JPS63501951A - 血栓症治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 繊維素溶解剤およびプロスタサイクリンを用いる血栓症治療 本発明は繊維素溶解剤およびプロスタサイクリン−類縁体を含有する、血栓症治 療のための組成物に関する。

Ｋ、　Ｈ，ボルト（Ｇｏｌｄ　）その他、サーキュレーション（Ｃ１ｒｃｕｌａ ｔｉｏｎ　）　６５、！−５０〜ｌ−５４（１９８３年）およびＷ、ガンッ（Ｇ ａｎｚ　）その他、アメリカンハート　ジー？−す＃（Ａｍｅｒ、　Ｈｅａｒｔ 　Ｊ、　）　ｌ　Ｏ１，４（１９８１年）により、最籾の成功した血栓溶解の後 の再血栓形成は絨維系溶解治療で問題を生じる。疾病構造として、元の血栓形成 された箇所で、血栓の消失後傷つけられたおよびそれによりトロンゼゲンの血管 内壁ならびに多くの場合、狭窄−より惹起された出血異常が残留することが論じ られた。トロッぜゲン表面およびレオロジー障害はしかし血漿凝固系および血小 板の新たな活性化に導く。

Ｈ，Ｐ、　クレツ−＋　ンｙ　（Ｋ１６ｃｋｉｎｇ　）　ハその記事“ファーマ コロジー　オブ　ストレプトキナーゼ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ−ｇｙ　ｏｆ　５ ｔｒｅｐｔｏｋｉｎａｓｅ　）”（ハン亡シック１エクスペリメンタル　ファー マコロジー（Ｅｘｐｅｒ　ｉｍｅｎｔａ　ＩＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　）”４ ６：フイプリ／リティクス　アンド　アンチフィブリ／ティクス（Ｆｉｂｒｉｎ ｏｌｙｔｉｃｓａｎｄ　Ａｎｔｉｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃｓ　）　Ｆ、　−ｒ 　ルクｒｙ　−ト（Ｍａｒｋｗａｒｄ）（ｅｄ、）、スプリンガー・フエアラー ク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　−Ｖｅｒ　ｌａｇ　）　、ベルリン−７１イデルベルク ーニユーヨーク、１９７８年、１５１〜１７７から）、殊にストレプトキナーゼ およびウロキナーゼでの血栓溶解後、よりわずかな範囲でしかしまたｔ−ＰＡお よびプロウロキナーゼにより、繊維素原および繊維素の分解生成物が生じ、これ が血小板の高められた凝集準備に導きおよびそれにより溶解された血栓の元の箇 所での血小板血栓の急速な再形成を促進する。

急速な再血栓形成のこれまで臨床的に慣用の予防は）ヘパリンによる血漿凝固の 阻止に成る。Ｅ、ヒラ−（Ｈｉｌｌｅｒ　）はこの点についてミュンヒナー　メ デイツイーニツシュ　ゼツヘンシュリフト（Ｍｊ＋ｎｃｈｎｅｒｍｅｄｉｚｉｎ 、　Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉｆｔ　）　１２６．１３（ＩＱ８４−年）で意見を 述べておりおよび血小板−惹起された再血栓がこれにより妨げられず、その試験 結果によるとむしろ促進さえされているので、ヘノミリンでの予防は問題である としている。クレツキングによれば、血漿凝固系は有利にストレプトキナーゼま たはウロキナーゼでの血栓溶解後、凝固因子の消費によりもはや完全に機能でき ない。ヘパリンの付加的な添加後、出血の危険が促進される。

どのような配分が血小板におよびどのようなものが再血栓形成の際の血小板凝固 系にふされしいかは、しばしば論じられているが、これまで明らかにされていな い。

繊維素溶解剤およびプロスタサイクリン類縁体を一緒に血栓の溶解のために使用 する場合、血栓溶解後の再血栓形成が妨げられることが見出された。

血小板の活性化、凝集および付着は成功した血栓溶解後の再血栓形成の際決定的 に重要である。プロスタサイクリン類縁体の血小板凝集阻止作用により、最初か ら再血栓形成はもはや生じない。

プロスタサイクリン類縁体として本発明による使用のために次のものが重要であ る： 西ドイツ国特許出願公開第２８４５７７０号、同第３２０４４４３号、同第３２ ２６５５０号および同第３３０６１２３号明細書に記載されているようなカルバ サイクリン誘導体。

本発明による使用のために有利なカルバサイクリンは次のようなものである： ５−（（Ｅ）−（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）、−７−ヒトロキシー６−［：（Ｅ ）−（３’Ｒ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−牛−メチル−オクト−１−エン−６ −イニルツービシクロ（３，３，０）オクタン−３−イリデン）−ヘンタン酸（ イロプロスト）、 （５Ｅ）−（１６Ｒ３）−１３，１４−ジデヒドロ−１６，２０−ジメチル−１ ８，１８，１９，１！；ｌ−テトラデヒドロ−６ａ−カラプロスタグランジン− Ｉ２、（５Ｅ）−（１６Ｒ３）−１３，１４−ジデヒドロ、ｌａ、ｌｂ−ジホモ −１６，２０−ジメチ＃　−３−オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラデヒ ドロ−６ａ−カルバプロスタグランジン−Ｉ２および５−（（Ｅ）−（Ｉｓ、５ Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−（（３Ｓ、４Ｓ）−３−ヒドロキシ− ４−メチル−ノナ−１，６−ジイニル〕−ヒ゛ククロ〔３、３，Ｏ）オクタン− ３−イリデン）−３−オキサペンタン酸。

前記カルバサイクリンは、通常血小板凝集阻止のために常用の量の範囲にある、 量で使用される。本発明に相当する使用すべき量は血栓および見込むべき再血栓 形成の範囲に依存する。繊維素溶解剤としてストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ およびｔ−ＰＡならびにブローウロキナーゼおよびプロｔ−ＰＡが重要である。

本発明による組成物は特に注入されるかまたは筋肉内注射される。ストレプトキ ナーゼ、ウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ、ブローウロキナーゼおよびプローｔＰＡの非 経腸投与では、組合せで使用されるカルバサイクリンはまた経口投与される。

本発明のプロスタサイクリン部分の、ヒトでの適用のための典型的配量は、適用 種類に依存して−ｔｏｐｇ〜ｌＩｎ９（静脈内）または１０μＰ〜５ｏｏｍ９（ 経口）、有利に０．１〜１００μ？１特に有利に０．０１〜１０μｍ／峙体重／ 分イロゾロスト静脈内または他のプロスタサイクリン類縁体の生物学的当量であ る。繊維素溶解剤の典型的配量はストレプトキナーゼ５０００〜１０ｏｏｏｏｏ 。

ＩＵ、有利に５００００〜５００００００．特に有利Ｋ　２５０００ｏ〜２００ ００００　Ｉ　Ｕ静脈自他の繊維素溶解剤の生物学的当量である。繊維素溶解剤 対プロスタサイクリン類縁体の重量比は約１０８：　１〜１０２：１、有利に１ ０５：１〜１０３：１である。

例 １０匹の麻酔をかけられたピーグル犬（ドラマドールで麻酔、２ｍ９７に９静脈 内＋０．５ｍ９７に９／ｈ静脈内；イムゾレテイル（Ｉ　ｍｂｒｅｔ　ｉ　ｌ　 ）Ｒ１０，３３ｍ９７　ｋｇ　静ｋ　内、Ｎ２０１０２８０：２０）にカテーテ ルが左へ流れる冠状動脈中へ末梢動脈を介して、注入および電気的刺激のために 入れられた。血栓誘導のために連続的に２５０μへの電流強さで冠状動脈内刺激 した。１５分間隔で完全な閉鎖まで冠状動脈血栓の生長が造影剤ウログラフイン （Ｌｌｒｏｇｒａｆｉｎ）Ｒ７６の冠状動脈内注入によりレントゲン検査により 評価された。冠状動脈の完全な閉鎖で、レントゲンで確定される再貫流までスト レプトキナーゼ（２５０１，Ｕ、／ｋｇ／分）が冠状動脈内注入された。５匹の 動物ではストレプトキナーゼのみが、他の５匹の動物では付加的にプロスタサイ クリン類縁体４０グロス）　（５０ｎｇＡ／％　）が静脈内注入された。

結　果 １０／１０動物でストレプトキナーゼ注入は平均して６０分間内に、予め完全に 血栓閉鎖された冠状動脈の再開放に導いた。

ストレプトキナーゼのみを得た、５１５イヌでは平均して再開放の２１分後、再 血栓形成により自発的に完全な再閉鎖に導いた。

ストレプトキナーゼて付加的にイロプロストが静脈内注入されると、５匹の動物 のいずれにもこの時間内に再血栓形成は生じなかった。

ストレプトキナ・−ゼに付加的に、イロプロストの代わりに５−（（Ｅ）−（Ｉ Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−７−ヒトロキシー６−Ｃ（３Ｓ、！５）−３−ヒドロ キシ−十−メチル−ノナ−１，６−、：、’イニル〕−ビ／クロＣ３，３，０’ １１オクタンー３−イリデン）−３−オキブ′ペンタン酸が５　ｎｇ／’９７５ ＞の配量で静脈内に得られたイヌでも、再血栓形成は生じなかった。

□□□淫調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、繊維素溶解剤およびプロスタサイクリン類縁体を含有する血栓症治療のため の組成物。 ２．繊維素溶解剤およびプロスタサイクリン類縁体が別々の配量単位で存在する 、請求の範囲第１項記載の組成物。 ３．繊維素溶解剤およびプロスタサイクリン類縁体が互いに１０８：１〜１０３ ：１の重量比にある、請求の範囲第１項記載の組成物。 ４．プロスタサイクリン−配量単位がイロプロスト１０ｎｇ〜１ｍｇまたは他の プロスタサイクリンの生物学的当量を含有する、請求の範囲第１項記載の組成物 。 ５．繊維素溶解剤がストレプトキナーゼ５００ＩＥ〜１０Ｍｉｌｌ．Ｉ．Ｅまた は他の繊維素溶解剤の生物学的当量を含有する、請求の範囲第１項記載の組成物 。