DK161564B - Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat indeholdende det fibrinolytiske middel urokinase og diffusionsfaktoren hyaluronidase - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat indeholdende det fibrinolytiske middel urokinase og diffusionsfaktoren hyaluronidase Download PDFInfo
- Publication number
- DK161564B DK161564B DK464483A DK464483A DK161564B DK 161564 B DK161564 B DK 161564B DK 464483 A DK464483 A DK 464483A DK 464483 A DK464483 A DK 464483A DK 161564 B DK161564 B DK 161564B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hyaluronidase
- urokinase
- fibrinolytic agent
- treatment
- diffusion factor
- Prior art date
Links
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 title claims description 26
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 title claims description 26
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 title claims description 26
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 title claims description 22
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 title claims description 22
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 abstract description 4
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 7
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 6
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 5
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 229940049103 isoproterenol injection Drugs 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- A61K38/166—Streptokinase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
DK 161564 B
Udtrykket "myocardieinfarkt" betegner såvel den irreversible beskadigelse af celler som den necrose, der opstår som følge af en fuldstændig eller betydelig nedsættelse af coronarstremmen, som nærer nogle områder af hjertemuskelen; endvidere som en følge af en utiistrække-5 lig forøgelse af coronarstremmen under et øget behov for oxygen, således som det kan finde sted under visse stresssituationer.
Hos personer, som lider af akut og/eller tidligere myocardieinfarkt, finder man i næsten alle tilfælde i større eller mindre omfang en nedsættelse af kranspulsårens indre diameter, hvilket er en følge af 10 coronararteriesclerose ofte kombineret med andre årsager. Ved akut myocardieinfarkt ses hyppigt akut trombose af en eller flere coro-nararterier (Knud H. Olesen: "Iskæmisk hjertesygdom" i Medicinsk Kompendium, 1980, s. 590-600). Sådanne tromber består især af organiseret fibrin og kan nedbrydes af fibrinolytiske enzymer.
15 En omfattende beskrivelse af de faktorer, som spiller ind i tilfælde af myocardieinfarkt, og de terapeutiske midler, som nu til dags anvendes til behandling og forebyggelse deraf, samt nedsættelse af den deraf følgende irreversible beskadigelse af hjertemusklen, findes i en artikel af J.T. Willerson og L. M. Buja med titlen "Causes and 20 Course of the acute myocardial infarction", The American Journal of Medicine 69, 1980, s. 902-914. Denne artikel giver et resumé af nutidens viden om behandling og forebyggelse af myocardieinfarkt og udgør en omfattende beskrivelse af teknikkens standpunkt. Vigtigheden af coronartrombose i opståen af den akutte myocardieinfarkt har 25 tidligere været og er stadig underkastet diskussion. Imidlertid har mange forskere støttet af det ovennævnte teoretiske grundlag med held eksperimenteret med behandling ved hjælp af det fibrinolytiske middel urokinase ved hjælp af intravenøs infusion i behandling af akut primær myocardieinfarkt. Nytten af den trombolytiske infarktbehand-30 ling i det akutte stadium er dog stadig et omdiskuteret emne (jfr.
Lancet, 4. oktober 1975, s. 624-626).
Urokinase kendes blandt andet fra DK 134674, der angår en fremgangsmåde til fremstilling af urokinasepræparater fra urin, og fra US 4271150, der angår et urokinasepræparat til oral administration.
DK 161564 B
2 I Chemical Abstracts, vol. 93 (1980) 107011b beskrives, at hyaluroni-dase var i stand til signifikant at forsinke overgangen fra iskæmi til necrose, men ikke var i stand til at forhindre necrosen, og hermed ikke var i stand til at forhindre udviklingen af myocardiein-5 farkt. Fra Chemical Abstracts, vol. 88 (1978) 20142t, er kendt, at hyaluronidase har en gunstig effekt på ophelingen af myocardiein-farkt, formentlig forårsaget af en forøget vævspermeabilitet og næringsstoftilførsel. Hyaluronidases virkning er blevet anset for at j være en følge af tre hovedmekanismer: 10 Den forbedrede tilførsel af næringsstoffer til myocardiet, den forøgede udvaskning af skadelige stofskifteprodukter og den forøgede kollaterale blodforsyning til det område, der har en nedsat blod-forsyning .
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles et 15 nyt præparat til terapeutisk anvendelse, som er særlig fordelagtigt til behandling af myocardieinfarkt. Fremgangsmåden er ejendommelig ved, at der inkorporeres en terapeutisk virksom mængde af det fibri-nolytiske middel urokinase og en effektiv mængde af diffusionsfaktoren hyaluronidase.
20 Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede præparat er i stand til at overvinde et problem, der er uløseligt knyttet til intravenøs behandling af myocardieinfarkt: Blodforsyningen til det område, hvor tromben, som er årsagen eller en medvirkende årsag til myocardieinfarktet, befinder sig, er nedsat eller ophørt, og et tera-25 peutisk virksomt lægemiddel som fx det fibrinolytiske middel urokinase har derfor vanskeligt ved at nå frem til det sted, hvor det skal udøve sin gunstige virkning. Imidlertid har administrationen af det diffusionsfremmende middel hyaluronidase sammen med det fibrinolyti- _ _ ske middel urokinase den tekniske effekt, at det fibrinolytiske 30 middel bedre er i stand til at nå frem til det område, hvor det skal udøve sin virkning, som følge af fx den forøgede kollaterale blodforsyning til det område, der har nedsat blodforsyning, og en nedbrydning af dele af intercellulærsubstansen.
3
DK 161564 B
Præparatets beskyttelsesvirkning er bedømt ved eksperimentelt myocar-dieinfarkt, som induceres i rotter ved hjælp af isoproterenol.
I denne model er myocardielæsionerne en følge af aggregeringen af blodplader i coronararterierne, hvilket forårsages af catecholarainer.
5 De fysiologiske og patologiske variationer hos rotter i de akutte trin af myocardienecrosen og under restitutionen svarer til dem, der findes hos patienter, fx modifikationer i serumværdierne for enzymer, lipider, catecholaminer og steroider og elektrocardiografiske forandringer .
10 Forsøgene er udført med rotter af Sprague-Dawley-stammen, hvis vægt var 225-260 g.
Myocardieinfarktet blev induceret ved administration af 2 doser på 85 mg/kg isoproterenol-chlorhydrat (administreret volumen 1 ml/kg) injiceret subcutant i et tidsinterval på 24 timer.
15 30 minutter efter den første injektion af isoproterenol blev dyrene behandlet tilfældigt i henhold til nedenstående skema: 1. gruppe: fysiologisk opløsning (NaCl 0,9%) 2. gruppe: hyaluronidase, 2500 IU/kg 3. gruppe: urokinase, 20.000 IU/kg 20 4. gruppe: urokinase, 40.000 IU/kg 5. gruppe: hyaluronidase, 2500 IU/kg, + urokinase, 20.000 IU/kg 6. gruppe: hyaluronidase, 2500 IU/kg, + urokinase, 40.000 IU/kg.
En 7. gruppe, i hvilken dyrene ikke modtog isoproterenol, blev imidlertid behandlet med en normal fysiologisk opløsning (NaCl 0,9%) og 25 blev holdt som en normal testgruppe.
Behandlingen blev gentaget 6 timer efter at isoproterenolen var blevet administreret, og senere i et tidsinterval på 24 timer (umiddelbart efter den anden injektion af isoproterenol).
DK 161564 B
4
Alle behandlinger blev udført ved langsom intravenøs perfusion (0,8 ml i timen) i én af halevenerne.
Som bærer for lægemidlerne anvendtes en fysiologisk opløsning (NaCl 0,9%). I dyrene i 5. og 6. gruppe blev der injiceret en opløsning, 5 som indeholdt både hyaluronidase og urokinase.
Seks timer efter den anden injektion af isoproterenol blev der fra hvert dyr, der var under etherbedøvelse, taget to blodprøver fra den abdominale aorta. Der anvendtes en prøve i plasttestrør indeholdende EDTA-Na for at bestemme plasmaniveauerne af følgende enzymer: hjerte-10 isoenzym af lactisk dehydrogenase (LDH), glutamin-oxaleddikesyre-transaminase (GOT) og kreatinphosphokinase (CPK). Den anden prøve, der blev anbragt i et plasttestrør som ovenfor beskrevet, men som imidlertid indeholdt EDTA-Na plus acetylsalicylsyre (250 pg/ml blod), blev underkastet plasmatisk thromboxan B2 (TXB2) bestemmelse ved 15 hjælp af en radioimmunologisk testmetode.
Umiddelbart efter prøvetagning blev alle dyrene dræbt, hjerterne blev hurtigt taget ud og undersøgt grundigt efter skylning i en fysiologisk opløsning for at bestemme omfanget af de nekrotiske områder. Resultaterne af de forskellige behandlinger på plasmaniveauerne af 20 CPK, GOT og LDH er vist i tahel 1.
5 Isoproterenol Hyaluronidase Urokinase Antal (rag/kg s.c.) (IU/kg i.v.) (IU/kg i.v.)rotter
Gruppe nr. X 2 X 3 X 3
DK 161564 B
5
Tabel 1
Behandling 10 7 _"_"_20 1 85 -- -- 26 2 85 2500 -- 15 15 3 85 -- 20000 14 4 85 “ 40000 15 5 85 2500 20000 Ϊ4 20 6 85 2500 40000 17
Plasmaniveauer af hj erte-enzymerne 25 CPR (U/l) G 0 T (U/l) L D H (U/l)
X ± ES X ± ES X ± ES
Gruppe nr. inhibering % Inhibering % Inhibering % 30 7 35,93+3,72 -- 32,07±1,71 -- 17,7910,90 ~ 1 93,4619,05 -- 92,5715,87 -- 128,04+11,06 -- 2 63,8617,97 -33,0 70,57+9,52 -23,7 95,29+10,37 -25,6 35 3 63,0017,41 -33,0 75,83+16,06 -18,0 108,15+14,67 -15,5 4 62,33+5,70 -33,3 73,69+7,13 -20,4 103,26+18,30 -19,3 5 63,7717,06 -32,0 66,73+6,26 -27,9 94,17+12,37 -26,4 40 _ 6 54,8116,16 -41,3 54,09+6,32 -41,5 77,14+15,25 -39,7
Administrationen af isoproterenol forårsager en forøgelse i værdierne af CPK, GOT og LDH til henholdsvis 93,4,' 92,5 og 128 internationale 45 enheder pr. liter sammenlignet med de normale tilsvarende værdier.
DK 161564 B
e
Forøgelsen af GOT og LDH som følge af administrationen af isoproterenol blev nedsat med henholdsvis 23.7% og 25.6%, når hyaluronidase blev administreret til dyret som tidligere beskrevet. Der iagttages en lille nedsættelse i forøgelsen af værdierne af de ovennævnte j 5 enzymer efter behandling med det fibrinolytiske middel urokinase i en j dosis på 20.000 IU/kg, hvorimod der opnås en betydeligere inhibering j med en dosis på 40.000 IU/kg (-20,4% for GOT og -19,3% for LDH).
Den samtidige administration af diffusionsfaktoren hyaluronidase (2500 IU/kg) og det fibrinolytiske middel urokinase i en dosis på 10 20.000-IU/kg giver en inhibering af plasmaniveauerne af GOT og LDH, som er statistisk signifikant. Når hyaluronidase (2500 IU/kg) på den anden side administreres sammen med en højere dosis af urokinase (40.000 IU/kg), fås en yderligere og betydelig nedsættelse af plasmaenzymerne på henholdsvis 41,5% for GOT og 39,7% for LDH. Hvad angår 15 plasmaniveauerne af CPK, opnås en betydelig nedsættelse på tilsvarende måde i alle behandlinger (ca.- 33%) med hyaluronidase sammen med de 40.000 IU/kg urokinase.
Denne blanding nedsætter CPK-værdierne med 41,3% i forhold til værdierne for kontroldyrene.
20 I tabel 2 vises de data, der refererer til TXB2.
Isoproterenol Hyaluronidase Urokinase Antal 5 (mg/kg s.c.) (IU/kg i.v.) (IU/kg i.v.) rotter
Gruppe nr. X 2 X 3 X 3
DK 161564 B
7
Tabel 2 Behandling 7 --- ... ... 20 10 1 85 ... --- 26 2 85 2500 --- 15 3 85 --- 20000 14 15 _ 4 85 --- 40000 15 5 85 2500 20000 14 20 6 85 2500 40000 17
Plasmaniveauer af TXB2 (pg/ml)
Gruppe nr. X ± SD % variation 25 _ 7 427,18 ± 2,02 ---- 1 635,82 ± 87,40 + 48,84 30 2 477,19 ± 48,57 + 11,71 3 455,00 ± 44,58 + 6,51 4 456,82 ± 57,05 + 6,94 35 5 458,92 ± 32,78 + 7,43 6 440,83 ± 22,07 + 3,20 40 Administrationen af isoproterenol forårsager en forøgelse i plasmaniveauerne af TXB2 hos kontrol- og sammenligningsgruppen sammenlignet med de normale værdier.
8
DK 161564 B
Behandlingen med kombinationen af hyaluronidase og urokinase fører TXB2-værdierne tilbage til de normale niveauer. En formindskelse af necroseområderne er blevet iagttaget hos alle dyr, der blev underkastet behandlingen. Der iagttages en formindskelse i omfanget af 5 necrosen på ca. 50% hos de dyr, der er blevet behandlet med kombinationen af hyaluronidase og urokinase.
Undersøgelsen af dødelighed iagttaget under forsøgene viser en beskyttelsesvirkning af behandling med kombinationen af hyaluronidase (2500 IU/kg) og urokinase (40.000 IU/kg). Det er kun denne behand-10 ling, som forårsager en stærk nedsættelse af dødelighedsprocenten (-50%) sammenlignet med kontrol- og sammenligningsgruppen, hvor der iagttoges en dødelighed på 32,5%. Resultaterne af de forskellige behandlinger, hvad angår dødelighedsniveauerne hos rotter, er vist i tabel 3.
5 Isoproterenol Hyaluronidase Urokinase (mg/kg s.c.) (IU/kg i.v.) (IU/kg i*v.)
Gruppe nr. X 2 X 3 X 3
DK 161564 B
9
Tabel 3
Behandling 7 10___ 1 85 2 85 2500 15 3 85 --- 20000 4 85 --- 40000 5 85 2500 20000 20 ______ 6 85 2500 40000
Antal Antal Antal
Gruppe nr. dyr i alt levende dyr døde dyr Dødelighed % 25 ________ 7 20 20 0 0 I 40 27 13 3275 ~ 30 2 20 15 5 2570 3 20 14 6 3070 ' 4 20 15 5 25,0 35 _ 5 20 14 6 30,0 6 20 17 3 15,0 40 Disse resultater viser, at den intravenøse administration af hyaluronidase plus urokinase formindsker størrelsen af det infarkt, som eksperimentelt er induceret ved hjælp af isoproterenol. Denne iagttagelse er primært baseret på undersøgelsen af plasmaniveauerne af CPK,
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af myocardieinfarkt, kendetegnet ved, at der inkorporeres en terapeutisk virksom mængde af det fibrinolytiske middel urokinase og en effektiv 25 mængde af diffusionsfaktoren hyaluronidase.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at urokinase og hyaluronidase inkorporeres i et forhold, som er større end eller lig med 8:1, udtrykt i de internationale enheder for de pågældende stoffer.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles et farmaceutisk præparat, som foreligger i form af én eller flere lyofiliserede ampuller til intravenøs anvendelse.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT49241/82A IT1189379B (it) | 1982-10-08 | 1982-10-08 | Composizione farmaceutica contenente un agente fibrinolitico ed un fattore di diffusione,utile per il trattamento dell'infarto miocardico |
| IT4924182 | 1982-10-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK464483D0 DK464483D0 (da) | 1983-10-07 |
| DK464483A DK464483A (da) | 1984-04-09 |
| DK161564B true DK161564B (da) | 1991-07-22 |
| DK161564C DK161564C (da) | 1992-01-06 |
Family
ID=11270058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK464483A DK161564C (da) | 1982-10-08 | 1983-10-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat indeholdende det fibrinolytiske middel urokinase og diffusionsfaktoren hyaluronidase |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4568543A (da) |
| EP (1) | EP0106812B1 (da) |
| JP (1) | JPS5989630A (da) |
| AT (1) | ATE44467T1 (da) |
| AU (1) | AU559192B2 (da) |
| CA (1) | CA1217717A (da) |
| DE (2) | DE106812T1 (da) |
| DK (1) | DK161564C (da) |
| ES (1) | ES8704736A1 (da) |
| IL (1) | IL69938A (da) |
| IT (1) | IT1189379B (da) |
| ZA (1) | ZA837484B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5275812A (en) * | 1985-06-07 | 1994-01-04 | The General Hospital Corporation | Method of treatment for myocardial infarction |
| US5279824A (en) * | 1988-04-14 | 1994-01-18 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical formulation containing heparin and endo-beta-glucuronidase, useful for the treatment of thrombosis |
| EP0456724B1 (en) * | 1989-01-27 | 1995-05-03 | Immunolytics, Inc. | Composition and method for treating benign prostatic hypertrophy |
| AU6470590A (en) | 1989-10-23 | 1991-04-26 | Smithkline Beecham Corporation | Cyclic anti-aggregatory peptides |
| US5939412A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| WO1996019221A1 (en) * | 1994-12-22 | 1996-06-27 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
| AU2003220115A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for delivering enzymes and nucleic acid molecules to brain, bone, and other tissues |
| US7220407B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-05-22 | Amgen Inc. | G-CSF therapy as an adjunct to reperfusion therapy in the treatment of acute myocardial infarction |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1179787A (en) * | 1967-03-22 | 1970-01-28 | Biorex Laboratories Ltd | Stabilised and Potentiated Therapeutic Enzyme Compositions |
| US3708575A (en) * | 1970-05-13 | 1973-01-02 | Biorex Laboratories Ltd | Method for the treatment of atherosclerosis employing glucuronoglycos-aminoglycan-hyaluronate-lyase |
| US4271150A (en) * | 1979-03-07 | 1981-06-02 | Zeria-Shinyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Urokinase preparation for oral administration |
-
1982
- 1982-10-08 IT IT49241/82A patent/IT1189379B/it active
-
1983
- 1983-10-05 DE DE198383830192T patent/DE106812T1/de active Pending
- 1983-10-05 DE DE8383830192T patent/DE3380166D1/de not_active Expired
- 1983-10-05 AU AU19883/83A patent/AU559192B2/en not_active Expired
- 1983-10-05 AT AT83830192T patent/ATE44467T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-05 EP EP83830192A patent/EP0106812B1/en not_active Expired
- 1983-10-06 ES ES526300A patent/ES8704736A1/es not_active Expired
- 1983-10-06 ZA ZA837484A patent/ZA837484B/xx unknown
- 1983-10-07 DK DK464483A patent/DK161564C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-10-07 JP JP58187167A patent/JPS5989630A/ja active Granted
- 1983-10-07 CA CA000438588A patent/CA1217717A/en not_active Expired
- 1983-10-09 IL IL69938A patent/IL69938A/xx not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-11-08 US US06/669,462 patent/US4568543A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE106812T1 (de) | 1984-08-30 |
| EP0106812B1 (en) | 1989-07-12 |
| AU559192B2 (en) | 1987-02-26 |
| IT8249241A0 (it) | 1982-10-08 |
| EP0106812A3 (en) | 1985-09-11 |
| IL69938A (en) | 1987-09-16 |
| ES526300A0 (es) | 1987-05-01 |
| CA1217717A (en) | 1987-02-10 |
| EP0106812A2 (en) | 1984-04-25 |
| ES8704736A1 (es) | 1987-05-01 |
| US4568543A (en) | 1986-02-04 |
| DK161564C (da) | 1992-01-06 |
| JPS6150927B2 (da) | 1986-11-06 |
| AU1988383A (en) | 1984-04-12 |
| ZA837484B (en) | 1984-06-27 |
| DE3380166D1 (en) | 1989-08-17 |
| JPS5989630A (ja) | 1984-05-23 |
| DK464483A (da) | 1984-04-09 |
| IL69938A0 (en) | 1984-01-31 |
| ATE44467T1 (de) | 1989-07-15 |
| DK464483D0 (da) | 1983-10-07 |
| IT1189379B (it) | 1988-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ettinger et al. | Cardiac conduction abnormalities produced by chronic alcoholism | |
| US8496926B2 (en) | Treatment for chronic myocardial infarction | |
| Pentecost et al. | Controlled trial of intravenous glucose, potassium, and insulin in acute myocardial infarction | |
| Åberg et al. | Direct current countershock complications | |
| Withrington et al. | The reserpine‐treated cat | |
| Dhurandhar et al. | Bretylium tosylate in the management of refractory ventricular fibrillation | |
| DK161564B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat indeholdende det fibrinolytiske middel urokinase og diffusionsfaktoren hyaluronidase | |
| Lamar | Chelation therapy of occlusive arteriosclerosis in diabetic patients | |
| US5541225A (en) | α-Linolenic acid and eicosatetraynoic acid in the prevention and treatment of ventricular tachyarrhythmia | |
| Ceremużyński et al. | Ventricular arrhythmias late after myocardial infarction are related to hypomagnesemia and magnesium loss: preliminary trial of corrective therapy | |
| O'Connor et al. | A randomized factorial trial of reperfusion strategies and aspirin dosing in acute myocardial infarction | |
| Yamazaki et al. | Appearance of thrombogenic tendency induced by adrenaline and its prevention by β-adrenergic blocking agent, nialamide and pyridinolcarbamate | |
| US3790672A (en) | Method for activating blood fibrinolysis by administration of a salt of 2-amino-ethanesulphonic acid | |
| Gin et al. | Attempted suicide by insulin injection treated with artificial pancreas. | |
| Borreli et al. | The co-operative action of hyaluronidase and urokinase on the isoproterenol-induced myocardial infarction in rats | |
| RU2822010C1 (ru) | Способ терапии сердечно-сосудистого заболевания | |
| CA2000469A1 (en) | Method of improving post-ischemic myocardial dysfunction using and ace inhibitor alone or in combination with a thrombolytic agent and combination | |
| Thadani et al. | Effects of glucose-insulin-potassium infusion on the angina response during treadmill exercise | |
| Sleight et al. | Early intravenous β-blockade in myocardial infarction | |
| US5972903A (en) | Method for promoting angiogenesis using heparin and adenosine | |
| Johansson et al. | Adrenaline-induced changes in serum electrolytes, ECG, and blood pressure, with Ca-blockade pretreatment | |
| Dybkær et al. | Phaeochromocytoma some symptoms and their patho-physiology | |
| JPH03503644A (ja) | ヘパリン含有製剤 | |
| Beck | Surgical operations for coronary artery disease | |
| WO1996012496A1 (en) | Use of n-[(1s,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosine for reducing myocardial injury |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |