JPH03503644A - ヘパリン含有製剤 - Google Patents
ヘパリン含有製剤Info
- Publication number
- JPH03503644A JPH03503644A JP1504556A JP50455689A JPH03503644A JP H03503644 A JPH03503644 A JP H03503644A JP 1504556 A JP1504556 A JP 1504556A JP 50455689 A JP50455689 A JP 50455689A JP H03503644 A JPH03503644 A JP H03503644A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- heparin
- endo
- glucuronidase
- formulation
- formulations
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
- A61K38/58—Protease inhibitors from animals; from humans from leeches, e.g. hirudin, eglin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ヘパリン含有製剤
本発明は、ヘパリンを含有する製剤、およびヒアルロニダーゼの使用に関する。
ヘパリンおよびその誘導体は、長年にわたって、薬理学的活性製剤ならびに血液
と接触する装置、義肢および移植組織の処理の両者に、抗凝固剤として広く使用
されてきた。ヘパリンの抗凝固剤としての使用は、たとえばCrawford、
G、P、H,&ロOuglas、^、S、により、“RecentAdvan
ces in Blood Coagulation(Poller、 L、
IIA;Churchill Livingstone 、 1977年刊)に
まとめられている。
ヒアルロン酸またはその場もしくは誘導体を分解する酵素はヒアルロニダーゼと
して知られている。ヒアルロニダーゼはin vivoにおいて組織の透過性
の修飾能を示し、したがって薬理学的活性物質の送達または浸透を増大させる「
拡散J剤として作用することから、薬理学的活性成分を含有する多くの製剤への
使用が、以前に提案されている。
ヒアルロニダーゼはまた、心筋虚血(この語は、心筋の血流低下の結果生じる心
臓の細胞の不可逆的障害、ならびに壊死を意味する)の緩和への使用が提案され
ている。しかしながら、この目的でヒアルロニダーゼが使用されることがあった
としても、それが、心脈管系外科において広く用いられるヘパリンと接触するこ
とはほとんど確実であろうと思われる。この場合、ある種のヒアルロニダーゼ、
とくに哺乳類動物の精巣ヒアルロニダーゼ(以下、MTHと略す)はきわめて低
濃度のヘパリンによっても阻害されることから、治療の有効性は消失してしまう
ことが考えられる。
ヒアルロニダーゼとヘパリンの両者を含有する製剤は以前に提案されている。た
とえばフランス特許明1書2101 393@は、乾穿および他の類似の皮膚疾
患の処置(または静脈瘤、腫瘍、局所的火傷、痔疾、もしくは静脈炎後遺症の処
W)のための外用組成物を提案するもので、これは表面酵素(たとえばヒアルロ
ニダーゼ)、゛抗凝固剤(たとえばヘパリン、ジクマリンまたはヒルジン)と、
ざらに末梢血管拡張剤(たとえば塩化アセチルコリンまたはニコチンアミド)を
含有する。この製剤は、軟膏、クリーム、ゼリー、エアゾルまたはフオーム剤と
して記載されている。ヒアルロン酸−ぜの種類は特定されていない。
本発明者らが以前の欧州特許明細書829 785号に記載しているように、ヒ
アルロニダーゼには基本的に2つの種類があり、比較的非特異性で、ヒアルロン
酸、コンドロイチンおよび関連多糖を分解するものと、特異的にヒアルロン酸の
みを分解するものである。前者は天然にはるかに広く分布し、哺乳類動物の精巣
、肝臓および肺臓ならびにある種の微生物に見出される。一方、後者はある種の
他の微生物(たとえばストレプトミセス細菌)および旧rudo medici
nalisのようなヒル類または1(irudinariinae亜科のヒル類
に由来するものである。これらの後者の種類はヒアルロン酸を特定の部位で切断
し、エンド−β−グルクロニダーゼと呼ばれる。
ヘパリンをヒアルロニダーゼと混合して使用することは以前に提案されているが
、ある種のヒアルロニダーゼ(とくに哺乳1IIa物精巣ヒアルロニダーゼ)は
ヘパリンによって競合的に阻害されることが明らかにされている(Hathew
s & Dorfman : Physiological Rev
iew3 5 : 381〜402参照)。
薬物送達ビヒクルとして使用するためには、とアル[にダーぜ酵素が血液または
血漿と接触して中和または阻害されないことが前提条件である。本発明者らは、
驚くべきことに、エンド−β−グルクロニダーゼはヘパリン抗凝固剤に阻害され
ないことから他のヒアルロニダーゼとは異なること、すなわち、本発明により、
エンド−β−グルクロニダーゼの活性を損うことなく、ヘパリンとエンド−β−
グルクロニダーゼを患者に共投与できることを見出したのである。
したがって、本発明は、ヘパリンをエンド−β−グルクロニダーゼと配合してな
る医薬製剤を提供する。本発明の製剤はさらに、薬理学的に許容される希釈剤、
担体本発明の製剤は、様々な形態とすることができる。たとえば、局所的に適用
可能な形態、たとえばクリーム、ゲル、軟膏またはエアゾルとすることができる
。この場合、たとえば、それは血液の凝固の防止が望ましい開放創傷等に適用さ
れる。また、本発明の製剤は徐放性製剤、たとえば坐剤もしくはデボ剤、または
(好ましくは)静脈内投与製剤であってもよい。静脈内投与製剤といった場合、
皮下用シリンジ等により1回または反復単位用量として注射できる製剤、または
点滴等により長時間連続的に血流中に投与できる製剤を意味する。このような注
。
射可能な静脈投与用単位用量は密封滅菌アンプルに入れて提供されるのが好まし
く、この場合、本発明の製剤は液体、凍結または凍結乾燥形態とされる。
後者の場合、担体は通常緩衝食塩水媒質であり(通常、E)H3〜5.5の範囲
に緩衝される)、この場合の水性担体は滅菌蒸留(または他の方法で高度に精製
した)水(たとえば少なくとも99.91!1%純度の)である。
本発明の製剤が1回または反復用量の注射用である場合、各単位用量はエンド−
β−グルクロニダーゼ20.000〜50,000単位を含有させることが好ま
しい。1単位は、至適pHにおいてヒアルロン酸から、1時間に1μグのグルコ
ースを遊離ぎせる当量と定義される。この約20単位が、[ヒアルロニダーゼ国
際標準J (J、H。
Huiphrey: Bull、 WHO、±6:291〜294.1957)
に記載された1国際軍位(1,U、 )に相当する。
本発明の製剤を静脈内点滴として投与する場合には、エンド−β−グルクロニダ
ーゼの濃度は、個別単位用聞(たとえば、丸薬形態)で投与する剤型の場合より
も濃度を実質的に低くする。たとえば、本発明の静脈内投与用組成物中のエンド
−β−グルクロニダーゼの濃度は、24 fmmmm型”IKIat:#:)
10〜1 、0001.tl、カN与されるようにする。
本発明の製剤中のヘパリン濃度は通常、24時間に500〜4,00011.が
皮下、静脈内または注入投与されるようにする。エンド−β−グルクロニダーゼ
とヘパリンは、エンド−β−グルクロニダーゼ11.υ、にヘパリン2〜61.
tl、の比で含まれるのが好ましい。
本発明の製剤に使用されるエンド−β−グルクロニダーゼは、上述の欧州特許明
細書に詳細に記載されているように、Hirudinariinae亜科のヒル
に由来するものである。また、ヒルの他の種、たとえば旧rudo medic
inalis。
または他の適当な起源に由来するエンド−β−グルクロニダーゼでもよい。上述
の欧州特許明細書の場合と同様、遺伝子操作または合成によるエンド−β−グル
クロニダーゼの均等体もヒルに「由来する」の詔に包含されるものである。
ヘパリンは、そのトロンピンおよび他のブOM囚因子に対する作用により、抗凝
固剤である。一方、抗凝固作用は、プラスミノーゲンアクティベーターに仲介さ
れるフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンの分解による凝血形成の防止に
よっても達成できる。このような凝血分解剤の例には、組織型プラスミノーゲン
アクティベーターおよびヘメンチン(米国特許4 390 630号に記載され
ているようにHaellenteria hilianiiに由来する1aI
素溶解または纏維素原溶解物質)がある。
本発明の製剤には1種または2種以上の他の薬理学的活性成分を含有させること
ができる。とくに好ましい態様においては、本発明の製剤にはさらに、1種また
は2種以上の凝血溶解剤、たとえばプロウロキナーゼ、ウロキナーゼ、ヘメンチ
ン、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクティベーター(tPA
>および/またはその誘導体を含有する。凝血溶解剤は通常、体重1腹あたり5
00〜3.0OO1,U、の履を含有させる。
以上、本発明は、ヘパリンおよびエンド−β−グルクロニダーゼの両者を含有す
る医薬製剤として記述したが、本発明はさらに、ヘパリンとエンド−β−グルク
ロニダーゼを同時にまたは連続して、所望により上述の凝血分解剤とともに、患
者に投与する。血栓状態の治療的処置(たとえば心筋梗塞の処置)方法をも提供
するa凝血分解剤は、ヘパリンおよび/またはエンド−β−グルクロニダーゼと
ともに、あるいは別個の投与様式で投与される。 他の観点からみれば、本発明
は、ヘパリン投与患者の治療に、所望によりヘメンチンおよび/または組織プラ
スミノーゲンアクティベーターとともに、使用するためのエンド−β−グルクロ
ニダーゼを包含するものである。
本発明を以下の例により、説明する。
5、01111F&中、様々な濃度ノヘバリン(0〜2500USP/1m)の
存在下25℃で1時間ブレインキュベートし、ついでヒアルロン酸(5jlF/
m)に添加し、インキュベーションを37℃で1時間継続した。還元糖の生成を
、1:1 3.5−ジニトロサリチル酸試薬(100ay:2M NaOH中
5%W/Vジニトロサリ7/L。
酸プラス250m:水中60%W/V酒石酸ナトリウムカリウム、水で500−
にする)を加えて、激しく沸騰した水中で5分間加熱して反応を停止させること
により定には適当なブランクと非酵素対照を包含させた。結果は、ヘパリンを含
まない対照インキュベーションで得られた吸光度の百分率として示す。2500
U S P/dまでの濃度のヘパリンは、添付の第1図に示すように、ヒルヒ
アルロニダーゼの活性に有為な影響を与えなかった。
ヒアルロニダーゼとは著しく対照的に、哺乳類動物精巣ヒアルロニダーゼ(MT
H)はヘパリン濃度3USP/−以上で(これは、in vivoにおいて非
凝固状態を誘導するのに必要な血漿/血清レベルである)完全に阻害された。M
TH(75T U/me) ヲ20eiHMES、0.IM NaCj p
H5,01衝液中ヘハリン(0〜250USP/d>と25℃で1時間ブレイン
キュベートし、ついでヒアルロン酸塩に加え(1:10最終希釈)、ざらに37
℃で1時間インキュベートした。
活性は還元糖検定(上述)を用いて測定し、ヘパリン非添加対照の百分率として
表す。同一条件下でヒルヒアルロニダーゼについて得られた結果を添付の第2図
に示す。
ロニダーゼ(501LI/d)の存在下または非存在下、37℃で1時間インキ
ュベートし、ついで全血を加えて能に全く影響を与えないことを示している。
匙1羞
ヘパリン 全血凝固時間(分)NC:37℃、20分までに凝血を
生じないし
ヒルヒアルロニダーゼ(100IU/4)をヘパリン(250〜2500tJS
P/d)の存在ドまたは非存在下に20mHMES、0.1M NaCJ
pH5,0緩衝液中インデイアンインクと1:1に混合した。ラットにこの混合
物50μlを皮)注射し、1〜3時間にわたって拡散させた。ラットを層殺し、
拡散領域を12寮するために皮膚を除去した。
第2表にまとめた結果は、酵素の存在下にインクの拡散領域は対照に比較して約
10倍に増大し、これは比較的高用量のヘパリンによって有意に影響されないこ
とを示している。
1+
ヘハ+) ン(USP/l11) 拡l!領域O)
酵素なし 250>0.3〜0.6(:l12の範囲酵素あり 2
50)2.0〜4.012の範囲鉄A
A) ヒルヒアルロニダーゼ(2001U/d)を、正常保存クエン酸塩用血漿
の20mHMES、0.1MNaC11)H5,O緩衝液中希釈液と11間ブレ
インキュベートし、ついでヒアルロン! (5aey/d)に加えてさらに1時
園37℃でインキュベートし、還元糖活性を測定した(方法については例1参照
)。結果は、ブランクを差し引いたのち白票不存在下での百分率活性として表し
、添付の第3図に示す。ヒルヒアルロニダーゼの活性は血漿の存在によって刺激
されることを示している。
B) ヒルとフルロニダーゼ(2001U/d)を血漿およびヘパリン処理血漿
の存在下および非存右手、20mHMEs、0.IM NaCj!、I)85
.0111液中、25℃で1時間ブレインキュベートした。30.000LIS
P/24時間のヘパリン処理前後に患者から採取した血漿では、凝血時間は40
秒から80秒に増大した。
ヒアルロン酸を添加してインキュベーションを続け(上記A参照)、還元糖を上
述(例1)のようにして測定した。
結果は、第4図に示すように、同一患者からの非ヘパリン処理血漿に比べてヘパ
リン処理血漿におけるヒルヒアルロニダーゼ活性の有意な阻害はみられないこと
を示している(図中、カラムAはヘパリン非添加、カラムBはヘパリン添加での
結果を示す)。
匠支
^)ヒルヒアルロニダーゼ(68r LJ/d)を、ヘパリン(200LISP
/d)の存在下および非存在下に、ある濃度範囲(0,50001LI/ll1
)の組織プラスミノーゲン7タテイベーター(tPA)およびヒアルロン酸(5
q/ad )とともに混合し、37℃で1時間インキュベートした。還元糖を測
定しく例1)、結果は、tPAを含まない対照の百分率として表す。
結果は、第5図に示すように、比較的高用量のヘパリンの存在下にも不存在下に
も、ヒルヒアルロニダーゼ活性に対してtPAは影響を与えなかった(図中、カ
ラムAはヘパリン非存在下、カラムBはヘパリン存在下での結果を示す)。
B)ヒルヒアルロニダーゼ(751U/d)をヘメンチン(180IU/me)
(11Uは37℃で1分間にフィブリノーゲン1μグを凝固させない量である)
と混合し、またはその非存在下に、ヘパリン(1,5〜1500USP/d>と
ともに25℃で1時間インキュベートし、ついでヒアルロン酸(2■/d)を加
えてさらに37℃で1時間インキュベートした。還元糖のレベルを測定しく例1
参照)、結果はヘパリンを含まない対照の百分率として表す(第3表)。
匙旦羞
非添加 15 100ヘメンチン 1.5
103添加 15 93.8結果はヘパリン
の存在下にも不存在下にも、ヘメンチンJネ′アルロニダーゼ活性に対し、実質
的に影響を与えないことを示している。
るミ
ヘム0リン(usP/ml)
ト
皮
に
国際調査報告
1噂r+114醪^”11p’@”” PCT/GB 8910039L
国際調査報告
Claims (10)
- 1.ヘパリンをエンド−β−グルクロニダーゼと配合してなる医薬製剤。
- 2.さらに薬理学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含有する請求項1 記載の製剤。
- 3.エンド−β−グルクロニダーゼはヒル由来のものである請求項1または2記 載の製剤。
- 4.さらに少なくとも1種の凝血溶解剤を含有する請求項1〜3のいずれかに記 載の製剤。
- 5.該凝血溶解剤は組織プラスミノーゲンアクティベーターおよび/またはへメ ンチンを含む請求項4記載の製剤。
- 6.静脈内投与に適用される請求項1〜5のいずれかに記載の製剤。
- 7.請求項6記載の製剤を含有する密閉滅菌アンプルを含む注射用単位用量剤形 。
- 8.ヘパリン処置患者の治療に使用するためのエンド−β−グルクロニダーゼ製 品。
- 9.ヘパリン処置患者に投与するためのエンド−β−グルクロニダーゼとへメン チンおよび/または組織プラスミノーゲンアクティベーターの配合物。
- 10.ヒトまたはヒト以外の動物に、ヒル由来エンド−β−グルクロニダーゼの ようなエンド−β−グルクロニダーゼとヘパリンを同時にまたは連続的に、また 所望により少なくとも1種の凝血溶解剤を該エンド−β−グルクロニダーゼおよ び該ヘパリンの少なくとも一方と一緒に、または別個に、投与(好ましくは静脈 内に)することを含む血栓状態の治療的処置方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888808810A GB8808810D0 (en) | 1988-04-14 | 1988-04-14 | Heparin-containing formulations |
GB8808810.9 | 1988-04-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03503644A true JPH03503644A (ja) | 1991-08-15 |
JP2783367B2 JP2783367B2 (ja) | 1998-08-06 |
Family
ID=10635179
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1504556A Expired - Lifetime JP2783367B2 (ja) | 1988-04-14 | 1989-04-14 | ヘパリン含有製剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0340933A3 (ja) |
JP (1) | JP2783367B2 (ja) |
AU (1) | AU632482B2 (ja) |
DE (1) | DE68908716T2 (ja) |
ES (1) | ES2058601T3 (ja) |
GB (1) | GB8808810D0 (ja) |
WO (1) | WO1989009615A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0487660B1 (en) * | 1990-04-06 | 1997-08-20 | MERCK PATENT GmbH | Treatment of thrombotic events |
SE9301581D0 (sv) * | 1993-05-07 | 1993-05-07 | Kabi Pharmacia Ab | Protein formulation |
CU23203A1 (es) | 2002-12-27 | 2007-05-18 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones que contienen agentes de accion trombolitica para su administracion por via rectal |
JP2009510105A (ja) | 2005-09-28 | 2009-03-12 | バイオバスキュラー インコーポレーティッド | 血小板および細胞の接着、細胞移動、および炎症を阻止するための方法および組成物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8504025D0 (en) * | 1985-02-16 | 1985-03-20 | Biopharm Ltd | Hyaluronidase |
IL79254A0 (en) * | 1986-06-26 | 1986-09-30 | Hadassah Med Org | Compositions for preventing graft rejection |
US4879282A (en) * | 1987-03-17 | 1989-11-07 | Saliba Jr Michael J | Medical application for heparin and related molecules |
-
1988
- 1988-04-14 GB GB888808810A patent/GB8808810D0/en active Pending
-
1989
- 1989-04-14 AU AU34445/89A patent/AU632482B2/en not_active Expired
- 1989-04-14 EP EP89303740A patent/EP0340933A3/en active Pending
- 1989-04-14 WO PCT/GB1989/000391 patent/WO1989009615A1/en active IP Right Grant
- 1989-04-14 JP JP1504556A patent/JP2783367B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-14 EP EP89904849A patent/EP0440625B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-14 DE DE68908716T patent/DE68908716T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-14 ES ES89904849T patent/ES2058601T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0340933A3 (en) | 1990-03-28 |
WO1989009615A1 (en) | 1989-10-19 |
DE68908716T2 (de) | 1994-07-14 |
AU3444589A (en) | 1989-11-03 |
AU632482B2 (en) | 1993-01-07 |
GB8808810D0 (en) | 1988-05-18 |
EP0340933A2 (en) | 1989-11-08 |
ES2058601T3 (es) | 1994-11-01 |
JP2783367B2 (ja) | 1998-08-06 |
EP0440625B1 (en) | 1993-08-25 |
EP0440625A1 (en) | 1991-08-14 |
DE68908716D1 (de) | 1993-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Innerfield et al. | Parenteral administration of trypsin: clinical effect in 538 patients | |
Sherry et al. | Proteolytic enzymes: a therapeutic evaluation | |
US3224942A (en) | Anti-inflammatory, anti-edema and anti-thrombi drug | |
Taylor et al. | Studies with crystalline trypsin: results and hazards of intravenous administration and its postulated role in blood coagulation | |
US5690931A (en) | Method for treating thromboembolic conditions via the use of multiple bolus administration of thrombolytically active proteins | |
US5279824A (en) | Pharmaceutical formulation containing heparin and endo-beta-glucuronidase, useful for the treatment of thrombosis | |
EP0124018B1 (en) | Pharmaceutical preparation containing purified fibronectin | |
US5055295A (en) | Lysis of fibrin blood clots with urokinase and pro-urokinase | |
Loewe | The combined use of anti-infectives and anticoagulants in the treatment of subacute bacterial endocarditis | |
JP3980088B2 (ja) | 傷治癒を改善するプラスミノーゲン活性化因子からなる製剤の使用 | |
JPH03503644A (ja) | ヘパリン含有製剤 | |
Fritzler et al. | Prolonged improvement of Raynaud's phenomenon and scleroderma after recombinant tissue plasminogen activator therapy | |
JPH0273022A (ja) | 組織プラスミノーゲン活性化因子を用いた薬学的製剤 | |
Tsapogas | The role of fibrinolysis in the treatment of arterial thrombosis: Experimental and clinical aspects | |
JPS6150927B2 (ja) | ||
CA2046598C (en) | T-pa solubilisation | |
Onoyama et al. | Use of recombinant tissue‐type plasminogen activator to treat massive pulmonary embolism after cesarean section: a case report | |
Renkin et al. | Analysis of coagulation and fibrinolysis after intravenous anisoylated plasminogen streptokinase activator complex or heparin in patients with acute myocardial infarction: a Belgian multicentre study | |
Borreli et al. | The co-operative action of hyaluronidase and urokinase on the isoproterenol-induced myocardial infarction in rats | |
Engelberg | HEPARIN IN ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION—Observations Indicating the Potential Advantages of Using It as the Sole Anticoagulant in Therapy | |
KR960002738B1 (ko) | 유로키나아제를 함유하는 혈정용해제 | |
HU196715B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions with thrombolytic effect | |
GB2197195A (en) | Urokinase compositions for treating thrombosis | |
JPH0769921A (ja) | 網膜血管閉塞症予防治療剤 | |
Tsitouris et al. | Effects of arterial occlusion on the fibrinolytic system: An experimental study in dogs∗ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090522 Year of fee payment: 11 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |