg 第５群：ウロキナーゼ20000IU/Kg 第６群：ウロキナーゼ40000IU/Kg 第７群：ウロキナーゼ60000IU/Kg 第８群：ヒアルロニダーゼ2500IU/Kg＋ウロキナ
ーゼ20000IU/Kg 第９群：ヒアルロニダーゼ2500IU/Kg＋ウロキナ
ーゼ40000IU/Kg 第10群：イソプロテレノールを投与せず、通常の
生理溶液（NaCl 0.9％）で処理した対照試験
群。 処理は、イスプロテレノールを投与した６時間
後、及び24時間後（第２回目のイソプロテレロー
ル注射の直後）に反復した。 すべての処理は、尾静脈の１つにゆつくりと静
脈内潅注（perfusion）（0.8ml／時）することに
より行つた。 薬剤は生理溶液（NaCl 0.9％）により担持し
た。第８群及び第９群の動物にはヒアルロニダー
ゼ及びウロキナーゼの両者を含有する溶液を注射
した。 第２回目のイソプロテレノール注射の６時間後
に、エーテル麻酔条件下の各動物の腹大動脈から
２個の血液試料を採取した。EDTA−Naを入れ
たプラスチツク製試験管中に該試料を入れ、この
試料を乳酸脱水素酵素（LDH）の心臓アイソエ
ンザイム、グルタミン酸オキザロ酢酸トランスア
ミナーゼ（GOT）及びクレアチンホスキナーゼ
（CPK）の血漿レベルを測定するのに使用した。
EDTA−Na＋アセチルサリチル酸（250μｇ/ml
血液）を入れたプラスチツク試験管中に第２の試
料を入れ、この試料を放射免疫測定法による血漿
スロンボキサンB2（TXB2）の測定に使用した。 試料採取の直後にすべての動物を殺し、心臓を
迅速に摘出し、そして生理溶液で洗浄した後この
心臓を注意深く検査して壊死領域の範囲を確認し
た。この検査はG.Rona等、AMA Arch.
Pathol.67：443−445、1959により提案された５
点スコアー法により行つた。種々の処理における
CPK、GOT及びLDHの血漿レベルの結果を第１
表に示す。
梗塞の治療に非常に有用であることが示された。
ウロキナーゼ（urokinase）及びヒアルロニダー
ゼ（hyaluronidase）を、国際単位で８：１以上
で投与することが非常に有用であることが示され
た。 「心筋梗塞」なる語は、心筋のある領域に供給
される冠流の全体的な又は重大な減少の結果とし
て、又はある緊張条件のもとで生ずる、酸素要求
の増加に対する不十分な冠流の増加の結果として
生ずる細胞の不可逆的損傷及び壊死を意味する。 （従来技術） 急性の及び／又は既往の心筋梗塞を有する者の
ほとんどの場合において、いく分明確な大きさ
で、冠動脈硬化又は他のなんらかの原因による冠
動脈の内直径の縮小が見出される。 心筋梗塞の場合に関連する因子及びその治療に
今日使用されている療法の徹底的検討、その回避
及びそれに続く心筋の不可逆的損傷の減少につい
て、J.T.ウイラーソン（Willerson）及びL.M.ブ
ジヤ（Buja）の総説、「急性心筋梗塞の原因と経
過（Causes and Course of the acute my
ocardiol infarction）」、The American Journal
of Medicine、第69巻、902〜914頁、1980年12月
発行に記載されている。この総説は、心筋梗塞の
治療及び予防に関する今日のすべての知見を要約
し、そしてこの分野の状況を余すところなく記載
している。従つてこの記載を参照としてこの明細
書に組み入れる。心筋梗塞の発生原因における冠
状動脈血栓症の重要性が、従来そして現在もな
お、議論の対象になつている。しかしながら、前
記の理論的基礎に支持されて、多くの著者が、急
性一次心筋梗塞の症例において、ウロキナーゼの
静脈内注入による治療に成功している。いずれに
しても、急性段階の心筋梗塞の血栓溶解治療の有
用性は議論の余地のある事項である〔ランセツト
（Lancet）624〜626頁、1975年10月４日〕。 最近、心筋梗塞を有する幾人かの患者に冠注入
を介してストレプトキナーゼ（atreptokinase）
を投与することにより、閉鎖された冠動脈の再流
通に成功したことが示された。しかしながら、ス
トレプトキナーゼの冠内投与の後に幾つかの二次
効果、例えば不整脈が観察された。 冠動脈閉鎖の影響を変化せしめ、そして改良す
ることが示された最初の薬剤の１つであるヒアル
ロニダーゼは、実験的に誘発された壊死の程度を
明らかに低下せしめる。ヒアルロニダーゼによる
このような活性は、３つの主要な機構すなわち心
筋への栄養物質の供給の改良、有害代謝物質の除
去の増加、及び血流が減少した領域への側副血流
の増加の結果であると考えられている。 （発明の目的） この発明は、心筋梗塞の治療において特に有利
な親規な医薬組成物を供給することを目的とす
る。この発明のその他の目的は後の記載により明
らかになろう。 （発明の構成） 上記の目的は、線維素溶解剤、例えばウロキナ
ーゼ、ストレプトキナーゼ等、及び拡散促進剤、
例えばヒアルロニダーゼを含んで成る組成物によ
り達成される。 （発明の効果） この組成物の保護効果は、イソプロテレノール
（Isoproterenol）により誘発されたラツトの実験
心筋梗塞において評価した。 このモデルにおいて、心筋の病変は、カテコー
ルアミンにより生ずる冠動脈中での血小板の凝集
の結果である。 ラツトの心筋梗塞の急性段階及び回復の過程に
おける生理的及び病的変化、例えば酵素、リピ
ド、カテコールアミン、ステロイドの血清値の変
化、並びに心電図の変化は、患者において見出さ
れるそれと同じである。 実験は、体重225〜260ｇのスプラグーダウレイ
（Sprague−Dauley）系ラツトを用いて行つた。 心筋梗塞は、イソプロテレノール塩酸塩を85
mg/Kgの投与量で２回、24時間の間隔で皮下投与
（投与量１ml/Kg）することにより誘導した。イソ
プロテレノール塩酸塩を第１回目に投与して30分
間後、次のスケージユールにより無作為的に動物
を処理した。 第１群：生理的溶液（NaCl 0.9％） 第２群：ヒアルロニダーゼ1250国際単位
（IU）／Kg 第３群：ヒアルロニダーゼ2500IU/Kg 第４群：ヒアルロニダーゼ3750IU/Kg 第５群：ウロキナーゼ20000IU/Kg 第６群：ウロキナーゼ40000IU/Kg 第７群：ウロキナーゼ60000IU/Kg 第８群：ヒアルロニダーゼ2500IU/Kg＋ウロキナ
ーゼ20000IU/Kg 第９群：ヒアルロニダーゼ2500IU/Kg＋ウロキナ
ーゼ40000IU/Kg 第10群：イソプロテレノールを投与せず、通常の
生理溶液（NaCl 0.9％）で処理した対照試験
群。 処理は、イスプロテレノールを投与した６時間
後、及び24時間後（第２回目のイソプロテレロー
ル注射の直後）に反復した。 すべての処理は、尾静脈の１つにゆつくりと静
脈内潅注（perfusion）（0.8ml／時）することに
より行つた。 薬剤は生理溶液（NaCl 0.9％）により担持し
た。第８群及び第９群の動物にはヒアルロニダー
ゼ及びウロキナーゼの両者を含有する溶液を注射
した。 第２回目のイソプロテレノール注射の６時間後
に、エーテル麻酔条件下の各動物の腹大動脈から
２個の血液試料を採取した。EDTA−Naを入れ
たプラスチツク製試験管中に該試料を入れ、この
試料を乳酸脱水素酵素（LDH）の心臓アイソエ
ンザイム、グルタミン酸オキザロ酢酸トランスア
ミナーゼ（GOT）及びクレアチンホスキナーゼ
（CPK）の血漿レベルを測定するのに使用した。
EDTA−Na＋アセチルサリチル酸（250μｇ/ml
血液）を入れたプラスチツク試験管中に第２の試
料を入れ、この試料を放射免疫測定法による血漿
スロンボキサンB2（TXB2）の測定に使用した。 試料採取の直後にすべての動物を殺し、心臓を
迅速に摘出し、そして生理溶液で洗浄した後この
心臓を注意深く検査して壊死領域の範囲を確認し
た。この検査はG.Rona等、AMA Arch.
Pathol.67：443−445、1959により提案された５
点スコアー法により行つた。種々の処理における
CPK、GOT及びLDHの血漿レベルの結果を第１
表に示す。
【表】
イソプロテレノールの投与により、GPK、
GOT及びLDHの値が、対応する正常値に比べ
て、それぞれ92.3、96.1及び126.9IU/に上昇し
た。 ヒアルロニダーゼの投与により、イソプロテレ
ノールの作用により上昇したGOT及びLDHの血
漿レベルが統計的に有意に低下した。表に示した
投与量のウロキナーゼで処理した後に、上記の３
種類の酵素の値の低下は統計的に有意でなかつた
（第１表）。 ヒアルロニダーゼ（2500IU/Kg）及びウロキナ
ーゼ（20000IU/Kg）の同時投与によりGOT及び
LDH活性に対する阻害作用が生じ、これは統計
的に非常に有意であり、そしてその程度はヒアル
ロニダーゼ単独により生ずるそれに匹敵する。こ
れに対して、ヒアルロニダーゼ（2500IU/Kg）を
より高投与量（40000IU/Kg）のウロキナーゼと
組合わせて投与した場合、GOTについては46.3
％、そしてLDHについては40.2％という、血漿酵
素のより大きなそして有意な低下が得られる。 GPKの血漿レベルについては、ヒアルロニダ
ーゼ2500IU/Kgとウロキナーゼ40000IU/Kgとの組
合わせの場合を除き、すべての処理において同様
に有意な低下が生じた。この組合わせにより、イ
ソプロテレノール処理した対照動物の値に比べて
42.4％のCPKの低下が生じた。 第２表にTXB2に関するデータを示す。
GOT及びLDHの値が、対応する正常値に比べ
て、それぞれ92.3、96.1及び126.9IU/に上昇し
た。 ヒアルロニダーゼの投与により、イソプロテレ
ノールの作用により上昇したGOT及びLDHの血
漿レベルが統計的に有意に低下した。表に示した
投与量のウロキナーゼで処理した後に、上記の３
種類の酵素の値の低下は統計的に有意でなかつた
（第１表）。 ヒアルロニダーゼ（2500IU/Kg）及びウロキナ
ーゼ（20000IU/Kg）の同時投与によりGOT及び
LDH活性に対する阻害作用が生じ、これは統計
的に非常に有意であり、そしてその程度はヒアル
ロニダーゼ単独により生ずるそれに匹敵する。こ
れに対して、ヒアルロニダーゼ（2500IU/Kg）を
より高投与量（40000IU/Kg）のウロキナーゼと
組合わせて投与した場合、GOTについては46.3
％、そしてLDHについては40.2％という、血漿酵
素のより大きなそして有意な低下が得られる。 GPKの血漿レベルについては、ヒアルロニダ
ーゼ2500IU/Kgとウロキナーゼ40000IU/Kgとの組
合わせの場合を除き、すべての処理において同様
に有意な低下が生じた。この組合わせにより、イ
ソプロテレノール処理した対照動物の値に比べて
42.4％のCPKの低下が生じた。 第２表にTXB2に関するデータを示す。
【表】
イソプロテレノールの投与により、対照群にお
いてTXB2血漿レベルが正常値に比べて上昇し
た。 ヒアルロニダーゼ、ウロキナーゼ、又は両者の
組合わせにより、TXB2値が正常レベルにもど
る。 処理したすべての動物において壊死領域の縮小
が観察された。特に、ヒアルロニダーゼとウロキ
ナーゼの組合わせにより処理された動物において
は、約50％の壊死の範囲の縮小が観察された（第
３表）。
いてTXB2血漿レベルが正常値に比べて上昇し
た。 ヒアルロニダーゼ、ウロキナーゼ、又は両者の
組合わせにより、TXB2値が正常レベルにもど
る。 処理したすべての動物において壊死領域の縮小
が観察された。特に、ヒアルロニダーゼとウロキ
ナーゼの組合わせにより処理された動物において
は、約50％の壊死の範囲の縮小が観察された（第
３表）。
【表】
最後に、実験中に記録された死亡率の調査につ
いてもヒアルロニダーゼ（25000IU/Kg）及びウ
ロキナーゼ（40000IU/Kg）の組合わせ処理によ
る保護効果が示された。事実、この処理によつて
のみ、死亡率レベルが38.6％である対照群に比べ
て、死亡率がわずか12.5％にまで顕著に低下し
た。ラツトにおける死亡率に対する種種の処理の
結果を第４図に要約する。
いてもヒアルロニダーゼ（25000IU/Kg）及びウ
ロキナーゼ（40000IU/Kg）の組合わせ処理によ
る保護効果が示された。事実、この処理によつて
のみ、死亡率レベルが38.6％である対照群に比べ
て、死亡率がわずか12.5％にまで顕著に低下し
た。ラツトにおける死亡率に対する種種の処理の
結果を第４図に要約する。
【表】
前記の結果は、ヒアルロニダーゼ＋ウロキナー
ゼの静脈内投与により、イソプロテレノールによ
り実験的に誘導された梗塞の進行が抑制され又は
停止することを示している。この観察は主とし
て、CPK、GOT、LDH及びTXB2の血漿レベ
ル、梗塞損傷を受けた領域の拡がりの巨視的評
価、並びに死亡率に基礎を置いている。特に、
GOT及びLDHレベル、並びに死亡率の研究によ
り示されるごとく、ヒアルロニダーゼ（2500IU/
Kg）及びウロキナーゼ（40000IU/Kg）の同時投
与により得られる顕著で驚くべき重要な保護効果
を見ることができよう。 この組合わせによりもたらされる保護効果は、
その個々の成分によりもたらされるそれよりも明
らかに高く、個々の成分が組合わせにおける場合
より高い投与量で使用された場合でさえそうであ
る。 この発明の医薬組成物の製造は特に困難ではな
い。ウロキナーゼ及びヒアルロニダーゼの場合の
ごとく、物質が容易に凍結乾燥される場合、凍結
乾燥するのが安定性の点から好ましい。賦形剤を
組成物中にその一部分として使用するのが好まし
く、この添加により、線維素溶解剤及び拡散因子
の同時又は逐次投与から成る基本理念は実質上変
化しない。前記の結果を基礎にして、ウロキナー
ゼ及びヒアルロニダーゼを含有する組成物、そし
て特に、国際単位（IU）表示において前記物質
を８：１より高い比率で含有する組成物が特に有
利でることが明らかである。 両物質を１つの容器に含有する医薬組成物のみ
ならず、これらを別々に供給する特定の形態、及
び上記の基本的医療理念を含み、そして実際に実
施するすべての形態がこの発明の範囲に入る。
ゼの静脈内投与により、イソプロテレノールによ
り実験的に誘導された梗塞の進行が抑制され又は
停止することを示している。この観察は主とし
て、CPK、GOT、LDH及びTXB2の血漿レベ
ル、梗塞損傷を受けた領域の拡がりの巨視的評
価、並びに死亡率に基礎を置いている。特に、
GOT及びLDHレベル、並びに死亡率の研究によ
り示されるごとく、ヒアルロニダーゼ（2500IU/
Kg）及びウロキナーゼ（40000IU/Kg）の同時投
与により得られる顕著で驚くべき重要な保護効果
を見ることができよう。 この組合わせによりもたらされる保護効果は、
その個々の成分によりもたらされるそれよりも明
らかに高く、個々の成分が組合わせにおける場合
より高い投与量で使用された場合でさえそうであ
る。 この発明の医薬組成物の製造は特に困難ではな
い。ウロキナーゼ及びヒアルロニダーゼの場合の
ごとく、物質が容易に凍結乾燥される場合、凍結
乾燥するのが安定性の点から好ましい。賦形剤を
組成物中にその一部分として使用するのが好まし
く、この添加により、線維素溶解剤及び拡散因子
の同時又は逐次投与から成る基本理念は実質上変
化しない。前記の結果を基礎にして、ウロキナー
ゼ及びヒアルロニダーゼを含有する組成物、そし
て特に、国際単位（IU）表示において前記物質
を８：１より高い比率で含有する組成物が特に有
利でることが明らかである。 両物質を１つの容器に含有する医薬組成物のみ
ならず、これらを別々に供給する特定の形態、及
び上記の基本的医療理念を含み、そして実際に実
施するすべての形態がこの発明の範囲に入る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 医療的に有効な量の線維素溶解剤及び拡散因
子を含んで成る心筋梗塞治療剤。 ２ 線維素溶解剤がウロキナーゼである特許請求
の範囲第１項記載の心筋梗塞治療剤。 ３ 線維素溶解剤がストレプトキナーゼである特
許請求の範囲第１項記載の心筋梗塞治療剤。 ４ 拡散因子がヒアルロニダーゼである特許請求
の範囲第１項記載の心筋梗塞治療剤。 ５ 医療的に有効な量のウロキナーゼ及びヒアル
ロニダーゼを含んで成る特許請求の範囲第１項記
載の心筋梗塞治療剤。 ６ ウロキナーゼとヒアルロニダーゼの比率が国
際単位として８：１又はこれより大である特許請
求の範囲第５項記載の心筋梗塞治療剤。 ７ 静脈投与用の１又は複数の凍結乾燥アンプル
の形である特許請求の範囲第１項〜第６項のいず
れか１項記載の心筋梗塞治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT49241/82A IT1189379B (it) | 1982-10-08 | 1982-10-08 | Composizione farmaceutica contenente un agente fibrinolitico ed un fattore di diffusione,utile per il trattamento dell'infarto miocardico |
| IT49241A/82 | 1982-10-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5989630A JPS5989630A (ja) | 1984-05-23 |
| JPS6150927B2 true JPS6150927B2 (ja) | 1986-11-06 |
Family
ID=11270058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58187167A Granted JPS5989630A (ja) | 1982-10-08 | 1983-10-07 | 心筋梗塞治療剤 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4568543A (ja) |
| EP (1) | EP0106812B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5989630A (ja) |
| AT (1) | ATE44467T1 (ja) |
| AU (1) | AU559192B2 (ja) |
| CA (1) | CA1217717A (ja) |
| DE (2) | DE106812T1 (ja) |
| DK (1) | DK161564C (ja) |
| ES (1) | ES8704736A1 (ja) |
| IL (1) | IL69938A (ja) |
| IT (1) | IT1189379B (ja) |
| ZA (1) | ZA837484B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5275812A (en) * | 1985-06-07 | 1994-01-04 | The General Hospital Corporation | Method of treatment for myocardial infarction |
| US5279824A (en) * | 1988-04-14 | 1994-01-18 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical formulation containing heparin and endo-beta-glucuronidase, useful for the treatment of thrombosis |
| EP0456724B1 (en) * | 1989-01-27 | 1995-05-03 | Immunolytics, Inc. | Composition and method for treating benign prostatic hypertrophy |
| AU6470590A (en) | 1989-10-23 | 1991-04-26 | Smithkline Beecham Corporation | Cyclic anti-aggregatory peptides |
| US5939412A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| WO1996019221A1 (en) * | 1994-12-22 | 1996-06-27 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
| AU2003220115A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for delivering enzymes and nucleic acid molecules to brain, bone, and other tissues |
| US7220407B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-05-22 | Amgen Inc. | G-CSF therapy as an adjunct to reperfusion therapy in the treatment of acute myocardial infarction |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1179787A (en) * | 1967-03-22 | 1970-01-28 | Biorex Laboratories Ltd | Stabilised and Potentiated Therapeutic Enzyme Compositions |
| US3708575A (en) * | 1970-05-13 | 1973-01-02 | Biorex Laboratories Ltd | Method for the treatment of atherosclerosis employing glucuronoglycos-aminoglycan-hyaluronate-lyase |
| US4271150A (en) * | 1979-03-07 | 1981-06-02 | Zeria-Shinyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Urokinase preparation for oral administration |
-
1982
- 1982-10-08 IT IT49241/82A patent/IT1189379B/it active
-
1983
- 1983-10-05 DE DE198383830192T patent/DE106812T1/de active Pending
- 1983-10-05 DE DE8383830192T patent/DE3380166D1/de not_active Expired
- 1983-10-05 AU AU19883/83A patent/AU559192B2/en not_active Expired
- 1983-10-05 AT AT83830192T patent/ATE44467T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-05 EP EP83830192A patent/EP0106812B1/en not_active Expired
- 1983-10-06 ES ES526300A patent/ES8704736A1/es not_active Expired
- 1983-10-06 ZA ZA837484A patent/ZA837484B/xx unknown
- 1983-10-07 DK DK464483A patent/DK161564C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-10-07 JP JP58187167A patent/JPS5989630A/ja active Granted
- 1983-10-07 CA CA000438588A patent/CA1217717A/en not_active Expired
- 1983-10-09 IL IL69938A patent/IL69938A/xx not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-11-08 US US06/669,462 patent/US4568543A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| EP0106812B1 (en) | 1989-07-12 |
| AU559192B2 (en) | 1987-02-26 |
| IT8249241A0 (it) | 1982-10-08 |
| EP0106812A3 (en) | 1985-09-11 |
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| EP0106812A2 (en) | 1984-04-25 |
| ES8704736A1 (es) | 1987-05-01 |
| US4568543A (en) | 1986-02-04 |
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| AU1988383A (en) | 1984-04-12 |
| ZA837484B (en) | 1984-06-27 |
| DE3380166D1 (en) | 1989-08-17 |
| JPS5989630A (ja) | 1984-05-23 |
| DK464483A (da) | 1984-04-09 |
| IL69938A0 (en) | 1984-01-31 |
| ATE44467T1 (de) | 1989-07-15 |
| DK464483D0 (da) | 1983-10-07 |
| IT1189379B (it) | 1988-02-04 |
| DK161564B (da) | 1991-07-22 |
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