JPH04230357A - 硫黄置換メビン酸誘導体 - Google Patents
硫黄置換メビン酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は硫黄置換メビン酸誘導体
、更に詳しくは、細胞選択性3−ヒドロキシ−3−メチ
ルグルタリル補酵素A(HMG CoA)レダクター
ゼ抑制活性を有し、抗高コレステロール血症剤として有
用な新規メビン酸化合物およびその医薬的に許容しうる
塩、並びにこれらの化合物の用途に関する。 【0002】 【発明の構成と効果】本発明に係る新規メビン酸化合物
は、下記式[I]で示され、その医薬的に許容しうる塩
をも包含する。 【化6】 【0003】上記式[I]において、および本明細書を
通じて、各種記号の定義は以下の通りである。Xは水素
または−S(O)m−R1およびYは水素または−S(
O)n−R2、但し、XとYが共に水素である場合を除
く、またはXとYの一方は−S−アルキレン−SHで、
他方は水素;Zは 【化7】 Rは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、また
はアラルキル;R1およびR2はそれぞれ独立して、水
素、アシル、アルキル、アルケニル、アニルアルキレン
、もしくはアルコキシカルボニルアルキレンあるいはR
1とR2のいずれかはヒドロキシル基またはハロ基の1
、2または3個で任意に置換されていてもよく(たとえ
ばR1および/またはR2はトリフルオロメチル)、ま
たはR1とR2は共に合して炭素数1〜6のアルキレン
(すなわち、R1とR2はそれらが結合する炭素原子と
、S(O)nおよびS(O)m基とを含有する環を形成
する);R3は水素、アルキル、アンモニウム、アルキ
ルアンモニウム、またはアルカリ金属(たとえばNa、
LiまたはK);A1およびA2はそれぞれ独立して、
水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリ
ール;mは0、1または2;およびnは0、1または2
である。 【0004】本発明を説明するのに用いる各種語句の定
義を、以下に列挙する。なお、これらの定義は、特別な
場合に特に別途限定されない限り、本明細書を通じて個
別的にまたはより大なる基の一部として用いられる語句
に適用される。 【0005】「アルキル」、「alk」および「アルキ
レン」としては、炭素数12以下、好ましくは炭素数1
〜8の直鎖および分枝鎖基の両方が包含される。アルキ
ル基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペ
ンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種
分枝鎖異性体などである。アルキレン基の具体例は、上
記アルキル基から誘導されるもの(たとえば−CH2−
、−CH2CH2−)である。また、「アルキル」、「
alk」および「アルキレン」は、ハロ置換基(たとえ
ばF、Br、ClもしくはIまたはCF3)、アルコキ
シ置換基、ヒドロキシ置換基、チオ置換基、チオアルキ
ル置換基。アリール置換基、アルキルアリール置換基、
ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基またはアル
キルシクロアルキル置換基を有する基も包含する。 【0006】「アルケニル」とは、少なくとも1個の二
重結合を有する直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。 炭素数2〜10の基が好ましい。さらに「アルケニル」
としては、ハロ置換基、アルコキシ置換基、アリール置
換基、アルキル−アリール置換基、ハロアリール置換基
、シクロアルキル置換基、またはアルキルシクロアルキ
ル置換基を有する基も包含される。 【0007】「アルキニル」とは、少なくとも1個の三
重結合を有する直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。 炭素数2〜10の基が好ましい。さらに「アルキニル」
としては、ハロ置換基、アルコキシ置換基、アリール置
換基、アルキル−アリール置換基、ハロアリール置換基
、シクロアルキル置換基、またはアルキルシクロアルキ
ル置換基を有する基も包含される。 【0008】「シクロアルキル」としては、炭素数3〜
12、好ましくは3〜8の飽和環式炭化水素基が包含さ
れ、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、シクロデシルおよびシクロドデシル(これらの基
は1または2個のハロゲン、1または2個の低級アルキ
ル基および/または1または2個の低級アルコキシ基で
置換されていてもよい)が挙げられる。 【0009】「アリール」または「Ar」とは、環部に
6〜10個の炭素を包含するモノ環式またはジ環式芳香
族基を指称し、たとえばフェニル、ナフチル、置換フェ
ニルまたは置換ナフチル[これらの置換基は1または2
個の低級アルキル基、1または5個のハロゲン(Cl、
BrまたはF)(ナフチルの場合は1〜7個のハロゲン
)、および/または1または2個の低級アルコキシ基で
あってよい)が挙げられる。 【0010】「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素
、塩素、臭素およびヨウ素並びにCF3を指称する。 【0011】「アシル」とは、有機酸(すなわち、カル
ボン酸)よりヒドロキシル基の変換によって誘導されう
る全ての有機成分を指称し、すなわち、部分式:【化8
】 (式中、R5はアルキル、アリール、アラルキル、アミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジア
リールアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール
オキシ、アルケニル、シクロアルケニル、シクロヘキサ
ジエニル、または置換アルキル、置換アルケニルもしく
は置換アリール(これらの置換基としてはハロゲン、シ
アノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオまたはシアノ
メチルチオの少なくとも1個)である)を有する化合物
から誘導される基が挙げられる。 【0012】本発明化合物[I]は、無機および有機塩
基と共に塩基性塩を形成する。これらの塩は、語句「医
薬的に許容しうる塩」の中に包含され、かつ本発明の技
術的範囲に属する。かかる塩としては、アンモニウム塩
、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびジシク
ロヘキシルアミン、ベンザチン、N−メチル−D−グル
カミン、ヒドロアミンなどの有機塩基による塩が包含さ
れる。 【0013】本発明化合物[I]の幾種かは、酸化合物
として表示される。しかしながら、本発明化合物[I]
は、ツウィッタイオン(分子内塩または内部塩)として
も存在することができ、かつこれらも語句「医薬的に許
容しうる塩」の中に包含され、本発明の技術的範囲に属
する。 【0014】好ましい本発明化合物[I]は、Rが水素
またはアルキル(メチルが最も好ましい);Zが【化9
】 ;およびR3が水素またはアルカリ金属(リチウムが最
も好ましい)である化合物である。 【0015】また、−S(O)m−R1と−S(O)n
−R2の少なくとも一方が、C1〜4のアルキルチオ、
C1〜4のアルキルスルフィニル、C1〜4のアルキル
スルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フ
ェニルスルホニル、またはメルカプトである本発明化合
物[I]も好ましい。他の好ましい本発明化合物[I]
において、−S(O)m−R1と−S(O)n−R2は
それらが結合する炭素原子と合して、 【化10】 (式中。pは2、3または4である)である。 【0016】本発明化合物[I]は、医薬用ビヒクルま
たは希釈剤と共に配合される。固体または液体ビヒクル
または希釈剤および所望の投与方法に適した医薬用添加
剤を用い、通常の方法で医薬組成物を配合することがで
きる。本発明化合物はたとえば、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤または粉剤の形状の経口経路により、または注射製
剤の形状の非経口経路によって投与することができる。 【0017】経口投与の場合のカプセル剤は、たとえば
有効成分(25mg)、ラクトース(75mg)および
ステアリン酸マグネシウム(15mg)を含有する。こ
の混合物は60メッシュシーブに通され、No.1ゼラ
チンカプセルに充填される。 【0018】また注射製剤は、殺菌した有効成分の水溶
性塩25mgをバイアルに無菌的に入れ、次いで無菌状
態で凍結乾燥し、バイアルを密封することにより、製造
される。使用に際し、バイアルの内容物を2mlの生理
的食塩水と混合して、注射製剤を得る。 【0019】本発明化合物はHMG CoA レダ
クターゼの抑制剤であって、コレステロール生合成を抑
制する。本発明化合物の重要な特性は、標的器官(肝臓
)の細胞において、他の器官もしくは組織の細胞におい
てよりも選択的に作用しうることである。 【0020】かかる本発明化合物は、疾患の進行を抑制
するアテローム性動脈硬化の治療、アテローム性動脈硬
化の発達を抑制する高脂質血症の治療、および腎性高脂
質血症の治療に有用である。加えて、本発明化合物は血
漿高密度リポ蛋白コレステロール量を増加する。また、
HMG CoA レダクターゼ抑制剤としての本発
明化合物は胆石形成の抑制や腫瘍治療にも使用しうる。 【0021】また本発明化合物は、腫瘍の成長を抑制す
ることにより、抗癌剤としても使用することができる。 【0022】また本発明化合物は、抗高リポ蛋白血症剤
(たとえばプロブコール(probucol))、およ
び/または血清コレステロール低下剤(たとえばロピド
(Lopid、登録商標)またはジエムフィブロジル(
gemfibrozil))の少なくとも1種、胆汁酸
金属イオン封鎖剤(たとえばコレスチラミン(chol
estyramine))、コレスチポール(cole
stipol)、DEAE−セファデックス(seph
adex)、並びにクロフイブレート(clofibr
ate)、ニコチン酸およびその誘導体、ネオマイシン
、p−アミノサリチル酸、ロバスタチン、プラバスタチ
ン、ビシノリン(ベロスタチン、シムバスタチンまたは
シンビノリン)等、および/またはスクアレンシンセタ
ーゼ抑制剤の少なくとも1種と組合せて、使用すること
もできる。 【0023】上記本発明化合物と組合せ使用する各種化
合物(薬剤)は、「Physician’s Des
k Reference(PDR)」に記載の量で使
用される。 【0024】これらの投与すべき用量は、単位投与量、
症状、並びに患者の年令および体重に基づき左右される
。大人の場合の用量は、20〜2000mg/日が好ま
しく、1日当り1回または2〜4回の分割用量の形式で
投与することができる。 【0025】また本発明化合物は、有用な抗菌活性を有
する。たとえば、本発明化合物は、ペニシリウム種、ア
スペルギルス・ニジエール(Aspergillus
niger)、クラドスポリウム種、コチリロボラス
・ミヤベオルス(Cochliobolus miy
abeorus)およびヘルミントスポリウム・シノド
ノチス(Helminthosporium cyn
odnotis)の菌株を調節するのに使用することが
できる。これらの用途に際し、本発明化合物を適当な配
合剤、粉末、乳化剤またはミヤベオルスおよびヘルミン
トスポリウム・シノドノチスと混合する。あるいは、こ
れらの用途に際し、本発明化合物を先ず、適当な配合剤
、粉末、乳化剤または溶剤(たとえば水性エタノール)
と混合し、次いでこれを保護すべき植物にスプレーまた
は散布する。 【0026】加えて、本発明化合物は、高密度脂質(H
DL)コレステロール量を上げ、かつ低密度脂質(LD
L)コレステロールおよび血清トリグリセライド量を下
げるにも使用しうる。 【0027】本発明化合物[I]は、以下に示す具体的
な方法に従って製造することができる。式:【化11】 の化合物[II]の製法は、U.S.特許第39831
40および4346227号に記載されている。本発明
化合物[I]の製造方法において、上記化合物[II]
を不活性雰囲気(たとえばアルゴンまたは窒素)下、約
15〜25℃の温度にて、不活性溶媒(たとえばテトラ
ヒドロフランまたはジクロロメタン)に入れ、適当なア
ミン塩基(たとえばイミダゾール)の存在下、適当なシ
リル保護剤(たとえばt−ブチルジメチルシリルクロリ
ド、トリエチルシリルクロリドまたはフェニルジメチル
シリルクロリドで処理して、式: 【化12】 (式中、Pro1は 【化13】 などのシリル酸素保護基である)の化合物[III]を
形成する。 【0028】化合物[III]を有機溶媒(たとえば酢
酸エチル)中、触媒(たとえばプラチナ/炭素)の存在
下で水素添加に付し(たとえば水素ガスを使用)、式:
【化14】 の化合物[IV]を形成する。 【0029】化合物[IV]を水とトルエンなどの有機
溶媒との混合物(必要に応じて少量のメタノールを含有
)中、塩基(たとえば水酸化カリウム)で処理して、式
:【化15】 のカリウム塩[V]を形成する。 【0030】カリウム塩[V]を不活性雰囲気(たとえ
ばアルゴン)下、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中
、約−60〜−20℃にて、有機塩基(たとえばピロリ
ジンまたはピペリジン)およびn−ブチルリチウムおよ
びアルキル化剤(たとえばヨードメタン)と反応させる
[ヨーロッパ特許出願第137444号参照]。得られ
る生成物を酸性化し、単離し、次いで有機溶媒(たとえ
ばトルエン)中約100〜110℃に加熱して、式:【
化16】 (式中、Rはアルキルである)の化合物[VI]を形成
する。 【0031】化合物[VI]をたとえば、有機溶媒(た
とえば塩化メチレン)中アミン塩(たとえばN,N−ジ
メチルアニリン)の存在下、保護剤(たとえばベンジル
ブロモメチルエーテル)と反応させて、酸素保護を行い
、式:【化17】 (式中、Pro2はPro1とは異なる保護基で、ベン
ジルオキシメチル(これが好ましい)、p−メトキシベ
ンジルオキシメチル、テトラヒドリルピラニルオキシ、
低級アシルなどから選ばれてよい)の化合物[VII]
を形成する。 【0032】次いで、化合物[VII]をたとえば、不
活性雰囲気(たとえば窒素)下不活性溶媒(たとえばア
セトニトリル)中、約−10〜+10℃にて脱保護剤(
たとえばフッ化水素/ピリジン)と反応させて、Pro
1を脱離し、式: 【化18】 の化合物[VIII]を形成することができる。 【0033】化合物[VIII]を有機溶媒(たとえば
塩化メチレン、t−ブチルアルコール)中、約0〜25
℃にて酸化剤[たとえばデス−マーチン(Dess−M
artin)のパーヨージナンが好ましい]と反応させ
て、式:【化19】 のケトン[IX]を形成する。 【0034】ケトン[IX]を有機溶媒(たとえば塩化
メチレン)中、酸(たとえば酢酸)およびルイス酸触媒
(たとえばボロントリフルオリドエテレート)の存在下
、約20〜30℃にてモノチオールまたはジチオールと
反応させて、式: 【化20】 (式中、alkはアルキレンである)および【化21】 のヒドロキシ保護チオケタール[X]および[XI]を
形成する。 【0035】別法として、先ずケトン[IX]を有機溶
媒(たとえば酢酸エチル)中、触媒(たとえば水酸化パ
ラジウム/炭素)の存在下、約20〜30℃にて、たと
えば水素ガスの処理で脱保護に付し、式: 【化22】 の化合物[XII]を形成する。次に化合物[XII]
を上記と同様にモノチオールまたはジチオールと反応さ
せて、より明確な、式: 【化23】 および 【化24】 の化合物[I(A)]および[I(B)](本発明化合
物[I])を形成する。 【0036】化合物[I(A)]および[I(B)]を
たとえば、有機溶媒(たとえば塩化メチレン)または溶
媒混合物(たとえば塩化メチレン/メタノール)中、−
78〜0℃にて1.0、2.0または4.0モル量のパ
ーオキシドまたはパーアシッド(たとえばm−クロロパ
ーオキシ安息香酸、コンシステンシーに対し)で酸化し
て、式:【化25】 もしくは 【化26】 のモノスルホキシド[I(C)]もしくは[I(D)]
、または式: 【化27】 のジスルホキシド[I(E)]、あるいは式:【化28
】 のジスルホン[I(F)]のいずれかを形成する。 【0036】化合物[I(B)]を遊離ラジカル還元条
件下で還元して、式: 【化29】 の化合物[I(G)]を形成しうる。かかる還元反応は
、還流ベンゼン中の遊離ラジカル開始剤(たとえばアゾ
ビスイソブチロニトリル)の存在下、水素化トリ−n−
ブチル錫の使用が好ましい。 【0037】化合物[I(A)]をこれらの遊離ラジカ
ル還元条件下で処理すると、式: 【化30】 の化合物[I(H)]が形成される。 【0038】化合物[I(G)]をたとえば、有機溶媒
(たとえば塩化メチレン)または溶媒混合物(たとえば
塩化メチレン/メタノール)中、約−78〜0℃にて1
または2モル量のパーオキシドまたはパーアシッド(た
とえばm−クロロパーオキシ安息香酸)で酸化して、式
:【化31】 のモノスルホキシド[I(I)]、または式:【化32
】 のモノスルホン[I(J)]を形成しうる。 【0039】R1および/またはR2が水素またはアシ
ルである化合物の製造に、以下に示す他の具体的な方法
が採用される。 【0040】化合物[III]を有機溶媒(たとえば酢
酸エチル)中、触媒(たとえばプラチナ/活性炭)の存
在下で水素添加して、式: 【化33】 の化合物[XIII]を得る。 【0041】化合物[XIII]を不活性雰囲気(たと
えばアルゴン)下有機溶媒(たとえばテトラヒドロフラ
ン)中、約−78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウ
ム(DIBAL)などの水素化物還元剤で処理して、式
:【化34】 の化合物[XIV]を得る。 【0042】かかる化合物[XIV]の溶液に、適当な
ビニルエーテル(たとえば2−メトキシプロペン)を加
えた後、不活性雰囲気(たとえばアルゴン)下、有機溶
媒(たとえば塩化メチレン)中約0℃にて、p−トルエ
ンスルホン酸ビリジニウム(PPTS)などの酸触媒で
処理する。 この結果、式: 【化35】 (式中、Pro3はメチルなどのアルキル基である)の
化合物[XV]が得られる。 【0043】化合物[XV]を有機溶媒(たとえばジオ
キサン)中、水性水酸化アルカリ金属(たとえばLiO
H)で処理して、式: 【化36】 の化合物[XVI]を形成する。 【0044】次いで化合物[XVI]を有機溶媒(たと
えば塩化メチレン、t−ブチルアルコール)中、ほぼ周
囲温度にて酸化剤(デス−マーチンのパーヨージナンが
好ましい)と反応させて、式: 【化37】 の化合物[XVII]を形成する。 【0045】次に化合物[XVII]を有機溶媒(たと
えばテトラヒドロフラン)中約70〜90℃にて、1,
8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
(DBU)などの触媒で処理し、約80〜135℃に加
熱して、式: 【化38】 のエノン[XVIII]を形成する。 【0046】エノン[XVIII]を有機溶媒(たとえ
ばトリクロロメタン)中、約−10〜+35℃にて、塩
基(たとえばトリエチルアミン)およびチオール酸(た
とえばチオール酢酸、チオ安息香酸)と反応させて、式
:【化39】 (式中、R4はアシルである)の化合物[XIX]を形
成する。 【0047】化合物[XIX]を不活性雰囲気(たとえ
ばアルゴン)下有機溶媒(たとえばテトラヒドロフラン
)中、水素化リチウム・トリ−t−ブトキシアルミニウ
ムなどの水素添加剤で処理して、式: 【化40】 の化合物[XX]を形成する。 【0048】次に化合物[XX]を水および有機溶媒混
合物(たとえば水/テトラヒドロフラン)中、約0〜3
5℃にて有機酸(たとえば酢酸)と反応させて、式:【
化41】 の化合物[XXI]を形成する。 【0049】化合物[XXI]を不活性雰囲気(たとえ
ばアルゴン)下、有機溶媒(たとえばテトラヒドロフラ
ン)中約−30〜0℃にて、グリニヤル試薬(たとえば
臭化フェニルマグネシウム)で処理した後、1,1’−
(アゾジカルボニル)ジピペリジンなどの酸化剤で処理
して、式:【化42】 の化合物[XXII]を形成する。 【0050】次いで化合物[XXII]をたとえば、有
機溶媒(たとえばピリジン)中、ジメチルアミノピリジ
ン(DMAP)などの触媒塩基の存在下、約60〜90
℃にて2,2−ジメチルブチリルクロリドでアシル化し
て、式: 【化43】 の化合物[XXIII]を形成する。 【0051】化合物[XXIII]をたとえば、有機溶
媒(たとえばアセトニトリル)中約−10〜+10℃に
て、フッ化水素/ピリジンで酸素脱保護して、より明確
な、式: 【化44】 の化合物[I(K)](本発明化合物[I])を形成す
る。 【0052】別法として、化合物[VIII]を有機溶
媒(たとえばテトラヒドロフラン)中約0〜25℃にて
、アシル化剤(たとえばジイソプロピルアザジカルボキ
シレート)、チオール酸(たとえばチオール酢酸)およ
びトリフェニルホスフィンで処理した後、脱保護を行い
(たとえばH2バルーンにより)、化合物[I(K)]
を形成する。 【0053】化合物[I(K)]を不活性溶媒(たとえ
ばジオキサン)中約−10〜+10℃にて、塩素(たと
えばNaOH)で処理すると、特定の式: 【化45】 (式中、M+はアルカリ金属またはアンモニウムである
)の化合物[I(L)]が形成する。 【0054】上記化合物[I(A〜K)]などの、Zが
ラクトンである本発明化合物[I]は、不活性溶媒(た
とえばテトラヒドロフラン)中、約20〜30℃にて、
水性アンモニウムまたはアルカリ金属塩基(たとえば水
酸化リチウム)で加水分解することにより、開鎖形状に
変換することができる。R3は水性緩酸(たとえば重亜
硫酸カリウム)で処理することにより、水素に変換する
ことができる。本発明化合物[I]を通常の方法でエス
テル化して、R3がアルキルである化合物を形成しうる
。 【0055】上記とは逆に、M+が水素である化合物[
I(L)]などの酸型の、Zが開鎖している本発明化合
物[I]は、たとえば、トルエン中約100〜135℃
に加熱するか、または有機溶媒(たとえばテトラヒドロ
フラン)中ほぼ周囲温度にて触媒量のトリフルオロ酢酸
で処理することにより、ラクトン型に変換することがで
きる。 【0056】 【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例であって、これらは限定ではなくむしろ例示である。 他に特別な指示がなければ、全ての温度単位は℃である
。各化合物の製造は、その化合物名の下に表示する。 省略表現として、たとえば工程1−Aで製造した化合物
は、“化合物1−A”または“中間体1−A”と称し、
以下全ての化合物についても同様に呼称する。 【0057】実施例1 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(メチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2
−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H
−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエス
テルの製造:−1−A.[1S−[1α(R*),3β
,4β,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−
2−メチルブタン酸・3−[[(1,1−ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]−1,2,3,7,8,
8a−ヘキサヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラ
ヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−
2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル 該中間体1−Aの製造に用いる出発物質は、[1S−[
1α(R*),3β,4β,7β,8β(2S*,4S
*),8aβ]]−2−メチルブタン酸・3−ヒドロキ
シ−1,2,3,7,8,8a−ヘキサヒドロ−7−メ
チル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6
−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナ
フタレニルエステルである。この出発物質の製造は、U
.S.特許第3983140および4346227号に
記載されている。80mlの乾燥テトラヒドロフラン中
の8.43g(20.7ミリモル、1.00当量)の出
発物質の溶液をアルゴン下周囲温度にて、1.76g(
25.9ミリモル、0.25当量)のイミダソール、次
いで3.44g(22.8ミリモル、1.10当量)の
t−ブチルジメチルシリルクロリドで処理する。ほぼ直
ちに白色沈澱物が形成する(5〜10秒)。26時間撹
拌後、反応混合物を80mlのエーテルで希釈し、濾過
し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー(メルクシリカゲル、40%酢酸エチル/ヘキサン)
で精製して、7.41g(収率69%)のモノシリル化
生成物(中間体1−A)を白色固体で得る(融点111
〜115℃)。この変換のより代表的な収率は80〜8
5%の範囲内にある。なお、反応温度を下げるか、ある
いはt−ブチルジメチルシリルクロリドのテトラヒドロ
フラン溶液をゆっくりと加えることにより、収率が少し
改良される。 【0058】1−B.[1S−[1α(R*),3β,
4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−
2−メチルブタン酸・3−[[(1,1−ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]デカヒドロ−7−メチル
−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オ
キソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタ
レニルエステル200mlの酢酸エチル中の9.38g
(18.0ミリモル)の化合物1−Aの、ガス抜きした
アルゴンパージ溶液に、1.4gの10%プラチナ/炭
素を加える。この懸濁液を出発物質の消費中、50ps
iのH2に付して、所望生成物と少量の脱シリル化生成
物を生成する。濾過した反応混合物を濃縮し、生成物を
フラッシュクロマトグラフィーで単離する。45%ヘキ
サン/酢酸エチルで溶離して、7.73g(82%)の
化合物1−Bを透明ガラス状物で得、30%ヘキサン/
酢酸エチルで溶離して、0.98g(13%)の脱シリ
ル化生成物を得る。 【0059】1−C.1S−[1α(R*),3β,4
aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2
,2−ジメチルブタン酸・3−[[(1,1−ジメチル
エチル)ジメチルシリル]オキシ]デカヒドロ−7−メ
チル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6
−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナ
フタレニルエステルトルエン(200ml)およびメタ
ノール(42ml)の混合物中の化合物1−B(10.
5g、20.04ミリモル)の溶液を、窒素雰囲気下室
温にて1.0N−水酸化カリウム(20ml)で45分
間処理する。溶媒を減圧蒸発して、ゴム状物を得る。こ
のゴム状物をベンゼン(250ml)と共沸し、次いで
45℃(油浴温)にて一夜減圧乾燥して、泡状固体を得
る。乾燥テトラヒドロフラン(150ml)中の上記固
体の冷却(−55℃、アセトニトリル/ドライアイス浴
)および撹拌溶液に窒素雰囲気下、乾燥ピロリジン(6
.48ml、77.63ミリモル)、次いでn−ブチル
リチウム(ヘキサン溶液2.5M、27.84ml、6
9.6ミリモル)を加える。混合物を−25℃まで徐々
に加温し(四塩化炭素/ドライアイス浴)、2.5時間
撹拌する。ヨードメタン(3.12ml、50.12ミ
リモル)を滴下する。1.0時間後、少量のアリコート
をワークアップする。1H−NMRスペクトルにより、
15〜20%の非メチル化出発物質の存在が認められる
。従って、混合物を−55℃に再冷却し、さらに乾燥ピ
ロリジン(3.24ml)およびn−ブチルリチウム(
ヘキサン溶液2.5M、13.92ml)を加え、混合
物を−25℃まで加温する。2.5時間後、ヨードメタ
ン(1.56ml)を加え、混合物を1時間撹拌する。 得られる混合物に−25℃にて10%重硫酸カリウム溶
液(100ml)を加えて反応を抑え、室温まで加温し
、塩化ナトリウムで飽和にし、酢酸エチル(100ml
×3)で抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出物を
少量の5%重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発してゴム状残渣を得
る(11.0g)。上記ゴム状物を窒素雰囲気下、乾燥
トルエン(200ml)中で4.0時間還流する。次い
で溶媒を減圧蒸発して、ゴム状物を得る。このゴム状物
をシリカゲル(LPS−1、450g)のカラムにて、
酢酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶離するクロマトグ
ラフィーに付し、7.3g(67.5%)の化合物1−
Cをゴム状物で得る(1H−NMRおよび13C−NM
Rスペクトルに一致)。 【0060】1−D.[1S−[1α(R*),3β,
4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−
2,2−ジメチルブタン酸・3−[[(1,1−ジメチ
ルエチル)ジメチルシリル]オキシ]デカヒドロ−7−
メチル−8−[2−[テトラヒドロ−4−[(フェニル
メトキシ)メトキシ]−6−オキソ−2H−ピラン−2
−イル]エチル]−1−ナフタレニルエステル 乾燥ジクロロメタン(80ml)中の化合物1−C(7
.3g、13.52ミリモル)の冷却(0℃、氷浴)お
よび撹拌溶液に窒素雰囲気下、乾燥N,N−ジメチルア
ニリン(3.7g、30.53ミリモル)を加える。1
5分後、ベンジルブロモメチルエーテル(5.62g、
26.13ミリモル)を加える。得られる溶液を室温ま
で徐々に加温し、20時間撹拌する。溶媒を一部、減圧
除去する。 酢酸エチル(300ml)を加える。この酢酸エチル溶
液を10%重硫酸カリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム
溶液および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、減圧蒸発して油状物を得る。この油状物をシリカゲル
(LPS−1、300g)のカラムにて、酢酸エチル/
ヘキサン(1:9)で溶離するクロマトグラフィーに付
して、8.5g(95.4%)の化合物1−Dを油状物
で得る(1H−NMRおよび13C−NMRスペクトル
に一致)。 【0061】1−E.[1S−[1α(R*),3β,
4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−
2,2−ジメチルブタン酸・3−ヒドロキシデカヒドロ
−7−メチル−8−[2−[テトラヒドロ−4−[(フ
ェニルメトキシ)メトキシ]−6−オキソ−2H−ピラ
ン−2−イル]エチル]−1−ナフタレニルエステル 乾燥アセトニトリル(100ml)中の化合物1−D(
8.5g、12.9ミリモル)の溶液を、窒素雰囲気下
0℃(氷浴)に冷却し、4ml部のフッ化水素/ピリジ
ンで1.5時間にわたって2回処理する。反応混合物を
酢酸エチル(200ml)で希釈し、10%硫酸水素カ
リウム溶液、塩水および希重炭酸ナトリウム溶液で洗い
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発してゴム状
物を得る。このゴム状物をシリカゲル(ベーカー、60
〜200メッシュ、300g)のカラムにて、酢酸エチ
ル/ヘキサン(35:65および1:1)で溶離するク
ロマトグラフィーに付し、6.0g(85.4%)の化
合物1−Eを固体(m.p.73〜77℃)で得る(1
H−NMRおよび13C−NMRスペクトルに一致)。 【0062】1−F.[1S−[1α(R*),3β,
4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−
2,2−ジメチルブタン酸・3−オキソデカヒドロ−7
−メチル−8−[2−[テトラヒドロ−4−[(フェニ
ルメトキシ)メトキシ]−6−オキソ−2H−ピラン−
2−イル]エチル]−1−ナフタレニルエステル ジクロロメタン(5ml)中のデス−マーチンのパーヨ
ージナン(514mg、1.212ミリモル)の撹拌懸
濁液に窒素雰囲気下室温にて、ジクロロメタン(10m
l)中の化合物1−E(600mg、1.102ミリモ
ル)の溶液、次いでt−ブチルアルコール(114μl
、1.212ミリモル)を滴下する。1.5時間後、混
合物を0.5Mチオ硫酸ナトリウム(10ml)および
ジクロロメタン(75ml)中の重炭酸ナトリウム(5
00mg)の撹拌混合物に注ぐ。 混合物を、二層が透明になるまで激しく撹拌する。ジク
ロロメタン層を分離し、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧蒸発してゴム状物を得る。このゴム
状物をシリカゲル(LPS−1、40g)のカラムにて
、酢酸エチル/ヘキサン(3:7)で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、455mg(76.1%
)の化合物1−Fをゴム状物で得る(1H−NMRおよ
び13C−NMRスペクトルに一致)。 【0063】1−G.[1S−[1α(R*),3β,
4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−
2,2−ジメチルブタン酸・3−オキソデカヒドロ−7
−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ
−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1
−ナフタレニルエステル 20%水酸化パラジウム/炭素(60mg)および氷酢
酸(1滴)を含有する、酢酸エチル(6ml)中の化合
物1−F(60mg、0.111ミリモル)の溶液に、
水素流をゆっくりと吹き込む。2時間後、混合物をセラ
イト(Celite、登録商標)床で濾過し、少量の酢
酸エチルで洗う。濾液と洗液をコンバインし、減圧蒸発
してゴム状物を得る。このゴム状物をシリカゲル(ベー
カー、60〜200メッシュ、15g)のカラムにて、
酢酸エチル/ジクロロメタン(20:80および30:
70)で溶離するクロマトグラフィーに付し、35mg
(77.2%)の化合物1−Gを得る(1H−NMRス
ペクトルに一致)。化合物1−F(340mg)を用い
、別途工程でさらに225mgの化合物1−Gを得る。 【0064】1−H.[1S−[1α、4aα,7β,
8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチ
ルブタン酸・3,3−ビス(メチルチオ)デカヒドロ−
7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキ
シ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−
1−ナフタレニルエステル ジクロロメタン(1.0ml)および氷酢酸(1.0m
l)の混合物中の化合物1−G(102mg、0.25
ミリモル)の冷却(氷浴)および撹拌溶液に窒素雰囲気
下、塩化メチレン(0.5ml)中のメチルメルカプタ
ン(48mg、1.0ミリモル)の溶液、次いでボロン
トリフルオリドエテレート(31μl、0.25ミリモ
ル)を加える。0℃で2時間後、水(10ml)を加え
、混合物を酢酸エチル(10ml×3)で抽出する。コ
ンバインした酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発してゴム状物を得る。 このゴム状物をシリカゲル(ベーカー、60〜200メ
ッシュ、20g)のカラムにて、酢酸エチル/ヘキサン
(4:6)で溶離するクロマトグラフィーに付し、65
mg(53.4%)の化合物1−Hを得る(1H−NM
Rおよび13C−NMRスペクトルに一致)。化合物1
−G(150mg)を用い、別途工程でさらに85mg
の化合物1−H(実施例1化合物)を得る。融点150
〜151℃。 【0065】実施例2 1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β
,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブ
トキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチ
ル−6,6−ビス(メチルチオ)−1−ナフタレンヘプ
タン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(3ml)中の実施例1化合物(1
25mg、0.257ミリモル)の撹拌溶液を窒素雰囲
気下室温にて、1.0N水酸化リウチム(514μl、
0.514ミリモル)で処理する。30分後、窒素流で
溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム状残渣を得る。この残
渣を10%メタノール/水に溶解し、HP−20カラム
(カラム床1.5×1インチ)にて、脱イオン蒸留水(
300ml)および75%メタノール/水(300ml
)で溶離するクロマトグラフィーに付し、遅い方の溶出
液中に、薄層クロマトグラフィー(TLC)均質な実施
例2化合物を得る。この溶出液を減圧蒸発し、一夜凍結
乾燥して、水和した分析試料の実施例2化合物65mg
(48.2%)を得る(白色固体)、IR、マスおよび
1H−NMRスペクトルに一致)。 元素分析(C26H45O6S2・Li・0.3H2O
として)(M.W.=530.11) 計算値:C58.91、H8.67、S12.10実測
値:C58.88、H8.94、S11.80IR(K
Br):3435(OH)、1717、1702(C=
O、エステル)、1576(C=O、酸塩)cm−1 マススペクトル:(M−H)−=517、(M+Li
)+=525、(M+Li−2H)−=523、(M+
2Li−H)+=531、(M+3Li−2H)+=5
371H−NMRスペクトル(D2O、270MHz)
:δ0.81(t+d、6H、CH3+CH2CH3)
1.16(s、3H、CH3) 1.17(s、3H、CH3) 1.93(s、3H、SCH3) 2.01(s、3H、SCH3) 2.35(m、2H、CH2C=O) 3.60(m、1H、CHOH) 4.05(m、1H、CHOH) 5.06(s、1H、CH−O)ppm【0066】実
施例3 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]−2,2−ジメチルブタン酸・3−スピロ
(1.3−ジチオラニル)デカヒドロ−7−メチル−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステルの製造:− ジクロロメタン(0.5ml)および氷酢酸(0.5m
l)の混合物中の化合物1−F(1.05mg、0.2
5ミリモル)の冷却(氷浴)および撹拌溶液にアルゴン
雰囲気下、1,2−エタンジチオール(84μl、1.
0ミリモル)、次いでボロントリフルオリドエテレート
(31μl、0.25ミリモル)を加える。0℃で2時
間後、塩水(15ml)を加え、混合物を酢酸エチル(
15ml×3)で抽出する。 コンバインした酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発してゴム状物を得る
。このゴム状物をシリカゲル(ベーカー、60〜200
メッシュ、30g)のカラムにて、酢酸エチル/ヘキサ
ン(3:7)で溶離するクロマトグラフィーに付し、1
00mg(82.5%)の実施例3化合物を得る(1H
−NMRおよび13C−NMRスペクトルに一致)。化
合物1−F(75mg)を用い、別工程でさらに実施例
3化合物を得る。 【0067】実施例4 [1’S−[1’α(βS*,ΔS*),2’α,4α
’β,8’β,8a’α]]−8’−(2,2−ジメチ
ル−1−オキソブトキシ)オクタヒドロ−β,Δ−ジヒ
ドロキシ−2’−メチルスピロ[1,3−ジチオラン−
2,6’(2’H)−ナフタレン]−1’−ヘプタン酸
・モノリチウム塩の製造:−テトラヒドロフラン(4m
l)中の実施例3化合物(150mg、0.307ミリ
モル)の撹拌溶液をアルゴン雰囲気下室温にて、1.0
N水酸化リチウム(614μl、0.614ミリモル)
で処理する。45分後、窒素流で溶媒のほとんどを蒸発
して、ゴム状残渣を得る。この残渣を10%メタノール
/水に溶解し、HP−20カラム(カラム床1.5×1
.0インチ)にて、脱イオン蒸留水(300ml)およ
び75%メタノール/水(300ml)で溶離するクロ
マトグラフィーに付し、遅い方の溶出液中にTLC均質
な実施例4化合物を得る。この溶出液を減圧蒸発し、一
夜凍結乾燥して、水和した分析試料の実施例4化合物9
5mg(58.8%)を白色固体を得る(IR、マスお
よび1H−NMRスペクトルに一致)。 元素分析(C26H43O6S2・Li・0.6H2O
として)(M.W.=533.50) 計算値:C58.54、H8.35、S12.02実測
値:C58.68、H8.36、S11.73IR(K
Br):3454(OH)、1716(C=O、エステ
ル)、1587(C=O、酸塩)cm−1 マススペ
クトル:(M+Li)+=523、(M+2Li−H)
++Li=529、(M−H)−=515、(M−2H
+Na)−=521 1H−NMRスペクトル(D2O、270MHz):δ
0.78(d、3H、CH3) 0.81(5,3H、CH3) 1.21(d、6H、CH3) 3.23および3.33(m、4H、−SCH2CH2
S−) 3.51(sブロード、1H、CH−OH)4.05(
sブロード、1H、CH−OH)5.13(s、1H、
CH−O)ppm【0068】実施例5 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(プロピルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[
2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2
H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエ
ステルの製造:−ジクロロメタン(0.5ml)および
氷酢酸(0.5ml)の混合物中の化合物1−F(53
mg、0.125ミリモル)の冷却(−20℃、ドライ
アイス/四塩化炭素浴)および撹拌溶液にアルゴン雰囲
気下、1−プロパンチオール(45μl、0.5ミリモ
ル)、次いでボロントリフルオリドエテレート(15.
3μl、0.125ミリモル)を加える。−20℃で1
.5時間後、TLC試験により、化合物1−Fの非存在
および1種のみの生成物の存在が認められる。2時間後
、塩水(15ml)を加え、混合物を酢酸エチル(15
ml×3)で抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出
物を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
蒸発してゴム状物を得る。このゴム状物をシリカゲル(
ベーカー、60〜200メッシュ、30g)のカラムに
て、酢酸エチル/ヘキサン(3:7)で溶離するクロマ
トグラフィーに付し、50mg(71.8%)の実施例
5化合物を得る(1H−NMRおよび13C−NMRス
ペクトルに一致)。化合物1−F(100mg)を用い
、別途工程でさらに100mgの実施例5化合物を得る
。 【0069】実施例6 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8
β(R*),8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6,6−ビス(プロピルチオ)−1−ナ
フタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(4ml)中の実施例5化合物(1
50mg、0.269ミリモル)の撹拌溶液をアルゴン
雰囲気下室温にて、1.0N水酸化リチウム(539μ
l、0.539ミリモル)で処理する。1.0時間後、
窒素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム状残渣を得る
。この残渣を10%メタノール/水に溶解し、HP−2
0カラムにて、脱イオン蒸留水(300ml)および7
5%メタノール/水(300ml)で溶離するクロマト
グラフィーに付し、遅い方の溶出液中にTLC均質な実
施例6化合物を得る。この溶出液を減圧蒸発し、一夜凍
結乾燥して、水和した分析試料の実施例6化合物95m
g(60.8%)を白色固体で得る(IR、マスおよび
1H−NMRスペクトルに一致)。 元素分析(C30H53O6S2・Li・0.75H2
Oとして)(M.W=594.32) 計算値:C60.64、H9.24、S10.79実測
値:C60.74、H9.27、S11.08IR(K
Br):3428(OH)、1713(C=O、エステ
ル)、1586(C=O、酸塩)cm−1 マススペ
クトル:(M+Li)+=581、(M+2Li)+=
587、(M−H)=573、(M−H)−+Li=5
791H−NMRスペクトル(D2O、270MHz)
:δ0.80(d、ブロード、3H、CH3)0.82
(t、ブロード、3H、CH3)0.95(m、6H、
SCH2CH2CH3)1.19(s、6H、CH3) 3.59(s、ブロード、1H、CH−OH)4.07
(s、ブロード、1H、CH−OH)5.03(s、ブ
ロード、1H、CH−O)ppm【0070】実施例7 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・7−メチ
ルデカヒドロ−3−(メチルスルフィニル)−3−(メ
チルチオ)−8−[2−[テトラヒドロ−4−ヒドロキ
シ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−
1−ナフタレニルエステルの製造:− メタノール(1.0ml)を含有するジクロロメタン(
5.0ml)中の実施例1化合物(1.50mg、0.
30ミリモル)の溶液を、−78℃のドライアイス/ア
セトン浴で冷却および撹拌し、90%m−クロロパーオ
キシ安息香酸(56.8mg、0.3ミリモル)のジク
ロロメタン溶液を滴下する。次いで、かかる溶液を室温
まで3.0時間にわたって徐々に加温する。TLC試験
(シリカゲル、酢酸エチル)により、出発物質が完全に
無くなっていることが認められ、このことはスルホン形
成が起っていないことを示す。次いでやや過剰のエーテ
ル性ジアゾメタンを加え(酸化合物をメチルエステルに
変換して精製を容易にするため)、数分後に混合物を減
圧濃縮する。残留するゴム状物をベーカー60〜200
メッシュシリカゲル(15g)のカラムにて、該カラム
をジクロロメタン、ジクロロメタン/酢酸エチル(1:
1)および酢酸エチル/メタノール(95:5)で溶離
するクロマトグラフィーに付して、実施例7化合物を白
色泡状固体で得る(139.3mg、90%)。1H−
NMRスペクトル(CDCl3中)により、構造が一致
し、かつ2つのスルホキシド異性体混合物の割合が、ほ
ぼ75:25であることが認められる。しかし、TLC
によって容易に分離することができない。酢酸エチル/
ヘキサンより晶出させる試みを行った(なお、エーテル
/ヘキサンではうまくいかなかった)。 【0071】実施例8 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8
β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソ
ブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メ
チル−6−(メチルスルフィニル)−6−(メチルチオ
)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造
:−テトラヒドロフラン(4.0ml)中の実施例7化
合物(140mg、0.271ミリモル)の溶液を、窒
素雰囲気下室温にて、1.0N−LiOH(0.64m
l)と共に20分間撹拌する。次いで混合物を減圧濃縮
して、テトラヒドロフランを除去し、HP−20カラム
(カラム床1.5×1.0インチ)に適用する。カラム
を脱イオン蒸留水(200ml)、次いでメタノール/
脱イオン蒸留水(1:1、320ml)で溶離する。遅
い方の溶出液を減圧濃縮し、凍結乾燥して、水和した分
析試料の実施例8化合物を白色静電固体(128mg、
85.3%)で得る(IR、マスおよび1H−NMRス
ペクトルに一致)。 元素分析(C26H45O7S2Li・0.71H
2Oとして)(M.W.=553.50) 計算値:C55.66、H8.30、S11.89
、Li1.29 実測値:C55.70、H8.47
、S11.84、N 0.09IRスペクトル(KBr
):μmax 3430(ストロング、OH)、17
19(ストロング、C=O)、1588(ストロング、
COOLi)、1150(ストロング、S=O?)、〜
1040(ストロング、S=O)cm−1等1H−NM
Rスペクトル(D2O、270MHz):δ0.80(
m、6H、H9、CH3)1.51(s、6H、CH3
) 2.01(s、〜0.25H、CH3S=O)2.04
(s、〜0.75H、CH3S=O)2.62(s、3
H、SCH3) 3.63(m、1H、CH−OH) 4.03(m、1H、CH−OH) 5.23(s、1H、H8、CH−O)ppm【007
2】実施例9 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(メチルスルホニル)デカヒドロ−7−メチル−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステルの製造:− ジクロロメタン(8.0ml)中の実施例1化合物(1
10mg、0.22ミリモル)の溶液を、90%m−ク
ロロパーオキシ安息香酸(0.97ミリモル、186.
7mg)のジクロロメタン(5.0ml)溶液と混合し
、室温で撹拌する。TLCのモニターにより、中間体に
基づく多数の極性の大きいスポット形成が認められるが
、18時間後に、実施例9化合物からわずか1つの極性
の大きいスポットが生成することが示される。スターチ
−Klペーパーテストで示されるように、この段階で過
剰のパーアシッドが存在する。少量のシクロヘキサンを
加え、数分間撹拌することにより、上記過剰物を分解す
る。次いでやや過剰量のジアゾメタン/エーテルを加え
て、全ての酸化合物をエステルに変換する。数分後、混
合物を減圧蒸発し、残留油状物をシリカゲル(ベーカー
、60〜200メッシュ、12.0g)のカラムにて、
該カラムをジクロロメタン、ジクロロメタン/酢酸エチ
ル混合物、酢酸エチル、および酢酸エチル/メタノール
(95%)で溶離するクロマトグラフィーに付して、均
質な(TLC)実施例9化合物を固体(90mg、72
.5%)で得る(1H−NMRスペクトルに一致)。マ
ススペクトルにより、582(M+H+NH3)+、5
65(M+H)+、547(M−H2O)+等にピーク
が認められ、これは指定構造に一致する。 【0073】実施例10 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8
β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソ
ブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メ
チル−6,6−ビス(メチルスルホニル)−1−ナフタ
レンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(4.0ml)中の実施例9化合物
(75mg、0.133ミリモル)の溶液を、窒素雰囲
気下、1.0N水酸化リチウム(0.26ml)と共に
20分間撹拌する。次いで溶液を減圧濃縮してテトラヒ
ドロフランを除去し、少量の脱イオン水で希釈し、HP
−20カラム(カラム床1.5×1.0インチ)に適用
する。カラムを脱イオン蒸留水(150.0ml)およ
び脱イオン蒸留水/メタノール(1:1、175.0m
l)で連続して溶離する。遅い方の溶出液を減圧濃縮し
、濃縮液を凍結乾燥して、水和した分析試料の実施例1
0化合物を明白色固体(77.0mg、95.7%)で
得る(マス、IRおよび1H−NMRスペクトルに一致
)。 元素分析(C26H45O10S2・Li・0.8
9H2Oとして) 計算値:C51.64、H7.8
0、S10.89、Li1.15 実測値:C51.
64、H7.77、S10.63、Li,Na、N0.
67IRスペクトル(KBr):μmax 3430
(ストロング、OH)、1716(ストロング、C=O
、エステル)、1589(ストロング、C=O、塩)、
1309(ストロング、スルホン)、1142または1
129(ストロング、スルホン)cm−1 1H−NMRスペクトル(CD3CN、270MH
z):δ0.85(t、6.0H、J=7.0および〜
7.0、CH−CH3) 1.20(s、6.0H、CH3) 2.72(s、1.5H、未指定) 3.13および3.14(2つのs、3H、各SO2C
H3) 3.63(ブロードs、1.0H、CHOH)4.07
(ブロードs、1.0H、CH)5.23(s、1.0
H、CH−O) 4.50および5.85(ブロードピーク、OH?)p
pm【0074】実施例11 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・7
−メチルデカヒドロ−3−(メチルチオ)−8−[2−
(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−
ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステ
ルの製造:−アゾビスイソブチロニトリル(5.0mg
)および水素化トリ−n−ブチル錫(204mg、0.
7ミリモル)を含有する、乾燥ベンゼン(5.0ml)
中の170mg(0.35ミリモル)の実施例1化合物
(融点150〜151℃)の溶液を、窒素雰囲気下で約
20分間還流する。TLC試験(シリカゲル、酢酸エチ
ル)により、やや極性の大きい化合物への完全な変換が
認められる。混合物をシリカゲル(ベーカー、60〜2
00メッシュ、15g)のカラムに吸着し、カラムをジ
クロロメタンおよびジクロロメタン/酢酸エチル混合物
で連続して溶離し、実施例11化合物を均質な(Rf=
0.31、シリカゲル、酢酸エチル)固体(156mg
、100%)で得る(1Hおよび13C−NMRスペク
トルに一致)。試料は角柱晶で晶出する。融点169〜
170℃(酢酸エチル/ヘキサンより)。1H−NMR
および13C−NMRスペクトルにより、1つのSCH
3異性体の存在が認められる。X線結晶法によりα−S
CH3立体化学を確認した。 【0075】実施例12 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキサブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6−(メチルチオ)−1−ナフタレンヘプ
タン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(1.5ml)中の実施例11化合
物(100mg、0.228ミリモル)の溶液を、窒素
雰囲気下、1.0N水酸化リチウム(0.46ml)と
共に30分間撹拌する。次いで混合物を減圧濃縮し、H
P−20カラム床1×1.5インチ)に、蒸留水を用い
て適用する。カラムを脱イオン蒸留水(220ml)お
よび脱イオン蒸留水/メタノール(1:1、300ml
)で連続して溶離する。遅い方の溶出液を蒸発し、凍結
乾燥して、水和した分析試料の実施例12化合物を明る
い静電固体(95mg、84%)で得る(マス、IRお
よび1H−NMRスペクトルに一致)。 元素分析(C25H43LiO6S・0.82H2Oと
して)(M.W=493.38) 計算値:C60.85、H9.12、S6.50実測値
:C60.86、H9.13、S6.73IRスペクト
ル(KBr):3434(ストロング、OH)、170
9,1699(中間、C=O)、1587(ストロング
、COOLi)cm−1等 1H−NMRスペクトル(D2O、270MHz):δ
0.87(不明の二重+三重、6H、…、CH3)1.
23(s、6H、…、CH3) 2.09(s、3H、…、CH3) 2.30(m、2H、…、CH2−C=O)3.04(
ブロードs、1H、…、CHSCH3)3.67(ブロ
ードs、1H、…、CHOH)4.13(ブロードs、
1H、…、CH−OH)5.14(ブロードs、1H、
…、CH−O)ppm【0076】実施例13 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・7
−メチルデカヒドロ−3−(メチルスルフィニル)−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステルの製造:−ジクロロメタン(4.0ml)お
よびメタノール(1.0ml)の混合物中の実施例11
化合物(114.8mg、0.252ミリモル)の溶液
を、−78℃のドライアイス/アセトン浴で冷却および
撹拌し、95%m−クロロパーオキシ安息香酸(45.
67mg、0.252ミリモル)のジクロロメタン(1
.0ml)溶液を滴下する。次いで混合物を0℃まで3
.0時間にわたって徐々に加温して、実施例11化合物
を完全に消失せしめる(TLC)。次いで適度に過剰の
エーテル性ジアゾメタンを加え(酸化合物を極性の小さ
いエステルに変換して、クロマトグラフィー精製を容易
にするため)、数分後に混合物を減圧濃縮する。残渣を
ベーカー60〜200メッシュシリカゲル(10g)の
カラムにて、カラムをジクロロメタン、ジクロロメタン
/酢酸エチル(1:1)、酢酸エチル、および酢酸エチ
ル/メタノール(95:5)で溶離するクロマトグラフ
ィーに付し、実施例13化合物を均質な(TLC、Rf
=0.3、シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=95
:5)無色粉末(109mg、91.7%)で得る。 この化合物の1H−および13C−NMRスペクトルに
より、構造が一致し、かつ約65:35割合の2つのス
ルホキシドジアステレオマーの存在が認められる。これ
らのジアステレオマーの存在が認められる。これらのジ
アステレオマーはTLCで容易に分離できなかった。 【0077】実施例14 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8
β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソ
ブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メ
チル−6−(メチルスルフィニル)−1−ナフタレンヘ
プタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(4.0ml)中の実施例13化合
物(108mg、0.229ミリモル)の溶液を、窒素
雰囲気下1.0N水酸化リチウム(0.5ml)と共に
30分間撹拌し、次いで減圧濃縮して、テトラヒドロフ
ランを除去する。濃縮液を蒸留水に溶解し、HP−20
(カラム床1×1.5インチ)に適用し、該カラムを脱
イオン蒸留水(200ml)および脱イオン蒸留水/メ
タノール(1:1、300ml)で連続して溶離する。 遅い方の溶出液を減圧濃縮し、凍結乾燥して、水和した
分析試料の実施例14化合物を静電白色固体(84mg
、72%)で得る(マス、IRおよび1H−NMRスペ
クトルに一致)。 元素分析(C25H43LiSO7・0.96H2
Oとして)(M.W.=511.88) 計算値:C58.65、H8.84、S6.26、
Li1.36 実測値:C58.39、H8.86、
S6.53、Li(測定せず)、N0.19IRスペク
トル(KBr):μmax 3429(ストロング、
OH)、1719(ストロング、C=O)、1587(
ストロング、COOLi)、1045(ストロング、S
=O)cm−1等 1H−NMRスペクトル(D2O、270MHz):δ
0.85(5,6H、CH3) 1.03,1.17(s、各3H、CH3)2.48(
d、1H、J=17.0、CH)2.56(s、〜0.
35H、CH3S=O)2.62(s、〜0.65H、
CH3S=O)3.02(ブロードs、1H、CH(S
=O)CH3)3.62(m、1H、CH−OH) 4.02(m、1H、CH−OH) 5.12,5.14(s、1H、2つのジアステレオマ
ーのCH−O)ppm 【0078】実施例15 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・7
−メチルデカヒドロ−3−(メチルスルホニル)−8−
[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−
2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニル
エステルの製造:−ジクロロメタン(5.0ml)中の
実施例11化合物(150mg、0.3ミリモル)の溶
液を、周囲温度で撹拌し、90%m−クロロパーオキシ
安息香酸(125mg、0.66ミリモル)のジクロロ
メタン(1.0ml)溶液を加える。スルホキシド形成
はほぼ早急であったが、スルホキシドからの完全なスル
ホン形成には3.0時間を要した(TLC)。最小量の
ジメチルスルフィドを加えて、過剰のパーアシッドを分
解する。次いで適度に過剰のエーテル性ジアゾメタンを
加え(酸化合物を極性の小さいエステルに変換して、ク
ロマトグラフィーを容易にするため)、数分後に混合物
を減圧濃縮する。残渣をベーカー60〜200メッシュ
シリカゲル(10g)にて、ジクロロメタン、およびジ
クロロメタン/酢酸エチル(1:1)で溶離するカラム
クロマトグラフィーに付して、実施例15化合物を均質
な(TLC、Rf=0.33、シリカゲル、酢酸エチル
)無色粉末(137mg、86%)で得る。 この化合物の1H−および13C−NMRスペクトルは
構造に一致する。 【0079】実施例16 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2)−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(メチルスルホニル)−1−ナフタ
レンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(4.0ml)中の実施例15化合
物(100mg、0.188ミリモル)の溶液を、窒素
雰囲気下1.0N水酸化リチウム(0.38ml)と共
に20分間撹拌し、次いで減圧濃縮してテトラヒドロフ
ランを除去する。濃縮液を蒸留水に溶解し、HP−20
カラム(カラム床1×1.5インチ)に適用し、該カラ
ムを脱イオン蒸留水(200ml)および脱イオン蒸留
水/メタノール(1:1、300ml)で連続して溶離
する。遅い方の溶出液を減圧濃縮し、凍結乾燥して、水
和した分析試料の実施例16化合物を静電白色固体93
.2mg、89.2%)で得る(マス、IRおよび1H
−NMRスペクトルに一致)。 元素分析(C25H43O8S・Li・0.61H
2Oとして)(M.W.=521.29) 計算値:C57.57、H8.54、S6.15、
Li1.33、N0.00 実測値:C57.35、
H8.52、S6.55、Li(測定せず)、N0.1
9マススペクトル:酸型の503(M−H)−、511
(M+H)+、517(M+H+Li)+、酸型の50
9(M−H+Li)+等 IRスペクトル(KBr):μmax 3435(ス
トロング、OH)、1717(ストロング、C=O)、
1587(ストロング、COOLi)、1122、11
61(ストロング、SO2)、1315〜1279(ス
トロング、SO2)cm−1等 1H−NMRスペクトル(D2O、270NHz):δ
0.75(t、6H、CH3) 1.11(s、各3H、CH3) 2.25(m、2H、CH2C=O) 2.55(d、1H、J=17.0、CH)2.95(
s、3H、SO2CH3) 3.50(t、1H、CHSO2CH3)3.60(m
、1H、CH−OH) 4.00(t、1H、CH−OH) 5.00(s、1H、CH−OH)ppm【0080】
実施例17[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S
*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸
・3,3−ビス(フェニルチオ)デカヒドロ−7−メチ
ル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−
オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフ
タレニルエステルの製造:− ジクロロメタン(0.5ml)および氷酢酸(0.5m
l)の混合物中の化合物1−F(105mg、0.25
ミリモル)の冷却(氷浴)および撹拌溶液にアルゴン雰
囲気下、チオフェノール(103μl、1.0ミリモル
)、次いでボロントリフルオリドエテレート(31μl
、0.25ミリモル)を加える。0℃で1.5時間後の
TLC試験により、化合物1−Fの非存在およびわずか
1つの生成物の存在が認められる。2時間後、塩水(1
5ml)を加え、混合物を酢酸エチル(15ml×3)
で抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出物を塩水で
洗い、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧蒸発してゴム
状物を得る。このゴム状物をシリカゲル(ベーカー、6
0〜200メッシュ、30g)のカラムにて、酢酸エチ
ル/ヘキサン(3:7)で溶離するクロマトグラフィー
に付して、100mg(65.5%)の実施例17化合
物を得る(1H−NMRおよび13C−NMRスペクト
ルに一致)。 【0081】実施例18 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8
β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソ
ブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メ
チル−6,6−ビス(フェニルチオ)−1−ナフタレン
ヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(5ml)中の実施例17化合物(
150mg、0.246ミリモル)の撹拌溶液をアルゴ
ン雰囲気下室温にて、1.0N水酸化リチウム(491
μl、0.491ミリモル)で処理する。45分後、窒
素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム状残渣を得る。 この残渣を10%メタノール/水に溶解し、HP−20
カラム(カラム床1.5×1.0インチ)にて、脱イオ
ン蒸留水(300ml)および75%メタノール/水(
300ml)で溶離するクロマトグラフィーに付して、
遅い方の溶出液中にTLC均質な実施例18化合物を得
る。この溶出液を減圧蒸発し、一夜凍結乾燥して、85
mg(53.3%)の水和した分析試料の実施例18化
合物を白色固体で得る(IR、マスおよび1H−NMR
スペクトルに一致)。 元素分析(C36H49O6S2・Li・1.8H
2Oとして)(M.W.=681.27) 計算値:C63.47、H7.78、S9.41
実測値:C63.51、H7.74、S9.36IR
スペクトル(KBr):3427(OH)、1716(
C=O、エステル)、1583(C=O、酸塩)cm−
1 マススペクトル:(M+Li)+=649、(M
+Li)++Li=655、(M−H)−=641、(
M−H)−+Li=647 1H−NMRスペクトル(D2O、270MHz):δ
0.48(sブロード、3H、CH3)0.66(t、
3H、CH3) 1.09(d、6H、CH3) 3.50(sブロード、1H、CH−OH)4.02(
sブロード、1H、CH−OH)4.94(sブロード
、1H、CH−O)6.96,7.10,7.18,7
.27および7.56(5H、ブロード、芳香族プロト
ン)ppm【0082】実施例19 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・7
−メチルデカヒドロ−3−(フェニルチオ)−8−[2
−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H
−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエス
テルの製造:−乾燥ベンゼン(3ml)中の実施例17
化合物(100mg、0.164ミリモル)および水素
化トリ−n−ブチル錫(88μl、0.327ミリモル
)の溶液を、アルゴン雰囲気下で40分間加熱還流する
。かかる還流中、アゾビスイソブチロニトリル(12m
g)を10分毎に3回に分けて加える。得られる溶液を
室温以下に冷却する。窒素流で溶媒を蒸発する。ゴム状
残渣をシリカゲル(ベーカー、60〜200メッシュ、
25g)のカラムにて、酢酸エチル/ヘキサン(2:8
および3:7)で連続して溶離するクロマトグラフィー
に付して、TLC均質な実施例19化合物(65mg、
82.9%)を固体で得る(1H−NMRおよび13C
−NMRスペクトルに一致)。実施例17化合物(17
0mg)を用い、別途工程でさらに120mgの実施例
19化合物を得る。 【0083】実施例20 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6−(フェニルチオ)−1−ナフタレンヘ
プタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(1.0ml)中の実施例19化合
物(60mg、0.116ミリモル)の撹拌溶液をアル
ゴン雰囲気下室温にて、1.0N水酸化リチウム(23
2μl、0.232ミリモル)で処理する。1.0時間
後、窒素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム状残渣を
得る。この残渣を5%メタノール/水に溶解し、HP−
20カラム(カラム床0.5×1.0インチ)にて、脱
イオン蒸留水(200ml)および75%メタノール/
水(200ml)で溶離するクロマトグラフィーに付し
て、遅い方の溶出液中にTLC均質な実施例20化合物
を得る。この溶出液を減圧蒸発し、一夜凍結乾燥して、
52mg(80.9%)の水和した分析試料の実施例2
0化合物を白色固体で得る(IR、マスおよび1H−N
MRスペクトルに一致)。 元素分析(C30H45O6S・Li・0.75H
2Oとして)(M.W.=554.20) 計算値:C65.01、H8.46、S5.78
実測値:C65.18、H8.24、S5.46IR
スペクトル(KBr):3437(OH)、1716(
C=O、エステル)1583(C=O、酸塩)cm−1
マススペクトル:(M+Li)+=541、(M+
2Li−H)+=547 1H−NMRスペクトル(D2O、270MHz):δ
0.73(d、3H、CH3) 0.80(t、3H、CH3) 1.07(d、6H、CH3) 3.35(sブロード、1H、CH−S)3.56(s
ブロード、1H、CH−OH)4.04(sブロード、
1H、CH−OH)5.04(sブロード、1H、CH
−O)6.87,6.98および7.10(5H、ブロ
ード、芳香族プロトン)ppm 【0084】実施例21 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・7
−メチルデカヒドロ−3−(フェニルスルフィニル)−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステルの製造:− ジクロロメタン(1.0ml)およびメタノール(5滴
)の混合物中の実施例19化合物(60mg、0.11
6ミリモル)の冷却(−68℃、アセトン/ドライアイ
ス浴)および撹拌溶液にアルゴン雰囲気下、ジクロロメ
タン(0.5ml)中のm−クロロパーオキシ安息香酸
(80〜85%、23.6mg、0.116ミリモル)
の溶液を滴下する。滴下終了後、溶液を0℃(氷浴)ま
で徐々に加温し、1.5時間撹拌する。1滴のシクロヘ
キセンを加えて、過剰のm−クロロパーオキシ安息香酸
を分解する。数分後、窒素流で溶媒を蒸発する。ゴム状
残渣をテトラヒドロフラン/エチルエーテル(1:2、
2ml)に溶解し、やや過剰のジアゾメタン/エチルエ
ーテルで処理し(酸化合物をエステルに交換するため)
、数分間撹拌する。1滴の氷酢酸で過剰のジアゾメタン
を分解する。窒素流で溶媒を蒸発する。ゴム状残渣を2
つのプレコートシリカゲルTLCプレートにてクロマト
グラフィーに付し(E.メルク、20cm×20cm×
0.5mm、酢酸エチル溶出)、TLC均質な実施例2
1化合物(54mg、84.9%)を固体で得る(1H
−NMRおよび13C−NMRスペクトルに一致)。 【0085】実施例22 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6−(フェニルスルフィニル)−1−ナフ
タレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(1.0ml)中の実施例21(5
2mg、0.094ミリモル)の撹拌溶液をアルゴン雰
囲気下室温にて、1.0N水酸化リチウム(188ml
、0.188ミリモル)で処理する。1.0時間後、窒
素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム状残渣を得る。 この残渣を5%メタノール/水に溶解し、HP−20カ
ラム(カラム床0.5×1.0インチ)にて、脱イオン
蒸留水(200ml)および70%メタノール/水(2
00ml)で溶離するクロマトグラフィーに付して、遅
い方の溶出液中にTLC均質な実施例22化合物を得る
。この溶出液を減圧蒸発し、一夜凍結乾燥して、50m
g(92.6%)の水和した分析試料の実施例22化合
物を白色固体で得る(IR、マスおよび1H−NMRス
ペクトルに一致)。 元素分析(C30H45O7S・Li・1.0H2Oと
して)(M.W.=574.70) 計算値:C62.69、H8.24、S5.58実測値
:C62.59、H8.31、S5.64IRスペクト
ル(KBr):3441(OH)、1718(C=O、
エステル)、1632(芳香族C=C)、1586(C
=O、酸塩)cm−1 マススペクトル:(M+H)+=551、(M+H
)++Li=557、(M+H)++2Li=563、
(M−H)−=549、(M+H)++Na=573、
(M+H)++Na=573、(M+H)++Na+L
i=579、(M+H)++Na+2Li=585等 1H−NMRスペクトル(D2O、270MHz):δ
0.74(d、3H、J=8.0ppm、CH3)0.
80(5,3H、J=8.0ppm、CH3)1.19
(d、6H、CH3) 2.27(m、1H) 2.62(d、1H、J=16.0ppm、CH)3.
10(s、2H、CH2C=O) 3.63(狭いm、1H、CH−OH)4.03(狭い
m、1H、CH−OH)5.22(s、1H、CH−O
) 7.61(m、5H、芳香族プロトン)ppm【008
6】実施例23 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・7
−メチルデカヒドロ−3−(フェニルスルホニル)−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステルの製造:−ジクロロメタン(1.0ml)お
よびメタノール(5滴)の混合物中の実施例19化合物
(60mg、0.116ミリモル)の撹拌溶液をアルゴ
ン雰囲気下室温にて、m−クロロパーオキシ安息香酸(
80〜85%溶液、59mg、0.29ミリモル)で処
理する。2時間後、2滴のシクロヘキサンで過剰のm−
クロロパーオキシ安息香酸を分解する。数分後、窒素流
で溶媒を蒸発する。ゴム状残渣をテトラヒドロフラン/
エチルエーテル(3:1、2ml)に溶解し、やや過剰
のジアゾメタン/エチルエーテルで処理し(酸化合物を
エステルに変換するため)、1.0時間撹拌する。2滴
の氷酢酸で過剰のジアゾメタンを分解する。窒素流で溶
媒を蒸発する。ゴム状残渣をシリカゲル(ベーカー、6
0〜200メッシュ、15g)のカラムにて、酢酸エチ
ル/ヘキサン(3:7および4:6)で連続して溶離す
るクロマトグラフィーに付して、TLC均質な実施例2
3化合物(52mg、81.6%)を固体で得る(1H
−NMRおよび13C−NMRスペクトルに一致)。 【0087】実施例24 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6−(フェニルスルホニル)−1−ナフタ
レンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(1.0ml)中の実施例23化合
物(52mg、0.095ミリモル)の撹拌溶液をアル
ゴン雰囲気下室温にて、1.0水酸化リチウム(189
μl、0.189ミリモル)で処理する。1.0時間後
、窒素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム状残渣を得
る。この残渣を5%メタノール/水に溶解し、HP−2
0カラム(カラム床0.5×1.0インチ)にて、脱イ
オン蒸留水(200ml)および75%メタノール/水
(200ml)で溶離するクロマトグラフィーに付して
、遅い方の溶出液中にTLC均質な実施例24化合物を
得る。この溶出液を減圧蒸発し、一夜凍結乾燥して、5
0mg(93.1%)の水和した分析試料の実施例24
化合物を白色固体で得る(IR、マスおよび1H−NM
Rスペクトルに一致)。 元素分析(C30H45O8S・Li・1.25H2O
として)(M.W.=595.16) 計算値:C60.55、H8.04、S5.39実測値
:C60.88、H7.89、S5.02IRスペクト
ル(KBr):3433(OH)、1714(C=O、
エステル)、1626、1587(C=O、酸塩)マス
スペクトル:(M−H+2Li)+=573、(M−H
+2Li)++Li=579、(M−H)−=565、
(M−H)−+Li=571、(M−H+2Li)++
Na=5951H−NMRスペクトル(D2O、270
MHz):δ0.73(d、3H、J=8.0ppm、
CH3)0.77(t、3H、J=8.0ppm、CH
3)1.15(d、6H、CH3) 2.27(m、1H、CH3C=O) 2.68(シャープd、1H、J=16.0ppm、C
H)3.51(sブロード、1H、CH−SO2−)3
.63(sブロード、1H、CH−OH)4.03(s
ブロード、1H、CH−OH)5.04(sシャープ、
1H、CH−O)7.59,7.69および7.80(
5H、ブロード、芳香族プロトン)ppm 【0088】実施例25 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(アセチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2
−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H
−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエス
テルの製造:−方法I 25−A.[1S−[1α(R*),3β,4β,
7β,8β(2S*,4S*),8aβ]−2−メチル
ブタン酸・1,2,3,7,8,8a−ヘキサヒドロ−
3−[[1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オ
キシ]−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−
[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]
−1−ナフタレニルエステルこの中間体25−Aの製造
に用いる出発物質は、[1S−[1α(R*),3β,
4β,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2
−メチルブタン酸・1,2,3,7,8,8a−ヘキサ
ヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル]−
1−ナフタレニルエステルである。この出発物質の製造
は、U.S.特許第3983140および434622
7号に記載されている。50mlの乾燥塩化メチレン中
の21.7g(0.0535モル)の出発物質のスラリ
ーを、5.5g(0.374モル、7.0当量)のイミ
ダゾール、次いで26.6g(0.176モル、3.3
当量)のt−ブチル−ジメチルシリルクロリドで処理す
る。 アルゴン下周囲温度で15時間撹拌後、反応混合物を濾
過し、濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、再濾過し
、濃縮する。精製した生成物をシリカゲルで濾過し、2
5%ヘキサン/酢酸エチル、次いで10%ヘキサン/酢
酸エチルで溶離して単離し、30.3g(89%)の化
合物25−Aを無色粘稠油状物で得る(スペクトルデー
タに一致)。薄層クロマトグラフィー:Rf=0.23
(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0089】25−B.[1S−[1α(R*),3β
,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]
−2−メチルブタン酸・デカヒドロ−3−(メチルスル
フィニル[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリ
ル]オキシ]−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ
−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル
]オキシ]−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エ
チル]−1−ナフタレニルエステル 約250mlの酢酸エチル中の30.3g(0.047
7モル)の中間体25−Aの溶液を、十分にガス抜きし
、アルゴンでパージする。プラチナ/炭素(Pt/C)
触媒(1.5g)を加え、混合物をパール(Parr)
装置にて、撹拌下50psiのH2圧に一夜(18時間
)付す。反応混合物のアリコートをHFで処理し、これ
の薄層クロマトグラフィー分析により、反応が不完全で
あることが認められる。反応混合物をセライト(Cel
ite、登録商標)で濾過し、さらに触媒(1.5g)
と混合し、再度パール装置にて、H2(50psi)に
20時間付す。この時点で、薄層クロマトグラフィー分
析により、完全な反応に伴って所望生成物および少量の
脱シリル化生成物の生成が認められる。混合物をセライ
トで濾過し、濾液を減圧濃縮する。 残渣を約150mlの塩化メチレンに溶解し、4.87
g(0.0716モル、1.5当量)のイミダゾールお
よび9.34g(0.0620モル、1.3当量)のt
−ブチル−ジメチルシリルクロリドで処理する。3時間
撹拌後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、濾
過し、濃縮する。この粗生成物をシリカゲルにて、25
%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー
で精製して、30.2g(99%)の中間体25−Bを
無色粘稠油状物で得る(1H−および13C−NMRス
ペクトルに一致)。薄層クロマトグラフィー:Rf=0
.25(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0090】25−C.[1S−[1α(R*),3β
,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]
−2−メチルブタン酸・デカヒドロ−3−[[(1,1
−ジメチルエチル)ジメチルシリル)オキシ]−7−メ
チル−8−[2−(テトラヒドロ−4−[[(1,1−
ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−6−ヒド
ロキシ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフ
タレニルエステル25mlのテトラヒドロフラン中の9
83mg(1.54ミリモル)の中間体25−Bの溶液
を、アルゴン下−78℃にて、水素化ジイソブチルアル
ミニウム(1.5Mトルエン溶液1.13ml、1.6
9ミリモル)で滴下処理する。−78℃で2時間撹拌後
、メタノール(0.27ml)を加え、溶液を10分間
撹拌する。冷却浴を取除き、次いで水(1.1ml)、
セライト(1.1g)および硫酸ナトリウム(5.5g
)を加える。この混合物を1時間撹拌し、次いで濾過す
る。濾液を減圧濃縮し、0.983g(100%)の無
色油状物を得、これを精製せずに、そのまま次反応に使
用する。粗物質の一部をシリカゲルにて、1%イソプロ
ピルアルコール/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィ
ーに付す。1H−NMRスペクトルにより、ラクトール
異性体および痕跡量の出発物質が認められる。薄層クロ
マトグラフィー:Rf=0.22〜0.39(シリカゲ
ル、20%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0091】25−D.[1S−[1α(R*),3β
,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]
−2−メチルブタン酸・デカヒドロ−3−[[(1,1
−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−7−メ
チル−8−[2−(テトラヒドロ−4−[[(1,1−
ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−6−(1
−メトキシ−1−メチルエトキシ)−2H−ピラン−2
−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル 15mlの塩化メチレン中の881mg(1.37ミリ
モル)の粗中間体25−Cの溶液にアルゴン下0℃にて
、1.97ml(20.6ミリモル、15当量)の2−
メトキシプロペン、次いで2mlの塩化メチレン中の2
1mg(0.0825ミリモル、0.06当量)のp−
トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)の溶液を
加える。混合物を3時間撹拌後、均質な反応混合物を水
性炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで希釈する。 水性層を酢酸エチルで2回抽出し、コンバインした有機
層を乾燥した(硫酸マグネシウム)し、濃縮し、シリカ
ゲルにて、5%酢酸エチル/ヘキサン、次いで25%酢
酸エチル/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付
す。中間体25−Dを含有する幾つかの画分中に、Rf
の高い不純物が存在する。これらの画分をコンバインし
、濃縮し、再度シリカゲルにて、先ずヘキサンで、次い
で5%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するクロマトグラフ
ィーに付す。中間体25−Dを含有する最初のカラムか
らの他の画分は少し不純でRfの低い不純物を有する。 これらの画分をコンバインし、濃縮し、再度シリカゲル
にて、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するクロマト
グラフィーに付す。 中間体25−Dを含有する全ての画分をコンバインし、
濃縮し、減圧乾燥して、624mg(64%)の中間体
25−Dを無色粘稠油状物で得る(1H−NMRスペク
トルに一致)。薄層クロマトグラフィー:Rf=0.5
6(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0092】25−E.[1S−[1α,3α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−デカヒ
ドロ−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]オキシ]−7−メチル−8−[2−(テトラヒド
ロ−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリ
ル]オキシ]−6−(1−メトキシ−1−メチルエトキ
シ)−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタ
レノール 15mlのジエチルエーテル中の230mg(6.07
ミリモル、7.3当量)の水素化リチウムアルミニウム
の懸濁液に、12mlのジエチルエーテル中の591m
g(0.829ミリモル)の中間体25−Dの溶液を加
える(なお、中間体25−Dの完全な移送のため、2m
l×2のエチルエーテルリンスを用いる)。アルゴン下
周囲温度で1.25時間撹拌後、反応混合物を水(0.
230ml)、20%水酸化ナトリウム水溶液(0.2
30ml)、および水(0.690ml)で連続して処
理する。1時間激しく撹拌後、混合物を濾過し、酢酸エ
チルで洗う。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルにて
、7%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するクロマトグラフ
ィーに付す。精製した生成物を無色粘稠油状物で単離し
(収量489mg、収率の6%)、1H−NMRスペク
トルに一致が認められる。薄層クロマトグラフィー:R
f=0.42(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサ
ン)。 【0093】25−F.[1S−[1α,3α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−オクタ
ヒドロ−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチル
シリル]オキシ]−7−メチル−8−[2−(テトラヒ
ドロ−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]オキシ]−6−(1−メトキシ−1−メチルエト
キシ)−2H−ピラン−2−イル]エチル]−1−(2
H)−ナフタレノン4mlの塩化メチレン中のデス−マ
ーチンのパーヨージナンの溶液に、3mlの塩化メチレ
ン中の450mg(0.734ミリモル)の中間体25
−Eの溶液をカニューレで加え、中間体25−Eの完全
な移送のため、1ml×2の塩化メチレンリンスを用い
る。30分後、均質な反応混合物を60mlのジエチル
エーテルで希釈し、10mlの炭酸水素ナトリウム水溶
液中の0.850gのチオ硫酸ナトリウム(5.38ミ
リモル、7.3当量)の溶液に注ぐ。混合物を15分間
撹拌し、分液漏斗に移し、各層を分離する。エチルエー
テル層を5mlの炭酸水素ナトリウムおよび5mlの水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。生成物
を、ヘキサン(250ml)、次いで5%酢酸エチル/
ヘキサン(250ml)で溶離するシリカゲルクロマト
グラフィーで精製して、377mg(82%)の化合物
25−Fを無色粘稠油状物で得る(1H−NMRスペク
トルに一致)。薄層クロマトグラフィー:Rf=0.5
3(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0094】25−G.[1S−[1α,3β,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−オクタ
ヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−
[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]−6−(1−メトキシ−1−メチルエトキシ)−2
H−ピラン−2−イル)エチル]−1−(2H)−ナフ
タレノン 5mlのジメチルホルムアミド中の360mg(0.5
74ミリモル)の化合物25−F(ケトン化合物)の溶
液を、215μl(1.44ミリモル)の1,8−ジア
ザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンで処理し
、得られる混合物を80℃に2時間、125℃に0.7
5時間、および100℃に12時間加熱する。次いで反
応混合物を30mlの酢酸エチルで希釈し、水(10m
l×1)、次いで塩水(10ml×2)で洗う。有機層
を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残
渣をメルクシリカゲルにて、段階勾配の5〜10%酢酸
エチル/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付す
。化合物25−G(エノン化合物)を含有する画分をコ
ンバインし、減圧濃縮して196mg(60%)の黄色
油状物を得る(1H−NMRスペクトルに一致)。TL
C:Rf=0.33(シリカゲル、20%酢酸エチル/
ヘキサン)。 【0095】25−H.[1S−[1α,3α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−オクタ
ヒドロ−3−アセチルチオ−7−メチル−8−[2−[
テトラヒドロ−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジ
メチルシリル]オキシ]−6−(1−メトキシ−1−メ
チルエトキシ)−2H−ピラン−2−イル]エチル]−
1−(2H)−ナフタレノン 1.5mlのジクロロメタン中の550mg(1.11
ミリモル)の化合物25−Gの0℃溶液に、1.70m
l(12.2ミリモル)のトリエチルアミン、次いで0
.790ml(11.1ミリモル)のチオール酢酸を加
える。直ちに混合物を周囲温度まで加温する。周囲温度
で15時間撹拌後、混合物を減圧濃縮する。粗生成物を
ヘキサン充填シリカゲルカラムに加える。段階勾配の1
%〜5%〜10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、4
20mg(66%)の化合物25−Hを淡黄色油状物で
得る(1H−NMRスペクトルに一致)。TLC:Rf
=0.30(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン
)。 【0096】25−I.[1S−[1α,3α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−オクタ
ヒドロ−3−アセチルチオ−7−メチル−8−[2−(
テトラヒドロ−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジ
メチルシリル]オキシ]−6−(1−メトキシ−1−メ
チルエトキシ)−2H−ピラン−2−イル)エチル]−
1−ナフタレノール75mlの乾燥テトラヒドロフラン
中の3.0g(5.25ミリモル)の化合物25−H(
チオールアセテート−ケトン)の溶液をアルゴン下0℃
にて、1M水素化リチウムトリ−t−ブトキシアルミニ
ウム/テトラヒドロフラン溶液5.25ml(5.25
ミリモル)で処理する。30分後、混合物を周囲温度ま
で加温し、次いで16時間撹拌する。TLC分析により
、5〜10%の化合物25−Hの残存が認められ、この
ため、1M水素化リチウムトリ−t−ブトキシアルミニ
ウム/テトラヒドロフラン溶液750μl(0.14ミ
リモル)を加える。さらに1.5時間撹拌後、反応混合
物を100mlのエチルエーテルで希釈し、30mlの
pH4緩衝剤で反応を抑え、分液漏斗に移す。十分な混
合後、2層を分離する。有機層を塩水で洗い、乾燥(硫
酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。粗生成物をメ
ルクシリカゲルにて、段階勾配の酢酸エチル/ヘキサン
(50ml部の5%、6.5%、8.5%、最後に10
%)で溶離するクロマトグラフィーに付す。化合物25
−Iを収量1.81g(60%)で得る(1H−NMR
スペクトルに一致)。TLC:Rf=0.18(シリカ
ゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0097】25−J.[1S−[1α,3α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−オクタ
ヒドロ−3−アセチル−7−メチル−8−[2−[テト
ラヒドロ−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチ
ルシリル]オキシ]−6−ヒドロキシ−2H−ピラン−
2−イル]エチル]−1−ナフタレノール 8mlのテトラヒドロフランおよび3mlの水中の1.
75g(3.05ミリモル)の化合物25−I(メトキ
シメチルエチル混合アセタール)の0℃溶液に、4ml
の酢酸を加え、得られる混合物を周囲温度まで加温する
。4時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で
3回洗う。 有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、約30
mlのトルエンで希釈し、次いで減圧濃縮する。粗生成
物を、10%酢酸エチル/ヘキサン充填シリカゲルカラ
ムに加える。25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、
化合物25−Jを収量1.37g(90%)にて無色油
状物で得る(1H−NMRスペクトルに一致)。TLC
:Rf=0.19〜0.27(シリカゲル、40%酢酸
エチル/ヘキサン)。 【0098】25−K.[1S−[1α,3α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−オクタ
ヒドロ−3−アセチルチオ−7−メチル−8−[2−(
テトラヒドロ−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジ
メチルシリル]オキシ]−6−オキソ−2H−ピラン−
2−イル]エチル]−1−ナフタレノール 7mlの乾燥テトラヒドロフラン中の204mg(0.
407ミリモル)の化合物25−J(ラクトール)の−
20℃溶液をアルゴン下、1.43μl(0.427ミ
リモル)の3M臭化フェニルマグネシウムで滴下処理す
る。15分間撹拌後、冷却浴を取除き、撹拌をさらに5
分間続ける。この時点で、115mg(0.448ミリ
モル)の1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン
を加える。5時間撹拌後、反応混合物をエチルエーテル
で希釈し、濾過する。濾液を塩水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、再度塩水で洗う。水性層をエチルエーテル
で2回抽出する。有機層をコンバインし、乾燥(硫酸マ
グネシウム)し、濾過し、濃縮する。粗生成物を15%
酢酸エチル/ヘキサン(150ml)、次いで20%酢
酸エチル/ヘキサン(400ml)で溶離するシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製する。化合物25−Kを収
量161mg(79%)にて淡黄色油状物で単離する(
1H−NMRスペクトルに一致)。TLC:Rf=0.
28(シリカゲル、40%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0099】25−L.[1S−[1α,3α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2
−ジメチルブタン酸・3−(アセチルチオ)デカヒドロ
−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−[[(
1,1−ジメチルエチル)シリル]オキシ]−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル]エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル5mlの乾燥ピリジン中の518mg(1
.04ミリモル)の化合物25−K(アルコール)の溶
液を、2.13ml(15.6ミリモル)の2,2−ジ
メチルブチリルクロリドおよび132mg(1.04ミ
リモル)の4−ジメチルアミノピリジンで処理し、得ら
れる混合物を75℃に10時間加熱する。次いで混合物
を酢酸エチルで希釈し、水、次いで塩水で洗う。有機層
を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残
渣をシリカゲルにて、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶
離するクロマトグラフィーに付して、489mg(79
%)の化合物25−Lをきわめて淡黄色の油状物で得る
(1H−NMRスペクトルに一致)。TLC:Rf=0
.44(シリカゲル、40%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0100】25−M.[1S−[1α,3α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2
−ジメチルブタン酸・3−(アセチルチオ)デカヒドロ
−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロ
キシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル]エチル]
−1−ナフタレニルエステル 6mlのアセトニトリル中の397mg(0.665ミ
リモル)の化合物25−L(ビス−シリルエーテル)の
0℃溶液を、0.5mlのHF/ピリジン、次いで1m
lのHF/ピリジンで滴下処理する。2つ目のHF/ピ
リジンの滴下後、TLC分析から明らかなように反応が
終了する。 混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で塩基性になるまで洗い、次いで塩水で2回洗う
。水性層をコンバインし、酢酸エチルで抽出する。有機
層をコンバインし、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過
し、濃縮する。粗生成物を、45%酢酸エチル/ヘキサ
ンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
。実施例25化合物(ヒドロキシラクトン)を収量31
6mg(98%)で単離する(1H−NMRスペクトル
に一致)。TLC:Rf=0.25(シリカゲル、80
%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0101】方法II 25−N.[1S−[1α,3α,4aα,7β,
8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチ
ルブタン酸・3−(アセチルチオ)デカヒドロ−7−メ
チル−8−[2−(テトラヒドロ−4−[(フェニルメ
トキシ)メトキシ]−6−オキソ−2H−ピラン−2−
イル]エチル]−1−ナフタレニルエステル 氷浴にてテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィ
ン(二部)の撹拌溶液に、ジイソプロピルアザジカルボ
キシレート(二部)の溶液を加えて、固体を形成せしめ
る。 30分後、テトラヒドロフラン中の化合物1−E(一部
)およびチオール酢酸(二部)の溶液を加える。1.0
時間後、混合物を周囲温度まで加温する。2.0時間後
、混合物を蒸発し、シリカゲルカラムにてクロマトグラ
フィーに付し、化合物25−Nを単離する(スペクトル
データに一致)。次いで化合物25−Nを水素添加して
(H2バルーン)、実施例25化合物を得る。 【0102】実施例26 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
6−メルカプト−2−メチル−1−ナフタレンヘプタン
酸・モノナトリウム塩の製造:− 10mlのメタノール中の146mg(0.302ミリ
モル)の実施例25化合物(ヒドロキシラクトン)の0
℃溶液を、0.302ml(0.302ミリモル)の1
N水酸化ナトリウムで処理し、次いで冷却浴を取除く。 TLC分析により、出発物質の完全な消失、並びに2の
生成物、多分所望生成物とそのメチルエステルの生成が
見られる。 また沈澱物も見られる。別途10mlのメタノールを加
えて、沈澱物を溶解する。3時間撹拌後、TLCにより
、メチルエステル副生成物がなお存在しているのが認め
られたので、45ml(0.15ミリモル)の1N水酸
化ナトリウムを加える。さらに2時間の撹拌後、痕跡量
のメチルエステル副生成物が残存する。混合物を減圧濃
縮する。残渣を最小量の水に溶解し、CHP−20Pに
てクロマトグラフィーに付し、200mlの水で溶離し
た後、段階勾配のアセトニトリル/水(100mlの5
%、200mlの10%、200mlの12.5%、2
00mlの15%、200mlの20%、および200
mlの25%)で溶離する。生成物画分をコンバインし
、減圧濃縮する。残渣を水に溶解し、水溶液を濾過し(
ミリポア、セルロースニトレート)、濃縮して約2ml
とし、凍結乾燥して、120mg(83%)の実施例2
6化合物を白色固体で得る。これは水和した分析試料で
あり、1H−NMRスペクトルおよび元素分析データは
構造に一致する。 TLC:Rf=0.43(シリカゲル、塩化メチレン/
メタノール/酢酸=20:1:1、アニスアルデヒド汚
染)、[α]25D=+66.4゜(C=0.25、メ
タノール) 【0103】実施例27 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(エチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2
−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H
−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエス
テルの製造:−ジクロロメタン(1.5ml)および氷
酢酸(1.5ml)の混合物中の化合物1−G(300
mg、0.71ミリモル)の冷却(−20℃、ドライア
イス/四塩化炭素浴)および撹拌溶液にアルゴン雰囲気
下、エタンチオール(210μl、2.83ミリモル)
、次いでボロントリフルオリドエテレート(88μl、
0.71ミリモル)を加える。−20℃で1.0時間後
のTLC試験により、化合物1−Gが存在せず、わずか
1つの生成物のみが存在することが認められる。1.5
時間後、塩水(15ml)を加え、混合物を酢酸エチル
(15ml×4)で抽出する。コンバインした酢酸エチ
ル抽出物を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、減圧蒸発して、ゴム状物を得る。このゴム状物をシリ
カゲル(ベーカー、60〜200メッシュ、20g)の
カラムにて、酢酸エチル/ヘキサン(3:7)で溶離す
るクロマトグラフィーに付し、300mg(79.9%
)の実施例27化合物を得る(1H−NMRおよび13
C−NMRスペクトルに一致)。 【0104】実施例28 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(エチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−
(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−
ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステ
ルの製造:−乾燥ベンゼン(8ml)中の実施例27化
合物(300mg、0.567ミリモル)および水素化
トリ−n−ブチル錫(305ml、1.135ミリモル
)の溶液を、アルゴン雰囲気下40分間加熱還流する。 かかる還流中、アゾビスイソブチロニトリル(30mg
)を10分毎に3回に分けて加える。得られる溶液を室
温以下に冷却する。窒素流で溶媒を蒸発する。ゴム状残
渣をシリカゲル(ベーカー、60〜200メッシュ、2
5g)のカラムにて、酢酸エチル/ヘキサン(2:8、
3:7および1:1)で連続して溶離するクロマトグラ
フィーに付して、TLC均質な実施例28化合物(25
5mg、96.0%)を固体で得る(1H−NMRおよ
び13C−NMRスペクトルに一致)。 【0105】実施例29 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)−6−(エチルチオ)デカヒドロ−β
,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ナフタレンヘプ
タン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(1.5ml)中の実施例28化合
物(70mg、0.15ミリモル)の撹拌溶液をアルゴ
ン雰囲気下室温にて、1.0N水酸化リチウム(300
ml、0.3ミリモル)で処理する。1.0時間後、窒
素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム状残渣を得る。 これを水に溶解し、HP−20カラム(カラム床0.5
×1.0インチ)にて、脱イオン蒸留水(200ml)
および70%メタノール/水(200ml)で溶離する
クロマトグラフィーに付して、遅い方の溶出液中にTL
C均質な実施例29化合物を得る。この溶出液を減圧蒸
発し、一夜凍結乾燥して、60mg(79.7%)の水
和した分析試料の実施例29化合物を白色固体で得る(
IR、マスおよび1H−NMRスペクトルに一致)。 元素分析(C26H45O6S・Li・0.5H2Oと
して)(M.W.=501.65) 計算値:C62.25、H9.24、S6.39実測値
:C62.06、H9.35、S6.78IRスペクト
ル(KBr):3434(OH)、1717(C=O、
エステル)、1582(C=O、酸塩)マススペクトル
:(M−H)−=485、(M−2H+Li)−=49
1、(M+Li)+=493、(M+2Li−H)+=
499等 1H−NMRスペクトル(D2O、270MHz):δ
0.67(d、3H、CH3) 0.69(t、3H、CH3) 1.06(s、6H、CH3) 2.39(m、2H、CH2S−) 3.03(sブロード、1H、CHS)3.52(sブ
ロード、1H、CH−OH)3.94(sブロード、1
H、CH−OH)4.95(sブロード、1H、CH−
O)ppm【0106】実施例30 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
[1,2−エタンジイルビス(スルホニル)]−デカヒ
ドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒ
ドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチ
ル]−1−ナフタレニルエステルの製造:− ジクロロメタン(5.0ml)中の実施例3化合物(7
9mg、0.159ミリモル)の撹拌溶液に、ジクロロ
メタン(6.0ml)中の90%m−クロロパーオキシ
安息香酸(182mg、0.95ミリモル)の溶液を加
え、数分以内に、多数の生成物を形成せしめる(TLC
、シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=97:3)。 これら全ての化合物を実施例30化合物へ完全に変換す
るのに、約36時間を要した。次いで少量のシクロヘキ
センを加えて、過剰のパーアシッドを分解する。30分
後、やや過剰のエーテル性ジアゾメタンを加え、全ての
m−クロロ安息香酸をエステルに変換する。10分後、
混合物を蒸発し、残留固体をシリカゲル(ベーカー、6
0〜200メッシュ、15g)のカラムにて、カラムを
ジクロロメタン、およびジクロロメタン/酢酸エチル(
2:8および3:7)で溶離するカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、均質な(TLC、シリカゲル、酢酸エ
チル、Rf=0.5)実施例30化合物を、相対的に不
溶の無色固体で得る(88mg、98.4%)。試料を
酢酸エチルより1回結晶化して、微結晶を得る。融点2
50〜251℃(分解せず)、1H−NMRスペクトル
に一致。 【0107】実施例31 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8
β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソ
ブトキシ)−6,6−[1,2−エタンジイルビス(ス
ルホニル)]デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−
メチル−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の
製造:−実施例30化合物(77mg、0.137ミリ
モル)のテトラヒドロフラン溶液を、窒素雰囲気下1.
0N水酸化リチウム(0.27ml)と共に15分間撹
拌する。次いで混合物を濃縮し、脱イオン蒸留水(5.
0ml)に溶解し、HP−20カラム(カラム床1×1
.5インチ)に適用する。カラムを脱イオン蒸留水(1
50ml)、および脱イオン蒸留水/メタノール(1:
1、200ml)で連続して溶離する。遅い方の溶出液
を減圧蒸発し、濃縮液を凍結乾燥して、水和した分析試
料の実施例31化合物を均質な(TLC)明白色固体(
68mg、82.7%)で得る(マス、IRおよび1H
−NMRスペクトルに一致)。 元素分析(C26H43O10S2 Li・2.4H
2Oとして)(M.W.=628.09) 計算値:C49.57、H7.26、S10.17実測
値:C49.31、H7.30、S9.95マススペク
トル:(M+H)+=587、(M+H+Li)+=5
93、(M+H+Li+Na)+=609、(M−H)
−=579、(M−2H+Li)−585、(M−2H
+Na)−=601、(M−H−SO2)−=515、
(M−H−SO2+Li)−=521、(M−H−SO
2+Na)−=537等IRスペクトル(KBr):μ
max 3423(ストロング、OH)、1717(
中間、エステルC=O)、1586(ストロング、塩C
=O)、1335(ストロング、SO2)、1124(
ストロング、SO2等)cm−1 1H−NMRスペ
クトル(DMSO−d6、270MHz): δ0.75(t、3H、J=〜8.0、CH3)0.7
8(t、3H、J=〜8.0、CH3)1.10(s、
6H、CH3) 3.45(ブロードs、1H、CHOH)3.72(ブ
ロードs、1H、CHOH)3.85,4.13(m、
4H、CH2SO2)5.08(s、1H、CH−O)
ppm【0108】実施例32 A.[1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S
*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸
・3−(エチルスルフィニル)デカヒドロ−7−メチル
−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オ
キソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタ
レニルエステル・(R)−硫黄;および B.[1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S
*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸
・3−エチルスルフィニル)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル・(S)−硫黄の製造:− ジクロロメタン(1.0ml)およびメタノール(0.
5ml)の混合物中の実施例28化合物(100mg、
0.213ミリモル)の冷却(0℃、氷浴)および撹拌
溶液をアルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(0.5ml
)中のm−クロロパーオキシ安息香酸(80〜85%、
44mg、0.213ミリモル)の溶液に滴下する。滴
下終了後、溶液を室温まで徐々に加温し、1時間撹拌す
る。1滴のシクロヘキセンにより、過剰のm−クロロパ
ーオキシ安息香酸を分解する。数分後、窒素流で溶媒を
蒸発する。ゴム状残渣をテトラヒドロフラン/エチルエ
ーテル(1:1、2ml)に溶解し、やや過剰のジアゾ
メタン/エチルエーテルで処理し(酸化合物をエステル
に変換するため)、数分間撹拌する。、1滴の氷酢酸で
過剰のジアゾメタンを分解する。窒素流で溶媒を蒸発す
る。ゴム状残渣をシリカゲルシリカゲル(50g、LP
S−1)にて、酢酸エチル/ジクロロメタン(8:2)
で溶離するクロマトグラフィーに付して、TLC均質な
(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5
)実施例32−A化合物を固体で(36mg、36.8
%、極性の小さい異性体、硫黄でのR配置、融点214
〜215℃)、また実施例32−B化合物を固体で(6
0mg、58.1%、極性の大きい異性体、硫黄でのS
配置、融点214〜216℃)得る(1H−NMRおよ
び13C−NMRスペクトルに一致)。70mgの実施
例28化合物を用い、別途工程でさらに29mgの実施
例32−A化合物と40mgの実施例32−B化合物を
得る。 【0109】実施例33 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)−6−(エチルスルフィニル)−デカ
ヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ナフ
タレンヘプタン酸・(R)−硫黄・モノリチウム塩の製
造:−テトラヒドロフラン(10ml)中の実施例32
−A化合物(65mg、0.134ミリモル)の撹拌溶
液をアルゴン雰囲気下室温にて、1.0N水酸化リチウ
ム(268μl、0.268ミリモル)で処理する。2
.5時間後、窒素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム
状残渣を得る。この残渣を水に溶解し、HP−20カラ
ム(カラム床1.0×1.0インチ)にて、脱イオン蒸
留水(250ml)および70%メタノール/水(25
0ml)で溶離するクロマトグラフィーに付して、遅い
方の溶出液中にTLC均質な実施例33化合物を得る。 この溶出液を減圧蒸発し、一夜凍結乾燥して65mg(
92.1%)の水和した分析試料の実施例33化合物を
白色固体で得る(IR、マスおよび1H−NMRスペク
トルに一致)。 元素分析(C24H45O7S・Li・1.0H2Oと
して)(M.W.=526.66) 計算値:C59.29、H9.00、S6.09実測値
:C59.32、H9.15、S6.45IRスペクト
ル(KBr):3426(OH)、1717(C=O、
エステル)、1576(C=O、酸塩)cm−1 マ
ススペクトル:(M+Li)+=509、(M−H+2
Li)+=515、(M−H)−=501、(M−2H
+Li)−=507等 1H−NMRスペクトル(D2O、400MHz):δ
0.77(d、3H、J=8.0ppm、CH3)0.
78(t、3H、J=8.0ppm、CH3)1.13
(s、6H、CH3) 1.24(t、3H、CH3) 2.29(m、1H、CH−OH) 2.56(m、1H、J=8.0ppm、CH2S=O
)2.87(m、1H、J=8.0ppm、CH2S=
O)3.10(s、1H、CHS=O) 3.63(m、1H、CH−OH) 4.03(m、1H、CH−OH) 5.12(s、1H、CH−O)ppm【0110】実
施例34 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)−6−(エチルスルフィニル)−デカ
ヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ナフ
タレンヘプタン酸・(S)−硫黄・モノリチウム塩の製
造:−テトラヒドロフラン(25ml)中の実施例32
−B化合物(100mg、0.206ミリモル、硫黄で
のS配置)の撹拌溶液をアルゴン雰囲気下室温にて、1
.0N水酸化リチウム(412μl、0.412ミリモ
ル)で処理する。 2.5時間後、窒素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴ
ム状残渣を得る。この残渣を水に溶解し、HP−20カ
ラム(カラム床1.5×1.0インチ)にて、脱イオン
蒸留水(250ml)および70%メタノール/水(2
50ml)で溶離するクロマトグラフィーに付して、遅
い方の溶出液中にTLC均質な実施例34化合物を得る
。この溶出液を減圧蒸発し、一夜凍結乾燥して、100
mg(92.9%)の水和した分析試料の実施例34化
合物を白色固体で得る(IR、マスおよび1H−NMR
スペクトルに一致)。 元素分析(C26H45O7S・Li・0.75H2O
として)(M.W.=522.15) 計算値:C59.80、H8.98、S6.14実測値
:C59.62、H9.09、S6.38IRスペクト
ル(KBr):3427(OH)、1718(C=O、
エステル)、1587(C=O、酸塩)cm−1 マ
ススペクトル:(M+Li)+=509、(M−H+2
Li)+=515、(M−H)−=501、(M−2H
+Li)−=507等 1H−NMRスペクトル(D2O、400MHz):δ
0.76(d、3H、J=8.0ppm、CH3)0.
79(t、3H、J=8.0ppm、CH3)1.13
(s、3H、CH3) 1.16(s、3H、CH3) 1.25(t、3H、CH3) 2.28(m、2H、CH2C=O) 2.45(d、1H、J=16.0ppm、CH)2.
57(m、1H、J=8.0ppm、CH2S=O)3
.06(m、1H、J=8.0ppm、CH2S=O)
3.08(m、1H、CH−S=O) 3.65(m、1H、CH−OH) 4.02(m、1H、CH−OH) 5.14(s、1H、CH−O)ppm【0111】実
施例35 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(エチルスルホニル)デカヒドロ−7−メチル−8−
[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−
2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニル
エステルの製造:−ジクロロメタン(2.0ml)およ
びメタノール(0.4ml)の混合物中の実施例28化
合物(75mg、0.16ミリモル)の撹拌溶液をアル
ゴン雰囲気下室温にて、m−クロロパーオキシ安息香酸
(80〜85%、82mg、0.40ミリモル)で処理
する。2時間後、2滴のシクロヘキサンで過剰のm−ク
ロロパーオキシ安息香酸を分解する。数分後、窒素流で
溶媒を蒸発する。残渣をテトラヒドロフラン/エチルエ
ーテル(3:1、3ml)に再溶解し、やや過剰のジア
ゾメタン/エチルエーテルで処理し(酸化合物をエステ
ルに変換するため)、0.5時間撹拌する。2滴の氷酢
酸で過剰のジアゾメタンを分解する。窒素流で溶媒を蒸
発する。ゴム状残渣をシリカゲル(ベーカー、60〜2
00メッシュ、20g)のカラムにて、酢酸エチル/ヘ
キサン(4:6、5:5および6:4)で連続して溶離
するクロマトグラフィーに付して、TLC均質な実施例
28化合物(70mg、87.4%)をゴム状物で得る
(1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルに一致
)。 【0112】実施例36 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)−6−(エチルスルホニル)デカヒド
ロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ナフタレ
ンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(1.5ml)中の実施例35化合
物(70mg、0.14ミリモル)の撹拌溶液をアルゴ
ン雰囲気下室温にて、1.0N水酸化リチウム(280
μl、0.28ミリモル)で処理する。1.0時間後、
窒素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム状残渣を得る
。この残渣を水に溶解し、HP−20カラム(カラム床
1.0×1.0インチ)にて、脱イオン蒸留水(250
ml)および70%メタノール/水(250ml)で溶
離するクロマトグラフィーに付して、遅い方の溶出液中
にTLC均質な実施例36化合物を得る。この溶出液を
減圧蒸発し、一夜凍結乾燥して、65mg(87.2%
)の水和した分析試料の実施例36化合物を白色固体で
得る(IR、マスおよび1H−NMRスペクトルに一致
)。 元素分析(C26H45O8S・Li・0.5H2Oと
して)(M.W.=533.65) 計算値:C58.51、H8.69、S6.01実測値
:C58.21、H8.36、S6.05IRスペクト
ル(KBr):3434(ストロング、OH)、171
4(ストロング、C=O、エステル)、1584(スト
ロング、C=O、酸塩)、1311(ストロング、SO
2)、1120,1161(ストロング、SO2)cm
−1等マススペクトル:(M−H)−=517、(M−
2H+Li)+=523、(M+Li)+=525、(
M+2Li−H)+=531、(M+3Li−2H)+
=537、(M+Li+Na−H)+=547等 【0113】実施例37〜49 実施例1において、工程1−Hのメチルメルカプタンの
代わりに下記の試薬(式で示す)を用いる以外は、同様
な手順に従って、下記の実施例化合物(化合物名で示す
)を製造することができる。 実施例No./試薬の式/化合物名 37. 【化46】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(2−プロペニルチオ)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル38. 【化47】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(ベンジルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[
2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2
H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエ
ステル39. 【化48】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(シクロヘキシルチオ)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル40. 【化49】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(シクロペンチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル41. 【化50】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(ペンタフルオロフェニルチオ)デカヒドロ−7−
メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−
6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−
ナフタレニルエステル 42. 【化51】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(2,3,5,6−テトラフルオロフェニルチオ)
デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−
4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル
)エチル]−1−ナフタレニルエステル 43. 【化52】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(1−メチルエチルチオ)デカヒドロ−7−メチル
−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オ
キソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタ
レニルエステル44. 【化53】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(3−クロロプロピルチオ)デカヒドロ−7−メチ
ル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−
オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフ
タレニルエステル45. 【化54】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(ヘキシルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[
2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2
H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエ
ステル46. 【化55】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(2−メチルブチルチオ)デカヒドロ−7−メチル
−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オ
キソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタ
レニルエステル47. 【化56】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(3−メチルブチルチオ)デカヒドロ−7−メチル
−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オ
キソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタ
レニルエステル48. 【化57】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス[(2−メトキシ−2−オキソエチル)チオ]デカ
ヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エ
チル]−1−ナフタレニルエステル 49. 【化58】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス[(2−エトキシ−2−オキソエチル)チオ]デカ
ヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エ
チル]−1−ナフタレニルエステル 【0114】実施例50〜62 実施例11において、実施例1化合物の代わりにそれぞ
れ実施例化合物37〜49を用いる以外は、同様な手順
に従って、下記の実施例化合物(化合物名で示す)を製
造することができる。 実施例No./化合物名 注)“Ph”はフェニル、“Me”はメチル、およ
び“Et”はエチルを表わす。 50.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(2−プロペニルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステル51.[1S−[1α,4aα,7β,8β
(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブ
タン酸・3−(ベンジルチオ)デカヒドロ−7−メチル
−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オ
キソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタ
レニルエステル52.[1S−[1α,4aα,7β,
8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチ
ルブタン酸・3−(シクロヘキシルチオ)デカヒドロ−
7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキ
シ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−
1−ナフタレニルエステル53.[1S−[1α,4a
α,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,
2−ジメチルブタン酸・3−(シクロペンチルチオ)デ
カヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4
−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)
エチル]−1−ナフタレニルエステル融点:約152℃
、[α]D22=+87.1°(C=0.58、メタノ
ール) TLC:Rf=0.45(シリカゲル、80%塩化メチ
レン/10%酢酸/10%メタノール、ホスホモリブデ
ートを用いて顕色) 微量分析(C29H49LiO6S・1H2Oとして)
(MW550.70) 計算値:C63.26、H9.33、S5.82実測値
:C63.00、H9.27、S6.21マススペクト
ル:m/z539(M−H−2Li)+、533(M+
Li)+および525(M−H)− 54.[1S−
[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8a
β]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(ペンタフル
オロフェニルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2
−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H
−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエス
テル 55.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニルチオ)デ
カヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4
−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)
エチル]−1−ナフタレニルエステル; 56.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(1−メチルエチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル57.[1S−[1α,4aα,7β,8
β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチル
ブタン酸・3−(3−クロロプロピルチオ)デカヒドロ
−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロ
キシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]
−1−ナフタレニルエステル58.[1S−[1α,4
aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2
,2−ジメチルブタン酸・3−(ヘキシルチオ)デカヒ
ドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒ
ドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチ
ル]−1−ナフタレニルエステル59.[1S−[1α
,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]
−2,2−ジメチルブタン酸・3−(2−メチルブチル
チオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒ
ドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2
−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル60.[
1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*)
,8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(3−
メチルブチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2
−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H
−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエス
テル61.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S
*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸
・3−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)チオ]デ
カヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4
−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)
エチル]−1−ナフタレニルエステル 62.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)チオ]デカヒ
ドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒ
ドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチ
ル]−1−ナフタレニルエステル 【0115】実施例63〜75 実施例13において、実施例11化合物の代わりにそれ
ぞれ実施例50〜62化合物を用いる以外は、同様な手
順に従って、下記の実施例化合物(化合物名で示す)を
製造することができる。 実施例No./化合物名 63.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S
*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸
・3−(2−プロペニルスルフィニル)デカヒドロ−7
−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ
−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1
−ナフタレニルエステル 64.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(ベンジルスルフィニル)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル65.[1S−[1α,4aα,7β,8
β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチル
ブタン酸・3−(シクロヘキシルスルフィニル)デカヒ
ドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒ
ドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチ
ル]−1−ナフタレニルエステル66.[1S−[1α
,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]
−2,2−ジメチルブタン酸・3−(シクロペンチルス
ルフィニル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テ
トラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラ
ン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル6
7.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4
S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−
(ペンタフルオロフェニルスルフィニル)デカヒドロ−
7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキ
シ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−
1−ナフタレニルエステル 68.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニルスルフィ
ニル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒ
ドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2
−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル 69.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(1−メチルエチルスルフィニル)デカヒドロ−7−
メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−
6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−
ナフタレニルエステル 70.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(3−クロロプロピルスルフィニル)デカヒドロ−7
−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ
−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1
−ナフタレニルエステル 71.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(ヘキシルスルフィニル)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル72.[1S−[1α,4aα,7β,8
β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチル
ブタン酸・3−(2−メチルブチルスルフィニル)デカ
ヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エ
チル]−1−ナフタレニルエステル 73.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(3−メチルブチルスルフィニル)デカヒドロ−7−
メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−
6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−
ナフタレニルエステル 74.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)スルフィニル
]デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ
−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イ
ル)エチル]−1−ナフタレニルエステル 75.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)スルフィニル
]デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ
−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イ
ル)エチル]−1−ナフタレニルエステル 【0116】実施例76〜88 実施例15において、実施例11化合物の代わりにそれ
ぞれ実施例50〜62化合物を用いる以外は、同様な手
順に従って、下記の実施例化合物(化合物名で示す)を
製造することができる。 実施例No./化合物名 76.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S
*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸
・3−(2−プロペニルスルホニル)デカヒドロ−7−
メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−
6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−
ナフタレニルエステル 77.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(ベンジルスルホニル)デカヒドロ−7−メチル−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステル78.[1S−[1α,4aα,7β,8β
(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブ
タン酸・3−(シクロヘキシルスルホニル)デカヒドロ
−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロ
キシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]
−1−ナフタレニルエステル79.[1S−[1α,4
aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2
,2−ジメチルブタン酸・3−(シクロペンチルスルホ
ニル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒ
ドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2
−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル融点:約
156℃、[α]D22=+64.4°(C=0.72
、メタノール) TLC:Rf=0.41(シリカゲル、80%塩化メチ
レン/10%酢酸/10%メタノール、ホスホモリブデ
ートを用いて顕色) 微量分析(C29H49LiO8S・1.49H2Oと
して)(MW591.50) 計算値:C58.88、H8.86、S5.42実測値
:C58.58、H8.77、S5.85マススペクト
ル:m/z557(M−H)−、565(M+Li)+
および571(M−H+2Li)+ 80.[1S−
[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8a
β]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(ペンタフル
オロフェニルスルホニル)デカヒドロ−7−メチル−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステル 81.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニルスルホニ
ル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒド
ロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−
イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル 82.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(1−メチルエチルスルホニル)デカヒドロ−7−メ
チル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6
−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナ
フタレニルエステル83.[1S−[1α,4aα,7
β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジ
メチルブタン酸・3−(3−クロロプロピルスルホニル
)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ
−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イ
ル)エチル]−1−ナフタレニルエステル 84.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(ヘキシルスルホニル)デカヒドロ−7−メチル−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステル85.[1S−[1α,4aα,7β,8β
(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブ
タン酸・3−(2−メチルブチルスルホニル)デカヒド
ロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒド
ロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル
]−1−ナフタレニルエステル86.[1S−[1α,
4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−
2,2−ジメチルブタン酸・3−(3−メチルブチルス
ルホニル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テト
ラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン
−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル87
.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S
*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−[
(2−メトキシ−2−オキソエチル)スルホニル]デカ
ヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エ
チル]−1−ナフタレニルエステル 88.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)スルホニル]
デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−
4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル
)エチル]−1−ナフタレニルエステル 【0117】実施例89〜140 実施例2において、実施例1化合物の代わりにそれぞれ
実施例化合物37〜88を用いる以外は、同様な手順に
従って、下記の実施例化合物(化合物名で示す)を製造
することができる。 実施例No./化合物名 89.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,
4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−
1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキ
シ−2−メチル−6,6−ビス(2−プロペニルチオ)
−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 90.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6,6−ビス(ベンジルチオ)−1−ナフ
タレンヘプタン酸・モノリチウム塩 91.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6,6−ビス(シクロヘキシルチオ)−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 92.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6,6−ビス(シクロペンチルチオ)−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 93.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6,6−ビス(ペンタフルオロフェニルチ
オ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 94.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6,6−ビス(2,3,5,6−テトラフ
ルオロフェニルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モ
ノリチウム塩95.[1S−[1α(βS*,ΔS*)
,2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジ
メチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジ
ヒドロキシ−2−メチル−6,6−ビス(1−メチルエ
チルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム
塩 96.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6,6−ビス(3−クロロプロピルチオ)
−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 97.[1S−[1α(βS*,ΔS*)2α,4aβ
,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オ
キソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2
−メチル−6,6−ビス(ヘキシルチオ)−1−ナフタ
レンヘプタン酸・モノリチウム塩 98.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6,6−ビス(2−メチルブチルチオ)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 99.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6,6−ビス(3−メチルブチルチオ)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 100.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6,6−ビス[(2−メチル−2−オキ
ソエチル)チオ]−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリ
チウム塩101.[1S−[1α(βS*,ΔS*),
2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメ
チル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−6,6−ビス[(2−エトキシ
−2−オキソエチル)チオ]−1−ナフタレンヘプタン
酸・モノリチウム塩102.[1S−[1α(βS*,
ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2
,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β
,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(2−プロペニ
ルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 103.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ベンジルチオ)−1−ナフタレン
ヘプタン酸・モノリチウム塩 104.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(シクロヘキシルチオ)−1−ナフ
タレンヘプタン酸・モノリチウム塩 105.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(シクロペンチルチオ)−1−ナフ
タレンヘプタン酸・モノリチウム塩 106.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ペンタフルオロフェニルチオ)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 107.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(2,3,5,6−テトラフルオロ
フェニルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチ
ウム塩108.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチ
ル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒド
ロキシ−2−メチル−6−(1−メチルエチルチオ)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 109.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(3−クロロプロピルチオ)−1−
ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 110.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ヘキシルチオ)−1−ナフタレン
ヘプタン酸・モノリチウム塩 111.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(2−メチルブチルチオ)−1−ナ
フタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 112.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(3−メチルブチルチオ)−1−ナ
フタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 113.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−[(2−メトキシ−2−オキソエチ
ル)チオ]−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム
塩 114.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−[(2−エトキシ−2−オキソエチ
ル)チオ]−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム
塩 115.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(2−プロペニルスルフィニル)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 116.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ベンジルスルフィニル)−1−ナ
フタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 117.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(シクロヘキシルスルフィニル)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 118.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(シクロペンチルスルフィニル)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 119.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ペンタフルオロフェニルスルフィ
ニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 120.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(2,3,5,6−テトラフルオロ
フェニルスルフィニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・
モノリチウム塩121.[1S−[1α(βS*,ΔS
*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2
−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ
−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(1−メチルエチル
スルフィニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチ
ウム塩 122.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(3−クロロプロピルスルフィニル
)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 123.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ヘキシルスルフィニル)−1−ナ
フタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 124.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(2−メチルブチルスルフィニル)
−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 125.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(3−メチルブチルスルフィニル)
−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 126.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−[(2−メトキシ−2−オキソエチ
ル)スルフィニル]−1−ナフタレンヘプタン酸・モノ
リチウム塩127.[1S−[1α(βS*,ΔS*)
,2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジ
メチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジ
ヒドロキシ−2−メチル−6−[(2−エトキシ−2−
オキソエチル)スルフィニル]−1−ナフタレンヘプタ
ン酸・モノリチウム塩128.[1S−[1α(βS*
,ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(
2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−
β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(2−プロペ
ニルスルホニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリ
チウム塩 129.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ベンジルスルホニル)−1−ナフ
タレンヘプタン酸・モノリチウム塩 130.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(シクロヘキシルスルホニル)−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 131.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(シクロペンチルスルホニル)−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 132.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ペンタフルオロフェニルスルホニ
ル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 133.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(2,3,5,6−テトラフルオロ
フェニルスルホニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モ
ノリチウム塩134.[1S−[1α(βS*,ΔS*
),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−
ジヒドロキシ−2−メチル−6−(1−メチルエチルス
ルホニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム
塩 135.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(3−クロロプロピルスルホニル)
−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 136.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ヘキシルスルホニル)−1−ナフ
タレンヘプタン酸・モノリチウム塩 137.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(2−メチルブチルスルホニル)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 138.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(3−メチルブチルスルホニル)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 139.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−[(2−メトキシ−2−オキソエチ
ル)スルホニル]−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリ
チウム塩140.[1S−[1α(βS*,ΔS*),
2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメ
チル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−6−[(2−エトキシ−2−オ
キソエチル)スルホニル]−1−ナフタレンヘプタン酸
・モノリチウム塩【0118】実施例141 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6−[(2−メチルプロピル)チオ]−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− この実施例141化合物は、実施例1および11におい
て、工程1−Hのメチルメルカプタンの代わりに2−メ
チルプロピルチオールを用いる以外は、同様な操作に従
って製造する。 融点:約162℃、[α]D=100.3°(C=0.
58、メタノール) TLC:Rf=0.56(シリカゲル、80%塩化メチ
レン/10%酢酸/10%メタノール、ホスホモリブデ
ートを用いて顕色) 微量分析(C28H49LiO6S・0.5H2Oとし
て)(MW529.71) 計算値:C63.50、H9.51、S6.05実測値
:C63.26、H9.62、S5.98マススペクト
ル:m/z527(M−H+2Li)+ 、521(M
+Li)+、519(M−2H+Li)−および513
(M−H)− 【0119】実施例142 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8
β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソ
ブトキシ)−6−[(フルオロメチル)スルフィニル]
デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−1−
ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− 142−A.[1S−[1α,3α,4aα,7β,8
β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチル
ブタン酸・8−[2−[4−[[(1,1−ジメチルエ
チル)ジメチルシリル]オキシ]テトラヒドロ−6−オ
キソ−2H−ピラン−2−イル]エチル]デカヒドロ−
7−メチル−3−(メチルチオ)−1−ナフタレニルエ
ステル ジメチルホルムアミド(5ml)中のスルフィドの実施
例11化合物(800mg、1.76ミリモル)および
イミダゾール(264mg、3.87ミリモル)の溶液
を、t−ブチルジメチルシリルクロリド(318mg、
2.11ミリモル)で処理し、室温で12時間撹拌する
。反応混合物を水(10ml)/酢酸エチル(60ml
)で処理し、十分に振とうする。有機層を除去し、水性
層を酢酸エチル(10ml×2)で抽出し、コンバイン
した有機画分を乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を蒸
発除去して油状物を得、これをシリカゲルにて、移動相
として20%酢酸エチル/80%ヘキサンを用いるカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、化合物142−A(8
97mg、90%)を白色泡状物で得る。 TLC:Rf=0.69(シリカゲル、50%酢酸エチ
ル/50%ヘキサン、ホスホモリブデートを用いて顕色
)【0120】142−B.[1S−[1α,3α,4
aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2
,2−ジメチルブタン酸・8−[2−[4−[[(1,
1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]テトラ
ヒドロ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル]エチル
]デカヒドロ−7−メチル−3−(メチルスルフィニル
)−1−ナフタレニルエステル塩化メチレン(10ml
)中のスルフィド中間体142−A(890mg、1.
56ミリモル)の溶液を、撹拌下塩化メチレン(20m
l)中の85%m−クロロパーオキシ安息香酸(318
mg、1.56ミリモル)の溶液で滴下処理する。反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)および
塩水(10ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し
、溶媒を蒸発除去して、油状/泡状物を得、これをシリ
カゲルにて、移動相として1)80%酢酸エチル/20
%ヘキサン、次いで2)100%酢酸エチルを用いるカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、スルホキシド混合物
の中間体142−B(889mg、97%)を白色泡状
/油状物で得る。 TLC:Rf=0.10(シリカゲル、80%酢酸エチ
ル/20%ヘキサン、ホスホモリブデートを用いて顕色
)微量分析(C31H56O6SSi・0.42H2O
として)(MW592.47) 計算値:C62.84、H9.67、S5.41実測値
:C62.84、H9.66、S5.68IR(KBr
ペレット):3465(OH)および1724(C=O
)cm−1 マススペクトル:m/z585(M+H)+および
583(M−H)− 【0121】142−C.[1S−[1α,3α,4a
α,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2−
ジメチルブタン酸・3−[(フルオロメチル)チオ]デ
カヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4
−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)
エチル]−1−ナフタレニルエステル 塩化メチレン(5ml)中のスルホキシド中間体142
−B(880mg、1.50ミリモル)およびヨウ化亜
鉛(5ml)の溶液を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(
298μl、2.26ミリモル、JACS,107、7
35頁、1985年参照)で処理し、室温で12時間撹
拌する。溶媒を蒸発除去して、油状物を得、これをシリ
カゲルにて、移動相として50%酢酸エチル/50%ヘ
キサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、
フルオロ化合物(539mg、61%)を淡黄色泡状物
で得る。テトラヒドロフラン(5ml)中の上記フルオ
ロ化合物(512mg、0.872ミリモル)および酢
酸(207μl、3.490ミリモル)の溶液を、テト
ラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドの1.0Mテト
ラヒドロフラン溶液(1.74ml、1.745ミリモ
ル)で処理し、室温で24時間撹拌する。 反応混合物を酢酸エチル(60ml)と飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液(5ml)間に分配し、十分に振とうす
る。水性層を除去し、有機溶液を塩水(10ml)で洗
い、乾燥(硫酸ナトリウム)する。溶媒を蒸発除去して
油状物を得、これをシリカゲルにて、移動相として50
%酢酸エチル/50%ヘキサンを用いるカラムクロマト
グラフィーで精製して、フルオロスルフィドの中間体1
42−C(250mg、61%)を透明無色油状物で得
る。TLC:Rf=0.25(シリカゲル、50%酢酸
エチル/50%ヘキサン、ホスホモリブデートを用いて
顕色)【0122】142−D.[1S−[1α,3α
,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]
−2,2−ジメチルブタン酸・3−[(フルオロメチル
)スルフィニル]デカヒドロ−7−メチル−8−[2−
(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−
ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステ
ル 塩化メチレン(2ml)中のフルオロスルフィドの中間
体142−C(242mg、0.512ミリモル)の溶
液を撹拌下、塩化メチレン(10ml)中の85%m−
クロロパーオキシ安息香酸(114mg、0.563ミ
リモル)の溶液で滴下処理する。反応混合物を塩化メチ
レン(30ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液(5ml)で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、溶
媒蒸発して油状物を得る。この油状物をシリカゲルにて
、移動相として1)100%酢酸エチル、次いで2)4
%イソプロピルアルコール/96%酢酸エチルを用いる
カラムクロマトグラフィーで精製して、フルオロスルホ
キシドの中間体142−D(171mg、68%)を白
色泡状物で得る。 TLC:Rf=0.15(シリカゲル、81%酢酸エチ
ル、ホスホモリブデートを用いて顕色) 【0123】142−E.[1S−[1α(βS*,Δ
S*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,
2−ジメチル−1−オキソブトキシ)−6−[(フルオ
ロメチル)スルフィニル]デカヒドロ−β,Δ−ジヒド
ロキシ−2−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸・モノ
リチウム塩テトラヒドロフラン(5ml)中のフルオロ
スルホキシドの中間体142−D(168mg、0.3
42ミリモル)の溶液をアルゴン下、1N水酸化リチウ
ム水溶液(684μl、0.684ミリモル)で処理し
、室温で0.5時間撹拌する。溶媒を蒸発除去し、残渣
を水の使用でHP20/水カラムに置く。カラムを1)
100%水、次いで10%アセトニトリル/90%水で
溶離する。生成物含有画分を蒸発濃縮し、水(10ml
)に溶解し、3μmセルロースニトレート膜フィルター
で濾過し、凍結乾燥で脱水して、実施例142化合物(
141mg、78%)を白色凍結乾燥物で得る。 融点:約145℃、[α]D22=+54.0°(C=
0.52、メタノール) TLC:Rf=0.41(シリカゲル、80%塩化メチ
レン/10%酢酸/10%メタノール、ホスホモリブデ
ートを用いて顕色) 微量分析(C25H42FLiO7S・1H2Oと
して)(MW530.59) 計算値:C56.59
、H8.36、F3.58、S6.04 実測値:C
56.96、H8.43、F3.31、S5.98IR
(KBrペレット):3427(OH)および1716
(C=O)cm−1 マススペクトル:m/z519(M−H+2Li)
+、513(M+Li)+、507(M+H)+および
505(M−H)−【0124】実施例143 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β(S*),8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチ
ル−1−オキソブトキシ)−6−[(フルオロメチル)
スルフィニル]デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2
−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩
(少量異性体)の製造:−143−A.[1S−[1α
,3α(R*),4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−[(
フルオロメチル)スルフィニル]デカヒドロ−7−メチ
ル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−
オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフ
タレニルエステルおよび 143−B.[1S−[1α,3α(S*),4aα,
7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−
ジメチルブタン酸・3−[(フルオロメチル)スルフィ
ニル]デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒ
ドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2
−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル テトラヒドロフラン(2ml)および酢酸(81ml、
1.420ミリモル)中のシリル化合物142−Bの溶
液を、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドの1
.0Mテトラヒドロフラン溶液(710μl、0.71
0ミリモル)で処理し、室温で24時間撹拌する。反応
混合物を酢酸エチル(60ml)/飽和炭酸水素ナトリ
ウム(5ml)で処理し、十分に振とうし、水性層を除
去する。有機層を塩水(10ml)で洗い、溶媒を蒸発
除去して油状物を得、これを乾燥(硫酸マグネシウム)
し、シリカゲルにて、移動相として1)85%酢酸エチ
ル/15%ヘキサン、次いで2)95%酢酸エチル/5
%ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製す
る。
少量異性体, 主要異性体
,
速移動スポット 遅移動スポッ
ト
(化合物143−A) (化合物143−B
) 外 観
立方晶 針状
晶 収 量
50mg 7
5mg 理論値
29% 4
3%
(単結晶X線分析) NMR
400MHz
400MHz マススペクトル(m/z)
489(M+H)+ 489(M+
H)+ 【0125】143−C.[1S−[1α(βS*,Δ
S*),2α,4aβ,6β(S*),8β,8aα]
]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)−
6−[(フルオロメチル)スルフィニル]デカヒドロ−
β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ナフタレンヘ
プタン酸・モノリチウム塩(少量異性体) アセトニトリル(2ml)中のラクトン中間体143−
A(48mg、0.10ミリモル)の溶液を、1N水酸
化リチウム水溶液(196μl、0.196ミリモル)
で処理し、室温で0.5時間撹拌する。溶媒を蒸発除去
し、残渣を水中にて、CHP−20P/水カラムに置く
。カラムを1)水(過剰の水酸化リチウムを除去するた
め)、次いで2)15%アセトニトリル/85%水で溶
離する。溶媒を蒸発除去し、残渣を水に溶解し、0.3
μmセルロースニトレート膜フィルターで濾過し、溶媒
を凍結乾燥で除去する。 外観:白色/淡黄色固体 収量:44mg 理論値:85% NMR:400MHz マススペクトル:m/z507(M+H)+旋光性,[
α]D22=+78.8°(C=0.60、メタノール
) 微量分析(C25H42FLiO7S・0.80
H2Oとして)(MW526.99) 計算値:C5
6.97、H8.34、F3.60、S6.08 実
測値:C56.97、H8.41、F3.40、S5.
84【0126】実施例144 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β(R*),8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチ
ル−1−オキソブトキシ)−6−[(フルオロメチル)
スルフィニル]デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2
−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩
の製造:−テトラヒドロフラン(1ml)/アセトニト
リル(1ml)中の化合物143−B(70mg、0.
143ミリモル)の溶液を、1N水酸化リチウム水溶液
で処理し、室温で1時間撹拌する。溶媒を蒸発除去し、
残渣を水に溶解し、CHP−20P/水カラムに置く。 カラムを1)水(過剰の水酸化リチウムを除去するため
)、2)5%アセトニトリル/95%水(化合物溶離せ
ず)、次いで3)10%アセトニトリル/90%水で溶
離する。溶媒を蒸発除去し、残渣を水に溶解し、0.3
μmセルロースニトレート膜フィルターで濾過し、溶媒
を凍結乾燥で除去する。 外観:白色凍結乾燥物 収量:47mg 理論値:61% NMR:400MHz マススペクトル:m/z507(M+H)+ [α]D
22=+34.8°(C=0.29、メタノール)
微量分析(C25H42FLiO7S・1.43H2O
として)(MW538.34) 計算値:C55.7
7、H8.40、F3.53、S5.95 実測値:
C55.77、H8.34、F3.44、S5.73【
0127】実施例145 [1S−[1α(βS*,βS*),2α,4aβ,6
β(R*),8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチ
ル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒド
ロキシ−2−メチル−6−(メチルスルフィニル)−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− 145−A.[1S−[1α,3α(R*),4aα,
7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−
ジメチルブタン酸・デカヒドロ−7−メチル−3−(メ
チルスルフィニル)−8−[2−(テトラヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エ
チル]−1−ナフタレニルエステル ジアステレオマースルホキシドの実施例14化合物の混
合物(535mg)を、40%アセトニトリル/60%
水を用いる逆相HPLC[C18ノバパック(Nova
pak)]分離で分離する。化合物145−Aを含有す
る画分を蒸発濃縮して、アセトニトリルを除去し、酢酸
エチル(50ml×3)で抽出する。コンバインした有
機画分を塩水(50ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、溶媒を蒸発除去して、化合物145−A(1
90mg)を白色固体で得る。 【0128】145−B.[1S−[1α(βS*,β
S*),2α,4aβ,6β(R*),8β,8aα]
]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デ
カヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(
メチルスルフィニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モ
ノリチウム塩テトラヒドロフラン(8ml)中のスルホ
キシド中間体145−A(190mg、0.404ミリ
モル)の溶液をアルゴン下、1N水酸化リチウム水溶液
(807ml、0.807ミリモル)で処理し、室温で
1時間40分撹拌する。溶媒を蒸発除去し、残渣を水の
使用で、CHP−20P/水カラムに置く。カラムを1
)100%水、次いで2)20%アセトニトリル/80
%水で溶離する。生成物含有画分を蒸発濃縮し、水(1
0ml)に溶解し、0.3μmセルロースニトレート膜
フィルターで濾過し、凍結乾燥で脱水して、実施例14
5化合物(143mg、70%)を白色凍結乾燥物で得
る。[α]D22=82.5°(C=0.71、メタノ
ール)。 TLC:Rf=0.22(シリカゲル、80%塩化メチ
レン/10%酢酸/10%メタノール、ホスホモリブデ
ートを用いて顕色) 微量分析(C25H43LiO7S・0.75H2Oと
して)(MW508.12) 計算値:C59.10、H8.83、S6.31実測値
:C59.19、H8.91、S6.69IR(KBr
ペレット):3414(OH)および1716(C=O
)cm−1 マススペクトル:m/z501(M+2Li−H)
+、495(M+Li)+、493(M−2H−Li)
−および487(M−H)− 【0129】実施例146 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β(S*),8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチ
ル−1−オキソプロポキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−6−(メチルスルフィニル)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− 工程Aを用いて、[1S−[1α,3α(S*),4a
α,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,
2−ジメチルブタン酸・デカヒドロ−7−メチル−3−
(メチルスルフィニル)−8−[2−(テトラヒドロ−
4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル
)エチル]−1−ナフタレニルエステル含有画分を単離
する以外は、実施例145の操作を繰返す。 TLC:Rf=0.17(シリカゲル、80%塩化メチ
レン/10%酢酸/10%メタノール、ホスホモリブデ
ートを用いて顕色) 微量分析(C25H43LiO7S・0.75H2Oと
して)(MW508.12) 計算値:C59.10、H8.83、S6.31実測値
:C59.29、H8.73、S6.64IR(KBr
ペレット):3420(OH)および1716(C=O
)cm−1 マススペクトル:m/z501(M+2Li−H)+
、495(M+Li)+、493(M−2H+Li)−
および487(M−H)−【0130】実施例147 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2−メチルブタン酸・3,3−ビス(
メチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テ
トラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラ
ン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステルの
製造:−メチル化工程1−Cを排除して、実施例1の操
作を繰返す。 外観:白色平板晶 収量:1.297g(3.143ミリモル)理論値:9
3%(出発物質として23.04g(43.91ミリモ
ル)の化合物1−Aを使用) 【0131】実施例148 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,3aβ,8
β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソ
ブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−6,6
−ビス[(2−ヒドロキシエチル)チオ]−2−メチル
−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:
− この実施例148化合物は、実施例1において、工程1
−Hのメチルメルカプタンの代わりに2−メルカプトエ
タノールを用いる以外は、同様な操作に従って製造する
。 外観:白色凍結乾燥物 収量:246mg 理論値:78.6% NMR:300MHz(CD3OD) マススペクトル:m/z577(M−H)− 旋光性
:[α]D22=+42.8°(C=0.56、メタノ
ール) 微量分析(C28H49O8S2L・1.0H2Oとし
て)(MW602.77) 計算値:C55.79、H8.53、S10.64実測
値:C55.77、H8.59、S10.86【013
2】実施例149 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
6−(2−ヒドロキシエチル)チオ]−2−メチル−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− この実施例149化合物は、実施例11において、実施
例1化合物の代わりに実施例148化合物を用いる以外
は、同様な操作に従って製造する。 【0133】実施例150〜151 これらの実施例化合物は、実施例13において、実施例
11化合物の代わりに、それぞれ実施例147および1
49化合物を用いる以外は、同様な操作に従って製造す
る。 実施例150:[1S−[1α(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,6β,8β(R*),8aα]]デカヒド
ロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−8−(2−メ
チル−1−オキソブトキシ)−6−(メチルスルフィニ
ル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 外観:白色凍結乾燥物 理論値:63% 収量:103mg NMR:300MHz(CD3OD) マススペクトル:m/z475(M+H)+ 旋光性
:[α]D22=+64.2°(C=0.48、メタノ
ール) 微量分析(C24H41O7SLi・1.25H2Oと
して)(MW503.11) 計算値:C57.31、H8.71、S6.37実測値
:C57.18、H8.68、S6.72理論値:63
% 【0134】実施例151:[1S−[1α(βS*,
ΔS*),2α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8
−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒド
ロ−β,Δ−ジヒドロキシ−6−[(2−ヒドロキシエ
チル)スルフィニル]−2−メチル−1−ナフタレンヘ
プタン酸・モノリチウム塩 外観:白色凍結乾燥物 収量:238mg(0.454ミリモル)理論値:87
.4% NMR:300MHz(CD3OD) マススペクトル:m/z517(M−H)− 旋光性
:[α]D=+50.0°(C=0.46、メタノール
) 微量分析(C24H45O8SLi・0.96H2Oと
して)計算値:C57.63、H8.73、S5.92
実測値:C57.63、H8.92、S5.98【01
35】実施例152〜155 これらの実施例化合物は、実施例15において、実施例
11化合物の代わりに、それぞれ実施例141、142
、147および149化合物を用いる以外は、同様な操
作に従って製造する。 実施例152:[1S−[1α(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8−(2,2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−
ジヒドロキシ−2−メチル−6−[(2−メチルプロピ
ル)スルホニル]−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリ
チウム塩 実施例153:[1S−[1α(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8−(2,2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)−6−[(フルオロメ
チル)スルホニル]デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウ
ム塩 実施例154:[1S−[1α(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,6β,8β(R*),8aα]]デカヒド
ロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−8−(2−メ
チル−1−オキソブトキシ)−6−(メチルスルホニル
)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 実施例155:[1S−[1α(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8−(2,2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−
ジヒドロキシ−6−[(2−ヒドロキシエチル)スルホ
ニル]−2−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸・モノ
リチウム塩【0136】実施例156 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aα]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(シクロペンチルスルフィニル)デカヒドロ−7−
メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−
6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−
ナフタレニルエステルの製造:− この実施例156化合物は、実施例1において、工程1
−Hのメチルメルカプタンの代わりにシクロペンチルメ
ルカプタンを用いる以外は、同様な操作に従って製造す
る。 TLC:Rf=0.22(シリカゲル、50%酢酸エチ
ル/50%ヘキサン、ホスホモリブデートを用いて顕色
)【0137】実施例157 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(シ
クロペンチルスルフィニル)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステルの製造:− この実施例157化合物は、実施例11において、実施
例1化合物の代わりに実施例156化合物を用いる以外
は、同様な操作に従って製造する。 TLC:Rf=0.29(シリカゲル、50%酢酸エチ
ル/50%ヘキサン、2回溶離、ホスホモリブデートを
用いて顕色) 【0138】実施例158〜159 これらの実施例化合物は、出発物質として実施例11化
合物の代わりに実施例157化合物を用い、実施例13
(酸化)および143および144(クロマトグラフィ
ー分離および塩形成)の操作に従って製造する。 実施例158:[1S−[1α(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,6β,8β,8aα]]−6−(シクロペ
ンチルスルフィニル)−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸(主要異性体)
・モノリチウム塩TLC:Rf=0.49(シリカゲル
、80%塩化メチレン/10%酢酸/10%メタノール
、ホスホモリブデートを用いて顕色) 微量分析(C29H49LiO7S・1H2Oとして)
(MW566.68) 計算値:C61.47、H9.07、S5.66実測値
:C61.64、H9.38、S5.44IR(KBr
ペレット):3431(OH)、1718(C=O)c
m−1 マススペクトル:m/z549(M+Li)+、5
43(M+H)+および541(M−H)− 【0139】実施例159:[1S−[1α(βS*,
ΔS*),2α,4aβ,6β,8β,8aα]]−6
−(シクロペンチルスルフィニル)−8−(2,2−ジ
メチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジ
ヒドロキシ−2−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸(
少量異性体)・モノリチウム塩 TLC:Rf=0.43(シリカゲル、80%塩化メチ
レン/10%酢酸/10%メタノール、ホスホモリブデ
ートを用いて顕色) 微量分析(C29H49LiO7S・1.5H2Oとし
て)(MW575.68) 計算値:C60.50、H9.10、S5.57実測値
:C60.67、H9.14、S5.41IR(KBr
ペレット):3432(OH)、1719(C=O)c
m−1 マススペクトル:m/z555(M−H+2Li)
+、549(M+Li)+、543(M+H)+および
541(M−H)− 【0140】実施例160および161これらの実施例
化合物は、出発物質として実施例141化合物を用いる
以外は、実施例158および159の操作に従って製造
しうる。 実施例160:[1S−[1α(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8−(2,2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−
ジヒドロキシ−2−メチル−6−[(2−メチルプロピ
ル)スルフィニル]−1−ナフタレンヘプタン酸(少量
異性体)・モノリチウム塩【0141】実施例161:
[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6−[(2−メチルプロピル)スルフィニ
ル]−1−ナフタレンヘプタン酸(主要異性体)・モノ
リチウム塩 TLC:Rf=0.34(シリカゲル、80%塩化メチ
レン/10%酢酸/10%メタノール、ホスホモリブデ
ートを用いて顕色) 微量分析(C28H49LiO8S・2.1H2Oとし
て)(MW574.47) 計算値:C58.54、H9.33、S5.58実測値
:C58.54、H9.14、S5.82IR(KBr
ペレット):3439(OH)、1705(C=O)c
m−1
、更に詳しくは、細胞選択性3−ヒドロキシ−3−メチ
ルグルタリル補酵素A(HMG CoA)レダクター
ゼ抑制活性を有し、抗高コレステロール血症剤として有
用な新規メビン酸化合物およびその医薬的に許容しうる
塩、並びにこれらの化合物の用途に関する。 【0002】 【発明の構成と効果】本発明に係る新規メビン酸化合物
は、下記式[I]で示され、その医薬的に許容しうる塩
をも包含する。 【化6】 【0003】上記式[I]において、および本明細書を
通じて、各種記号の定義は以下の通りである。Xは水素
または−S(O)m−R1およびYは水素または−S(
O)n−R2、但し、XとYが共に水素である場合を除
く、またはXとYの一方は−S−アルキレン−SHで、
他方は水素;Zは 【化7】 Rは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、また
はアラルキル;R1およびR2はそれぞれ独立して、水
素、アシル、アルキル、アルケニル、アニルアルキレン
、もしくはアルコキシカルボニルアルキレンあるいはR
1とR2のいずれかはヒドロキシル基またはハロ基の1
、2または3個で任意に置換されていてもよく(たとえ
ばR1および/またはR2はトリフルオロメチル)、ま
たはR1とR2は共に合して炭素数1〜6のアルキレン
(すなわち、R1とR2はそれらが結合する炭素原子と
、S(O)nおよびS(O)m基とを含有する環を形成
する);R3は水素、アルキル、アンモニウム、アルキ
ルアンモニウム、またはアルカリ金属(たとえばNa、
LiまたはK);A1およびA2はそれぞれ独立して、
水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリ
ール;mは0、1または2;およびnは0、1または2
である。 【0004】本発明を説明するのに用いる各種語句の定
義を、以下に列挙する。なお、これらの定義は、特別な
場合に特に別途限定されない限り、本明細書を通じて個
別的にまたはより大なる基の一部として用いられる語句
に適用される。 【0005】「アルキル」、「alk」および「アルキ
レン」としては、炭素数12以下、好ましくは炭素数1
〜8の直鎖および分枝鎖基の両方が包含される。アルキ
ル基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペ
ンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種
分枝鎖異性体などである。アルキレン基の具体例は、上
記アルキル基から誘導されるもの(たとえば−CH2−
、−CH2CH2−)である。また、「アルキル」、「
alk」および「アルキレン」は、ハロ置換基(たとえ
ばF、Br、ClもしくはIまたはCF3)、アルコキ
シ置換基、ヒドロキシ置換基、チオ置換基、チオアルキ
ル置換基。アリール置換基、アルキルアリール置換基、
ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基またはアル
キルシクロアルキル置換基を有する基も包含する。 【0006】「アルケニル」とは、少なくとも1個の二
重結合を有する直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。 炭素数2〜10の基が好ましい。さらに「アルケニル」
としては、ハロ置換基、アルコキシ置換基、アリール置
換基、アルキル−アリール置換基、ハロアリール置換基
、シクロアルキル置換基、またはアルキルシクロアルキ
ル置換基を有する基も包含される。 【0007】「アルキニル」とは、少なくとも1個の三
重結合を有する直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。 炭素数2〜10の基が好ましい。さらに「アルキニル」
としては、ハロ置換基、アルコキシ置換基、アリール置
換基、アルキル−アリール置換基、ハロアリール置換基
、シクロアルキル置換基、またはアルキルシクロアルキ
ル置換基を有する基も包含される。 【0008】「シクロアルキル」としては、炭素数3〜
12、好ましくは3〜8の飽和環式炭化水素基が包含さ
れ、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、シクロデシルおよびシクロドデシル(これらの基
は1または2個のハロゲン、1または2個の低級アルキ
ル基および/または1または2個の低級アルコキシ基で
置換されていてもよい)が挙げられる。 【0009】「アリール」または「Ar」とは、環部に
6〜10個の炭素を包含するモノ環式またはジ環式芳香
族基を指称し、たとえばフェニル、ナフチル、置換フェ
ニルまたは置換ナフチル[これらの置換基は1または2
個の低級アルキル基、1または5個のハロゲン(Cl、
BrまたはF)(ナフチルの場合は1〜7個のハロゲン
)、および/または1または2個の低級アルコキシ基で
あってよい)が挙げられる。 【0010】「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素
、塩素、臭素およびヨウ素並びにCF3を指称する。 【0011】「アシル」とは、有機酸(すなわち、カル
ボン酸)よりヒドロキシル基の変換によって誘導されう
る全ての有機成分を指称し、すなわち、部分式:【化8
】 (式中、R5はアルキル、アリール、アラルキル、アミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジア
リールアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール
オキシ、アルケニル、シクロアルケニル、シクロヘキサ
ジエニル、または置換アルキル、置換アルケニルもしく
は置換アリール(これらの置換基としてはハロゲン、シ
アノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオまたはシアノ
メチルチオの少なくとも1個)である)を有する化合物
から誘導される基が挙げられる。 【0012】本発明化合物[I]は、無機および有機塩
基と共に塩基性塩を形成する。これらの塩は、語句「医
薬的に許容しうる塩」の中に包含され、かつ本発明の技
術的範囲に属する。かかる塩としては、アンモニウム塩
、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびジシク
ロヘキシルアミン、ベンザチン、N−メチル−D−グル
カミン、ヒドロアミンなどの有機塩基による塩が包含さ
れる。 【0013】本発明化合物[I]の幾種かは、酸化合物
として表示される。しかしながら、本発明化合物[I]
は、ツウィッタイオン(分子内塩または内部塩)として
も存在することができ、かつこれらも語句「医薬的に許
容しうる塩」の中に包含され、本発明の技術的範囲に属
する。 【0014】好ましい本発明化合物[I]は、Rが水素
またはアルキル(メチルが最も好ましい);Zが【化9
】 ;およびR3が水素またはアルカリ金属(リチウムが最
も好ましい)である化合物である。 【0015】また、−S(O)m−R1と−S(O)n
−R2の少なくとも一方が、C1〜4のアルキルチオ、
C1〜4のアルキルスルフィニル、C1〜4のアルキル
スルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フ
ェニルスルホニル、またはメルカプトである本発明化合
物[I]も好ましい。他の好ましい本発明化合物[I]
において、−S(O)m−R1と−S(O)n−R2は
それらが結合する炭素原子と合して、 【化10】 (式中。pは2、3または4である)である。 【0016】本発明化合物[I]は、医薬用ビヒクルま
たは希釈剤と共に配合される。固体または液体ビヒクル
または希釈剤および所望の投与方法に適した医薬用添加
剤を用い、通常の方法で医薬組成物を配合することがで
きる。本発明化合物はたとえば、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤または粉剤の形状の経口経路により、または注射製
剤の形状の非経口経路によって投与することができる。 【0017】経口投与の場合のカプセル剤は、たとえば
有効成分(25mg)、ラクトース(75mg)および
ステアリン酸マグネシウム(15mg)を含有する。こ
の混合物は60メッシュシーブに通され、No.1ゼラ
チンカプセルに充填される。 【0018】また注射製剤は、殺菌した有効成分の水溶
性塩25mgをバイアルに無菌的に入れ、次いで無菌状
態で凍結乾燥し、バイアルを密封することにより、製造
される。使用に際し、バイアルの内容物を2mlの生理
的食塩水と混合して、注射製剤を得る。 【0019】本発明化合物はHMG CoA レダ
クターゼの抑制剤であって、コレステロール生合成を抑
制する。本発明化合物の重要な特性は、標的器官(肝臓
)の細胞において、他の器官もしくは組織の細胞におい
てよりも選択的に作用しうることである。 【0020】かかる本発明化合物は、疾患の進行を抑制
するアテローム性動脈硬化の治療、アテローム性動脈硬
化の発達を抑制する高脂質血症の治療、および腎性高脂
質血症の治療に有用である。加えて、本発明化合物は血
漿高密度リポ蛋白コレステロール量を増加する。また、
HMG CoA レダクターゼ抑制剤としての本発
明化合物は胆石形成の抑制や腫瘍治療にも使用しうる。 【0021】また本発明化合物は、腫瘍の成長を抑制す
ることにより、抗癌剤としても使用することができる。 【0022】また本発明化合物は、抗高リポ蛋白血症剤
(たとえばプロブコール(probucol))、およ
び/または血清コレステロール低下剤(たとえばロピド
(Lopid、登録商標)またはジエムフィブロジル(
gemfibrozil))の少なくとも1種、胆汁酸
金属イオン封鎖剤(たとえばコレスチラミン(chol
estyramine))、コレスチポール(cole
stipol)、DEAE−セファデックス(seph
adex)、並びにクロフイブレート(clofibr
ate)、ニコチン酸およびその誘導体、ネオマイシン
、p−アミノサリチル酸、ロバスタチン、プラバスタチ
ン、ビシノリン(ベロスタチン、シムバスタチンまたは
シンビノリン)等、および/またはスクアレンシンセタ
ーゼ抑制剤の少なくとも1種と組合せて、使用すること
もできる。 【0023】上記本発明化合物と組合せ使用する各種化
合物(薬剤)は、「Physician’s Des
k Reference(PDR)」に記載の量で使
用される。 【0024】これらの投与すべき用量は、単位投与量、
症状、並びに患者の年令および体重に基づき左右される
。大人の場合の用量は、20〜2000mg/日が好ま
しく、1日当り1回または2〜4回の分割用量の形式で
投与することができる。 【0025】また本発明化合物は、有用な抗菌活性を有
する。たとえば、本発明化合物は、ペニシリウム種、ア
スペルギルス・ニジエール(Aspergillus
niger)、クラドスポリウム種、コチリロボラス
・ミヤベオルス(Cochliobolus miy
abeorus)およびヘルミントスポリウム・シノド
ノチス(Helminthosporium cyn
odnotis)の菌株を調節するのに使用することが
できる。これらの用途に際し、本発明化合物を適当な配
合剤、粉末、乳化剤またはミヤベオルスおよびヘルミン
トスポリウム・シノドノチスと混合する。あるいは、こ
れらの用途に際し、本発明化合物を先ず、適当な配合剤
、粉末、乳化剤または溶剤(たとえば水性エタノール)
と混合し、次いでこれを保護すべき植物にスプレーまた
は散布する。 【0026】加えて、本発明化合物は、高密度脂質(H
DL)コレステロール量を上げ、かつ低密度脂質(LD
L)コレステロールおよび血清トリグリセライド量を下
げるにも使用しうる。 【0027】本発明化合物[I]は、以下に示す具体的
な方法に従って製造することができる。式:【化11】 の化合物[II]の製法は、U.S.特許第39831
40および4346227号に記載されている。本発明
化合物[I]の製造方法において、上記化合物[II]
を不活性雰囲気(たとえばアルゴンまたは窒素)下、約
15〜25℃の温度にて、不活性溶媒(たとえばテトラ
ヒドロフランまたはジクロロメタン)に入れ、適当なア
ミン塩基(たとえばイミダゾール)の存在下、適当なシ
リル保護剤(たとえばt−ブチルジメチルシリルクロリ
ド、トリエチルシリルクロリドまたはフェニルジメチル
シリルクロリドで処理して、式: 【化12】 (式中、Pro1は 【化13】 などのシリル酸素保護基である)の化合物[III]を
形成する。 【0028】化合物[III]を有機溶媒(たとえば酢
酸エチル)中、触媒(たとえばプラチナ/炭素)の存在
下で水素添加に付し(たとえば水素ガスを使用)、式:
【化14】 の化合物[IV]を形成する。 【0029】化合物[IV]を水とトルエンなどの有機
溶媒との混合物(必要に応じて少量のメタノールを含有
)中、塩基(たとえば水酸化カリウム)で処理して、式
:【化15】 のカリウム塩[V]を形成する。 【0030】カリウム塩[V]を不活性雰囲気(たとえ
ばアルゴン)下、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中
、約−60〜−20℃にて、有機塩基(たとえばピロリ
ジンまたはピペリジン)およびn−ブチルリチウムおよ
びアルキル化剤(たとえばヨードメタン)と反応させる
[ヨーロッパ特許出願第137444号参照]。得られ
る生成物を酸性化し、単離し、次いで有機溶媒(たとえ
ばトルエン)中約100〜110℃に加熱して、式:【
化16】 (式中、Rはアルキルである)の化合物[VI]を形成
する。 【0031】化合物[VI]をたとえば、有機溶媒(た
とえば塩化メチレン)中アミン塩(たとえばN,N−ジ
メチルアニリン)の存在下、保護剤(たとえばベンジル
ブロモメチルエーテル)と反応させて、酸素保護を行い
、式:【化17】 (式中、Pro2はPro1とは異なる保護基で、ベン
ジルオキシメチル(これが好ましい)、p−メトキシベ
ンジルオキシメチル、テトラヒドリルピラニルオキシ、
低級アシルなどから選ばれてよい)の化合物[VII]
を形成する。 【0032】次いで、化合物[VII]をたとえば、不
活性雰囲気(たとえば窒素)下不活性溶媒(たとえばア
セトニトリル)中、約−10〜+10℃にて脱保護剤(
たとえばフッ化水素/ピリジン)と反応させて、Pro
1を脱離し、式: 【化18】 の化合物[VIII]を形成することができる。 【0033】化合物[VIII]を有機溶媒(たとえば
塩化メチレン、t−ブチルアルコール)中、約0〜25
℃にて酸化剤[たとえばデス−マーチン(Dess−M
artin)のパーヨージナンが好ましい]と反応させ
て、式:【化19】 のケトン[IX]を形成する。 【0034】ケトン[IX]を有機溶媒(たとえば塩化
メチレン)中、酸(たとえば酢酸)およびルイス酸触媒
(たとえばボロントリフルオリドエテレート)の存在下
、約20〜30℃にてモノチオールまたはジチオールと
反応させて、式: 【化20】 (式中、alkはアルキレンである)および【化21】 のヒドロキシ保護チオケタール[X]および[XI]を
形成する。 【0035】別法として、先ずケトン[IX]を有機溶
媒(たとえば酢酸エチル)中、触媒(たとえば水酸化パ
ラジウム/炭素)の存在下、約20〜30℃にて、たと
えば水素ガスの処理で脱保護に付し、式: 【化22】 の化合物[XII]を形成する。次に化合物[XII]
を上記と同様にモノチオールまたはジチオールと反応さ
せて、より明確な、式: 【化23】 および 【化24】 の化合物[I(A)]および[I(B)](本発明化合
物[I])を形成する。 【0036】化合物[I(A)]および[I(B)]を
たとえば、有機溶媒(たとえば塩化メチレン)または溶
媒混合物(たとえば塩化メチレン/メタノール)中、−
78〜0℃にて1.0、2.0または4.0モル量のパ
ーオキシドまたはパーアシッド(たとえばm−クロロパ
ーオキシ安息香酸、コンシステンシーに対し)で酸化し
て、式:【化25】 もしくは 【化26】 のモノスルホキシド[I(C)]もしくは[I(D)]
、または式: 【化27】 のジスルホキシド[I(E)]、あるいは式:【化28
】 のジスルホン[I(F)]のいずれかを形成する。 【0036】化合物[I(B)]を遊離ラジカル還元条
件下で還元して、式: 【化29】 の化合物[I(G)]を形成しうる。かかる還元反応は
、還流ベンゼン中の遊離ラジカル開始剤(たとえばアゾ
ビスイソブチロニトリル)の存在下、水素化トリ−n−
ブチル錫の使用が好ましい。 【0037】化合物[I(A)]をこれらの遊離ラジカ
ル還元条件下で処理すると、式: 【化30】 の化合物[I(H)]が形成される。 【0038】化合物[I(G)]をたとえば、有機溶媒
(たとえば塩化メチレン)または溶媒混合物(たとえば
塩化メチレン/メタノール)中、約−78〜0℃にて1
または2モル量のパーオキシドまたはパーアシッド(た
とえばm−クロロパーオキシ安息香酸)で酸化して、式
:【化31】 のモノスルホキシド[I(I)]、または式:【化32
】 のモノスルホン[I(J)]を形成しうる。 【0039】R1および/またはR2が水素またはアシ
ルである化合物の製造に、以下に示す他の具体的な方法
が採用される。 【0040】化合物[III]を有機溶媒(たとえば酢
酸エチル)中、触媒(たとえばプラチナ/活性炭)の存
在下で水素添加して、式: 【化33】 の化合物[XIII]を得る。 【0041】化合物[XIII]を不活性雰囲気(たと
えばアルゴン)下有機溶媒(たとえばテトラヒドロフラ
ン)中、約−78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウ
ム(DIBAL)などの水素化物還元剤で処理して、式
:【化34】 の化合物[XIV]を得る。 【0042】かかる化合物[XIV]の溶液に、適当な
ビニルエーテル(たとえば2−メトキシプロペン)を加
えた後、不活性雰囲気(たとえばアルゴン)下、有機溶
媒(たとえば塩化メチレン)中約0℃にて、p−トルエ
ンスルホン酸ビリジニウム(PPTS)などの酸触媒で
処理する。 この結果、式: 【化35】 (式中、Pro3はメチルなどのアルキル基である)の
化合物[XV]が得られる。 【0043】化合物[XV]を有機溶媒(たとえばジオ
キサン)中、水性水酸化アルカリ金属(たとえばLiO
H)で処理して、式: 【化36】 の化合物[XVI]を形成する。 【0044】次いで化合物[XVI]を有機溶媒(たと
えば塩化メチレン、t−ブチルアルコール)中、ほぼ周
囲温度にて酸化剤(デス−マーチンのパーヨージナンが
好ましい)と反応させて、式: 【化37】 の化合物[XVII]を形成する。 【0045】次に化合物[XVII]を有機溶媒(たと
えばテトラヒドロフラン)中約70〜90℃にて、1,
8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
(DBU)などの触媒で処理し、約80〜135℃に加
熱して、式: 【化38】 のエノン[XVIII]を形成する。 【0046】エノン[XVIII]を有機溶媒(たとえ
ばトリクロロメタン)中、約−10〜+35℃にて、塩
基(たとえばトリエチルアミン)およびチオール酸(た
とえばチオール酢酸、チオ安息香酸)と反応させて、式
:【化39】 (式中、R4はアシルである)の化合物[XIX]を形
成する。 【0047】化合物[XIX]を不活性雰囲気(たとえ
ばアルゴン)下有機溶媒(たとえばテトラヒドロフラン
)中、水素化リチウム・トリ−t−ブトキシアルミニウ
ムなどの水素添加剤で処理して、式: 【化40】 の化合物[XX]を形成する。 【0048】次に化合物[XX]を水および有機溶媒混
合物(たとえば水/テトラヒドロフラン)中、約0〜3
5℃にて有機酸(たとえば酢酸)と反応させて、式:【
化41】 の化合物[XXI]を形成する。 【0049】化合物[XXI]を不活性雰囲気(たとえ
ばアルゴン)下、有機溶媒(たとえばテトラヒドロフラ
ン)中約−30〜0℃にて、グリニヤル試薬(たとえば
臭化フェニルマグネシウム)で処理した後、1,1’−
(アゾジカルボニル)ジピペリジンなどの酸化剤で処理
して、式:【化42】 の化合物[XXII]を形成する。 【0050】次いで化合物[XXII]をたとえば、有
機溶媒(たとえばピリジン)中、ジメチルアミノピリジ
ン(DMAP)などの触媒塩基の存在下、約60〜90
℃にて2,2−ジメチルブチリルクロリドでアシル化し
て、式: 【化43】 の化合物[XXIII]を形成する。 【0051】化合物[XXIII]をたとえば、有機溶
媒(たとえばアセトニトリル)中約−10〜+10℃に
て、フッ化水素/ピリジンで酸素脱保護して、より明確
な、式: 【化44】 の化合物[I(K)](本発明化合物[I])を形成す
る。 【0052】別法として、化合物[VIII]を有機溶
媒(たとえばテトラヒドロフラン)中約0〜25℃にて
、アシル化剤(たとえばジイソプロピルアザジカルボキ
シレート)、チオール酸(たとえばチオール酢酸)およ
びトリフェニルホスフィンで処理した後、脱保護を行い
(たとえばH2バルーンにより)、化合物[I(K)]
を形成する。 【0053】化合物[I(K)]を不活性溶媒(たとえ
ばジオキサン)中約−10〜+10℃にて、塩素(たと
えばNaOH)で処理すると、特定の式: 【化45】 (式中、M+はアルカリ金属またはアンモニウムである
)の化合物[I(L)]が形成する。 【0054】上記化合物[I(A〜K)]などの、Zが
ラクトンである本発明化合物[I]は、不活性溶媒(た
とえばテトラヒドロフラン)中、約20〜30℃にて、
水性アンモニウムまたはアルカリ金属塩基(たとえば水
酸化リチウム)で加水分解することにより、開鎖形状に
変換することができる。R3は水性緩酸(たとえば重亜
硫酸カリウム)で処理することにより、水素に変換する
ことができる。本発明化合物[I]を通常の方法でエス
テル化して、R3がアルキルである化合物を形成しうる
。 【0055】上記とは逆に、M+が水素である化合物[
I(L)]などの酸型の、Zが開鎖している本発明化合
物[I]は、たとえば、トルエン中約100〜135℃
に加熱するか、または有機溶媒(たとえばテトラヒドロ
フラン)中ほぼ周囲温度にて触媒量のトリフルオロ酢酸
で処理することにより、ラクトン型に変換することがで
きる。 【0056】 【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例であって、これらは限定ではなくむしろ例示である。 他に特別な指示がなければ、全ての温度単位は℃である
。各化合物の製造は、その化合物名の下に表示する。 省略表現として、たとえば工程1−Aで製造した化合物
は、“化合物1−A”または“中間体1−A”と称し、
以下全ての化合物についても同様に呼称する。 【0057】実施例1 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(メチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2
−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H
−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエス
テルの製造:−1−A.[1S−[1α(R*),3β
,4β,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−
2−メチルブタン酸・3−[[(1,1−ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]−1,2,3,7,8,
8a−ヘキサヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラ
ヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−
2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル 該中間体1−Aの製造に用いる出発物質は、[1S−[
1α(R*),3β,4β,7β,8β(2S*,4S
*),8aβ]]−2−メチルブタン酸・3−ヒドロキ
シ−1,2,3,7,8,8a−ヘキサヒドロ−7−メ
チル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6
−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナ
フタレニルエステルである。この出発物質の製造は、U
.S.特許第3983140および4346227号に
記載されている。80mlの乾燥テトラヒドロフラン中
の8.43g(20.7ミリモル、1.00当量)の出
発物質の溶液をアルゴン下周囲温度にて、1.76g(
25.9ミリモル、0.25当量)のイミダソール、次
いで3.44g(22.8ミリモル、1.10当量)の
t−ブチルジメチルシリルクロリドで処理する。ほぼ直
ちに白色沈澱物が形成する(5〜10秒)。26時間撹
拌後、反応混合物を80mlのエーテルで希釈し、濾過
し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー(メルクシリカゲル、40%酢酸エチル/ヘキサン)
で精製して、7.41g(収率69%)のモノシリル化
生成物(中間体1−A)を白色固体で得る(融点111
〜115℃)。この変換のより代表的な収率は80〜8
5%の範囲内にある。なお、反応温度を下げるか、ある
いはt−ブチルジメチルシリルクロリドのテトラヒドロ
フラン溶液をゆっくりと加えることにより、収率が少し
改良される。 【0058】1−B.[1S−[1α(R*),3β,
4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−
2−メチルブタン酸・3−[[(1,1−ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]デカヒドロ−7−メチル
−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オ
キソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタ
レニルエステル200mlの酢酸エチル中の9.38g
(18.0ミリモル)の化合物1−Aの、ガス抜きした
アルゴンパージ溶液に、1.4gの10%プラチナ/炭
素を加える。この懸濁液を出発物質の消費中、50ps
iのH2に付して、所望生成物と少量の脱シリル化生成
物を生成する。濾過した反応混合物を濃縮し、生成物を
フラッシュクロマトグラフィーで単離する。45%ヘキ
サン/酢酸エチルで溶離して、7.73g(82%)の
化合物1−Bを透明ガラス状物で得、30%ヘキサン/
酢酸エチルで溶離して、0.98g(13%)の脱シリ
ル化生成物を得る。 【0059】1−C.1S−[1α(R*),3β,4
aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2
,2−ジメチルブタン酸・3−[[(1,1−ジメチル
エチル)ジメチルシリル]オキシ]デカヒドロ−7−メ
チル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6
−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナ
フタレニルエステルトルエン(200ml)およびメタ
ノール(42ml)の混合物中の化合物1−B(10.
5g、20.04ミリモル)の溶液を、窒素雰囲気下室
温にて1.0N−水酸化カリウム(20ml)で45分
間処理する。溶媒を減圧蒸発して、ゴム状物を得る。こ
のゴム状物をベンゼン(250ml)と共沸し、次いで
45℃(油浴温)にて一夜減圧乾燥して、泡状固体を得
る。乾燥テトラヒドロフラン(150ml)中の上記固
体の冷却(−55℃、アセトニトリル/ドライアイス浴
)および撹拌溶液に窒素雰囲気下、乾燥ピロリジン(6
.48ml、77.63ミリモル)、次いでn−ブチル
リチウム(ヘキサン溶液2.5M、27.84ml、6
9.6ミリモル)を加える。混合物を−25℃まで徐々
に加温し(四塩化炭素/ドライアイス浴)、2.5時間
撹拌する。ヨードメタン(3.12ml、50.12ミ
リモル)を滴下する。1.0時間後、少量のアリコート
をワークアップする。1H−NMRスペクトルにより、
15〜20%の非メチル化出発物質の存在が認められる
。従って、混合物を−55℃に再冷却し、さらに乾燥ピ
ロリジン(3.24ml)およびn−ブチルリチウム(
ヘキサン溶液2.5M、13.92ml)を加え、混合
物を−25℃まで加温する。2.5時間後、ヨードメタ
ン(1.56ml)を加え、混合物を1時間撹拌する。 得られる混合物に−25℃にて10%重硫酸カリウム溶
液(100ml)を加えて反応を抑え、室温まで加温し
、塩化ナトリウムで飽和にし、酢酸エチル(100ml
×3)で抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出物を
少量の5%重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発してゴム状残渣を得
る(11.0g)。上記ゴム状物を窒素雰囲気下、乾燥
トルエン(200ml)中で4.0時間還流する。次い
で溶媒を減圧蒸発して、ゴム状物を得る。このゴム状物
をシリカゲル(LPS−1、450g)のカラムにて、
酢酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶離するクロマトグ
ラフィーに付し、7.3g(67.5%)の化合物1−
Cをゴム状物で得る(1H−NMRおよび13C−NM
Rスペクトルに一致)。 【0060】1−D.[1S−[1α(R*),3β,
4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−
2,2−ジメチルブタン酸・3−[[(1,1−ジメチ
ルエチル)ジメチルシリル]オキシ]デカヒドロ−7−
メチル−8−[2−[テトラヒドロ−4−[(フェニル
メトキシ)メトキシ]−6−オキソ−2H−ピラン−2
−イル]エチル]−1−ナフタレニルエステル 乾燥ジクロロメタン(80ml)中の化合物1−C(7
.3g、13.52ミリモル)の冷却(0℃、氷浴)お
よび撹拌溶液に窒素雰囲気下、乾燥N,N−ジメチルア
ニリン(3.7g、30.53ミリモル)を加える。1
5分後、ベンジルブロモメチルエーテル(5.62g、
26.13ミリモル)を加える。得られる溶液を室温ま
で徐々に加温し、20時間撹拌する。溶媒を一部、減圧
除去する。 酢酸エチル(300ml)を加える。この酢酸エチル溶
液を10%重硫酸カリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム
溶液および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、減圧蒸発して油状物を得る。この油状物をシリカゲル
(LPS−1、300g)のカラムにて、酢酸エチル/
ヘキサン(1:9)で溶離するクロマトグラフィーに付
して、8.5g(95.4%)の化合物1−Dを油状物
で得る(1H−NMRおよび13C−NMRスペクトル
に一致)。 【0061】1−E.[1S−[1α(R*),3β,
4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−
2,2−ジメチルブタン酸・3−ヒドロキシデカヒドロ
−7−メチル−8−[2−[テトラヒドロ−4−[(フ
ェニルメトキシ)メトキシ]−6−オキソ−2H−ピラ
ン−2−イル]エチル]−1−ナフタレニルエステル 乾燥アセトニトリル(100ml)中の化合物1−D(
8.5g、12.9ミリモル)の溶液を、窒素雰囲気下
0℃(氷浴)に冷却し、4ml部のフッ化水素/ピリジ
ンで1.5時間にわたって2回処理する。反応混合物を
酢酸エチル(200ml)で希釈し、10%硫酸水素カ
リウム溶液、塩水および希重炭酸ナトリウム溶液で洗い
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発してゴム状
物を得る。このゴム状物をシリカゲル(ベーカー、60
〜200メッシュ、300g)のカラムにて、酢酸エチ
ル/ヘキサン(35:65および1:1)で溶離するク
ロマトグラフィーに付し、6.0g(85.4%)の化
合物1−Eを固体(m.p.73〜77℃)で得る(1
H−NMRおよび13C−NMRスペクトルに一致)。 【0062】1−F.[1S−[1α(R*),3β,
4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−
2,2−ジメチルブタン酸・3−オキソデカヒドロ−7
−メチル−8−[2−[テトラヒドロ−4−[(フェニ
ルメトキシ)メトキシ]−6−オキソ−2H−ピラン−
2−イル]エチル]−1−ナフタレニルエステル ジクロロメタン(5ml)中のデス−マーチンのパーヨ
ージナン(514mg、1.212ミリモル)の撹拌懸
濁液に窒素雰囲気下室温にて、ジクロロメタン(10m
l)中の化合物1−E(600mg、1.102ミリモ
ル)の溶液、次いでt−ブチルアルコール(114μl
、1.212ミリモル)を滴下する。1.5時間後、混
合物を0.5Mチオ硫酸ナトリウム(10ml)および
ジクロロメタン(75ml)中の重炭酸ナトリウム(5
00mg)の撹拌混合物に注ぐ。 混合物を、二層が透明になるまで激しく撹拌する。ジク
ロロメタン層を分離し、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧蒸発してゴム状物を得る。このゴム
状物をシリカゲル(LPS−1、40g)のカラムにて
、酢酸エチル/ヘキサン(3:7)で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、455mg(76.1%
)の化合物1−Fをゴム状物で得る(1H−NMRおよ
び13C−NMRスペクトルに一致)。 【0063】1−G.[1S−[1α(R*),3β,
4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−
2,2−ジメチルブタン酸・3−オキソデカヒドロ−7
−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ
−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1
−ナフタレニルエステル 20%水酸化パラジウム/炭素(60mg)および氷酢
酸(1滴)を含有する、酢酸エチル(6ml)中の化合
物1−F(60mg、0.111ミリモル)の溶液に、
水素流をゆっくりと吹き込む。2時間後、混合物をセラ
イト(Celite、登録商標)床で濾過し、少量の酢
酸エチルで洗う。濾液と洗液をコンバインし、減圧蒸発
してゴム状物を得る。このゴム状物をシリカゲル(ベー
カー、60〜200メッシュ、15g)のカラムにて、
酢酸エチル/ジクロロメタン(20:80および30:
70)で溶離するクロマトグラフィーに付し、35mg
(77.2%)の化合物1−Gを得る(1H−NMRス
ペクトルに一致)。化合物1−F(340mg)を用い
、別途工程でさらに225mgの化合物1−Gを得る。 【0064】1−H.[1S−[1α、4aα,7β,
8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチ
ルブタン酸・3,3−ビス(メチルチオ)デカヒドロ−
7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキ
シ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−
1−ナフタレニルエステル ジクロロメタン(1.0ml)および氷酢酸(1.0m
l)の混合物中の化合物1−G(102mg、0.25
ミリモル)の冷却(氷浴)および撹拌溶液に窒素雰囲気
下、塩化メチレン(0.5ml)中のメチルメルカプタ
ン(48mg、1.0ミリモル)の溶液、次いでボロン
トリフルオリドエテレート(31μl、0.25ミリモ
ル)を加える。0℃で2時間後、水(10ml)を加え
、混合物を酢酸エチル(10ml×3)で抽出する。コ
ンバインした酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発してゴム状物を得る。 このゴム状物をシリカゲル(ベーカー、60〜200メ
ッシュ、20g)のカラムにて、酢酸エチル/ヘキサン
(4:6)で溶離するクロマトグラフィーに付し、65
mg(53.4%)の化合物1−Hを得る(1H−NM
Rおよび13C−NMRスペクトルに一致)。化合物1
−G(150mg)を用い、別途工程でさらに85mg
の化合物1−H(実施例1化合物)を得る。融点150
〜151℃。 【0065】実施例2 1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β
,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブ
トキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチ
ル−6,6−ビス(メチルチオ)−1−ナフタレンヘプ
タン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(3ml)中の実施例1化合物(1
25mg、0.257ミリモル)の撹拌溶液を窒素雰囲
気下室温にて、1.0N水酸化リウチム(514μl、
0.514ミリモル)で処理する。30分後、窒素流で
溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム状残渣を得る。この残
渣を10%メタノール/水に溶解し、HP−20カラム
(カラム床1.5×1インチ)にて、脱イオン蒸留水(
300ml)および75%メタノール/水(300ml
)で溶離するクロマトグラフィーに付し、遅い方の溶出
液中に、薄層クロマトグラフィー(TLC)均質な実施
例2化合物を得る。この溶出液を減圧蒸発し、一夜凍結
乾燥して、水和した分析試料の実施例2化合物65mg
(48.2%)を得る(白色固体)、IR、マスおよび
1H−NMRスペクトルに一致)。 元素分析(C26H45O6S2・Li・0.3H2O
として)(M.W.=530.11) 計算値:C58.91、H8.67、S12.10実測
値:C58.88、H8.94、S11.80IR(K
Br):3435(OH)、1717、1702(C=
O、エステル)、1576(C=O、酸塩)cm−1 マススペクトル:(M−H)−=517、(M+Li
)+=525、(M+Li−2H)−=523、(M+
2Li−H)+=531、(M+3Li−2H)+=5
371H−NMRスペクトル(D2O、270MHz)
:δ0.81(t+d、6H、CH3+CH2CH3)
1.16(s、3H、CH3) 1.17(s、3H、CH3) 1.93(s、3H、SCH3) 2.01(s、3H、SCH3) 2.35(m、2H、CH2C=O) 3.60(m、1H、CHOH) 4.05(m、1H、CHOH) 5.06(s、1H、CH−O)ppm【0066】実
施例3 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]−2,2−ジメチルブタン酸・3−スピロ
(1.3−ジチオラニル)デカヒドロ−7−メチル−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステルの製造:− ジクロロメタン(0.5ml)および氷酢酸(0.5m
l)の混合物中の化合物1−F(1.05mg、0.2
5ミリモル)の冷却(氷浴)および撹拌溶液にアルゴン
雰囲気下、1,2−エタンジチオール(84μl、1.
0ミリモル)、次いでボロントリフルオリドエテレート
(31μl、0.25ミリモル)を加える。0℃で2時
間後、塩水(15ml)を加え、混合物を酢酸エチル(
15ml×3)で抽出する。 コンバインした酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発してゴム状物を得る
。このゴム状物をシリカゲル(ベーカー、60〜200
メッシュ、30g)のカラムにて、酢酸エチル/ヘキサ
ン(3:7)で溶離するクロマトグラフィーに付し、1
00mg(82.5%)の実施例3化合物を得る(1H
−NMRおよび13C−NMRスペクトルに一致)。化
合物1−F(75mg)を用い、別工程でさらに実施例
3化合物を得る。 【0067】実施例4 [1’S−[1’α(βS*,ΔS*),2’α,4α
’β,8’β,8a’α]]−8’−(2,2−ジメチ
ル−1−オキソブトキシ)オクタヒドロ−β,Δ−ジヒ
ドロキシ−2’−メチルスピロ[1,3−ジチオラン−
2,6’(2’H)−ナフタレン]−1’−ヘプタン酸
・モノリチウム塩の製造:−テトラヒドロフラン(4m
l)中の実施例3化合物(150mg、0.307ミリ
モル)の撹拌溶液をアルゴン雰囲気下室温にて、1.0
N水酸化リチウム(614μl、0.614ミリモル)
で処理する。45分後、窒素流で溶媒のほとんどを蒸発
して、ゴム状残渣を得る。この残渣を10%メタノール
/水に溶解し、HP−20カラム(カラム床1.5×1
.0インチ)にて、脱イオン蒸留水(300ml)およ
び75%メタノール/水(300ml)で溶離するクロ
マトグラフィーに付し、遅い方の溶出液中にTLC均質
な実施例4化合物を得る。この溶出液を減圧蒸発し、一
夜凍結乾燥して、水和した分析試料の実施例4化合物9
5mg(58.8%)を白色固体を得る(IR、マスお
よび1H−NMRスペクトルに一致)。 元素分析(C26H43O6S2・Li・0.6H2O
として)(M.W.=533.50) 計算値:C58.54、H8.35、S12.02実測
値:C58.68、H8.36、S11.73IR(K
Br):3454(OH)、1716(C=O、エステ
ル)、1587(C=O、酸塩)cm−1 マススペ
クトル:(M+Li)+=523、(M+2Li−H)
++Li=529、(M−H)−=515、(M−2H
+Na)−=521 1H−NMRスペクトル(D2O、270MHz):δ
0.78(d、3H、CH3) 0.81(5,3H、CH3) 1.21(d、6H、CH3) 3.23および3.33(m、4H、−SCH2CH2
S−) 3.51(sブロード、1H、CH−OH)4.05(
sブロード、1H、CH−OH)5.13(s、1H、
CH−O)ppm【0068】実施例5 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(プロピルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[
2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2
H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエ
ステルの製造:−ジクロロメタン(0.5ml)および
氷酢酸(0.5ml)の混合物中の化合物1−F(53
mg、0.125ミリモル)の冷却(−20℃、ドライ
アイス/四塩化炭素浴)および撹拌溶液にアルゴン雰囲
気下、1−プロパンチオール(45μl、0.5ミリモ
ル)、次いでボロントリフルオリドエテレート(15.
3μl、0.125ミリモル)を加える。−20℃で1
.5時間後、TLC試験により、化合物1−Fの非存在
および1種のみの生成物の存在が認められる。2時間後
、塩水(15ml)を加え、混合物を酢酸エチル(15
ml×3)で抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出
物を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
蒸発してゴム状物を得る。このゴム状物をシリカゲル(
ベーカー、60〜200メッシュ、30g)のカラムに
て、酢酸エチル/ヘキサン(3:7)で溶離するクロマ
トグラフィーに付し、50mg(71.8%)の実施例
5化合物を得る(1H−NMRおよび13C−NMRス
ペクトルに一致)。化合物1−F(100mg)を用い
、別途工程でさらに100mgの実施例5化合物を得る
。 【0069】実施例6 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8
β(R*),8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6,6−ビス(プロピルチオ)−1−ナ
フタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(4ml)中の実施例5化合物(1
50mg、0.269ミリモル)の撹拌溶液をアルゴン
雰囲気下室温にて、1.0N水酸化リチウム(539μ
l、0.539ミリモル)で処理する。1.0時間後、
窒素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム状残渣を得る
。この残渣を10%メタノール/水に溶解し、HP−2
0カラムにて、脱イオン蒸留水(300ml)および7
5%メタノール/水(300ml)で溶離するクロマト
グラフィーに付し、遅い方の溶出液中にTLC均質な実
施例6化合物を得る。この溶出液を減圧蒸発し、一夜凍
結乾燥して、水和した分析試料の実施例6化合物95m
g(60.8%)を白色固体で得る(IR、マスおよび
1H−NMRスペクトルに一致)。 元素分析(C30H53O6S2・Li・0.75H2
Oとして)(M.W=594.32) 計算値:C60.64、H9.24、S10.79実測
値:C60.74、H9.27、S11.08IR(K
Br):3428(OH)、1713(C=O、エステ
ル)、1586(C=O、酸塩)cm−1 マススペ
クトル:(M+Li)+=581、(M+2Li)+=
587、(M−H)=573、(M−H)−+Li=5
791H−NMRスペクトル(D2O、270MHz)
:δ0.80(d、ブロード、3H、CH3)0.82
(t、ブロード、3H、CH3)0.95(m、6H、
SCH2CH2CH3)1.19(s、6H、CH3) 3.59(s、ブロード、1H、CH−OH)4.07
(s、ブロード、1H、CH−OH)5.03(s、ブ
ロード、1H、CH−O)ppm【0070】実施例7 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・7−メチ
ルデカヒドロ−3−(メチルスルフィニル)−3−(メ
チルチオ)−8−[2−[テトラヒドロ−4−ヒドロキ
シ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−
1−ナフタレニルエステルの製造:− メタノール(1.0ml)を含有するジクロロメタン(
5.0ml)中の実施例1化合物(1.50mg、0.
30ミリモル)の溶液を、−78℃のドライアイス/ア
セトン浴で冷却および撹拌し、90%m−クロロパーオ
キシ安息香酸(56.8mg、0.3ミリモル)のジク
ロロメタン溶液を滴下する。次いで、かかる溶液を室温
まで3.0時間にわたって徐々に加温する。TLC試験
(シリカゲル、酢酸エチル)により、出発物質が完全に
無くなっていることが認められ、このことはスルホン形
成が起っていないことを示す。次いでやや過剰のエーテ
ル性ジアゾメタンを加え(酸化合物をメチルエステルに
変換して精製を容易にするため)、数分後に混合物を減
圧濃縮する。残留するゴム状物をベーカー60〜200
メッシュシリカゲル(15g)のカラムにて、該カラム
をジクロロメタン、ジクロロメタン/酢酸エチル(1:
1)および酢酸エチル/メタノール(95:5)で溶離
するクロマトグラフィーに付して、実施例7化合物を白
色泡状固体で得る(139.3mg、90%)。1H−
NMRスペクトル(CDCl3中)により、構造が一致
し、かつ2つのスルホキシド異性体混合物の割合が、ほ
ぼ75:25であることが認められる。しかし、TLC
によって容易に分離することができない。酢酸エチル/
ヘキサンより晶出させる試みを行った(なお、エーテル
/ヘキサンではうまくいかなかった)。 【0071】実施例8 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8
β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソ
ブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メ
チル−6−(メチルスルフィニル)−6−(メチルチオ
)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造
:−テトラヒドロフラン(4.0ml)中の実施例7化
合物(140mg、0.271ミリモル)の溶液を、窒
素雰囲気下室温にて、1.0N−LiOH(0.64m
l)と共に20分間撹拌する。次いで混合物を減圧濃縮
して、テトラヒドロフランを除去し、HP−20カラム
(カラム床1.5×1.0インチ)に適用する。カラム
を脱イオン蒸留水(200ml)、次いでメタノール/
脱イオン蒸留水(1:1、320ml)で溶離する。遅
い方の溶出液を減圧濃縮し、凍結乾燥して、水和した分
析試料の実施例8化合物を白色静電固体(128mg、
85.3%)で得る(IR、マスおよび1H−NMRス
ペクトルに一致)。 元素分析(C26H45O7S2Li・0.71H
2Oとして)(M.W.=553.50) 計算値:C55.66、H8.30、S11.89
、Li1.29 実測値:C55.70、H8.47
、S11.84、N 0.09IRスペクトル(KBr
):μmax 3430(ストロング、OH)、17
19(ストロング、C=O)、1588(ストロング、
COOLi)、1150(ストロング、S=O?)、〜
1040(ストロング、S=O)cm−1等1H−NM
Rスペクトル(D2O、270MHz):δ0.80(
m、6H、H9、CH3)1.51(s、6H、CH3
) 2.01(s、〜0.25H、CH3S=O)2.04
(s、〜0.75H、CH3S=O)2.62(s、3
H、SCH3) 3.63(m、1H、CH−OH) 4.03(m、1H、CH−OH) 5.23(s、1H、H8、CH−O)ppm【007
2】実施例9 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(メチルスルホニル)デカヒドロ−7−メチル−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステルの製造:− ジクロロメタン(8.0ml)中の実施例1化合物(1
10mg、0.22ミリモル)の溶液を、90%m−ク
ロロパーオキシ安息香酸(0.97ミリモル、186.
7mg)のジクロロメタン(5.0ml)溶液と混合し
、室温で撹拌する。TLCのモニターにより、中間体に
基づく多数の極性の大きいスポット形成が認められるが
、18時間後に、実施例9化合物からわずか1つの極性
の大きいスポットが生成することが示される。スターチ
−Klペーパーテストで示されるように、この段階で過
剰のパーアシッドが存在する。少量のシクロヘキサンを
加え、数分間撹拌することにより、上記過剰物を分解す
る。次いでやや過剰量のジアゾメタン/エーテルを加え
て、全ての酸化合物をエステルに変換する。数分後、混
合物を減圧蒸発し、残留油状物をシリカゲル(ベーカー
、60〜200メッシュ、12.0g)のカラムにて、
該カラムをジクロロメタン、ジクロロメタン/酢酸エチ
ル混合物、酢酸エチル、および酢酸エチル/メタノール
(95%)で溶離するクロマトグラフィーに付して、均
質な(TLC)実施例9化合物を固体(90mg、72
.5%)で得る(1H−NMRスペクトルに一致)。マ
ススペクトルにより、582(M+H+NH3)+、5
65(M+H)+、547(M−H2O)+等にピーク
が認められ、これは指定構造に一致する。 【0073】実施例10 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8
β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソ
ブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メ
チル−6,6−ビス(メチルスルホニル)−1−ナフタ
レンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(4.0ml)中の実施例9化合物
(75mg、0.133ミリモル)の溶液を、窒素雰囲
気下、1.0N水酸化リチウム(0.26ml)と共に
20分間撹拌する。次いで溶液を減圧濃縮してテトラヒ
ドロフランを除去し、少量の脱イオン水で希釈し、HP
−20カラム(カラム床1.5×1.0インチ)に適用
する。カラムを脱イオン蒸留水(150.0ml)およ
び脱イオン蒸留水/メタノール(1:1、175.0m
l)で連続して溶離する。遅い方の溶出液を減圧濃縮し
、濃縮液を凍結乾燥して、水和した分析試料の実施例1
0化合物を明白色固体(77.0mg、95.7%)で
得る(マス、IRおよび1H−NMRスペクトルに一致
)。 元素分析(C26H45O10S2・Li・0.8
9H2Oとして) 計算値:C51.64、H7.8
0、S10.89、Li1.15 実測値:C51.
64、H7.77、S10.63、Li,Na、N0.
67IRスペクトル(KBr):μmax 3430
(ストロング、OH)、1716(ストロング、C=O
、エステル)、1589(ストロング、C=O、塩)、
1309(ストロング、スルホン)、1142または1
129(ストロング、スルホン)cm−1 1H−NMRスペクトル(CD3CN、270MH
z):δ0.85(t、6.0H、J=7.0および〜
7.0、CH−CH3) 1.20(s、6.0H、CH3) 2.72(s、1.5H、未指定) 3.13および3.14(2つのs、3H、各SO2C
H3) 3.63(ブロードs、1.0H、CHOH)4.07
(ブロードs、1.0H、CH)5.23(s、1.0
H、CH−O) 4.50および5.85(ブロードピーク、OH?)p
pm【0074】実施例11 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・7
−メチルデカヒドロ−3−(メチルチオ)−8−[2−
(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−
ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステ
ルの製造:−アゾビスイソブチロニトリル(5.0mg
)および水素化トリ−n−ブチル錫(204mg、0.
7ミリモル)を含有する、乾燥ベンゼン(5.0ml)
中の170mg(0.35ミリモル)の実施例1化合物
(融点150〜151℃)の溶液を、窒素雰囲気下で約
20分間還流する。TLC試験(シリカゲル、酢酸エチ
ル)により、やや極性の大きい化合物への完全な変換が
認められる。混合物をシリカゲル(ベーカー、60〜2
00メッシュ、15g)のカラムに吸着し、カラムをジ
クロロメタンおよびジクロロメタン/酢酸エチル混合物
で連続して溶離し、実施例11化合物を均質な(Rf=
0.31、シリカゲル、酢酸エチル)固体(156mg
、100%)で得る(1Hおよび13C−NMRスペク
トルに一致)。試料は角柱晶で晶出する。融点169〜
170℃(酢酸エチル/ヘキサンより)。1H−NMR
および13C−NMRスペクトルにより、1つのSCH
3異性体の存在が認められる。X線結晶法によりα−S
CH3立体化学を確認した。 【0075】実施例12 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキサブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6−(メチルチオ)−1−ナフタレンヘプ
タン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(1.5ml)中の実施例11化合
物(100mg、0.228ミリモル)の溶液を、窒素
雰囲気下、1.0N水酸化リチウム(0.46ml)と
共に30分間撹拌する。次いで混合物を減圧濃縮し、H
P−20カラム床1×1.5インチ)に、蒸留水を用い
て適用する。カラムを脱イオン蒸留水(220ml)お
よび脱イオン蒸留水/メタノール(1:1、300ml
)で連続して溶離する。遅い方の溶出液を蒸発し、凍結
乾燥して、水和した分析試料の実施例12化合物を明る
い静電固体(95mg、84%)で得る(マス、IRお
よび1H−NMRスペクトルに一致)。 元素分析(C25H43LiO6S・0.82H2Oと
して)(M.W=493.38) 計算値:C60.85、H9.12、S6.50実測値
:C60.86、H9.13、S6.73IRスペクト
ル(KBr):3434(ストロング、OH)、170
9,1699(中間、C=O)、1587(ストロング
、COOLi)cm−1等 1H−NMRスペクトル(D2O、270MHz):δ
0.87(不明の二重+三重、6H、…、CH3)1.
23(s、6H、…、CH3) 2.09(s、3H、…、CH3) 2.30(m、2H、…、CH2−C=O)3.04(
ブロードs、1H、…、CHSCH3)3.67(ブロ
ードs、1H、…、CHOH)4.13(ブロードs、
1H、…、CH−OH)5.14(ブロードs、1H、
…、CH−O)ppm【0076】実施例13 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・7
−メチルデカヒドロ−3−(メチルスルフィニル)−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステルの製造:−ジクロロメタン(4.0ml)お
よびメタノール(1.0ml)の混合物中の実施例11
化合物(114.8mg、0.252ミリモル)の溶液
を、−78℃のドライアイス/アセトン浴で冷却および
撹拌し、95%m−クロロパーオキシ安息香酸(45.
67mg、0.252ミリモル)のジクロロメタン(1
.0ml)溶液を滴下する。次いで混合物を0℃まで3
.0時間にわたって徐々に加温して、実施例11化合物
を完全に消失せしめる(TLC)。次いで適度に過剰の
エーテル性ジアゾメタンを加え(酸化合物を極性の小さ
いエステルに変換して、クロマトグラフィー精製を容易
にするため)、数分後に混合物を減圧濃縮する。残渣を
ベーカー60〜200メッシュシリカゲル(10g)の
カラムにて、カラムをジクロロメタン、ジクロロメタン
/酢酸エチル(1:1)、酢酸エチル、および酢酸エチ
ル/メタノール(95:5)で溶離するクロマトグラフ
ィーに付し、実施例13化合物を均質な(TLC、Rf
=0.3、シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=95
:5)無色粉末(109mg、91.7%)で得る。 この化合物の1H−および13C−NMRスペクトルに
より、構造が一致し、かつ約65:35割合の2つのス
ルホキシドジアステレオマーの存在が認められる。これ
らのジアステレオマーの存在が認められる。これらのジ
アステレオマーはTLCで容易に分離できなかった。 【0077】実施例14 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8
β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソ
ブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メ
チル−6−(メチルスルフィニル)−1−ナフタレンヘ
プタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(4.0ml)中の実施例13化合
物(108mg、0.229ミリモル)の溶液を、窒素
雰囲気下1.0N水酸化リチウム(0.5ml)と共に
30分間撹拌し、次いで減圧濃縮して、テトラヒドロフ
ランを除去する。濃縮液を蒸留水に溶解し、HP−20
(カラム床1×1.5インチ)に適用し、該カラムを脱
イオン蒸留水(200ml)および脱イオン蒸留水/メ
タノール(1:1、300ml)で連続して溶離する。 遅い方の溶出液を減圧濃縮し、凍結乾燥して、水和した
分析試料の実施例14化合物を静電白色固体(84mg
、72%)で得る(マス、IRおよび1H−NMRスペ
クトルに一致)。 元素分析(C25H43LiSO7・0.96H2
Oとして)(M.W.=511.88) 計算値:C58.65、H8.84、S6.26、
Li1.36 実測値:C58.39、H8.86、
S6.53、Li(測定せず)、N0.19IRスペク
トル(KBr):μmax 3429(ストロング、
OH)、1719(ストロング、C=O)、1587(
ストロング、COOLi)、1045(ストロング、S
=O)cm−1等 1H−NMRスペクトル(D2O、270MHz):δ
0.85(5,6H、CH3) 1.03,1.17(s、各3H、CH3)2.48(
d、1H、J=17.0、CH)2.56(s、〜0.
35H、CH3S=O)2.62(s、〜0.65H、
CH3S=O)3.02(ブロードs、1H、CH(S
=O)CH3)3.62(m、1H、CH−OH) 4.02(m、1H、CH−OH) 5.12,5.14(s、1H、2つのジアステレオマ
ーのCH−O)ppm 【0078】実施例15 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・7
−メチルデカヒドロ−3−(メチルスルホニル)−8−
[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−
2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニル
エステルの製造:−ジクロロメタン(5.0ml)中の
実施例11化合物(150mg、0.3ミリモル)の溶
液を、周囲温度で撹拌し、90%m−クロロパーオキシ
安息香酸(125mg、0.66ミリモル)のジクロロ
メタン(1.0ml)溶液を加える。スルホキシド形成
はほぼ早急であったが、スルホキシドからの完全なスル
ホン形成には3.0時間を要した(TLC)。最小量の
ジメチルスルフィドを加えて、過剰のパーアシッドを分
解する。次いで適度に過剰のエーテル性ジアゾメタンを
加え(酸化合物を極性の小さいエステルに変換して、ク
ロマトグラフィーを容易にするため)、数分後に混合物
を減圧濃縮する。残渣をベーカー60〜200メッシュ
シリカゲル(10g)にて、ジクロロメタン、およびジ
クロロメタン/酢酸エチル(1:1)で溶離するカラム
クロマトグラフィーに付して、実施例15化合物を均質
な(TLC、Rf=0.33、シリカゲル、酢酸エチル
)無色粉末(137mg、86%)で得る。 この化合物の1H−および13C−NMRスペクトルは
構造に一致する。 【0079】実施例16 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2)−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(メチルスルホニル)−1−ナフタ
レンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(4.0ml)中の実施例15化合
物(100mg、0.188ミリモル)の溶液を、窒素
雰囲気下1.0N水酸化リチウム(0.38ml)と共
に20分間撹拌し、次いで減圧濃縮してテトラヒドロフ
ランを除去する。濃縮液を蒸留水に溶解し、HP−20
カラム(カラム床1×1.5インチ)に適用し、該カラ
ムを脱イオン蒸留水(200ml)および脱イオン蒸留
水/メタノール(1:1、300ml)で連続して溶離
する。遅い方の溶出液を減圧濃縮し、凍結乾燥して、水
和した分析試料の実施例16化合物を静電白色固体93
.2mg、89.2%)で得る(マス、IRおよび1H
−NMRスペクトルに一致)。 元素分析(C25H43O8S・Li・0.61H
2Oとして)(M.W.=521.29) 計算値:C57.57、H8.54、S6.15、
Li1.33、N0.00 実測値:C57.35、
H8.52、S6.55、Li(測定せず)、N0.1
9マススペクトル:酸型の503(M−H)−、511
(M+H)+、517(M+H+Li)+、酸型の50
9(M−H+Li)+等 IRスペクトル(KBr):μmax 3435(ス
トロング、OH)、1717(ストロング、C=O)、
1587(ストロング、COOLi)、1122、11
61(ストロング、SO2)、1315〜1279(ス
トロング、SO2)cm−1等 1H−NMRスペクトル(D2O、270NHz):δ
0.75(t、6H、CH3) 1.11(s、各3H、CH3) 2.25(m、2H、CH2C=O) 2.55(d、1H、J=17.0、CH)2.95(
s、3H、SO2CH3) 3.50(t、1H、CHSO2CH3)3.60(m
、1H、CH−OH) 4.00(t、1H、CH−OH) 5.00(s、1H、CH−OH)ppm【0080】
実施例17[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S
*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸
・3,3−ビス(フェニルチオ)デカヒドロ−7−メチ
ル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−
オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフ
タレニルエステルの製造:− ジクロロメタン(0.5ml)および氷酢酸(0.5m
l)の混合物中の化合物1−F(105mg、0.25
ミリモル)の冷却(氷浴)および撹拌溶液にアルゴン雰
囲気下、チオフェノール(103μl、1.0ミリモル
)、次いでボロントリフルオリドエテレート(31μl
、0.25ミリモル)を加える。0℃で1.5時間後の
TLC試験により、化合物1−Fの非存在およびわずか
1つの生成物の存在が認められる。2時間後、塩水(1
5ml)を加え、混合物を酢酸エチル(15ml×3)
で抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出物を塩水で
洗い、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧蒸発してゴム
状物を得る。このゴム状物をシリカゲル(ベーカー、6
0〜200メッシュ、30g)のカラムにて、酢酸エチ
ル/ヘキサン(3:7)で溶離するクロマトグラフィー
に付して、100mg(65.5%)の実施例17化合
物を得る(1H−NMRおよび13C−NMRスペクト
ルに一致)。 【0081】実施例18 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8
β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソ
ブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メ
チル−6,6−ビス(フェニルチオ)−1−ナフタレン
ヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(5ml)中の実施例17化合物(
150mg、0.246ミリモル)の撹拌溶液をアルゴ
ン雰囲気下室温にて、1.0N水酸化リチウム(491
μl、0.491ミリモル)で処理する。45分後、窒
素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム状残渣を得る。 この残渣を10%メタノール/水に溶解し、HP−20
カラム(カラム床1.5×1.0インチ)にて、脱イオ
ン蒸留水(300ml)および75%メタノール/水(
300ml)で溶離するクロマトグラフィーに付して、
遅い方の溶出液中にTLC均質な実施例18化合物を得
る。この溶出液を減圧蒸発し、一夜凍結乾燥して、85
mg(53.3%)の水和した分析試料の実施例18化
合物を白色固体で得る(IR、マスおよび1H−NMR
スペクトルに一致)。 元素分析(C36H49O6S2・Li・1.8H
2Oとして)(M.W.=681.27) 計算値:C63.47、H7.78、S9.41
実測値:C63.51、H7.74、S9.36IR
スペクトル(KBr):3427(OH)、1716(
C=O、エステル)、1583(C=O、酸塩)cm−
1 マススペクトル:(M+Li)+=649、(M
+Li)++Li=655、(M−H)−=641、(
M−H)−+Li=647 1H−NMRスペクトル(D2O、270MHz):δ
0.48(sブロード、3H、CH3)0.66(t、
3H、CH3) 1.09(d、6H、CH3) 3.50(sブロード、1H、CH−OH)4.02(
sブロード、1H、CH−OH)4.94(sブロード
、1H、CH−O)6.96,7.10,7.18,7
.27および7.56(5H、ブロード、芳香族プロト
ン)ppm【0082】実施例19 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・7
−メチルデカヒドロ−3−(フェニルチオ)−8−[2
−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H
−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエス
テルの製造:−乾燥ベンゼン(3ml)中の実施例17
化合物(100mg、0.164ミリモル)および水素
化トリ−n−ブチル錫(88μl、0.327ミリモル
)の溶液を、アルゴン雰囲気下で40分間加熱還流する
。かかる還流中、アゾビスイソブチロニトリル(12m
g)を10分毎に3回に分けて加える。得られる溶液を
室温以下に冷却する。窒素流で溶媒を蒸発する。ゴム状
残渣をシリカゲル(ベーカー、60〜200メッシュ、
25g)のカラムにて、酢酸エチル/ヘキサン(2:8
および3:7)で連続して溶離するクロマトグラフィー
に付して、TLC均質な実施例19化合物(65mg、
82.9%)を固体で得る(1H−NMRおよび13C
−NMRスペクトルに一致)。実施例17化合物(17
0mg)を用い、別途工程でさらに120mgの実施例
19化合物を得る。 【0083】実施例20 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6−(フェニルチオ)−1−ナフタレンヘ
プタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(1.0ml)中の実施例19化合
物(60mg、0.116ミリモル)の撹拌溶液をアル
ゴン雰囲気下室温にて、1.0N水酸化リチウム(23
2μl、0.232ミリモル)で処理する。1.0時間
後、窒素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム状残渣を
得る。この残渣を5%メタノール/水に溶解し、HP−
20カラム(カラム床0.5×1.0インチ)にて、脱
イオン蒸留水(200ml)および75%メタノール/
水(200ml)で溶離するクロマトグラフィーに付し
て、遅い方の溶出液中にTLC均質な実施例20化合物
を得る。この溶出液を減圧蒸発し、一夜凍結乾燥して、
52mg(80.9%)の水和した分析試料の実施例2
0化合物を白色固体で得る(IR、マスおよび1H−N
MRスペクトルに一致)。 元素分析(C30H45O6S・Li・0.75H
2Oとして)(M.W.=554.20) 計算値:C65.01、H8.46、S5.78
実測値:C65.18、H8.24、S5.46IR
スペクトル(KBr):3437(OH)、1716(
C=O、エステル)1583(C=O、酸塩)cm−1
マススペクトル:(M+Li)+=541、(M+
2Li−H)+=547 1H−NMRスペクトル(D2O、270MHz):δ
0.73(d、3H、CH3) 0.80(t、3H、CH3) 1.07(d、6H、CH3) 3.35(sブロード、1H、CH−S)3.56(s
ブロード、1H、CH−OH)4.04(sブロード、
1H、CH−OH)5.04(sブロード、1H、CH
−O)6.87,6.98および7.10(5H、ブロ
ード、芳香族プロトン)ppm 【0084】実施例21 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・7
−メチルデカヒドロ−3−(フェニルスルフィニル)−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステルの製造:− ジクロロメタン(1.0ml)およびメタノール(5滴
)の混合物中の実施例19化合物(60mg、0.11
6ミリモル)の冷却(−68℃、アセトン/ドライアイ
ス浴)および撹拌溶液にアルゴン雰囲気下、ジクロロメ
タン(0.5ml)中のm−クロロパーオキシ安息香酸
(80〜85%、23.6mg、0.116ミリモル)
の溶液を滴下する。滴下終了後、溶液を0℃(氷浴)ま
で徐々に加温し、1.5時間撹拌する。1滴のシクロヘ
キセンを加えて、過剰のm−クロロパーオキシ安息香酸
を分解する。数分後、窒素流で溶媒を蒸発する。ゴム状
残渣をテトラヒドロフラン/エチルエーテル(1:2、
2ml)に溶解し、やや過剰のジアゾメタン/エチルエ
ーテルで処理し(酸化合物をエステルに交換するため)
、数分間撹拌する。1滴の氷酢酸で過剰のジアゾメタン
を分解する。窒素流で溶媒を蒸発する。ゴム状残渣を2
つのプレコートシリカゲルTLCプレートにてクロマト
グラフィーに付し(E.メルク、20cm×20cm×
0.5mm、酢酸エチル溶出)、TLC均質な実施例2
1化合物(54mg、84.9%)を固体で得る(1H
−NMRおよび13C−NMRスペクトルに一致)。 【0085】実施例22 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6−(フェニルスルフィニル)−1−ナフ
タレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(1.0ml)中の実施例21(5
2mg、0.094ミリモル)の撹拌溶液をアルゴン雰
囲気下室温にて、1.0N水酸化リチウム(188ml
、0.188ミリモル)で処理する。1.0時間後、窒
素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム状残渣を得る。 この残渣を5%メタノール/水に溶解し、HP−20カ
ラム(カラム床0.5×1.0インチ)にて、脱イオン
蒸留水(200ml)および70%メタノール/水(2
00ml)で溶離するクロマトグラフィーに付して、遅
い方の溶出液中にTLC均質な実施例22化合物を得る
。この溶出液を減圧蒸発し、一夜凍結乾燥して、50m
g(92.6%)の水和した分析試料の実施例22化合
物を白色固体で得る(IR、マスおよび1H−NMRス
ペクトルに一致)。 元素分析(C30H45O7S・Li・1.0H2Oと
して)(M.W.=574.70) 計算値:C62.69、H8.24、S5.58実測値
:C62.59、H8.31、S5.64IRスペクト
ル(KBr):3441(OH)、1718(C=O、
エステル)、1632(芳香族C=C)、1586(C
=O、酸塩)cm−1 マススペクトル:(M+H)+=551、(M+H
)++Li=557、(M+H)++2Li=563、
(M−H)−=549、(M+H)++Na=573、
(M+H)++Na=573、(M+H)++Na+L
i=579、(M+H)++Na+2Li=585等 1H−NMRスペクトル(D2O、270MHz):δ
0.74(d、3H、J=8.0ppm、CH3)0.
80(5,3H、J=8.0ppm、CH3)1.19
(d、6H、CH3) 2.27(m、1H) 2.62(d、1H、J=16.0ppm、CH)3.
10(s、2H、CH2C=O) 3.63(狭いm、1H、CH−OH)4.03(狭い
m、1H、CH−OH)5.22(s、1H、CH−O
) 7.61(m、5H、芳香族プロトン)ppm【008
6】実施例23 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・7
−メチルデカヒドロ−3−(フェニルスルホニル)−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステルの製造:−ジクロロメタン(1.0ml)お
よびメタノール(5滴)の混合物中の実施例19化合物
(60mg、0.116ミリモル)の撹拌溶液をアルゴ
ン雰囲気下室温にて、m−クロロパーオキシ安息香酸(
80〜85%溶液、59mg、0.29ミリモル)で処
理する。2時間後、2滴のシクロヘキサンで過剰のm−
クロロパーオキシ安息香酸を分解する。数分後、窒素流
で溶媒を蒸発する。ゴム状残渣をテトラヒドロフラン/
エチルエーテル(3:1、2ml)に溶解し、やや過剰
のジアゾメタン/エチルエーテルで処理し(酸化合物を
エステルに変換するため)、1.0時間撹拌する。2滴
の氷酢酸で過剰のジアゾメタンを分解する。窒素流で溶
媒を蒸発する。ゴム状残渣をシリカゲル(ベーカー、6
0〜200メッシュ、15g)のカラムにて、酢酸エチ
ル/ヘキサン(3:7および4:6)で連続して溶離す
るクロマトグラフィーに付して、TLC均質な実施例2
3化合物(52mg、81.6%)を固体で得る(1H
−NMRおよび13C−NMRスペクトルに一致)。 【0087】実施例24 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6−(フェニルスルホニル)−1−ナフタ
レンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(1.0ml)中の実施例23化合
物(52mg、0.095ミリモル)の撹拌溶液をアル
ゴン雰囲気下室温にて、1.0水酸化リチウム(189
μl、0.189ミリモル)で処理する。1.0時間後
、窒素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム状残渣を得
る。この残渣を5%メタノール/水に溶解し、HP−2
0カラム(カラム床0.5×1.0インチ)にて、脱イ
オン蒸留水(200ml)および75%メタノール/水
(200ml)で溶離するクロマトグラフィーに付して
、遅い方の溶出液中にTLC均質な実施例24化合物を
得る。この溶出液を減圧蒸発し、一夜凍結乾燥して、5
0mg(93.1%)の水和した分析試料の実施例24
化合物を白色固体で得る(IR、マスおよび1H−NM
Rスペクトルに一致)。 元素分析(C30H45O8S・Li・1.25H2O
として)(M.W.=595.16) 計算値:C60.55、H8.04、S5.39実測値
:C60.88、H7.89、S5.02IRスペクト
ル(KBr):3433(OH)、1714(C=O、
エステル)、1626、1587(C=O、酸塩)マス
スペクトル:(M−H+2Li)+=573、(M−H
+2Li)++Li=579、(M−H)−=565、
(M−H)−+Li=571、(M−H+2Li)++
Na=5951H−NMRスペクトル(D2O、270
MHz):δ0.73(d、3H、J=8.0ppm、
CH3)0.77(t、3H、J=8.0ppm、CH
3)1.15(d、6H、CH3) 2.27(m、1H、CH3C=O) 2.68(シャープd、1H、J=16.0ppm、C
H)3.51(sブロード、1H、CH−SO2−)3
.63(sブロード、1H、CH−OH)4.03(s
ブロード、1H、CH−OH)5.04(sシャープ、
1H、CH−O)7.59,7.69および7.80(
5H、ブロード、芳香族プロトン)ppm 【0088】実施例25 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(アセチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2
−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H
−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエス
テルの製造:−方法I 25−A.[1S−[1α(R*),3β,4β,
7β,8β(2S*,4S*),8aβ]−2−メチル
ブタン酸・1,2,3,7,8,8a−ヘキサヒドロ−
3−[[1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オ
キシ]−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−
[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]
−1−ナフタレニルエステルこの中間体25−Aの製造
に用いる出発物質は、[1S−[1α(R*),3β,
4β,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2
−メチルブタン酸・1,2,3,7,8,8a−ヘキサ
ヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル]−
1−ナフタレニルエステルである。この出発物質の製造
は、U.S.特許第3983140および434622
7号に記載されている。50mlの乾燥塩化メチレン中
の21.7g(0.0535モル)の出発物質のスラリ
ーを、5.5g(0.374モル、7.0当量)のイミ
ダゾール、次いで26.6g(0.176モル、3.3
当量)のt−ブチル−ジメチルシリルクロリドで処理す
る。 アルゴン下周囲温度で15時間撹拌後、反応混合物を濾
過し、濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、再濾過し
、濃縮する。精製した生成物をシリカゲルで濾過し、2
5%ヘキサン/酢酸エチル、次いで10%ヘキサン/酢
酸エチルで溶離して単離し、30.3g(89%)の化
合物25−Aを無色粘稠油状物で得る(スペクトルデー
タに一致)。薄層クロマトグラフィー:Rf=0.23
(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0089】25−B.[1S−[1α(R*),3β
,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]
−2−メチルブタン酸・デカヒドロ−3−(メチルスル
フィニル[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリ
ル]オキシ]−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ
−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル
]オキシ]−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エ
チル]−1−ナフタレニルエステル 約250mlの酢酸エチル中の30.3g(0.047
7モル)の中間体25−Aの溶液を、十分にガス抜きし
、アルゴンでパージする。プラチナ/炭素(Pt/C)
触媒(1.5g)を加え、混合物をパール(Parr)
装置にて、撹拌下50psiのH2圧に一夜(18時間
)付す。反応混合物のアリコートをHFで処理し、これ
の薄層クロマトグラフィー分析により、反応が不完全で
あることが認められる。反応混合物をセライト(Cel
ite、登録商標)で濾過し、さらに触媒(1.5g)
と混合し、再度パール装置にて、H2(50psi)に
20時間付す。この時点で、薄層クロマトグラフィー分
析により、完全な反応に伴って所望生成物および少量の
脱シリル化生成物の生成が認められる。混合物をセライ
トで濾過し、濾液を減圧濃縮する。 残渣を約150mlの塩化メチレンに溶解し、4.87
g(0.0716モル、1.5当量)のイミダゾールお
よび9.34g(0.0620モル、1.3当量)のt
−ブチル−ジメチルシリルクロリドで処理する。3時間
撹拌後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、濾
過し、濃縮する。この粗生成物をシリカゲルにて、25
%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー
で精製して、30.2g(99%)の中間体25−Bを
無色粘稠油状物で得る(1H−および13C−NMRス
ペクトルに一致)。薄層クロマトグラフィー:Rf=0
.25(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0090】25−C.[1S−[1α(R*),3β
,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]
−2−メチルブタン酸・デカヒドロ−3−[[(1,1
−ジメチルエチル)ジメチルシリル)オキシ]−7−メ
チル−8−[2−(テトラヒドロ−4−[[(1,1−
ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−6−ヒド
ロキシ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフ
タレニルエステル25mlのテトラヒドロフラン中の9
83mg(1.54ミリモル)の中間体25−Bの溶液
を、アルゴン下−78℃にて、水素化ジイソブチルアル
ミニウム(1.5Mトルエン溶液1.13ml、1.6
9ミリモル)で滴下処理する。−78℃で2時間撹拌後
、メタノール(0.27ml)を加え、溶液を10分間
撹拌する。冷却浴を取除き、次いで水(1.1ml)、
セライト(1.1g)および硫酸ナトリウム(5.5g
)を加える。この混合物を1時間撹拌し、次いで濾過す
る。濾液を減圧濃縮し、0.983g(100%)の無
色油状物を得、これを精製せずに、そのまま次反応に使
用する。粗物質の一部をシリカゲルにて、1%イソプロ
ピルアルコール/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィ
ーに付す。1H−NMRスペクトルにより、ラクトール
異性体および痕跡量の出発物質が認められる。薄層クロ
マトグラフィー:Rf=0.22〜0.39(シリカゲ
ル、20%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0091】25−D.[1S−[1α(R*),3β
,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]
−2−メチルブタン酸・デカヒドロ−3−[[(1,1
−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−7−メ
チル−8−[2−(テトラヒドロ−4−[[(1,1−
ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−6−(1
−メトキシ−1−メチルエトキシ)−2H−ピラン−2
−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル 15mlの塩化メチレン中の881mg(1.37ミリ
モル)の粗中間体25−Cの溶液にアルゴン下0℃にて
、1.97ml(20.6ミリモル、15当量)の2−
メトキシプロペン、次いで2mlの塩化メチレン中の2
1mg(0.0825ミリモル、0.06当量)のp−
トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)の溶液を
加える。混合物を3時間撹拌後、均質な反応混合物を水
性炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで希釈する。 水性層を酢酸エチルで2回抽出し、コンバインした有機
層を乾燥した(硫酸マグネシウム)し、濃縮し、シリカ
ゲルにて、5%酢酸エチル/ヘキサン、次いで25%酢
酸エチル/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付
す。中間体25−Dを含有する幾つかの画分中に、Rf
の高い不純物が存在する。これらの画分をコンバインし
、濃縮し、再度シリカゲルにて、先ずヘキサンで、次い
で5%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するクロマトグラフ
ィーに付す。中間体25−Dを含有する最初のカラムか
らの他の画分は少し不純でRfの低い不純物を有する。 これらの画分をコンバインし、濃縮し、再度シリカゲル
にて、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するクロマト
グラフィーに付す。 中間体25−Dを含有する全ての画分をコンバインし、
濃縮し、減圧乾燥して、624mg(64%)の中間体
25−Dを無色粘稠油状物で得る(1H−NMRスペク
トルに一致)。薄層クロマトグラフィー:Rf=0.5
6(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0092】25−E.[1S−[1α,3α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−デカヒ
ドロ−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]オキシ]−7−メチル−8−[2−(テトラヒド
ロ−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリ
ル]オキシ]−6−(1−メトキシ−1−メチルエトキ
シ)−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタ
レノール 15mlのジエチルエーテル中の230mg(6.07
ミリモル、7.3当量)の水素化リチウムアルミニウム
の懸濁液に、12mlのジエチルエーテル中の591m
g(0.829ミリモル)の中間体25−Dの溶液を加
える(なお、中間体25−Dの完全な移送のため、2m
l×2のエチルエーテルリンスを用いる)。アルゴン下
周囲温度で1.25時間撹拌後、反応混合物を水(0.
230ml)、20%水酸化ナトリウム水溶液(0.2
30ml)、および水(0.690ml)で連続して処
理する。1時間激しく撹拌後、混合物を濾過し、酢酸エ
チルで洗う。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルにて
、7%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するクロマトグラフ
ィーに付す。精製した生成物を無色粘稠油状物で単離し
(収量489mg、収率の6%)、1H−NMRスペク
トルに一致が認められる。薄層クロマトグラフィー:R
f=0.42(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサ
ン)。 【0093】25−F.[1S−[1α,3α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−オクタ
ヒドロ−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチル
シリル]オキシ]−7−メチル−8−[2−(テトラヒ
ドロ−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]オキシ]−6−(1−メトキシ−1−メチルエト
キシ)−2H−ピラン−2−イル]エチル]−1−(2
H)−ナフタレノン4mlの塩化メチレン中のデス−マ
ーチンのパーヨージナンの溶液に、3mlの塩化メチレ
ン中の450mg(0.734ミリモル)の中間体25
−Eの溶液をカニューレで加え、中間体25−Eの完全
な移送のため、1ml×2の塩化メチレンリンスを用い
る。30分後、均質な反応混合物を60mlのジエチル
エーテルで希釈し、10mlの炭酸水素ナトリウム水溶
液中の0.850gのチオ硫酸ナトリウム(5.38ミ
リモル、7.3当量)の溶液に注ぐ。混合物を15分間
撹拌し、分液漏斗に移し、各層を分離する。エチルエー
テル層を5mlの炭酸水素ナトリウムおよび5mlの水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。生成物
を、ヘキサン(250ml)、次いで5%酢酸エチル/
ヘキサン(250ml)で溶離するシリカゲルクロマト
グラフィーで精製して、377mg(82%)の化合物
25−Fを無色粘稠油状物で得る(1H−NMRスペク
トルに一致)。薄層クロマトグラフィー:Rf=0.5
3(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0094】25−G.[1S−[1α,3β,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−オクタ
ヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−
[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]−6−(1−メトキシ−1−メチルエトキシ)−2
H−ピラン−2−イル)エチル]−1−(2H)−ナフ
タレノン 5mlのジメチルホルムアミド中の360mg(0.5
74ミリモル)の化合物25−F(ケトン化合物)の溶
液を、215μl(1.44ミリモル)の1,8−ジア
ザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンで処理し
、得られる混合物を80℃に2時間、125℃に0.7
5時間、および100℃に12時間加熱する。次いで反
応混合物を30mlの酢酸エチルで希釈し、水(10m
l×1)、次いで塩水(10ml×2)で洗う。有機層
を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残
渣をメルクシリカゲルにて、段階勾配の5〜10%酢酸
エチル/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付す
。化合物25−G(エノン化合物)を含有する画分をコ
ンバインし、減圧濃縮して196mg(60%)の黄色
油状物を得る(1H−NMRスペクトルに一致)。TL
C:Rf=0.33(シリカゲル、20%酢酸エチル/
ヘキサン)。 【0095】25−H.[1S−[1α,3α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−オクタ
ヒドロ−3−アセチルチオ−7−メチル−8−[2−[
テトラヒドロ−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジ
メチルシリル]オキシ]−6−(1−メトキシ−1−メ
チルエトキシ)−2H−ピラン−2−イル]エチル]−
1−(2H)−ナフタレノン 1.5mlのジクロロメタン中の550mg(1.11
ミリモル)の化合物25−Gの0℃溶液に、1.70m
l(12.2ミリモル)のトリエチルアミン、次いで0
.790ml(11.1ミリモル)のチオール酢酸を加
える。直ちに混合物を周囲温度まで加温する。周囲温度
で15時間撹拌後、混合物を減圧濃縮する。粗生成物を
ヘキサン充填シリカゲルカラムに加える。段階勾配の1
%〜5%〜10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、4
20mg(66%)の化合物25−Hを淡黄色油状物で
得る(1H−NMRスペクトルに一致)。TLC:Rf
=0.30(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン
)。 【0096】25−I.[1S−[1α,3α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−オクタ
ヒドロ−3−アセチルチオ−7−メチル−8−[2−(
テトラヒドロ−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジ
メチルシリル]オキシ]−6−(1−メトキシ−1−メ
チルエトキシ)−2H−ピラン−2−イル)エチル]−
1−ナフタレノール75mlの乾燥テトラヒドロフラン
中の3.0g(5.25ミリモル)の化合物25−H(
チオールアセテート−ケトン)の溶液をアルゴン下0℃
にて、1M水素化リチウムトリ−t−ブトキシアルミニ
ウム/テトラヒドロフラン溶液5.25ml(5.25
ミリモル)で処理する。30分後、混合物を周囲温度ま
で加温し、次いで16時間撹拌する。TLC分析により
、5〜10%の化合物25−Hの残存が認められ、この
ため、1M水素化リチウムトリ−t−ブトキシアルミニ
ウム/テトラヒドロフラン溶液750μl(0.14ミ
リモル)を加える。さらに1.5時間撹拌後、反応混合
物を100mlのエチルエーテルで希釈し、30mlの
pH4緩衝剤で反応を抑え、分液漏斗に移す。十分な混
合後、2層を分離する。有機層を塩水で洗い、乾燥(硫
酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。粗生成物をメ
ルクシリカゲルにて、段階勾配の酢酸エチル/ヘキサン
(50ml部の5%、6.5%、8.5%、最後に10
%)で溶離するクロマトグラフィーに付す。化合物25
−Iを収量1.81g(60%)で得る(1H−NMR
スペクトルに一致)。TLC:Rf=0.18(シリカ
ゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0097】25−J.[1S−[1α,3α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−オクタ
ヒドロ−3−アセチル−7−メチル−8−[2−[テト
ラヒドロ−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチ
ルシリル]オキシ]−6−ヒドロキシ−2H−ピラン−
2−イル]エチル]−1−ナフタレノール 8mlのテトラヒドロフランおよび3mlの水中の1.
75g(3.05ミリモル)の化合物25−I(メトキ
シメチルエチル混合アセタール)の0℃溶液に、4ml
の酢酸を加え、得られる混合物を周囲温度まで加温する
。4時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で
3回洗う。 有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、約30
mlのトルエンで希釈し、次いで減圧濃縮する。粗生成
物を、10%酢酸エチル/ヘキサン充填シリカゲルカラ
ムに加える。25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、
化合物25−Jを収量1.37g(90%)にて無色油
状物で得る(1H−NMRスペクトルに一致)。TLC
:Rf=0.19〜0.27(シリカゲル、40%酢酸
エチル/ヘキサン)。 【0098】25−K.[1S−[1α,3α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−オクタ
ヒドロ−3−アセチルチオ−7−メチル−8−[2−(
テトラヒドロ−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジ
メチルシリル]オキシ]−6−オキソ−2H−ピラン−
2−イル]エチル]−1−ナフタレノール 7mlの乾燥テトラヒドロフラン中の204mg(0.
407ミリモル)の化合物25−J(ラクトール)の−
20℃溶液をアルゴン下、1.43μl(0.427ミ
リモル)の3M臭化フェニルマグネシウムで滴下処理す
る。15分間撹拌後、冷却浴を取除き、撹拌をさらに5
分間続ける。この時点で、115mg(0.448ミリ
モル)の1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン
を加える。5時間撹拌後、反応混合物をエチルエーテル
で希釈し、濾過する。濾液を塩水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、再度塩水で洗う。水性層をエチルエーテル
で2回抽出する。有機層をコンバインし、乾燥(硫酸マ
グネシウム)し、濾過し、濃縮する。粗生成物を15%
酢酸エチル/ヘキサン(150ml)、次いで20%酢
酸エチル/ヘキサン(400ml)で溶離するシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製する。化合物25−Kを収
量161mg(79%)にて淡黄色油状物で単離する(
1H−NMRスペクトルに一致)。TLC:Rf=0.
28(シリカゲル、40%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0099】25−L.[1S−[1α,3α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2
−ジメチルブタン酸・3−(アセチルチオ)デカヒドロ
−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−[[(
1,1−ジメチルエチル)シリル]オキシ]−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル]エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル5mlの乾燥ピリジン中の518mg(1
.04ミリモル)の化合物25−K(アルコール)の溶
液を、2.13ml(15.6ミリモル)の2,2−ジ
メチルブチリルクロリドおよび132mg(1.04ミ
リモル)の4−ジメチルアミノピリジンで処理し、得ら
れる混合物を75℃に10時間加熱する。次いで混合物
を酢酸エチルで希釈し、水、次いで塩水で洗う。有機層
を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残
渣をシリカゲルにて、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶
離するクロマトグラフィーに付して、489mg(79
%)の化合物25−Lをきわめて淡黄色の油状物で得る
(1H−NMRスペクトルに一致)。TLC:Rf=0
.44(シリカゲル、40%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0100】25−M.[1S−[1α,3α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2
−ジメチルブタン酸・3−(アセチルチオ)デカヒドロ
−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロ
キシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル]エチル]
−1−ナフタレニルエステル 6mlのアセトニトリル中の397mg(0.665ミ
リモル)の化合物25−L(ビス−シリルエーテル)の
0℃溶液を、0.5mlのHF/ピリジン、次いで1m
lのHF/ピリジンで滴下処理する。2つ目のHF/ピ
リジンの滴下後、TLC分析から明らかなように反応が
終了する。 混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で塩基性になるまで洗い、次いで塩水で2回洗う
。水性層をコンバインし、酢酸エチルで抽出する。有機
層をコンバインし、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過
し、濃縮する。粗生成物を、45%酢酸エチル/ヘキサ
ンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
。実施例25化合物(ヒドロキシラクトン)を収量31
6mg(98%)で単離する(1H−NMRスペクトル
に一致)。TLC:Rf=0.25(シリカゲル、80
%酢酸エチル/ヘキサン)。 【0101】方法II 25−N.[1S−[1α,3α,4aα,7β,
8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチ
ルブタン酸・3−(アセチルチオ)デカヒドロ−7−メ
チル−8−[2−(テトラヒドロ−4−[(フェニルメ
トキシ)メトキシ]−6−オキソ−2H−ピラン−2−
イル]エチル]−1−ナフタレニルエステル 氷浴にてテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィ
ン(二部)の撹拌溶液に、ジイソプロピルアザジカルボ
キシレート(二部)の溶液を加えて、固体を形成せしめ
る。 30分後、テトラヒドロフラン中の化合物1−E(一部
)およびチオール酢酸(二部)の溶液を加える。1.0
時間後、混合物を周囲温度まで加温する。2.0時間後
、混合物を蒸発し、シリカゲルカラムにてクロマトグラ
フィーに付し、化合物25−Nを単離する(スペクトル
データに一致)。次いで化合物25−Nを水素添加して
(H2バルーン)、実施例25化合物を得る。 【0102】実施例26 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
6−メルカプト−2−メチル−1−ナフタレンヘプタン
酸・モノナトリウム塩の製造:− 10mlのメタノール中の146mg(0.302ミリ
モル)の実施例25化合物(ヒドロキシラクトン)の0
℃溶液を、0.302ml(0.302ミリモル)の1
N水酸化ナトリウムで処理し、次いで冷却浴を取除く。 TLC分析により、出発物質の完全な消失、並びに2の
生成物、多分所望生成物とそのメチルエステルの生成が
見られる。 また沈澱物も見られる。別途10mlのメタノールを加
えて、沈澱物を溶解する。3時間撹拌後、TLCにより
、メチルエステル副生成物がなお存在しているのが認め
られたので、45ml(0.15ミリモル)の1N水酸
化ナトリウムを加える。さらに2時間の撹拌後、痕跡量
のメチルエステル副生成物が残存する。混合物を減圧濃
縮する。残渣を最小量の水に溶解し、CHP−20Pに
てクロマトグラフィーに付し、200mlの水で溶離し
た後、段階勾配のアセトニトリル/水(100mlの5
%、200mlの10%、200mlの12.5%、2
00mlの15%、200mlの20%、および200
mlの25%)で溶離する。生成物画分をコンバインし
、減圧濃縮する。残渣を水に溶解し、水溶液を濾過し(
ミリポア、セルロースニトレート)、濃縮して約2ml
とし、凍結乾燥して、120mg(83%)の実施例2
6化合物を白色固体で得る。これは水和した分析試料で
あり、1H−NMRスペクトルおよび元素分析データは
構造に一致する。 TLC:Rf=0.43(シリカゲル、塩化メチレン/
メタノール/酢酸=20:1:1、アニスアルデヒド汚
染)、[α]25D=+66.4゜(C=0.25、メ
タノール) 【0103】実施例27 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(エチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2
−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H
−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエス
テルの製造:−ジクロロメタン(1.5ml)および氷
酢酸(1.5ml)の混合物中の化合物1−G(300
mg、0.71ミリモル)の冷却(−20℃、ドライア
イス/四塩化炭素浴)および撹拌溶液にアルゴン雰囲気
下、エタンチオール(210μl、2.83ミリモル)
、次いでボロントリフルオリドエテレート(88μl、
0.71ミリモル)を加える。−20℃で1.0時間後
のTLC試験により、化合物1−Gが存在せず、わずか
1つの生成物のみが存在することが認められる。1.5
時間後、塩水(15ml)を加え、混合物を酢酸エチル
(15ml×4)で抽出する。コンバインした酢酸エチ
ル抽出物を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、減圧蒸発して、ゴム状物を得る。このゴム状物をシリ
カゲル(ベーカー、60〜200メッシュ、20g)の
カラムにて、酢酸エチル/ヘキサン(3:7)で溶離す
るクロマトグラフィーに付し、300mg(79.9%
)の実施例27化合物を得る(1H−NMRおよび13
C−NMRスペクトルに一致)。 【0104】実施例28 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(エチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−
(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−
ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステ
ルの製造:−乾燥ベンゼン(8ml)中の実施例27化
合物(300mg、0.567ミリモル)および水素化
トリ−n−ブチル錫(305ml、1.135ミリモル
)の溶液を、アルゴン雰囲気下40分間加熱還流する。 かかる還流中、アゾビスイソブチロニトリル(30mg
)を10分毎に3回に分けて加える。得られる溶液を室
温以下に冷却する。窒素流で溶媒を蒸発する。ゴム状残
渣をシリカゲル(ベーカー、60〜200メッシュ、2
5g)のカラムにて、酢酸エチル/ヘキサン(2:8、
3:7および1:1)で連続して溶離するクロマトグラ
フィーに付して、TLC均質な実施例28化合物(25
5mg、96.0%)を固体で得る(1H−NMRおよ
び13C−NMRスペクトルに一致)。 【0105】実施例29 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)−6−(エチルチオ)デカヒドロ−β
,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ナフタレンヘプ
タン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(1.5ml)中の実施例28化合
物(70mg、0.15ミリモル)の撹拌溶液をアルゴ
ン雰囲気下室温にて、1.0N水酸化リチウム(300
ml、0.3ミリモル)で処理する。1.0時間後、窒
素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム状残渣を得る。 これを水に溶解し、HP−20カラム(カラム床0.5
×1.0インチ)にて、脱イオン蒸留水(200ml)
および70%メタノール/水(200ml)で溶離する
クロマトグラフィーに付して、遅い方の溶出液中にTL
C均質な実施例29化合物を得る。この溶出液を減圧蒸
発し、一夜凍結乾燥して、60mg(79.7%)の水
和した分析試料の実施例29化合物を白色固体で得る(
IR、マスおよび1H−NMRスペクトルに一致)。 元素分析(C26H45O6S・Li・0.5H2Oと
して)(M.W.=501.65) 計算値:C62.25、H9.24、S6.39実測値
:C62.06、H9.35、S6.78IRスペクト
ル(KBr):3434(OH)、1717(C=O、
エステル)、1582(C=O、酸塩)マススペクトル
:(M−H)−=485、(M−2H+Li)−=49
1、(M+Li)+=493、(M+2Li−H)+=
499等 1H−NMRスペクトル(D2O、270MHz):δ
0.67(d、3H、CH3) 0.69(t、3H、CH3) 1.06(s、6H、CH3) 2.39(m、2H、CH2S−) 3.03(sブロード、1H、CHS)3.52(sブ
ロード、1H、CH−OH)3.94(sブロード、1
H、CH−OH)4.95(sブロード、1H、CH−
O)ppm【0106】実施例30 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
[1,2−エタンジイルビス(スルホニル)]−デカヒ
ドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒ
ドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチ
ル]−1−ナフタレニルエステルの製造:− ジクロロメタン(5.0ml)中の実施例3化合物(7
9mg、0.159ミリモル)の撹拌溶液に、ジクロロ
メタン(6.0ml)中の90%m−クロロパーオキシ
安息香酸(182mg、0.95ミリモル)の溶液を加
え、数分以内に、多数の生成物を形成せしめる(TLC
、シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=97:3)。 これら全ての化合物を実施例30化合物へ完全に変換す
るのに、約36時間を要した。次いで少量のシクロヘキ
センを加えて、過剰のパーアシッドを分解する。30分
後、やや過剰のエーテル性ジアゾメタンを加え、全ての
m−クロロ安息香酸をエステルに変換する。10分後、
混合物を蒸発し、残留固体をシリカゲル(ベーカー、6
0〜200メッシュ、15g)のカラムにて、カラムを
ジクロロメタン、およびジクロロメタン/酢酸エチル(
2:8および3:7)で溶離するカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、均質な(TLC、シリカゲル、酢酸エ
チル、Rf=0.5)実施例30化合物を、相対的に不
溶の無色固体で得る(88mg、98.4%)。試料を
酢酸エチルより1回結晶化して、微結晶を得る。融点2
50〜251℃(分解せず)、1H−NMRスペクトル
に一致。 【0107】実施例31 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8
β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソ
ブトキシ)−6,6−[1,2−エタンジイルビス(ス
ルホニル)]デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−
メチル−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の
製造:−実施例30化合物(77mg、0.137ミリ
モル)のテトラヒドロフラン溶液を、窒素雰囲気下1.
0N水酸化リチウム(0.27ml)と共に15分間撹
拌する。次いで混合物を濃縮し、脱イオン蒸留水(5.
0ml)に溶解し、HP−20カラム(カラム床1×1
.5インチ)に適用する。カラムを脱イオン蒸留水(1
50ml)、および脱イオン蒸留水/メタノール(1:
1、200ml)で連続して溶離する。遅い方の溶出液
を減圧蒸発し、濃縮液を凍結乾燥して、水和した分析試
料の実施例31化合物を均質な(TLC)明白色固体(
68mg、82.7%)で得る(マス、IRおよび1H
−NMRスペクトルに一致)。 元素分析(C26H43O10S2 Li・2.4H
2Oとして)(M.W.=628.09) 計算値:C49.57、H7.26、S10.17実測
値:C49.31、H7.30、S9.95マススペク
トル:(M+H)+=587、(M+H+Li)+=5
93、(M+H+Li+Na)+=609、(M−H)
−=579、(M−2H+Li)−585、(M−2H
+Na)−=601、(M−H−SO2)−=515、
(M−H−SO2+Li)−=521、(M−H−SO
2+Na)−=537等IRスペクトル(KBr):μ
max 3423(ストロング、OH)、1717(
中間、エステルC=O)、1586(ストロング、塩C
=O)、1335(ストロング、SO2)、1124(
ストロング、SO2等)cm−1 1H−NMRスペ
クトル(DMSO−d6、270MHz): δ0.75(t、3H、J=〜8.0、CH3)0.7
8(t、3H、J=〜8.0、CH3)1.10(s、
6H、CH3) 3.45(ブロードs、1H、CHOH)3.72(ブ
ロードs、1H、CHOH)3.85,4.13(m、
4H、CH2SO2)5.08(s、1H、CH−O)
ppm【0108】実施例32 A.[1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S
*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸
・3−(エチルスルフィニル)デカヒドロ−7−メチル
−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オ
キソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタ
レニルエステル・(R)−硫黄;および B.[1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S
*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸
・3−エチルスルフィニル)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル・(S)−硫黄の製造:− ジクロロメタン(1.0ml)およびメタノール(0.
5ml)の混合物中の実施例28化合物(100mg、
0.213ミリモル)の冷却(0℃、氷浴)および撹拌
溶液をアルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(0.5ml
)中のm−クロロパーオキシ安息香酸(80〜85%、
44mg、0.213ミリモル)の溶液に滴下する。滴
下終了後、溶液を室温まで徐々に加温し、1時間撹拌す
る。1滴のシクロヘキセンにより、過剰のm−クロロパ
ーオキシ安息香酸を分解する。数分後、窒素流で溶媒を
蒸発する。ゴム状残渣をテトラヒドロフラン/エチルエ
ーテル(1:1、2ml)に溶解し、やや過剰のジアゾ
メタン/エチルエーテルで処理し(酸化合物をエステル
に変換するため)、数分間撹拌する。、1滴の氷酢酸で
過剰のジアゾメタンを分解する。窒素流で溶媒を蒸発す
る。ゴム状残渣をシリカゲルシリカゲル(50g、LP
S−1)にて、酢酸エチル/ジクロロメタン(8:2)
で溶離するクロマトグラフィーに付して、TLC均質な
(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5
)実施例32−A化合物を固体で(36mg、36.8
%、極性の小さい異性体、硫黄でのR配置、融点214
〜215℃)、また実施例32−B化合物を固体で(6
0mg、58.1%、極性の大きい異性体、硫黄でのS
配置、融点214〜216℃)得る(1H−NMRおよ
び13C−NMRスペクトルに一致)。70mgの実施
例28化合物を用い、別途工程でさらに29mgの実施
例32−A化合物と40mgの実施例32−B化合物を
得る。 【0109】実施例33 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)−6−(エチルスルフィニル)−デカ
ヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ナフ
タレンヘプタン酸・(R)−硫黄・モノリチウム塩の製
造:−テトラヒドロフラン(10ml)中の実施例32
−A化合物(65mg、0.134ミリモル)の撹拌溶
液をアルゴン雰囲気下室温にて、1.0N水酸化リチウ
ム(268μl、0.268ミリモル)で処理する。2
.5時間後、窒素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム
状残渣を得る。この残渣を水に溶解し、HP−20カラ
ム(カラム床1.0×1.0インチ)にて、脱イオン蒸
留水(250ml)および70%メタノール/水(25
0ml)で溶離するクロマトグラフィーに付して、遅い
方の溶出液中にTLC均質な実施例33化合物を得る。 この溶出液を減圧蒸発し、一夜凍結乾燥して65mg(
92.1%)の水和した分析試料の実施例33化合物を
白色固体で得る(IR、マスおよび1H−NMRスペク
トルに一致)。 元素分析(C24H45O7S・Li・1.0H2Oと
して)(M.W.=526.66) 計算値:C59.29、H9.00、S6.09実測値
:C59.32、H9.15、S6.45IRスペクト
ル(KBr):3426(OH)、1717(C=O、
エステル)、1576(C=O、酸塩)cm−1 マ
ススペクトル:(M+Li)+=509、(M−H+2
Li)+=515、(M−H)−=501、(M−2H
+Li)−=507等 1H−NMRスペクトル(D2O、400MHz):δ
0.77(d、3H、J=8.0ppm、CH3)0.
78(t、3H、J=8.0ppm、CH3)1.13
(s、6H、CH3) 1.24(t、3H、CH3) 2.29(m、1H、CH−OH) 2.56(m、1H、J=8.0ppm、CH2S=O
)2.87(m、1H、J=8.0ppm、CH2S=
O)3.10(s、1H、CHS=O) 3.63(m、1H、CH−OH) 4.03(m、1H、CH−OH) 5.12(s、1H、CH−O)ppm【0110】実
施例34 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)−6−(エチルスルフィニル)−デカ
ヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ナフ
タレンヘプタン酸・(S)−硫黄・モノリチウム塩の製
造:−テトラヒドロフラン(25ml)中の実施例32
−B化合物(100mg、0.206ミリモル、硫黄で
のS配置)の撹拌溶液をアルゴン雰囲気下室温にて、1
.0N水酸化リチウム(412μl、0.412ミリモ
ル)で処理する。 2.5時間後、窒素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴ
ム状残渣を得る。この残渣を水に溶解し、HP−20カ
ラム(カラム床1.5×1.0インチ)にて、脱イオン
蒸留水(250ml)および70%メタノール/水(2
50ml)で溶離するクロマトグラフィーに付して、遅
い方の溶出液中にTLC均質な実施例34化合物を得る
。この溶出液を減圧蒸発し、一夜凍結乾燥して、100
mg(92.9%)の水和した分析試料の実施例34化
合物を白色固体で得る(IR、マスおよび1H−NMR
スペクトルに一致)。 元素分析(C26H45O7S・Li・0.75H2O
として)(M.W.=522.15) 計算値:C59.80、H8.98、S6.14実測値
:C59.62、H9.09、S6.38IRスペクト
ル(KBr):3427(OH)、1718(C=O、
エステル)、1587(C=O、酸塩)cm−1 マ
ススペクトル:(M+Li)+=509、(M−H+2
Li)+=515、(M−H)−=501、(M−2H
+Li)−=507等 1H−NMRスペクトル(D2O、400MHz):δ
0.76(d、3H、J=8.0ppm、CH3)0.
79(t、3H、J=8.0ppm、CH3)1.13
(s、3H、CH3) 1.16(s、3H、CH3) 1.25(t、3H、CH3) 2.28(m、2H、CH2C=O) 2.45(d、1H、J=16.0ppm、CH)2.
57(m、1H、J=8.0ppm、CH2S=O)3
.06(m、1H、J=8.0ppm、CH2S=O)
3.08(m、1H、CH−S=O) 3.65(m、1H、CH−OH) 4.02(m、1H、CH−OH) 5.14(s、1H、CH−O)ppm【0111】実
施例35 [1S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(エチルスルホニル)デカヒドロ−7−メチル−8−
[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−
2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニル
エステルの製造:−ジクロロメタン(2.0ml)およ
びメタノール(0.4ml)の混合物中の実施例28化
合物(75mg、0.16ミリモル)の撹拌溶液をアル
ゴン雰囲気下室温にて、m−クロロパーオキシ安息香酸
(80〜85%、82mg、0.40ミリモル)で処理
する。2時間後、2滴のシクロヘキサンで過剰のm−ク
ロロパーオキシ安息香酸を分解する。数分後、窒素流で
溶媒を蒸発する。残渣をテトラヒドロフラン/エチルエ
ーテル(3:1、3ml)に再溶解し、やや過剰のジア
ゾメタン/エチルエーテルで処理し(酸化合物をエステ
ルに変換するため)、0.5時間撹拌する。2滴の氷酢
酸で過剰のジアゾメタンを分解する。窒素流で溶媒を蒸
発する。ゴム状残渣をシリカゲル(ベーカー、60〜2
00メッシュ、20g)のカラムにて、酢酸エチル/ヘ
キサン(4:6、5:5および6:4)で連続して溶離
するクロマトグラフィーに付して、TLC均質な実施例
28化合物(70mg、87.4%)をゴム状物で得る
(1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルに一致
)。 【0112】実施例36 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)−6−(エチルスルホニル)デカヒド
ロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ナフタレ
ンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− テトラヒドロフラン(1.5ml)中の実施例35化合
物(70mg、0.14ミリモル)の撹拌溶液をアルゴ
ン雰囲気下室温にて、1.0N水酸化リチウム(280
μl、0.28ミリモル)で処理する。1.0時間後、
窒素流で溶媒のほとんどを蒸発して、ゴム状残渣を得る
。この残渣を水に溶解し、HP−20カラム(カラム床
1.0×1.0インチ)にて、脱イオン蒸留水(250
ml)および70%メタノール/水(250ml)で溶
離するクロマトグラフィーに付して、遅い方の溶出液中
にTLC均質な実施例36化合物を得る。この溶出液を
減圧蒸発し、一夜凍結乾燥して、65mg(87.2%
)の水和した分析試料の実施例36化合物を白色固体で
得る(IR、マスおよび1H−NMRスペクトルに一致
)。 元素分析(C26H45O8S・Li・0.5H2Oと
して)(M.W.=533.65) 計算値:C58.51、H8.69、S6.01実測値
:C58.21、H8.36、S6.05IRスペクト
ル(KBr):3434(ストロング、OH)、171
4(ストロング、C=O、エステル)、1584(スト
ロング、C=O、酸塩)、1311(ストロング、SO
2)、1120,1161(ストロング、SO2)cm
−1等マススペクトル:(M−H)−=517、(M−
2H+Li)+=523、(M+Li)+=525、(
M+2Li−H)+=531、(M+3Li−2H)+
=537、(M+Li+Na−H)+=547等 【0113】実施例37〜49 実施例1において、工程1−Hのメチルメルカプタンの
代わりに下記の試薬(式で示す)を用いる以外は、同様
な手順に従って、下記の実施例化合物(化合物名で示す
)を製造することができる。 実施例No./試薬の式/化合物名 37. 【化46】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(2−プロペニルチオ)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル38. 【化47】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(ベンジルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[
2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2
H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエ
ステル39. 【化48】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(シクロヘキシルチオ)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル40. 【化49】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(シクロペンチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル41. 【化50】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(ペンタフルオロフェニルチオ)デカヒドロ−7−
メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−
6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−
ナフタレニルエステル 42. 【化51】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(2,3,5,6−テトラフルオロフェニルチオ)
デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−
4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル
)エチル]−1−ナフタレニルエステル 43. 【化52】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(1−メチルエチルチオ)デカヒドロ−7−メチル
−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オ
キソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタ
レニルエステル44. 【化53】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(3−クロロプロピルチオ)デカヒドロ−7−メチ
ル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−
オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフ
タレニルエステル45. 【化54】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(ヘキシルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[
2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2
H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエ
ステル46. 【化55】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(2−メチルブチルチオ)デカヒドロ−7−メチル
−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オ
キソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタ
レニルエステル47. 【化56】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(3−メチルブチルチオ)デカヒドロ−7−メチル
−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オ
キソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタ
レニルエステル48. 【化57】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス[(2−メトキシ−2−オキソエチル)チオ]デカ
ヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エ
チル]−1−ナフタレニルエステル 49. 【化58】 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス[(2−エトキシ−2−オキソエチル)チオ]デカ
ヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エ
チル]−1−ナフタレニルエステル 【0114】実施例50〜62 実施例11において、実施例1化合物の代わりにそれぞ
れ実施例化合物37〜49を用いる以外は、同様な手順
に従って、下記の実施例化合物(化合物名で示す)を製
造することができる。 実施例No./化合物名 注)“Ph”はフェニル、“Me”はメチル、およ
び“Et”はエチルを表わす。 50.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(2−プロペニルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステル51.[1S−[1α,4aα,7β,8β
(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブ
タン酸・3−(ベンジルチオ)デカヒドロ−7−メチル
−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オ
キソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタ
レニルエステル52.[1S−[1α,4aα,7β,
8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチ
ルブタン酸・3−(シクロヘキシルチオ)デカヒドロ−
7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキ
シ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−
1−ナフタレニルエステル53.[1S−[1α,4a
α,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,
2−ジメチルブタン酸・3−(シクロペンチルチオ)デ
カヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4
−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)
エチル]−1−ナフタレニルエステル融点:約152℃
、[α]D22=+87.1°(C=0.58、メタノ
ール) TLC:Rf=0.45(シリカゲル、80%塩化メチ
レン/10%酢酸/10%メタノール、ホスホモリブデ
ートを用いて顕色) 微量分析(C29H49LiO6S・1H2Oとして)
(MW550.70) 計算値:C63.26、H9.33、S5.82実測値
:C63.00、H9.27、S6.21マススペクト
ル:m/z539(M−H−2Li)+、533(M+
Li)+および525(M−H)− 54.[1S−
[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8a
β]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(ペンタフル
オロフェニルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2
−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H
−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエス
テル 55.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニルチオ)デ
カヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4
−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)
エチル]−1−ナフタレニルエステル; 56.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(1−メチルエチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル57.[1S−[1α,4aα,7β,8
β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチル
ブタン酸・3−(3−クロロプロピルチオ)デカヒドロ
−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロ
キシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]
−1−ナフタレニルエステル58.[1S−[1α,4
aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2
,2−ジメチルブタン酸・3−(ヘキシルチオ)デカヒ
ドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒ
ドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチ
ル]−1−ナフタレニルエステル59.[1S−[1α
,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]
−2,2−ジメチルブタン酸・3−(2−メチルブチル
チオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒ
ドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2
−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル60.[
1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*)
,8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(3−
メチルブチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2
−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H
−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエス
テル61.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S
*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸
・3−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)チオ]デ
カヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4
−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)
エチル]−1−ナフタレニルエステル 62.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)チオ]デカヒ
ドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒ
ドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチ
ル]−1−ナフタレニルエステル 【0115】実施例63〜75 実施例13において、実施例11化合物の代わりにそれ
ぞれ実施例50〜62化合物を用いる以外は、同様な手
順に従って、下記の実施例化合物(化合物名で示す)を
製造することができる。 実施例No./化合物名 63.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S
*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸
・3−(2−プロペニルスルフィニル)デカヒドロ−7
−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ
−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1
−ナフタレニルエステル 64.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(ベンジルスルフィニル)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル65.[1S−[1α,4aα,7β,8
β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチル
ブタン酸・3−(シクロヘキシルスルフィニル)デカヒ
ドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒ
ドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチ
ル]−1−ナフタレニルエステル66.[1S−[1α
,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]
−2,2−ジメチルブタン酸・3−(シクロペンチルス
ルフィニル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テ
トラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラ
ン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル6
7.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4
S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−
(ペンタフルオロフェニルスルフィニル)デカヒドロ−
7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキ
シ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−
1−ナフタレニルエステル 68.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニルスルフィ
ニル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒ
ドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2
−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル 69.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(1−メチルエチルスルフィニル)デカヒドロ−7−
メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−
6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−
ナフタレニルエステル 70.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(3−クロロプロピルスルフィニル)デカヒドロ−7
−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ
−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1
−ナフタレニルエステル 71.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(ヘキシルスルフィニル)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル72.[1S−[1α,4aα,7β,8
β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチル
ブタン酸・3−(2−メチルブチルスルフィニル)デカ
ヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エ
チル]−1−ナフタレニルエステル 73.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(3−メチルブチルスルフィニル)デカヒドロ−7−
メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−
6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−
ナフタレニルエステル 74.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)スルフィニル
]デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ
−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イ
ル)エチル]−1−ナフタレニルエステル 75.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)スルフィニル
]デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ
−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イ
ル)エチル]−1−ナフタレニルエステル 【0116】実施例76〜88 実施例15において、実施例11化合物の代わりにそれ
ぞれ実施例50〜62化合物を用いる以外は、同様な手
順に従って、下記の実施例化合物(化合物名で示す)を
製造することができる。 実施例No./化合物名 76.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S
*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸
・3−(2−プロペニルスルホニル)デカヒドロ−7−
メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−
6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−
ナフタレニルエステル 77.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(ベンジルスルホニル)デカヒドロ−7−メチル−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステル78.[1S−[1α,4aα,7β,8β
(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブ
タン酸・3−(シクロヘキシルスルホニル)デカヒドロ
−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロ
キシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]
−1−ナフタレニルエステル79.[1S−[1α,4
aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2
,2−ジメチルブタン酸・3−(シクロペンチルスルホ
ニル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒ
ドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2
−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル融点:約
156℃、[α]D22=+64.4°(C=0.72
、メタノール) TLC:Rf=0.41(シリカゲル、80%塩化メチ
レン/10%酢酸/10%メタノール、ホスホモリブデ
ートを用いて顕色) 微量分析(C29H49LiO8S・1.49H2Oと
して)(MW591.50) 計算値:C58.88、H8.86、S5.42実測値
:C58.58、H8.77、S5.85マススペクト
ル:m/z557(M−H)−、565(M+Li)+
および571(M−H+2Li)+ 80.[1S−
[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8a
β]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(ペンタフル
オロフェニルスルホニル)デカヒドロ−7−メチル−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステル 81.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニルスルホニ
ル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒド
ロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−
イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル 82.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(1−メチルエチルスルホニル)デカヒドロ−7−メ
チル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6
−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナ
フタレニルエステル83.[1S−[1α,4aα,7
β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジ
メチルブタン酸・3−(3−クロロプロピルスルホニル
)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ
−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イ
ル)エチル]−1−ナフタレニルエステル 84.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(ヘキシルスルホニル)デカヒドロ−7−メチル−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステル85.[1S−[1α,4aα,7β,8β
(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブ
タン酸・3−(2−メチルブチルスルホニル)デカヒド
ロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒド
ロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル
]−1−ナフタレニルエステル86.[1S−[1α,
4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−
2,2−ジメチルブタン酸・3−(3−メチルブチルス
ルホニル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テト
ラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン
−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル87
.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S
*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−[
(2−メトキシ−2−オキソエチル)スルホニル]デカ
ヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エ
チル]−1−ナフタレニルエステル 88.[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)スルホニル]
デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−
4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル
)エチル]−1−ナフタレニルエステル 【0117】実施例89〜140 実施例2において、実施例1化合物の代わりにそれぞれ
実施例化合物37〜88を用いる以外は、同様な手順に
従って、下記の実施例化合物(化合物名で示す)を製造
することができる。 実施例No./化合物名 89.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,
4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−
1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキ
シ−2−メチル−6,6−ビス(2−プロペニルチオ)
−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 90.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6,6−ビス(ベンジルチオ)−1−ナフ
タレンヘプタン酸・モノリチウム塩 91.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6,6−ビス(シクロヘキシルチオ)−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 92.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6,6−ビス(シクロペンチルチオ)−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 93.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6,6−ビス(ペンタフルオロフェニルチ
オ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 94.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6,6−ビス(2,3,5,6−テトラフ
ルオロフェニルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モ
ノリチウム塩95.[1S−[1α(βS*,ΔS*)
,2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジ
メチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジ
ヒドロキシ−2−メチル−6,6−ビス(1−メチルエ
チルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム
塩 96.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6,6−ビス(3−クロロプロピルチオ)
−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 97.[1S−[1α(βS*,ΔS*)2α,4aβ
,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オ
キソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2
−メチル−6,6−ビス(ヘキシルチオ)−1−ナフタ
レンヘプタン酸・モノリチウム塩 98.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6,6−ビス(2−メチルブチルチオ)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 99.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6,6−ビス(3−メチルブチルチオ)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 100.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6,6−ビス[(2−メチル−2−オキ
ソエチル)チオ]−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリ
チウム塩101.[1S−[1α(βS*,ΔS*),
2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメ
チル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−6,6−ビス[(2−エトキシ
−2−オキソエチル)チオ]−1−ナフタレンヘプタン
酸・モノリチウム塩102.[1S−[1α(βS*,
ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2
,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β
,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(2−プロペニ
ルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 103.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ベンジルチオ)−1−ナフタレン
ヘプタン酸・モノリチウム塩 104.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(シクロヘキシルチオ)−1−ナフ
タレンヘプタン酸・モノリチウム塩 105.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(シクロペンチルチオ)−1−ナフ
タレンヘプタン酸・モノリチウム塩 106.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ペンタフルオロフェニルチオ)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 107.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(2,3,5,6−テトラフルオロ
フェニルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチ
ウム塩108.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチ
ル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒド
ロキシ−2−メチル−6−(1−メチルエチルチオ)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 109.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(3−クロロプロピルチオ)−1−
ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 110.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ヘキシルチオ)−1−ナフタレン
ヘプタン酸・モノリチウム塩 111.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(2−メチルブチルチオ)−1−ナ
フタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 112.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(3−メチルブチルチオ)−1−ナ
フタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 113.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−[(2−メトキシ−2−オキソエチ
ル)チオ]−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム
塩 114.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−[(2−エトキシ−2−オキソエチ
ル)チオ]−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム
塩 115.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(2−プロペニルスルフィニル)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 116.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ベンジルスルフィニル)−1−ナ
フタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 117.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(シクロヘキシルスルフィニル)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 118.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(シクロペンチルスルフィニル)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 119.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ペンタフルオロフェニルスルフィ
ニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 120.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(2,3,5,6−テトラフルオロ
フェニルスルフィニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・
モノリチウム塩121.[1S−[1α(βS*,ΔS
*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2
−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ
−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(1−メチルエチル
スルフィニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチ
ウム塩 122.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(3−クロロプロピルスルフィニル
)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 123.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ヘキシルスルフィニル)−1−ナ
フタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 124.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(2−メチルブチルスルフィニル)
−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 125.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(3−メチルブチルスルフィニル)
−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 126.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−[(2−メトキシ−2−オキソエチ
ル)スルフィニル]−1−ナフタレンヘプタン酸・モノ
リチウム塩127.[1S−[1α(βS*,ΔS*)
,2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジ
メチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジ
ヒドロキシ−2−メチル−6−[(2−エトキシ−2−
オキソエチル)スルフィニル]−1−ナフタレンヘプタ
ン酸・モノリチウム塩128.[1S−[1α(βS*
,ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(
2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−
β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(2−プロペ
ニルスルホニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリ
チウム塩 129.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ベンジルスルホニル)−1−ナフ
タレンヘプタン酸・モノリチウム塩 130.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(シクロヘキシルスルホニル)−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 131.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(シクロペンチルスルホニル)−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 132.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ペンタフルオロフェニルスルホニ
ル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 133.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(2,3,5,6−テトラフルオロ
フェニルスルホニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モ
ノリチウム塩134.[1S−[1α(βS*,ΔS*
),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−
ジヒドロキシ−2−メチル−6−(1−メチルエチルス
ルホニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム
塩 135.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(3−クロロプロピルスルホニル)
−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 136.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(ヘキシルスルホニル)−1−ナフ
タレンヘプタン酸・モノリチウム塩 137.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(2−メチルブチルスルホニル)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 138.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(3−メチルブチルスルホニル)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 139.[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−[(2−メトキシ−2−オキソエチ
ル)スルホニル]−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリ
チウム塩140.[1S−[1α(βS*,ΔS*),
2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメ
チル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−6−[(2−エトキシ−2−オ
キソエチル)スルホニル]−1−ナフタレンヘプタン酸
・モノリチウム塩【0118】実施例141 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6−[(2−メチルプロピル)チオ]−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− この実施例141化合物は、実施例1および11におい
て、工程1−Hのメチルメルカプタンの代わりに2−メ
チルプロピルチオールを用いる以外は、同様な操作に従
って製造する。 融点:約162℃、[α]D=100.3°(C=0.
58、メタノール) TLC:Rf=0.56(シリカゲル、80%塩化メチ
レン/10%酢酸/10%メタノール、ホスホモリブデ
ートを用いて顕色) 微量分析(C28H49LiO6S・0.5H2Oとし
て)(MW529.71) 計算値:C63.50、H9.51、S6.05実測値
:C63.26、H9.62、S5.98マススペクト
ル:m/z527(M−H+2Li)+ 、521(M
+Li)+、519(M−2H+Li)−および513
(M−H)− 【0119】実施例142 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8
β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソ
ブトキシ)−6−[(フルオロメチル)スルフィニル]
デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−1−
ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− 142−A.[1S−[1α,3α,4aα,7β,8
β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチル
ブタン酸・8−[2−[4−[[(1,1−ジメチルエ
チル)ジメチルシリル]オキシ]テトラヒドロ−6−オ
キソ−2H−ピラン−2−イル]エチル]デカヒドロ−
7−メチル−3−(メチルチオ)−1−ナフタレニルエ
ステル ジメチルホルムアミド(5ml)中のスルフィドの実施
例11化合物(800mg、1.76ミリモル)および
イミダゾール(264mg、3.87ミリモル)の溶液
を、t−ブチルジメチルシリルクロリド(318mg、
2.11ミリモル)で処理し、室温で12時間撹拌する
。反応混合物を水(10ml)/酢酸エチル(60ml
)で処理し、十分に振とうする。有機層を除去し、水性
層を酢酸エチル(10ml×2)で抽出し、コンバイン
した有機画分を乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を蒸
発除去して油状物を得、これをシリカゲルにて、移動相
として20%酢酸エチル/80%ヘキサンを用いるカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、化合物142−A(8
97mg、90%)を白色泡状物で得る。 TLC:Rf=0.69(シリカゲル、50%酢酸エチ
ル/50%ヘキサン、ホスホモリブデートを用いて顕色
)【0120】142−B.[1S−[1α,3α,4
aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2
,2−ジメチルブタン酸・8−[2−[4−[[(1,
1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]テトラ
ヒドロ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル]エチル
]デカヒドロ−7−メチル−3−(メチルスルフィニル
)−1−ナフタレニルエステル塩化メチレン(10ml
)中のスルフィド中間体142−A(890mg、1.
56ミリモル)の溶液を、撹拌下塩化メチレン(20m
l)中の85%m−クロロパーオキシ安息香酸(318
mg、1.56ミリモル)の溶液で滴下処理する。反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)および
塩水(10ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し
、溶媒を蒸発除去して、油状/泡状物を得、これをシリ
カゲルにて、移動相として1)80%酢酸エチル/20
%ヘキサン、次いで2)100%酢酸エチルを用いるカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、スルホキシド混合物
の中間体142−B(889mg、97%)を白色泡状
/油状物で得る。 TLC:Rf=0.10(シリカゲル、80%酢酸エチ
ル/20%ヘキサン、ホスホモリブデートを用いて顕色
)微量分析(C31H56O6SSi・0.42H2O
として)(MW592.47) 計算値:C62.84、H9.67、S5.41実測値
:C62.84、H9.66、S5.68IR(KBr
ペレット):3465(OH)および1724(C=O
)cm−1 マススペクトル:m/z585(M+H)+および
583(M−H)− 【0121】142−C.[1S−[1α,3α,4a
α,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2−
ジメチルブタン酸・3−[(フルオロメチル)チオ]デ
カヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4
−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)
エチル]−1−ナフタレニルエステル 塩化メチレン(5ml)中のスルホキシド中間体142
−B(880mg、1.50ミリモル)およびヨウ化亜
鉛(5ml)の溶液を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(
298μl、2.26ミリモル、JACS,107、7
35頁、1985年参照)で処理し、室温で12時間撹
拌する。溶媒を蒸発除去して、油状物を得、これをシリ
カゲルにて、移動相として50%酢酸エチル/50%ヘ
キサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、
フルオロ化合物(539mg、61%)を淡黄色泡状物
で得る。テトラヒドロフラン(5ml)中の上記フルオ
ロ化合物(512mg、0.872ミリモル)および酢
酸(207μl、3.490ミリモル)の溶液を、テト
ラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドの1.0Mテト
ラヒドロフラン溶液(1.74ml、1.745ミリモ
ル)で処理し、室温で24時間撹拌する。 反応混合物を酢酸エチル(60ml)と飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液(5ml)間に分配し、十分に振とうす
る。水性層を除去し、有機溶液を塩水(10ml)で洗
い、乾燥(硫酸ナトリウム)する。溶媒を蒸発除去して
油状物を得、これをシリカゲルにて、移動相として50
%酢酸エチル/50%ヘキサンを用いるカラムクロマト
グラフィーで精製して、フルオロスルフィドの中間体1
42−C(250mg、61%)を透明無色油状物で得
る。TLC:Rf=0.25(シリカゲル、50%酢酸
エチル/50%ヘキサン、ホスホモリブデートを用いて
顕色)【0122】142−D.[1S−[1α,3α
,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]
−2,2−ジメチルブタン酸・3−[(フルオロメチル
)スルフィニル]デカヒドロ−7−メチル−8−[2−
(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−
ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステ
ル 塩化メチレン(2ml)中のフルオロスルフィドの中間
体142−C(242mg、0.512ミリモル)の溶
液を撹拌下、塩化メチレン(10ml)中の85%m−
クロロパーオキシ安息香酸(114mg、0.563ミ
リモル)の溶液で滴下処理する。反応混合物を塩化メチ
レン(30ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液(5ml)で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、溶
媒蒸発して油状物を得る。この油状物をシリカゲルにて
、移動相として1)100%酢酸エチル、次いで2)4
%イソプロピルアルコール/96%酢酸エチルを用いる
カラムクロマトグラフィーで精製して、フルオロスルホ
キシドの中間体142−D(171mg、68%)を白
色泡状物で得る。 TLC:Rf=0.15(シリカゲル、81%酢酸エチ
ル、ホスホモリブデートを用いて顕色) 【0123】142−E.[1S−[1α(βS*,Δ
S*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,
2−ジメチル−1−オキソブトキシ)−6−[(フルオ
ロメチル)スルフィニル]デカヒドロ−β,Δ−ジヒド
ロキシ−2−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸・モノ
リチウム塩テトラヒドロフラン(5ml)中のフルオロ
スルホキシドの中間体142−D(168mg、0.3
42ミリモル)の溶液をアルゴン下、1N水酸化リチウ
ム水溶液(684μl、0.684ミリモル)で処理し
、室温で0.5時間撹拌する。溶媒を蒸発除去し、残渣
を水の使用でHP20/水カラムに置く。カラムを1)
100%水、次いで10%アセトニトリル/90%水で
溶離する。生成物含有画分を蒸発濃縮し、水(10ml
)に溶解し、3μmセルロースニトレート膜フィルター
で濾過し、凍結乾燥で脱水して、実施例142化合物(
141mg、78%)を白色凍結乾燥物で得る。 融点:約145℃、[α]D22=+54.0°(C=
0.52、メタノール) TLC:Rf=0.41(シリカゲル、80%塩化メチ
レン/10%酢酸/10%メタノール、ホスホモリブデ
ートを用いて顕色) 微量分析(C25H42FLiO7S・1H2Oと
して)(MW530.59) 計算値:C56.59
、H8.36、F3.58、S6.04 実測値:C
56.96、H8.43、F3.31、S5.98IR
(KBrペレット):3427(OH)および1716
(C=O)cm−1 マススペクトル:m/z519(M−H+2Li)
+、513(M+Li)+、507(M+H)+および
505(M−H)−【0124】実施例143 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β(S*),8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチ
ル−1−オキソブトキシ)−6−[(フルオロメチル)
スルフィニル]デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2
−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩
(少量異性体)の製造:−143−A.[1S−[1α
,3α(R*),4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−[(
フルオロメチル)スルフィニル]デカヒドロ−7−メチ
ル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−
オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフ
タレニルエステルおよび 143−B.[1S−[1α,3α(S*),4aα,
7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−
ジメチルブタン酸・3−[(フルオロメチル)スルフィ
ニル]デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒ
ドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2
−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル テトラヒドロフラン(2ml)および酢酸(81ml、
1.420ミリモル)中のシリル化合物142−Bの溶
液を、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドの1
.0Mテトラヒドロフラン溶液(710μl、0.71
0ミリモル)で処理し、室温で24時間撹拌する。反応
混合物を酢酸エチル(60ml)/飽和炭酸水素ナトリ
ウム(5ml)で処理し、十分に振とうし、水性層を除
去する。有機層を塩水(10ml)で洗い、溶媒を蒸発
除去して油状物を得、これを乾燥(硫酸マグネシウム)
し、シリカゲルにて、移動相として1)85%酢酸エチ
ル/15%ヘキサン、次いで2)95%酢酸エチル/5
%ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製す
る。
少量異性体, 主要異性体
,
速移動スポット 遅移動スポッ
ト
(化合物143−A) (化合物143−B
) 外 観
立方晶 針状
晶 収 量
50mg 7
5mg 理論値
29% 4
3%
(単結晶X線分析) NMR
400MHz
400MHz マススペクトル(m/z)
489(M+H)+ 489(M+
H)+ 【0125】143−C.[1S−[1α(βS*,Δ
S*),2α,4aβ,6β(S*),8β,8aα]
]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)−
6−[(フルオロメチル)スルフィニル]デカヒドロ−
β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ナフタレンヘ
プタン酸・モノリチウム塩(少量異性体) アセトニトリル(2ml)中のラクトン中間体143−
A(48mg、0.10ミリモル)の溶液を、1N水酸
化リチウム水溶液(196μl、0.196ミリモル)
で処理し、室温で0.5時間撹拌する。溶媒を蒸発除去
し、残渣を水中にて、CHP−20P/水カラムに置く
。カラムを1)水(過剰の水酸化リチウムを除去するた
め)、次いで2)15%アセトニトリル/85%水で溶
離する。溶媒を蒸発除去し、残渣を水に溶解し、0.3
μmセルロースニトレート膜フィルターで濾過し、溶媒
を凍結乾燥で除去する。 外観:白色/淡黄色固体 収量:44mg 理論値:85% NMR:400MHz マススペクトル:m/z507(M+H)+旋光性,[
α]D22=+78.8°(C=0.60、メタノール
) 微量分析(C25H42FLiO7S・0.80
H2Oとして)(MW526.99) 計算値:C5
6.97、H8.34、F3.60、S6.08 実
測値:C56.97、H8.41、F3.40、S5.
84【0126】実施例144 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β(R*),8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチ
ル−1−オキソブトキシ)−6−[(フルオロメチル)
スルフィニル]デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2
−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩
の製造:−テトラヒドロフラン(1ml)/アセトニト
リル(1ml)中の化合物143−B(70mg、0.
143ミリモル)の溶液を、1N水酸化リチウム水溶液
で処理し、室温で1時間撹拌する。溶媒を蒸発除去し、
残渣を水に溶解し、CHP−20P/水カラムに置く。 カラムを1)水(過剰の水酸化リチウムを除去するため
)、2)5%アセトニトリル/95%水(化合物溶離せ
ず)、次いで3)10%アセトニトリル/90%水で溶
離する。溶媒を蒸発除去し、残渣を水に溶解し、0.3
μmセルロースニトレート膜フィルターで濾過し、溶媒
を凍結乾燥で除去する。 外観:白色凍結乾燥物 収量:47mg 理論値:61% NMR:400MHz マススペクトル:m/z507(M+H)+ [α]D
22=+34.8°(C=0.29、メタノール)
微量分析(C25H42FLiO7S・1.43H2O
として)(MW538.34) 計算値:C55.7
7、H8.40、F3.53、S5.95 実測値:
C55.77、H8.34、F3.44、S5.73【
0127】実施例145 [1S−[1α(βS*,βS*),2α,4aβ,6
β(R*),8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチ
ル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒド
ロキシ−2−メチル−6−(メチルスルフィニル)−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− 145−A.[1S−[1α,3α(R*),4aα,
7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−
ジメチルブタン酸・デカヒドロ−7−メチル−3−(メ
チルスルフィニル)−8−[2−(テトラヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エ
チル]−1−ナフタレニルエステル ジアステレオマースルホキシドの実施例14化合物の混
合物(535mg)を、40%アセトニトリル/60%
水を用いる逆相HPLC[C18ノバパック(Nova
pak)]分離で分離する。化合物145−Aを含有す
る画分を蒸発濃縮して、アセトニトリルを除去し、酢酸
エチル(50ml×3)で抽出する。コンバインした有
機画分を塩水(50ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、溶媒を蒸発除去して、化合物145−A(1
90mg)を白色固体で得る。 【0128】145−B.[1S−[1α(βS*,β
S*),2α,4aβ,6β(R*),8β,8aα]
]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デ
カヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(
メチルスルフィニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モ
ノリチウム塩テトラヒドロフラン(8ml)中のスルホ
キシド中間体145−A(190mg、0.404ミリ
モル)の溶液をアルゴン下、1N水酸化リチウム水溶液
(807ml、0.807ミリモル)で処理し、室温で
1時間40分撹拌する。溶媒を蒸発除去し、残渣を水の
使用で、CHP−20P/水カラムに置く。カラムを1
)100%水、次いで2)20%アセトニトリル/80
%水で溶離する。生成物含有画分を蒸発濃縮し、水(1
0ml)に溶解し、0.3μmセルロースニトレート膜
フィルターで濾過し、凍結乾燥で脱水して、実施例14
5化合物(143mg、70%)を白色凍結乾燥物で得
る。[α]D22=82.5°(C=0.71、メタノ
ール)。 TLC:Rf=0.22(シリカゲル、80%塩化メチ
レン/10%酢酸/10%メタノール、ホスホモリブデ
ートを用いて顕色) 微量分析(C25H43LiO7S・0.75H2Oと
して)(MW508.12) 計算値:C59.10、H8.83、S6.31実測値
:C59.19、H8.91、S6.69IR(KBr
ペレット):3414(OH)および1716(C=O
)cm−1 マススペクトル:m/z501(M+2Li−H)
+、495(M+Li)+、493(M−2H−Li)
−および487(M−H)− 【0129】実施例146 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β(S*),8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチ
ル−1−オキソプロポキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−6−(メチルスルフィニル)−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− 工程Aを用いて、[1S−[1α,3α(S*),4a
α,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,
2−ジメチルブタン酸・デカヒドロ−7−メチル−3−
(メチルスルフィニル)−8−[2−(テトラヒドロ−
4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル
)エチル]−1−ナフタレニルエステル含有画分を単離
する以外は、実施例145の操作を繰返す。 TLC:Rf=0.17(シリカゲル、80%塩化メチ
レン/10%酢酸/10%メタノール、ホスホモリブデ
ートを用いて顕色) 微量分析(C25H43LiO7S・0.75H2Oと
して)(MW508.12) 計算値:C59.10、H8.83、S6.31実測値
:C59.29、H8.73、S6.64IR(KBr
ペレット):3420(OH)および1716(C=O
)cm−1 マススペクトル:m/z501(M+2Li−H)+
、495(M+Li)+、493(M−2H+Li)−
および487(M−H)−【0130】実施例147 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2−メチルブタン酸・3,3−ビス(
メチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テ
トラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラ
ン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステルの
製造:−メチル化工程1−Cを排除して、実施例1の操
作を繰返す。 外観:白色平板晶 収量:1.297g(3.143ミリモル)理論値:9
3%(出発物質として23.04g(43.91ミリモ
ル)の化合物1−Aを使用) 【0131】実施例148 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,3aβ,8
β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソ
ブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−6,6
−ビス[(2−ヒドロキシエチル)チオ]−2−メチル
−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:
− この実施例148化合物は、実施例1において、工程1
−Hのメチルメルカプタンの代わりに2−メルカプトエ
タノールを用いる以外は、同様な操作に従って製造する
。 外観:白色凍結乾燥物 収量:246mg 理論値:78.6% NMR:300MHz(CD3OD) マススペクトル:m/z577(M−H)− 旋光性
:[α]D22=+42.8°(C=0.56、メタノ
ール) 微量分析(C28H49O8S2L・1.0H2Oとし
て)(MW602.77) 計算値:C55.79、H8.53、S10.64実測
値:C55.77、H8.59、S10.86【013
2】実施例149 [1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
6−(2−ヒドロキシエチル)チオ]−2−メチル−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩の製造:− この実施例149化合物は、実施例11において、実施
例1化合物の代わりに実施例148化合物を用いる以外
は、同様な操作に従って製造する。 【0133】実施例150〜151 これらの実施例化合物は、実施例13において、実施例
11化合物の代わりに、それぞれ実施例147および1
49化合物を用いる以外は、同様な操作に従って製造す
る。 実施例150:[1S−[1α(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,6β,8β(R*),8aα]]デカヒド
ロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−8−(2−メ
チル−1−オキソブトキシ)−6−(メチルスルフィニ
ル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 外観:白色凍結乾燥物 理論値:63% 収量:103mg NMR:300MHz(CD3OD) マススペクトル:m/z475(M+H)+ 旋光性
:[α]D22=+64.2°(C=0.48、メタノ
ール) 微量分析(C24H41O7SLi・1.25H2Oと
して)(MW503.11) 計算値:C57.31、H8.71、S6.37実測値
:C57.18、H8.68、S6.72理論値:63
% 【0134】実施例151:[1S−[1α(βS*,
ΔS*),2α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8
−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒド
ロ−β,Δ−ジヒドロキシ−6−[(2−ヒドロキシエ
チル)スルフィニル]−2−メチル−1−ナフタレンヘ
プタン酸・モノリチウム塩 外観:白色凍結乾燥物 収量:238mg(0.454ミリモル)理論値:87
.4% NMR:300MHz(CD3OD) マススペクトル:m/z517(M−H)− 旋光性
:[α]D=+50.0°(C=0.46、メタノール
) 微量分析(C24H45O8SLi・0.96H2Oと
して)計算値:C57.63、H8.73、S5.92
実測値:C57.63、H8.92、S5.98【01
35】実施例152〜155 これらの実施例化合物は、実施例15において、実施例
11化合物の代わりに、それぞれ実施例141、142
、147および149化合物を用いる以外は、同様な操
作に従って製造する。 実施例152:[1S−[1α(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8−(2,2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−
ジヒドロキシ−2−メチル−6−[(2−メチルプロピ
ル)スルホニル]−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリ
チウム塩 実施例153:[1S−[1α(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8−(2,2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)−6−[(フルオロメ
チル)スルホニル]デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウ
ム塩 実施例154:[1S−[1α(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,6β,8β(R*),8aα]]デカヒド
ロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−8−(2−メ
チル−1−オキソブトキシ)−6−(メチルスルホニル
)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩 実施例155:[1S−[1α(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8−(2,2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−
ジヒドロキシ−6−[(2−ヒドロキシエチル)スルホ
ニル]−2−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸・モノ
リチウム塩【0136】実施例156 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aα]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(シクロペンチルスルフィニル)デカヒドロ−7−
メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−
6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−
ナフタレニルエステルの製造:− この実施例156化合物は、実施例1において、工程1
−Hのメチルメルカプタンの代わりにシクロペンチルメ
ルカプタンを用いる以外は、同様な操作に従って製造す
る。 TLC:Rf=0.22(シリカゲル、50%酢酸エチ
ル/50%ヘキサン、ホスホモリブデートを用いて顕色
)【0137】実施例157 [1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(シ
クロペンチルスルフィニル)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステルの製造:− この実施例157化合物は、実施例11において、実施
例1化合物の代わりに実施例156化合物を用いる以外
は、同様な操作に従って製造する。 TLC:Rf=0.29(シリカゲル、50%酢酸エチ
ル/50%ヘキサン、2回溶離、ホスホモリブデートを
用いて顕色) 【0138】実施例158〜159 これらの実施例化合物は、出発物質として実施例11化
合物の代わりに実施例157化合物を用い、実施例13
(酸化)および143および144(クロマトグラフィ
ー分離および塩形成)の操作に従って製造する。 実施例158:[1S−[1α(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,6β,8β,8aα]]−6−(シクロペ
ンチルスルフィニル)−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸(主要異性体)
・モノリチウム塩TLC:Rf=0.49(シリカゲル
、80%塩化メチレン/10%酢酸/10%メタノール
、ホスホモリブデートを用いて顕色) 微量分析(C29H49LiO7S・1H2Oとして)
(MW566.68) 計算値:C61.47、H9.07、S5.66実測値
:C61.64、H9.38、S5.44IR(KBr
ペレット):3431(OH)、1718(C=O)c
m−1 マススペクトル:m/z549(M+Li)+、5
43(M+H)+および541(M−H)− 【0139】実施例159:[1S−[1α(βS*,
ΔS*),2α,4aβ,6β,8β,8aα]]−6
−(シクロペンチルスルフィニル)−8−(2,2−ジ
メチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジ
ヒドロキシ−2−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸(
少量異性体)・モノリチウム塩 TLC:Rf=0.43(シリカゲル、80%塩化メチ
レン/10%酢酸/10%メタノール、ホスホモリブデ
ートを用いて顕色) 微量分析(C29H49LiO7S・1.5H2Oとし
て)(MW575.68) 計算値:C60.50、H9.10、S5.57実測値
:C60.67、H9.14、S5.41IR(KBr
ペレット):3432(OH)、1719(C=O)c
m−1 マススペクトル:m/z555(M−H+2Li)
+、549(M+Li)+、543(M+H)+および
541(M−H)− 【0140】実施例160および161これらの実施例
化合物は、出発物質として実施例141化合物を用いる
以外は、実施例158および159の操作に従って製造
しうる。 実施例160:[1S−[1α(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8−(2,2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−
ジヒドロキシ−2−メチル−6−[(2−メチルプロピ
ル)スルフィニル]−1−ナフタレンヘプタン酸(少量
異性体)・モノリチウム塩【0141】実施例161:
[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6−[(2−メチルプロピル)スルフィニ
ル]−1−ナフタレンヘプタン酸(主要異性体)・モノ
リチウム塩 TLC:Rf=0.34(シリカゲル、80%塩化メチ
レン/10%酢酸/10%メタノール、ホスホモリブデ
ートを用いて顕色) 微量分析(C28H49LiO8S・2.1H2Oとし
て)(MW574.47) 計算値:C58.54、H9.33、S5.58実測値
:C58.54、H9.14、S5.82IR(KBr
ペレット):3439(OH)、1705(C=O)c
m−1
Claims (16)
- 【請求項1】 式、 【化1】 (式中、Xは水素または−S(O)m−R1およびYは
水素または−S(O)n−R2、但し、XとYが共に水
素である場合を除く、またはXとYの一方は−S−アル
キレン−SHで、他方は水素;Zは 【化2】 Rは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、また
はアラルキル;R1およびR2はそれぞれ独立して、水
素、アシル、アルキル、アルケニル、アニルアルキレン
、もしくはアルコキシカルボニルアルキレンあるいはR
1とR2のいずれかはヒドロキシル基またはハロ基の1
、2また3個で任意に置換されていてもよく、またはR
1とR2は共に合して炭素数1〜6のアルキレン;R3
は水素、アルキル、アンモニウム、アルキルアンモニウ
ム、またはアルカリ金属;A1およびA2はそれぞれ独
立して、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは
アルカノール;mは0、1または2;およびnは0、1
または2である]で示される化合物、またはその医薬的
に許容しうる塩。 - 【請求項2】 Rが水素またはアルキルである請求項
1に記載の化合物。 - 【請求項3】 Rがメチルである請求項1に記載の化
合物。 - 【請求項4】 −S(O)m−R1と−S(O)n−
R2の少なくとも一方が、C1〜4のアルキルチオ、C
1〜4のアルキルスルフィニル、C1〜4のアルキルス
ルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェ
ニルスルホニル、またはメルカプトである請求項1に記
載の化合物。 - 【請求項5】 −S(O)m−R1と−S(O)n−
R2が共にアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスル
フィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル
またはアリールスルホニルである請求項1に記載の化合
物。 - 【請求項6】 −S(O)m−R1と−S(O)n−
R2がそれらが結合する炭素原子と合して、 【化3】 (式中、pは2、3または4である)である請求項1に
記載の化合物。 - 【請求項7】 Zが 【化4】 、およびR3が水素またはアルカリ金属である請求項1
に記載の化合物。 - 【請求項8】 Zが 【化5】 、およびR3がリチウムである請求項1に記載の化合物
。 - 【請求項9】 [1S−[1α,4aα,7β,8β
(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブ
タン酸・3,3−ビス(メチルチオ)デカヒドロ−7−
メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−
6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−
ナフタレニルエステル;[1S−[1α(βS*,ΔS
*),2α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8−(
2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−
β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6,6−ビス(メ
チルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム
塩;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4
S*),8aβ]−2,2−ジメチルブタン酸・3−ス
ピロ(1,3−ジチオラニル)デカヒドロ−7−メチル
−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オ
キソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタ
レニルエステル;[1’S−[1’α(βS*,ΔS*
),2’α,4α’β,8’β,8a’α]]−8’−
(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)オクタヒド
ロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2’−メチルスピロ[1,
3−ジチオラン−2,6’(2’H)−ナフタレン]−
1’−ヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,
4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−
2,2−ジメチルブタン酸・3,3−ビス(プロピルチ
オ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒド
ロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−
イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル;[1S−
[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β(R*
),8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソ
ブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メ
チル−6,6−ビス(プロピルチオ)−1−ナフタレン
ヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2
−ジメチルヘブタン酸・7−メチルデカヒドロ−3−(
メチルスルフィニル)−3−(メチルチオ)−8−[2
−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H
−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエス
テル;[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6−(メチルスルフィニル)−6−(メチ
ルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩
;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S
*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3
−ビス(メチルスルホニル)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル;[1S−[1α(βS*,ΔS*,2α
,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル
−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロ
キシ−2−メチル−6,6−ビス(メチルスルホニル)
−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S
−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・7−メチ
ルデカヒドロ−3−(メチルチオ)−8−[2−(テト
ラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン
−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル;[
1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6β
,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オ
キソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2
−メチル−6−(メチルチオ)−1−ナフタレンヘプタ
ン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,3α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2
−ジメチルブタン酸・7−メチルデカヒドロ−3−(メ
チルスルフィニル)−8−[2−(テトラヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エ
チル]−1−ナフタレニルエステル;[1S−[1α(
βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]]−
8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒ
ドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(メチ
ルスルフィニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリ
チウム塩;[1S−[1α,3α,4aα,7β,8β
(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブ
タン酸・7−メチルデカヒドロ−3−(メチルスルホニ
ル)−8−(2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6
−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナ
フタレニルエステル;[1S−[1α(βS*,ΔS*
),2α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8−(2
,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β
,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(メチルスルホ
ニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;
[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−
ビス(フェニルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[
2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2
H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエ
ステル;[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6,6−ビス(フェニルチオ)−1−ナ
フタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α
,3α,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8a
β]]−2,2−ジメチルブタン酸・7−メチルデカヒ
ドロ−3−(フェニルチオ)−8−[2−(テトラヒド
ロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−
イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル;[1S−
[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6β,8β
,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブ
トキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチ
ル−6−(フェニルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸
・モノリチウム塩;[1S−[1α,3α,4aα,7
β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジ
メチルブタン酸・7−メチルデカヒドロ−3−(フェニ
ルスルフィニル)−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒ
ドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチ
ル]−1−ナフタレニルエステル;[1S−[1α(β
S*,ΔS*),2α,4aβ,6β,8β,8aα]
]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デ
カヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(
フェニルスルフィニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・
モノリチウム塩;[1S−[1α,3α,4aα,7β
,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメ
チルブタン酸・7−メチルデカヒドロ−3−(フェニル
スルホニル)−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロ
キシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]
−1−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,(βS
*,ΔS*),2α,4aβ,6β,8β,8aα]]
−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカ
ヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(フ
ェニルスルホニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノ
リチウム塩;[1S−[1α,3α,4aα,7β,8
β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチル
ブタン酸・3−(アセチルチオ)デカヒドロ−7−メチ
ル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−
オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフ
タレニルエステル;[1S−[1α,(βS*,ΔS*
),2α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8−(2
,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β
,Δ−ジヒドロキシ−6−メルカプト−2−メチル−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノナトリウム塩;[1S−
1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ
]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−ビス(エチ
ルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラ
ヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−
2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル;[1
S−[1α,3α,4aα,7β,8β(2S*,4S
*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(
エチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テ
トラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラ
ン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル;
[1S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ,
6β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)−6−(エチルチオ)デカヒドロ−
β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ナフタレンヘ
プタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,4aα,
7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−
ジメチルブタン酸・3,3−[1,2−エタンジイルビ
ス(スルホニル)]−デカヒドロ−7−メチル−8−[
2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2
H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエ
ステル;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,
4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−
1−オキソブトキシ)−6,6−[1,2−エタンジイ
ルビス(スルホニル)]デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロ
キシ−2−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリ
チウム塩;[1S−[1α,3α,4aα,7β,8β
(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブ
タン酸・3−(エチルスルフィニル)デカヒドロ−7−
メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−
6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−
ナフタレニルエステル・(R)−硫黄;[1S−[1α
,3α,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8a
β]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(エチルスル
フィニル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テト
ラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン
−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル・(
S)−硫黄;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8−(2,2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)−6−(エチルスルフ
ィニル)−デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メ
チル−1−ナフタレンヘプタン酸・(R)−硫黄・モノ
リチウム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),2
α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8−(2,2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)−6−(エチルスルフ
ィニル)−デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メ
チル−1−ナフタレンヘプタン酸・(S)−硫黄・モノ
リチウム塩;[1S−[1α,3α,4aα,7β,8
β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチル
ブタン酸・3−(エチルスルホニル)デカヒドロ−7−
メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−
6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−
ナフタレニルエステル;[1S−[1α,(βS*,Δ
S*),2α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8−
(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)−6−(エ
チルスルホニル)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム
塩;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4
S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,
3−ビス(2−プロペニルチオ)デカヒドロ−7−メチ
ル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−
オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフ
タレニルエステル;[1S−[1α,4aα,7β,8
β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチル
ブタン酸・3,3−ビス(ベンジルチオ)デカヒドロ−
7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキ
シ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−
1−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4aα,
7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−
ジメチルブタン酸・3,3−ビス(シクロヘキシルチオ
)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ
−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イ
ル)エチル]−1−ナフタレニルエステル;[1S−[
1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ
]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−ビス(シク
ロペンチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−
(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−
ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステ
ル;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4
S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,
3−ビス(ペンタフルオロフェニルチオ)デカヒドロ−
7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキ
シ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−
1−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4aα,
7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−
ジメチルブタン酸・3,3−ビス(2,3,5,6−テ
トラフルオロフェニルチオ)デカヒドロ−7−メチル−
8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ
ソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレ
ニルエステル;[1S−[1α,4aα,7β,8β(
2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタ
ン酸・3,3−ビス(1−メチルエチルチオ)デカヒド
ロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒド
ロキシ−オキソ−6−2H−ピラン−2−イル)エチル
]−1−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4a
α,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,
2−ジメチルブタン酸・3,3−ビス(3−クロロプロ
ピルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テト
ラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン
−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル;[
1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*)
,8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−ビ
ス(ヘキシルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2
−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H
−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエス
テル;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
,3−ビス(2−メチルブチルチオ)デカヒドロ−7−
メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−
6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−
ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4aα,7β
,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメ
チルブタン酸・3,3−ビス(3−メチルブチルチオ)
デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−
4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル
)エチル]−1−ナフタレニルエステル;[1S−[1
α,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]
]−2,2−ジメチルブタン酸・3,3−ビス[(2−
メトキシ−2−オキソエチル)チオ]デカヒドロ−7−
メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−
6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−
ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4aα,7β
,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメ
チルブタン酸・3,3−ビス[(2−エトキシ−2−オ
キソエチル)チオ]デカヒドロ−7−メチル−8−[2
−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H
−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエス
テル;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−(2−プロペニルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステル;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2
S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン
酸・3−(2−プロペニルチオ)デカヒドロ−7−メチ
ル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−
オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフ
タレニルエステル;[1S−[1α,4aα,7β,8
β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチル
ブタン酸・3−(ベンジルチオ)デカヒドロ−7−メチ
ル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−
オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフ
タレニルエステル;[1S−[1α,4aα,7β,8
β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチル
ブタン酸・3−(シクロヘキシルチオ)デカヒドロ−7
−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ
−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1
−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4aα,7
β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジ
メチルブタン酸・3−(シクロペンチルチオ)デカヒド
ロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒド
ロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル
]−1−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4a
α,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,
2−ジメチルブタン酸・3−(ペンタフルオロフェニル
チオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒ
ドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2
−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル;[1S
−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8
aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(2,3,
5,6−テトラフルオロフェニルチオ)デカヒドロ−7
−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ
−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1
−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4aα,7
β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジ
メチルブタン酸・3−(1−メチルエチルチオ)デカヒ
ドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒ
ドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチ
ル]−1−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4
aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2
,2−ジメチルブタン酸・3−(3−クロロプロピルチ
オ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒド
ロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−
イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル;[1S−
[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8a
β]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(ヘキシルチ
オ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒド
ロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−
イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル;[1S−
[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8a
β]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(2−メチル
ブチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テ
トラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラ
ン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル;
[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*
),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(3
−メチルブチルチオ)デカヒドロ−7−メチル−8−[
2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2
H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエ
ステル;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*
,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・
3−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)チオ]デカ
ヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エ
チル]−1−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,
4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−
2,2−ジメチルブタン酸・3−[(2−エトキシ−2
−オキソエチル)チオ]デカヒドロ−7−メチル−8−
[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−
2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニル
エステル;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S
*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸
・3−(2−プロペニルスルフィニル)デカヒドロ−7
−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ
−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1
−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4aα,7
β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジ
メチルブタン酸・3−(ベンジルスルフィニル)デカヒ
ドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒ
ドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチ
ル]−1−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4
aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2
,2−ジメチルブタン酸・3−(シクロヘキシルスルフ
ィニル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラ
ヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−
2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル;[1
S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*),
8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(シクロ
ペンチルスルフィニル)デカヒドロ−7−メチル−8−
[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−
2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニル
エステル;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S
*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸
・3−(ペンタフルオロフェニルスルフィニル)デカヒ
ドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒ
ドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチ
ル]−1−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4
aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2
,2−ジメチルブタン酸・3−(2,3,5,6−テト
ラフルオロフェニルスルフィニル)デカヒドロ−7−メ
チル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6
−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナ
フタレニルエステル;[1S−[1α,4aα,7β,
8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチ
ルブタン酸・3−(1−メチルエチルスルフィニル)デ
カヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4
−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)
エチル]−1−ナフタレニルエステル;[1S−[1α
,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]
−2,2−ジメチルブタン酸・3−(3−クロロプロピ
ルスルフィニル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−
(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−
ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステ
ル;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4
S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−
(ヘキシルスルフィニル)デカヒドロ−7−メチル−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステル;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2
S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン
酸・3−(2−メチルブチルスルフィニル)デカヒドロ
−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロ
キシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]
−1−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2
−ジメチルブタン酸・3−(3−メチルブチルスルフィ
ニル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒ
ドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2
−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル;[1S
−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8
aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−[(2−メ
トキシ−2−オキソエチル)スルフィニル]デカヒドロ
−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロ
キシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]
−1−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4aα
,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2
−ジメチルブタン酸・3−[(2−エトキシ−2−オキ
ソエチル)スルフィニル]デカヒドロ−7−メチル−8
−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ
−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニ
ルエステル;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2
S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン
酸・3−(2−プロペニルスルホニル)デカヒドロ−7
−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ
−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1
−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4aα,7
β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジ
メチルブタン酸・3−(ベンジルスルホニル)デカヒド
ロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒド
ロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル
]−1−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4a
α,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,
2−ジメチルブタン酸・3−(シクロヘキシルスルホニ
ル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒド
ロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−
イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル;[1S−
[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8a
β]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(シクロペン
チルスルホニル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−
(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−
ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステ
ル;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4
S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−
(ペンタフルオロフェニルスルホニル)デカヒドロ−7
−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ
−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1
−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4aα,7
β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジ
メチルブタン酸・3−(2,3,5,6−テトラフルオ
ロフェニルスルホニル)デカヒドロ−7−メチル−8−
[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−
2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニル
エステル;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S
*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸
・3−(1−メチルエチルスルホニル)デカヒドロ−7
−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ
−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1
−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4aα,7
β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジ
メチルブタン酸・3−(3−クロロプロピルスルホニル
)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ
−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イ
ル)エチル]−1−ナフタレニルエステル;[1S−[
1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ
]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(ヘキシルスル
ホニル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラ
ヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−
2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル;[1
S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,4S*),
8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3−(2−メ
チルブチルスルホニル)デカヒドロ−7−メチル−8−
[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−
2H−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニル
エステル;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S
*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸
・3−(3−メチルブチルスルホニル)デカヒドロ−7
−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ
−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1
−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,4aα,7
β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジ
メチルブタン酸・3−[(2−メトキシ−2−オキソエ
チル)スルホニル]デカヒドロ−7−メチル−8−[2
−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H
−ピラン−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエス
テル;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2S*,
4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン酸・3
−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)スルホニル]
デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−
4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル
)エチル]−1−ナフタレニルエステル;[1S−[1
α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα
]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)
デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6,
6−ビス(2−プロペニルチオ)−1−ナフタレンヘプ
タン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*,
ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2
,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β
,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6,6−ビス(ベン
ジルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム
塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6,6−ビス(シクロヘキシルチオ)−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[
1α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β,8a
α]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ
)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6
,6−ビス(シクロペンチルチオ)−1−ナフタレンヘ
プタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*
,ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(
2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−
β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6,6−ビス(ペ
ンタフルオロフェニルチオ)−1−ナフタレンヘプタン
酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS
*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2
−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ
−ジヒドロキシ−2−メチル−6,6−ビス(2,3,
5,6−テトラフルオロフェニルチオ)−1−ナフタレ
ンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,(β
S*,ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8
−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒド
ロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6,6−ビス
(1−メチルエチルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸
・モノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*
),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−
ジヒドロキシ−2−メチル−6,6−ビス(3−クロロ
プロピルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチ
ウム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,
4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−
1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキ
シ−2−メチル−6,6−ビス(ヘキシルチオ)−1−
ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1
α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα
]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)
デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6,
6−ビス(2−メチルブチルチオ)−1−ナフタレンヘ
プタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*
,ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(
2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−
β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6,6−ビス(3
−メチルブチルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モ
ノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),
2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメ
チル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−6,6−ビス[(2−メトキシ
−2−オキソエチル)チオ]−1−ナフタレンヘプタン
酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS
*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2
−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ
−ジヒドロキシ−2−メチル−6,6−ビス[(2−エ
トキシ−2−オキソエチル)チオ]−1−ナフタレンヘ
プタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*
,ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(
2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−
β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6,6−(2−プ
ロペニルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチ
ウム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,
4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−
1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキ
シ−2−メチル−6−(ベンジルチオ)−1−ナフタレ
ンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,(β
S*,ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8
−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒド
ロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(シクロ
ヘキシルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチ
ウム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,
4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−
1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキ
シ−2−メチル−6−(シクロペンチルチオ)−1−ナ
フタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α
,(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]
]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デ
カヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(
ペンタフルオロフェニルチオ)−1−ナフタレンヘプタ
ン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*,Δ
S*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,
2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,
Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(2,3,5,6
−テトラフルオロフェニルチオ)−1−ナフタレンヘプ
タン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*,
ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2
,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β
,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(1−メチルエ
チルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム
塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6−(3−クロロプロピルチオ)−1−ナ
フタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α
,(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]
]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デ
カヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(
ヘキシルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチ
ウム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,
4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−
1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキ
シ−2−メチル−6−(2−メチルブチルチオ)−1−
ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1
α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα
]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)
デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−
(3−メチルブチルチオ)−1−ナフタレンヘプタン酸
・モノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*
),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−
ジヒドロキシ−2−メチル−6−[(2−メトキシ−2
−オキソエチル)チオ]−1−ナフタレンヘプタン酸・
モノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*)
,2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジ
メチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジ
ヒドロキシ−2−メチル−6−[(2−エトキシ−2−
オキソエチル)チオ]−1−ナフタレンヘプタン酸・モ
ノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),
2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメ
チル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−6−(2−プロペニルスルフィ
ニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;
[1S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ,
8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキ
ソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−
メチル−6−(ベンジルスルフィニル)−1−ナフタレ
ンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,(β
S*,ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8
−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒド
ロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(シクロ
ヘキシルスルフィニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・
モノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*)
,2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジ
メチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジ
ヒドロキシ−2−メチル−6−(シクロペンチルスルフ
ィニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩
;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ
,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オ
キソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2
−メチル−6−(ペンタフルオロフェニルスルフィニル
)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1
S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β
,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブ
トキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチ
ル−6−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニルス
ルフィニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウ
ム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,4
aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−(1−メチルエチルスルフィニル)
−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S
−[1α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β,
8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブト
キシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル
−6−(3−クロロプロピルスルフィニル)−1−ナフ
タレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,
(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]]
−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカ
ヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(ヘ
キシルスルフィニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モ
ノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),
2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメ
チル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−6−(2−メチルブチルスルフ
ィニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩
;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ
,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オ
キソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2
−メチル−6−(3−メチルブチルスルフィニル)−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[
1α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β,8a
α]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ
)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6
−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)スルフィニル
]−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1
S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β
,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブ
トキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチ
ル−6−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)スルフ
ィニル]−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩
;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ
,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オ
キソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2
−メチル−6−(2−プロペニルスルホニル)−1−ナ
フタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α
,(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]
]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デ
カヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(
ベンジルスルホニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モ
ノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),
2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメ
チル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−6−(シクロヘキシルスルホニ
ル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[
1S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8
β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソ
ブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メ
チル−6−(シクロペンチルスルホニル)−1−ナフタ
レンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,(
βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]]−
8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒ
ドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(ペン
タフルオロフェニルスルホニル)−1−ナフタレンヘプ
タン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*,
ΔS*),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2
,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β
,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−(テトラフルオ
ロフェニルスルホニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・
モノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*)
,2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−ジ
メチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジ
ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−メチルエチルスル
ホニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩
;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ
,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オ
キソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2
−メチル−6−(3−クロロプロピルスルホニル)−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[
1α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β,8a
α]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ
)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6
−(ヘキシルスルホニル)−1−ナフタレンヘプタン酸
・モノリチウム塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*
),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−
ジヒドロキシ−2−メチル−6−(2−メチルブチルス
ルホニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム
塩;[1S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,4a
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6−(3−メチルブチルスルホニル)−1
−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[
1α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β,8a
α]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ
)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6
−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)スルホニル)
]−−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[
1S−[1α,(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8
β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソ
ブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メ
チル−6−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)スル
ホニル]−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩
;[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,
6β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1
−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ
−2−メチル−6−[(2−メチルプロピル)チオ]−
1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−
[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,8β,8a
α]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ
)−6−[(フルオロメチル)スルフィニル]デカヒド
ロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ナフタレ
ンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α(βS
*,ΔS*),2α,4aβ,6β(S*),8β,8
aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキ
シ)−6−[(フルオロメチル)スルフィニル]デカヒ
ドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ナフタ
レンヘプタン酸・モノリチウム塩(少量異性体);[1
S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6β(
R*),8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−
1−オキソブトキシ)−6−[(フルオロメチル)スル
フィニル]デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メ
チル−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[
1S−[1α(βS*,βS*),2α,4aβ,6β
(R*),8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル
−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロ
キシ−2−メチル−6−(メチルスルフィニル)−1−
ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1
α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6β(S*),
8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキ
ソプロポキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2
−メチル−6−(メチルスルフィニル)−1−ナフタレ
ンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α,4a
α,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−2−
メチルブタン酸・3,3−ビス(メチルチオ)デカヒド
ロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−ヒド
ロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル
]−1−ナフタレニルエステル;[1S−[1α(βS
*,ΔS*),2α,3aβ,8β,8aα]]−8−
(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ
−β,Δ−ジヒドロキシ−6,6−ビス[(2−ヒドロ
キシエチル)チオ]−2−メチル−1−ナフタレンヘプ
タン酸・モノリチウム塩;[1S−[1α(βS*,Δ
S*),2α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8−
(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ
−β,Δ−ジヒドロキシ−6−[(2−ヒドロキシエチ
ル)チオ]−2−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸・
モノリチウム塩;[1S−[1α(βS*,ΔS*),
2α,4aβ,6β,8β(R*),8aα]]デカヒ
ドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−8−(2−
メチル−1−オキソブトキシ)−6−(メチルスルフィ
ニル)−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;
[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6
β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−
オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−6−[(2−メチルプロピル)スルホニル
]−1−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1
S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6β,
8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル−1−オキ
ソブトキシ)−6−[(フルオロメチル)スルホニル]
デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−1−
ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[1S−[1
α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6β,8β(R
*),8aα]]デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−
2−メチル−8−(2−メチル−1−オキソブトキシ)
−6−(メチルスルホニル)−1−ナフタレンヘプタン
酸・モノリチウム塩;[1S−[1α(βS*,ΔS*
),2α,4aβ,8β,8aα]]−8−(2,2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−
ジヒドロキシ−6−[(2−ヒドロキシエチル)スルホ
ニル]−2−メチル−1−ナフタレンヘプタン酸・モノ
リチウム塩;[1S−[1α,4aα,7β,8β(2
S*,4S*),8aβ]]−2,2−ジメチルブタン
酸・3,3−ビス(シクロペンチルスルフィニル)デカ
ヒドロ−7−メチル−8−[2−(テトラヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エ
チル]−1−ナフタレニルエステル;[1S−[1α,
4aα,7β,8β(2S*,4S*),8aβ]]−
2,2−ジメチルブタン酸・3−(シクロペンチルスル
フィニル)デカヒドロ−7−メチル−8−[2−(テト
ラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン
−2−イル)エチル]−1−ナフタレニルエステル;[
1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,6β
,8β,8aα]]−6−(シクロペンチルスルフィニ
ル)−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)
デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−1−
ナフタレンヘプタン酸(主要異性体)・モノリチウム塩
;[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4aβ,
6β,8β,8aα]]−6−(シクロペンチルスルフ
ィニル)−8−(2,2−ジメチル−1−オキソブトキ
シ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−
1−ナフタレンヘプタン酸(少量異性体)・モノリチウ
ム塩;[1S−[1α(βS*,ΔS*),2α,4a
β,6β,8β,8aα]]−8−(2,2−ジメチル
−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−β,Δ−ジヒドロ
キシ−2−メチル−6−[(2−メチルプロピル)スル
フィニル]−1−ナフタレンヘプタン酸(少量異性体)
・モノリチウム塩;または[1S−[1α(βS*,Δ
S*),2α,4aβ,6β,8β,8aα]]−8−
(2,2−ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ
−β,Δ−ジヒドロキシ−2−メチル−6−[(2−メ
チルプロピル)スルフィニル]−1−ナフタレンヘプタ
ン酸(主要異性体)・モノリチウム塩である請求項1に
記載の化合物。 - 【請求項10】 請求項1に記載の化合物から成るこ
とを特徴とする高コレステロール血症の抑制または治療
剤。 - 【請求項11】 請求項1に記載の化合物から成るこ
とを特徴とするアテローム性動脈硬化の抑制または治療
剤。 - 【請求項12】 請求項1に記載の化合物およびその
医薬的に許容しうる担体から成ることを特徴とする血中
コレステロールまたは脂質低下剤。 - 【請求項13】 請求項1に記載の化合物から成るこ
とを特徴とするコレステロール生合成の抑制剤。 - 【請求項14】 請求項1に記載の化合物から成るこ
とを特徴とする癌の治療剤。 - 【請求項15】 請求項1に記載の化合物および抗高
リポ蛋白血症剤から成ることを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項16】 抗高リポ蛋白血症剤が、プロブコー
ル、ジェムフィブロジル、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ク
ロフィブレート、ニコチン酸、ネオマイシン、p−アミ
ノサリチル酸またはベンザフィブレートである請求項1
5に記載の医薬組成物。
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