JPH04267891A - コーリーラクトンエステルの光学分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として有用なプ
ロスタグランジン類の中間体であるコーリーラクトンエ
ステルの光学分割法に関する。プロスタグランジン類は
生理活性物質であり、生体の恒常性維持に根源的な役割
を担っていることから様々な分野の医薬品としての利用
が期待されている。その中でも分娩促進、末梢血流改善
、抗カイヨウ、血小板凝集抑制などの分野で既に実用化
されている。 【０００２】プロスタグランジン類の化学的合成法の中
で最も有効なものはコーリー等によって報告されたコー
リーラクトン（式〔Ａ〕） 〔式中、Ｒ′とＲ″は、水素原子あるいは水酸基の保護
基を意味する。〕を鍵中間体とするものである。（参考
文献：ＪＡＣＳ　　９２　　３９７（１９７０），ＪＡ
ＣＳ　　９３　　１４９０（１９７１））現在も多くの
プロスタグランジン類がコーリーラクトンを経由して合
成されていることからコーリーラクトンはプロスタグラ
ンジン類の合成に不可欠な化合物である。 【０００３】 【従来の技術】光学活性なコーリーラクトンの合成法に
は、多くの方法が知られており、その中でも下記の方法
は優れているとされている。 １）コーリー法…シクロペンタジエン誘導体のディール
ス・アルダー反応及びヒドロキシカルボン酸の光学分割
をキー・ステップとした合成法（参考文献：ＪＡＣＳ　
　９２　　３９７（１９７０），ＪＡＣＳ　　９３　　
１４９０（１９７１）） ２）キノイン法…光学分割で得た光学活性な二環性ラク
トンのプリンス反応をキー・ステップとした合成法（参
考文献：特開昭５２−１０５１６３号公報，テトラヘド
ロン・レターズ（ＴＬ）４６３９（１９７６））３）フ
ァイザー法…ノルボルナジエンのプリンス反応及びカル
ボン酸の光学分割をキー・ステップとした合成法（参考
文献：特開昭５０−１１１０７４号公報，ＪＡＣＳ　　
９５　　７５２２（１９７３））４）不斉ディールス・
アルダー法…光学活性なパントラクトンを不斉源とした
不斉ディールス・アルダー反応をキー・ステップとした
合成法（参考文献：特開昭６３−１５２３３９号公報） 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】上記の１）〜３）の３
法は、いずれも光学分割を必要とするため、高価な光学
分割剤を必要とし、また塩形成、濾過、塩の分解、分割
剤の回収等の分割操作が煩雑であるという問題点がある
。４）の不斉ディールス・アルダー法は、光学分割する
ことなしに高収率、高選択的にコーリーラクトンが製造
できる優れた方法である。しかし、不斉反応後、コーリ
ーラクトンへ導く反応の工程数が多く工業的製造法とし
てはやはり不適当であった。以上の理由により、より簡
便なコーリーラクトンエステルの光学分割法が望まれて
いた。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明者等は、一般式（
Ｉａ）および（Ｉｂ） （式中、Ｒは炭素原子数１ないし１０のアルキル基また
は炭素原子数１ないし３のα−ハロアルキル基を表し；
Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ３　は同一または互いに異なっ
ていて、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子
数３ないし７のシクロアルキル基、所望により炭素原子
数１ないし４のアルキル基により置換されているフェニ
ル基により置換された炭素原子数１ないし３のアルキル
基、または所望により炭素原子数１ないし４のアルキル
基または塩素原子により置換されているフェニル基を表
す。）により表されるコーリーラクトンエステルが、広
く医薬、農薬等の合成に用いられる有用な化合物である
ことに鑑み、その工業的な光学分割法について鋭意研究
を重ねた結果、従来の方法とは全く異なる、操作の極め
て容易な本発明の方法を完成したものである。即ち、本
発明はコーリーラクトンエステルを不斉水解する能力を
有する酵素または微生物を用いて、上記の一般式（Ｉａ
）および（Ｉｂ）で表されるコーリーラクトンエステル
の混合物を不斉水解した後、残存したエステルと生成し
たアルコールを分離、精製することを特徴とする光学活
性のコーリーラクトンエステルの光学分割法である。 【０００６】式中Ｒのアルキル基としては、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、オクチル基
等が挙げられる。 【０００７】α−ハロアルキル基としては、例えばクロ
ロメチル、１−クロロエチル基等が挙げられる。 【０００８】また、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　のアルキル
基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、シクロヘキシル基等が挙げられる。 【０００９】置換アルキル基としては、例えばベンジル
、１−フェニルエチル、クミル基等が挙げられる。 【００１０】アリール基としては、例えばフェニル、ｐ
−クロロフェニル、ｐ−トリル基等が挙げられる。 【００１１】本発明を反応式で示すと、以下のようにな
る。 ↓ または ↓ 【００１２】本発明に用いることのできる酵素は、エス
テルを不斉水解する能力を有する酵素であり、リゾプス
属、ムコル属、アスペルギルス属、カンジダ属、シュー
ドモナス属、アルカリゲネス属、アクロモバクター属、
バチルス属の各属に属する微生物又は、動物臓器から得
られる酵素である。例えば、表１に示した酵素を挙げる
ことができる。 【００１３】また、本発明に用いることのできる微生物
は、リゾプス属、ムコル属、アスペルギルス属、カンジ
ダ属、シュードモナス属、アルカリゲネス属、アクロモ
バクター属、バチルス属の各属に属する微生物である。 例えば、表１の「起源」の項に示した微生物等を挙げる
ことができる。 【００１４】表　　１ 【００１５】これら酵素または微生物は、精製酵素、粗
酵素、酵素含有物、微生物培養液、培養物、菌体、培養
濾液及びそれらを処理した物など種々の形体で必要に応
じて用いることができる。更に、酵素と微生物を組み合
わせて用いることもできる。 【００１６】本発明の方法の実施に当っては、使用する
酵素又は微生物にもよるが、通常、緩衝液の使用が好ま
しく、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムの如き無機酸
塩の緩衝液、クエン酸ナトリウムの如き有機酸塩の緩衝
液を好適に使用することができる。初発ｐＨは７〜８が
好適に使用でき、反応の間４〜８に保たれることが望ま
しい。緩衝液の濃度は、緩衝液の種類にもよるが、０．
０５〜１Ｍが使用でき、０．１〜０．５Ｍが好適に使用
することができる。 【００１７】水解によって生成する酸によって極度な酸
性にならないように緩衝液を用い、不斉水解能を有する
酵素又は微生物及び基質を加え、数時間乃至数日間、撹
拌又は振とうを行なう。反応は１０〜５０℃で実施でき
るが、低温では反応が遅くなり、高温では酵素の失活及
び不斉選択性の低下が見られることがあるので、２０〜
３５℃が望ましい。反応終了後、通常の方法によって残
存コーリーラクトンエステルと生成アルコールを分離、
精製する。 【００１８】基質として用いる一般式（Ｉａ　）及び（
Ｉｂ　） で表わされるコーリーラクトンエステルの混合物は、既
知の方法で合成された（コーバックスら、テトラヘドロ
ン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ．），
　４６３９（１９７６））ジオール（Ｉｃ　）を、常法
によりシリル化しアシル化する方法などで調製できる。 基質濃度は条件にもよるが、０．５〜０．００１Ｍで反
応でき、０．３〜０．００１Ｍが好適である。 【００１９】 【発明の効果】本発明の方法によれば、有用な医薬品等
の中間体として光学活性のコーリーラクトンエステルを
一工程で簡便に光学分割することができ、光学活性コー
リーラクトンエステルおよび／または生成したアルコー
ルを安価に供給できる。 【００２０】 【実施例】以下、実施例ににより本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１． 【００２１】（±）−７α−アセトキシ−６β−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−オキサ−ビ
シクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（１）２．３
０ｇ（７．０１ｍＭ）にｐＨ７．６の０．１Ｍリン酸塩
緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　　ｂｕｆｆｅｒ　）２３
０ｍｌを加え、３０℃で１５分間撹拌した。次いでＰｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　ｓｐ．　ｌｉｐａｓｅ　（アマ
ノ　　ＰＳ）１．１５ｇを加え同温で４８時間撹拌した
。反応混合物をセライト濾過後水層を酢酸エチル（８０
ｍｌ×５）で抽出した。水層を塩析し酢酸エチル（８０
ｍｌ×３）で抽出した。セライト層を酢酸エチル（５０
ｍｌ×３）で洗浄し、すべての酢酸エチル層を合わせ飽
和食塩水２０ｍｌで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
後酢酸エチルを減圧下留去後残留物をシリカゲル１００
ｇを用いてカラムクロマトグラフィーに付しｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（４：１）流分より無色油状物の（＋）
−（２）体１．１４ｇを得た。収率５０％。ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（７：３）流分より無色結晶の（−）−
（３）体０．９９４ｇを得た。収率４９．７％。 【００２２】（＋）−（２）： 〔α〕Ｄ　＋４８．０°（ｃ＝１．０１６，ＣＨＣｌ３
　）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７６４，１７３６ｃｍ−１
；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　；９０ＭＨｚ）：δ５．０５（
ｍ，２Ｈ），３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．９
５〜２．１（ｍ，６Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），０．９
０（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ
）：３２９（Ｍ＋＋１），２２９，２１１，１３７，１
１７（１００）；高分解能ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値３２
９．１７８４（Ｃ１６Ｈ２９Ｏ５　Ｓｉ（Ｍ＋　＋１）
として実測値３２９．１７７７ 【００２３】（−）−（３）： 〔α〕Ｄ　−１４．２°（ｃ＝１．００８，ＣＨＣｌ３
　）；ｍ．ｐ．６０〜６１℃（ジエチルエーテル−ヘキ
サン）ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）：３４７６，１７５５ｃｍ
−１；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，９０ＭＨｚ）：δ４．９
５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ
），３．８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５，８．８Ｈｚ），３．６
（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５，８．８Ｈｚ），２．８８〜２．３
０（ｍ，５Ｈ），２．１３〜１．８６（ｍ，２Ｈ），０
．９０（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）ＭＳ（ｍ／
ｚ）：２８７（Ｍ＋　＋１），２２９，２１１，１３７
，７５（１００）；高分解能ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値２
８７．１６７９（Ｃ１４Ｈ２７Ｏ４　Ｓｉ（Ｍ＋　＋１
）として）実測値２８７．１６７０ 【００２４】光学純度の決定を次式のようにして行った
。（反応式中のＭＴＰＡＣｌとＭＴＰＡに就いては、下
記の　（注）　を参照）　 【００２５】 【００２６】 【００２７】実施例２〜５． （±）−（１）　を１００ｍｇ、表２に記載のリパーゼ
を５０ｍｇ、リン酸緩衝液１０ｍｌとした他は実施例１
と同様に光学分割を行った結果を表２に示す。 【００２８】実施例２〜５

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】エステルを光学選択的に不斉水解する能力
   を有する酵素および／または微生物を用いて、一般式（
   Ｉａ）および（Ｉｂ） （式中、Ｒは炭素原子数１ないし１０のアルキル基また
   は炭素原子数１ないし３のα−ハロアルキル基を表し；
   Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ３　は同一または互いに異なっ
   ていて、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子
   数３ないし７のシクロアルキル基、所望により炭素原子
   数１ないし４のアルキル基により置換されているフェニ
   ル基により置換された炭素原子数１ないし３のアルキル
   基、または所望により炭素原子数１ないし４のアルキル
   基または塩素原子により置換されているフェニル基を表
   す。）により表されるコーリーラクトンエステルの混合
   物を不斉水解した後、残存したエステルと生成したアル
   コールを分離、精製することを特徴とする光学活性のコ
   ーリーラクトンエステルの光学分割法。
2. 【請求項２】酵素が、リゾプス属、ムコル属、アスペル
   ギルス属、カンジダ属、シュードモナス属、アルカリゲ
   ネス属、アクロモバクター属、バチルス属の各属に属す
   る微生物または動物臓器から得られた酵素である請求項
   １に記載の分割法。
3. 【請求項３】微生物が、リゾプス属、ムコル属、アスペ
   ルギルス属、カンジダ属、シュードモナス属、アルカリ
   ゲネス属、アクロモバクター属、バチルス属の各属に属
   する微生物である請求項１記載の分割法。