JPH11500112A

JPH11500112A - 新規のボルネオール誘導体、その製造方法及び薬剤学的使用

Info

Publication number: JPH11500112A
Application number: JP8524589A
Authority: JP
Inventors: クラールウルリヒ; グラフヘルマン; ネーフギュンター; ブレフェルトジークフリート
Original assignee: シェーリングアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1995-02-17
Filing date: 1996-02-19
Publication date: 1999-01-06
Also published as: DK0809627T3; US6025507A; PT809627E; ATE205473T1; ES2163001T3; DE19506885A1; CA2213211A1; EP0809627A1; DE59607683D1; EP0809627B1; WO1996025392A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）：［式中Ｒ¹は、Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＯＲ⁶)−ＣＨ(ＮＲ^7aＲ^7b)−Ｒ⁸、Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＯＲ^6a)−ＣＨ［ＮＨ(Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＯＲ^6b)−ＣＨ(ＮＲ^7aＲ^7b)Ｒ⁸)］−Ｒ⁸を表わし、Ｒ^6a、Ｒ^6bは同じか又は異なっておりかつＲ⁶を表わし、Ｒ^7a、Ｒ^7bは同じか又は異なっておりかつＲ⁷を表わし、Ｒ⁷は−Ｃ(Ｏ)Ｒ¹²、−ＳＯ²Ｒ¹²、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹²、−Ｃ(Ｏ)ＳＲ¹²、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^9d、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^9dＲ^9e、(ａ)、アルキルを表わし、Ｒ⁸はフェニルを表わし、Ｒ^9a-c、Ｒ¹²は同じか又は異なっておりかつアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルを表わし、Ｒ⁶は同じか又は異なっておりかつ水素、アルキル、アリール、アシル、アラルキル、ＳＯ₂Ｒ^9c、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)₂を表わし、Ｒ¹³は水素、アルキル、アリール、アラルキルを表わす］で示されるボルネオール誘導体、該化合物と生理学的認容性塩基との塩、該化合物のα−、β−又はγ−シクロデキストリンクラスレート及びリポソームで被包された式（Ｉ）の化合物に関する。該化合物はチューブリン重合アンタゴニストとして活性がある。

Description

【発明の詳細な説明】新規のボルネオール誘導体、その製造方法及び薬剤学的使用本発明は、チューブリン（Tubulin）重合及びチューブリン解重合に影響を及ぼす能力を有する新規の薬理学的活性化合物に関する。多数の天然の有系分裂毒が抗腫瘍剤として使用されかつ臨床的に試験されている。このような有系分裂毒にはいくつかの種類があり、これらは紡錘体におけるチューブリ（Mikrotubuli）の重合を阻害することによってその細胞毒作用を発揮する（例えばビンカアルカロイド、コルヒチン）か又はＧＴＰに依存しないチューブリン重合の増大及び微小チューブリの解重合の防止によって該毒作用を達成する（例えばタキソール（Taxol）、タキソテール(Taxotere)）。有系分裂毒は、従来理解されなかった物理化学的特性に基づきかつ新生物細胞の特殊性によって腫瘍細胞に対する特定の選択性を有している。しかしまた未形質転換細胞に対する少なからぬ細胞毒性も存在している。ビンカアルカロイドは、今日まで骨髄腫瘍の総合的化学療法において大きな重要性を有している。タキサン（Taxane）は、最近、従来使用可能の細胞増殖抑制剤によってえられなかった重要な用途を見出した、例えば卵巣癌、悪性黒色腫。もっともタキサンの副作用は他の細胞増殖抑制剤の副作用と比較可能である（例えば脱毛、知覚性神経障害）。Ｐ−糖タンパク質を過剰に発現する多剤耐性腫瘍細胞はタキサンに対して耐性がある。さらに天然物質であるタキソール（Taxal）の限定された有効性はより広い臨床試験を妨げている。従って、従来の有系分裂毒とは異なる作用スペクトルを有する天然物質及び合成薬剤が試験された。試験管内実験規定が、チューブリンのＧＴＰ依存重合には影響を及ぼさないが、形成された微小チューブリの解重合を妨げない物質の探索を可能にする。このような作用プロフィルを有する物質は、有系分裂（中期／後期）の間の紡錘体の動力よりも核外の細胞区画における微小チューブリの多面的機能にはあまり影響を及ぼすべきではない。従ってこのような化合物は、タキサン又はビンカアルカロイドよりも小さい生体内副作用を示すべきである。チューブリンは有系分裂の紡錘体の重要な成分である。チューブリンはとりわけ細胞形状の維持、細胞内小器官の運搬及び細胞の可動性への影響のために役立っている。タキサンは、従来は（主としてＧ２期における）チューブリンの重合を促進しかつ形成された微小チューブリ重合体を安定化することのできる、唯一の公知種類の構造を示した。この機作は、同様に段階特異的な細胞分裂に影響を及ぼす、他の種類の構造を有する機作とは明瞭に相違している。すなわち、例えばビンカアルカロイドの群からの物質（例えばビンクリスチン及びビンブラスチン）、またコルヒチンは、Ｍ期におけるチューブリン二量体の重合を阻止する。ところで、比較的容易に製造することができる、式Ｉの化合物が、微小チューブリの形成をＧＴＰに依存せずに増大させることなく、微小チューブリの解重合を阻止できることが判明した。さらに、微小チューブリの解重合を促進することのできる、十分に新しい作用プロフィルを有する化合物も同定された。この特性に基づいて式Ｉの化合物は有用な薬剤であり、原則として悪性腫瘍の治療において合成困難でかつ十分な量でまた使用できないタキサン、例えばタキソール及びタキソテール(Taxotere：商標)に補充するか又は代用することができる（ヨーロッパ特許出願公報第２５３７３９号明細書）。新規のボルネオール誘導体は、一般式Ｉ：によって特徴づけられており、式中Ｒ¹はＣ(Ｏ)-ＣＨ(ＯＲ⁶)-ＣＨ(ＮＲ^7aＲ^7b)-Ｒ⁸、Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＯＲ^6a)-ＣＨ[ＮＨ(Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＯＲ^6b)-ＣＨ(ＮＲ^7aＲ^7b)-Ｒ⁸)]-Ｒ⁸を表わし、Ｒ²は水素、-ＯＨ、Ｃ₁-Ｃ₁₀-アルキル、Ｃ₁-Ｃ₁₀-アルコキシ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ^9a、-ＯＳＯ₂Ｒ^9a、-ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)₂、ＮＨＲ^9a、ＮＲ^9aＲ^9bを表わし、Ｒ³は水素、-ＯＨ、Ｃ₁-Ｃ₁₀-アルコキシ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ^9b、−ＯＳＯ₂Ｒ^9b、-ＯＰ( Ｏ)(ＯＨ)₂を表わすか又はＲ²,Ｒ³は一緒に酸素原子を表わし、Ｒ⁴は水素、Ｃ₁-Ｃ₁₀-アルキル、-(ＣＨ₂)_n-ＯＲ^11aを表わし、Ｒ⁵は水素、Ｃ₁-Ｃ₁₀-アルキル、-(ＣＨ₂)_p-ＯＲ^11bを表わすか、又はＲ⁴,Ｒ⁵は一緒に酸素原子、=ＣＨＲ¹⁰基を表わし、Ｒ^6a,Ｒ^6bは同じか又は異なっておりかつＲ⁶を表わし、Ｒ^7a,Ｒ^7bは同じか又は異なっておりかつＲ⁷を表わし、ｎは０〜８であり、ｐは１〜８であり、Ｒ⁷は-Ｃ(Ｏ)Ｒ¹²、-ＳＯ₂Ｒ¹²、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹²、-Ｃ(Ｏ)ＳＲ¹²、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^9d、 -Ｃ(Ｏ)ＮＲ^9dＲ^9e、Ｒ⁸はフェニルであり、Ｒ^9a-c、Ｒ¹²は同じか又は異なっておりかつＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₈− シクロアルキル、アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₆−アラルキルを表わし、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、−（ＣＨ₂）_s−ＯＲ¹⁴を表わし、ｓは１〜８であり、Ｒ⁶、Ｒ^11a、b、Ｒ¹⁴は同じか又は異なっておりかつ水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アシル、Ｃ₇〜Ｃ₁₆−アラルキル、−ＳＯ₂Ｒ^9c、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂を表わし、Ｒ¹³、Ｒ^15a、bは同じか又は異なっておりかつ水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₆−アラルキルを表わし、Ｘ¹、Ｘ²は同じか又は異なっておりかつＸを表わし、Ｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ₂、−Ｎ₃、−ＣＮ、ＮＲ^15aＲ^15b、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^15a、−ＣＯ₂Ｒ¹⁵、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アシルオキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀−アシルであってよい。また本発明は、Ｒ¹⁵が水素を表わす場合には、前記化合物と生理学的認容性塩基との塩、前記化合物のα−、β−又はγ−シクロデキストリンクラスレート及びリポソームで被包された、一般式Ｉの化合物に関する。本発明は、該ボルネオール誘導体のジアステレオマー及び／又は鏡像異性体及びそれらの混合物に関する。アルキル基Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^9a-c、Ｒ¹⁰、Ｒ^11a,b、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴ 、Ｒ^15a,b及びＸとしては、炭素原子１〜１０個を有する直鎖又は枝分かれ鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルが考えられる。アルキル基Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^9a-c、Ｒ¹⁰、Ｒ^11a,b、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴ 、Ｒ^15a,b及びＸは、ハロゲン原子１〜３個、ヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、ハロゲン原子１〜３個によって置換されていてもよいＣ₆〜Ｃ₁₂−アルキル基、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルアミン及びトリ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルアンモニウムによって置換されていてもよい。シクロアルキル基Ｒ^9a-c、Ｒ¹²としては、炭素原子４〜８個を有する置換及び非置換基が適当である。アリール基Ｒ⁶、Ｒ^9a-c、Ｒ¹⁰、Ｒ^11a,b、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ^15a,bとしては、Ｘで定義した基によって数回置換されていてもよい置換及び非置換の炭素環状又は複素環式基、例えばフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、チノリルが該当する。一般式ＩのＲ²、Ｒ³及びＸに含まれたアルコキシ基、アシル基及びアシルオキシ基は、それぞれ炭素原子１〜１０個を有するべきであり、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基及びイソプロピオニル基である。Ｒ⁶、Ｒ^9a-c、Ｒ^11a,b、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ^15a ^,b 中のＣ₇〜Ｃ₁₆−アラルキル基は、環中にＣ原子最高１４個、好ましくは６〜１０個を有していてもよく、アルキル鎖中には原子１〜４個、好ましくは１〜２個を有していてもよい。好ましいアラルキル基は例えばベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル及びナフチルエチルである。環はＸで定義した基によって数回置換されていてもよい。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹⁰及びＸにおける遊離ヒドロキシ基は、例えばエーテル化又はエステル化によって官能的に変化されていてもよいが、遊離ヒドロキシ基が好ましい。エーテル基及びアシル基としては、当業者に公知の基が該当する。好ましくは容易に脱離可能のエーテル基、例えばテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基である。アシル基としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルが適当である。Ｘの定義におけるハロゲンは、弗素、塩素、臭素及び沃素を表わす。遊離酸（Ｒ¹⁵＝Ｈ）との塩形成のためには、生理学的認容性塩の形成に当たって当業者に周知のような無機及び有機塩基が適当である。例えば次の塩基が挙げられる：アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は−カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等。また本発明は、式Ｉのボルネオール誘導体の製造方法にも関しており、該方法は、一般式II：［式中Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ¹及びＸ²は前記のものを表わしかつＸ¹又はＸ²中に含まれたヒドロキシル基は場合により保護されている］で示されるオレフィンをエポキシ化し、形成されたエポキシドを単離することなく転位して一般式III：［式中Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ¹及びＸ²は前記のものを表わしかつＲ¹、Ｘ¹又はＸ²中に含まれたヒドロキル基は場合により保護されている］で示されるアルコールを生成させ、この転位生成物を一般式Ｉの誘導体に変えることを特徴としている。前記方法段階の反応条件は次のとおりである：ａ） II→III 二重結合のエポキシ化は、−４０℃〜＋４０℃でペルオキシ化合物、例えばメタ−クロロ過安息香酸、ペルオキソトリフルオロ酢酸、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いて、不活性溶剤、例えばジクロロメタン、トルエン中で場合によりルュイス酸、例えばチタンテトライソプロポキシドの添加下に行なわれる。好ましくは−１０℃〜＋２５℃でトルエン中でｔ−ブチルヒドロペルオキシド及びチタンテトライソプロポキシドとの反応が行なわれる。形成されたエポキシドの転位は、酸、例えばパラ−トルエンスルホン酸、珪酸ゲル、酸性イオン交換樹脂、塩酸によって触媒される。珪酸ゲルの使用が好ましい。Ｂ） III→Ｉ式IIIの化合物の式Ｉの化合物への変化は種々の順番で行なうことができる：１）アルコール官能基（Ｒ¹＝水素）のエステル化→Ｒ⁴及び／又はＲ⁵の変更 →場合によりエポキシドの開環、Ｒ²及びＲ³が一緒に酸素原子を表わす場合には、場合により次にＲ²及びＲ³の変更を行なう。２）アルコール官能基（Ｒ¹＝水素）のエステル化→場合によりエポキシドの開環、Ｒ²及びＲ³が一緒に酸素原子を表わす場合には、場合により次にＲ²及びＲ³を変更する→Ｒ⁴及び／又はＲ⁵の変更。３）アルコール官能基（Ｒ¹＝水素）の保護→場合によりエポキシドの開環、Ｒ²及びＲ³が一緒に酸素原子を表わす場合には、場合により次にＲ²及びＲ³を変更する→Ｒ⁴及び／又はＲ⁵の変更→アルコール官能基（Ｒ¹＝水素）を遊離し、次にエステル化する。４）アルコール官能基（Ｒ¹＝水素）の保護→Ｒ⁴及び／又はＲ⁵の変更→アルコール官能基（Ｒ¹＝水素）の遊離及び次のエステル化→場合によりエポキシドの開環、Ｒ²及びＲ³が一緒に酸素原子を表わす場合には、場合により次にＲ²及びＲ³を変更する。アルコール官能基（Ｒ¹＝水素）をエステル化するためには、塩基、例えば金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコラート（例えばナトリウムメタノラート、カリウム−ｔ−ブタノラート）、アルカリ金属ヘキサメチルジシラザン(例えばナトリウムヘキサメチルジシラザン)、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５. ４.０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）で脱プロトン化されかつ−７０℃〜＋５０℃で不活性溶剤例えばジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中の適当なカルボン酸誘導体、例えば酸アミド、酸ハロゲン化物、酸無水物と反応される。好ましくは塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラザン、カルボン酸誘導体として環状酸アミド、溶剤としてテトラヒドロフランを用いて−４０℃〜＋２５℃の温度で反応を行なう。Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒に＝ＣＨＲ¹⁰基を表わす場合には、オレフィン系二重結合の官能化は、当業者に周知の方法により行なわれうる。例えば水素は、例えば接触水添によって付加されうるし、ヒドロキシル基は、水付加（ヒドロホウ素化（Hy droborierung）、オキシ水銀化）によって又は例えば四酸化オスミウム又は過マンガン酸カリウムを用いる１，２−ビスヒドロキシル化によって導入されうる。カルボニル基（Ｒ⁴，Ｒ⁵は一緒に酸素原子を表わす）の導入は、例えばオゾン分解又は１，２−ジオールの酸化分解による二重結合の開裂後に成就する。このようにして形成されたカルボニル基は、例えば還元され、アルキル化され又はウイッテイッヒ（Wittig）反応におけるカルボニル成分として変性＝ＣＨＲ¹⁰基の形成のために使用されうる。Ｒ²及びＲ³が一緒に酸素原子を表わす場合には、エポキシドは−７０℃〜＋５０℃で不活性の又は求核物質として働く溶剤中で求核物質、例えば水、カルボン酸誘導体（カルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物、無水カルボン酸）、スルホン酸誘導体（スルホン酸、スルホン酸ハロゲン化物、無水スルホン酸）、アミンによって、鉱酸又は有機酸、例えば塩化水素、パラートルエンスルホン酸又はルュイス酸、例えば三弗化ホウ素エーテラート（Bortrifl uoridetherat）チタンテトライソプロポキシド、硝酸セリウムアンモニウムの存在で反応されうる。新規ボルネオール誘導体の生物学的作用及び用途：式Ｉの新規化合物は貴重な薬剤である。該化合物は、形成されたチューブリを安定化し、それによって細胞分裂に段階特異的に影響を及ぼすことができることによって、チューブリンと相互作用する。とりわけ該化合物は、その成長が細胞間の調節機構によって著しい影響を受けていない、急速に成長する新生物細胞に関係している。この種の作用物質は原則的に、細胞分裂の影響が治療上指示されうる疾病の治療のために適している。例えばこれは、アルツハイマー症、マラリアの治療、グラム陰性菌によって発症される疾病の治療及び悪性腫瘍の治療の場合に当たる。悪性腫瘍の用途としては、例えば卵巣癌、胃癌、結腸癌、腺腫癌、胸部癌、肺癌、頭部癌及びけい頸部癌、悪性黒色腫、急性リンパ球及び骨髄球白血病の治療が挙げられる。本発明の化合物は、単独で又は付加又は相乗作用を得るために腫瘍治療で使用可能の他の原理及び別の種類の物質と組み合わせて使用することもできる。例としては次のものとの組合せが挙げられる： ○白金錯化合物、例えばシス白金（Cisplatin）、カルボ白金（Carboplatin） ○挿入物質、例えばアントラサイクリンの種類のもの、例えばドキソルビシン又はアントラピラゾールの種類のもの例えばＣＩ−９４１、 ○チューブリンと相互作用する物質、例えばビンカアルカロイドの種類のもの、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン又はタキサンの種類のもの、例えばタキソール、タキソテール又はマクロイドの種類のもの、例えばリゾキン又は他の化合物、例えばコルヒチン、カンブレスタチンＡ−４、 ○ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、例えばカンプトテシン、エトポシド、トポテカン、テニポシド、 ○フォレート−又はピリミジン−抗代謝性物、例えばロメトレキソール、ゲムシチュビン(Gemcitubin)、 ○ＤＮＡアルキル化合物、例えばアドゼルシン、ジスタミシンＡ、 ○成長因子（例えばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＴＧＦβ、ＥＧＦ）の阻害剤、例えばソマトスタチン、スラミン、ボンペシン−アンタゴニスト、 ○タンパク質チロシンキナーゼ又はタンパク質キナーゼＡ又はＣの阻害剤、例えばエルブスタチン、ゲニステイン、スタウロスポリン、イルモフオシン、８−Ｃｌ−ｃＡＭＰ、 ○抗ホルモン、抗ゲスターゲンの種類のもの、例えばミフェプリストン、オナプリストン又は抗エストロゲンの種類のもの、例えばタモキシフェン又は抗アンドロゲンの種類のもの、例えばシプロテロナシテート（Cyproteronacetat）、 ○転移阻害化合物、例えばエイコサノイドの種類のもの、例えばＰＧＩ₂、ＰＧＥ₁、６−オキソ−ＰＧＥ₁及びそれらの安定な誘導体（例えばイソプロスト、シカプロスト、ベラプロスト）、 ○経膜性Ｃａ²⁺−流入の阻害剤、例えばベラパミル、ガロパミル、フルナリジン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピン、 ○神経弛緩剤、例えばクロルプロマジン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ペルフェナジン、 ○局所麻酔剤、例えばカルバニレート−Ｃａ７、シンコカイン、カルバニレート −Ｃａ３、アルチカイン、カルバニレート、リドカイン、 ○血管形成阻害物質、例えば抗−ＶＥＧＦ−抗体、エンドスタチン、インターフェロンα、ＡＧＭ１４７０、 ○乾癬、カポジ肉腫、神経芽腫の場合の細胞増殖阻害剤。本発明は、また薬剤学的認容性の、つまり使用された容量で非毒性の一般式Ｉの化合物を基剤とし、場合により常用の助剤及びキャリヤーを含む薬剤に関する。本発明の化合物は、自体公知の生薬法により経腸、経皮、腸管外又は局所適用のための薬剤学的製剤に加工することができる。該化合物は、錠剤、糖衣丸、ゲルカプセル、顆粒、座薬、挿入剤、注射可能の無菌水性又は油性溶液、懸濁液、乳濁液、軟膏、クリーム及びゲル剤の形で投与することができる。この場合該作用物質を、生薬で常用の助剤、例えばアラビアゴム、タルク、デンプン、マンニット、メチルセルロース、ラクトース、界面活性剤例えばツイーン（Tween）又はミルジ（Myrj）、ステアリン酸マグネシウム、水性又は非水性キャリヤー、パラフィン誘導体、湿潤剤、分散剤、乳化剤、保存剤及び味覚矯正用香気物質（例えば芳香油）と混合することができる。本発明は従ってまた、作用物質として少なくても１種の本発明の化合物を含有する薬剤学的組成物に関する。用量単位は作用物質約０.１〜１００ｍｇを含有する。本発明の投与量はヒトの場合毎日約０.１〜１０００ｍｇである。次の実施例は、本発明方法をさらに説明するために役立つ。例１例１ａにより製造された極性化合物Ａ１５０ｍｇ（２１４μｍｏｌ）を、乾燥アルゴンから成る雰囲気下で無水テトラヒドロフラン７ｍｌ中に溶かし、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１.１Ｍ溶液０.２９ｍｌを加え、２３℃で１時間撹拌する。蒸発濃縮し、残留物を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る勾配系を用いる微細珪酸ゲル約４０ｍｌによるクロマトグラフィーによって精製する。標題化合物１１３ｍｇ（２０７μｍｏｌ、９７％）が無色の泡状物質（Schaum）として単離される。例１ａ例１ｂにより製造された混合物７９ｍｇ（２８０μｍｏｌ）及び例１ｃにより製造されたβ−ラクタム１７６ｍｇを、乾燥アルゴンから成る雰囲気下で無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ中に溶かし、−３５℃でテトラヒドロフラン中のナトリウムヘキサメチルジシラザンの１Ｍ溶液０.３４ｍｌを加え、次いで１５分撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液中に注入し、酢酸エチルで数回抽出を行ない、集めた有機抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫化ナトリウムにより脱水する。濾過及び溶剤蒸留後に得られる残留物を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る勾配系を用いる微細珪酸ゲル約７０ｍｌによるクロマトグラフィーによって分離する。非極性成分としての標題化合物Ｂ２６ｍｇ（３７μｍｏｌ、１３％）及び極性成分としての標題化合物Ａ９１ｍｇ（１３０μｍｏｌ、４６％）がそれぞれ無色泡状物として単離される。例１ｂ［４Ｒ−（４α，４αβ，１０ａα）］−９−メチレン−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４，１０ａ−メタノフェナントレン−４ａ−オール及び［４Ｓ−（４α，４αβ，１０ａα）］− ９−メチレン−３，４，４ａ，９，１０，１０−ヘキサヒドロ−１，１１，１１ −トリメチル−４，１０ａ−メタノフェナントレン−４ａ−オール（J.Am.Chem. Soc.１９９２の５８７９頁に記載された方法と同様にして製造された）から成る約７：３混合物２.１ｇ（７.８８ｍモル）を、乾燥アルゴンから成る雰囲気下で無水ジクロロメタン８０ｍｌ中に溶かし、０℃に冷却する。チタン（IV）イソプロピレート２.４ｍｌ、トルエン中のｔ−ブチルヒドロペルオキシドの６.５Ｍ無水溶液１.５ｍｌを加え、０.５時間撹拌する。水中に注入し、ジエチルエーテルで数回抽出を行ない、集めた有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水する。濾過及び溶剤蒸留後に得られる残留物を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る勾配系を用いる微細珪酸ゲル約２００ｍｌによるクロマトグラフィーによって分離する。標題化合物Ａ及びＢ１.３９ｇ（４.９２ｍモル、６２％）が結晶固体として単離される。ジイソプロピルエーテルからの結晶化によって生成物混合物中に過剰に含有された異性体Ａが純粋な鏡像異性体として得られる。例１ｃ（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（Tetrahedro n ４８、６９８５頁（１９９２）に記載された方法と同様にして製造された）２ .５ｇ（７.８２ｍモル）を、乾燥アルゴンから成る雰囲気下で無水ジクロロメタン５０ｍｌに溶かし、０℃に冷却し、トリエチルアミン３.１ｍｌ、ピロ炭酸− ジ−ｔ−ブチルエーテル３.６５ｍｌ及び触媒量のジメチルアミノピリジンを加える。２３℃に加熱し、１６時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液中に注入し、ジエチルエーテルで数回抽出を行ない、集めた有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水する。濾過及び溶剤蒸留後に得られた残留物を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る勾配系を用いる微細珪酸ゲル約３００ｍｌによるクロマトグラフィーによって分離する。標題化合物３.１ｇ（７.３９ｍモル、９４％）が結晶固体として単離される。例１ｄ（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（Tetrahedron ４８、６９８５頁（１９９２）に記載された方法と同様にして製造された）５.０ｇ（１５.６ｍモル）を、乾燥アルゴンから成る雰囲気下で無水ジクロロメタン１００ｍｌ中に溶かし、０℃に冷却し、トリエチルアミン６.２ｍｌ、塩化ベンゾイル３.８５ｍｌ及び触媒量のジメチルアミノピリジンを加える。２３℃に加熱し、１６時間撹拌する。飽和塩化ナトリウム溶液中に注入し、ジエチルエーテルで数回抽出を行ない、集めた有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄しかつ硫酸ナトリウムにより脱水する。濾過及び溶剤蒸留後に得られる残留物を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る勾配系を用いる微細珪酸ゲル約４００ｍｌによるクロマトグラフィーによって分離する。標題化合物６.４３ｇ（１５.２ｍモル、９７％）が結晶固体として単離される。例１ｅ（３Ｒ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルカルボニル−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（Tetrahedron ４８、６９８５頁（１９９２）に記載された方法と同様にして製造された）２.０ｇ（６.３ｍモル）を、シクロヘキサンカルボン酸クロリドの使用下に例１ｄと同様にして反応させ、後処理及び精製後に標題化合物２.６ｇ（６.１ｍモル、９６％）を単離する。例１ｆ（３Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（Tetrahedron ４８、６９８５頁（１９９２）に記載された方法と同様にして製造された）２.０ｇ（６.３ｍモル）を、塩化アセチルの使用下に例１ｄと同様にして反応させ、後処理及び精製後に標題化合物１.８ｇ（５.０ｍモル、７９％）を単離する。例１ｇ（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−オキシプロピル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（Tetrahedron ４８、６９８５頁（１９９２）に記載された方法と同様にして製造された）９６ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、例１ｄと同様にしてプロピオン酸無水物の使用下に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物８５ｍｇ（２２６μｍｏｌ、７５％）を単離する。例１ｈ（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−オキソブチル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（Tetrahedron ４８、６９８５頁（１９９２）に記載された方法と同様にして製造された）９６ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、例１ｄと同様にして酪酸塩化物の使用下に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物１０３ｍｇ（２６６μｍｏｌ、８８％）を単離する。例１ｉ（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−オキソ−３−メチルブチル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（Tetrahedron ４８、６９８５頁（１９９２）に記載された方法と同様にして製造された）９６ｍｇ（３００μｍｏｌ）を３−メチル酪酸塩化物の使用下に例１ｄと同様にして反応させ、後処理及び精製後に標題化合物１０６ｍｇ（２６３μｍｏｌ、８８％）を単離する。例１ｋ（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−オキソ−３，３−ジメチルブチル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（Tetrahedron ４８、６９８５頁（１９９２）に記載された方法と同様に製造された）９６ｍｇ（３００μｍｏｌ）を３，３−ジメチル酪酸塩化物の使用下に例１ｄと同様にして反応させ、後処理及び精製後に標題化合物１０５ｍｇ（２５１μｍｏｌ、８４％）を単離する。例１ｌ（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（Tetrahedron ４８、６９８５頁（１９９２）に記載された方法と同様にして製造された）９６ｍｇ（３００μｍｏｌ）を３−フェニルプロピオン酸塩化物の使用下に例１ｄと同様に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物６０ｍｇ（１３３μｍｏｌ、４４％）を単離する。例１ｍ（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１，４−ジオキソ−４−メトキシブチル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（Tetrahedron ４８、６９８５頁（１９９２）に記載された方法と同様にして製造された）９６ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、コハク酸メチルエステルクロリドの使用下に例１ｄと同様に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物２４ｍｇ（５５μｍｏｌ、１８％）を単離する。例１ｎ（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１，４−ジオキソ−４−ヒドロキシブチル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（Tetrahedron ４８、６９８５頁（１９９２）に記載された方法と同様にして製造された）９６ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、無水コハク酸の使用下に例１ｄと同様に反応させ、後処理後に標題化合物１２２ｍｇ（３００μｍｏｌ、１００％）を単離し、該化合物を精製することなくさらに反応させた。例１ｏ（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−オキソ−３−シクロペンチルプロピル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（Tetrahedron ４８、６９８５頁（１９９２）に記載された方法と同様にして製造された）２００ｍｇ（６２６μｍｏｌ）を、３−シクロペンチルプロピオン酸クロリドの使用下に例１ｄと同様に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物１０２ｍｇ（２３０μｍｏｌ、３７％）を単離する。例１ｐ（３Ｒ，４Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（Tetrahedro n ４８、６９８５頁（１９９２）に記載された方法と同様にして製造された）２００ｍｇ（６２６μｍｏｌ）を、クロルギ酸メチルエステルの使用下に例１ｄと同様に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物１５３ｍｇ（４０５μｍｏｌ、６５％）を単離する。例１ｑ（３Ｒ，４Ｓ）−１−（チオメチルカルボニル）−３−［３−オキサ−ペント− ２（ＲＳ）−イルオキシ］−４−フェニル−２−アゼチジノン（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（Tetrahedron ４８、６９８５頁（１９９２）に記載された方法と同様にして製造した）２００ｍｇ（６２６μｍｏｌ）を、クロルチオギ酸−Ｓ− メチルエステルの使用下に例１ｄと同様に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物２２４ｍｇ（５６９μｍｏｌ、９１％）を単離する。例１ｒ（３Ｒ，４Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（Tetrahedron ４８、６９８５頁（１９９２）に記載された方法と同様にして製造した）３１９ｍｇ（１ｍモル）を、クロルギ酸エチルエステルの使用下に例１ｄと同様に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物３９２ｍｇ（１ｍモル、１００％）を単離する。例１ｓ（３Ｒ，４Ｓ）−１−（チオエチルカルボニル）−３−［３−オキサ−ペント− ２（ＲＳ）−イルオキシ］−４−フェニル−２−アゼチジノン（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（Tetrahedron ４８、６９８５頁（１９９２）に記載された方法と同様にして製造した）９６０ｍｇ（３.０ｍモル）を、クロルチオギ酸−Ｓ−エチルエステルの使用下に例１ｄと同様に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物１.１１ｇ（２.７２ｍモル、９１％）を単離する。例１ｔ（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ブトキシカルボニル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（Tetrahedron ４８、６９８５頁（１９９２）に記載された方法と同様にして製造した）９６ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、クロルギ酸ブチルエステルの使用下に例１ｄと同様に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物１０６ｍｇ（２５２μｍｏｌ、８４％）を単離する。例２［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ａにより製造された非極性化合物Ｂ２６ｍｇ（３７μｍｏｌ）を例１と同様にして反応させる。後処理及び精製後に標題化合物１４ｍｇ（２５μｍｏｌ、６９％）が無色油状物として単離される。例３［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例３ａにより製造された極性化合物Ａ１００ｍｇ（１４２μｍｏｌ）を、例１と同様にして反応させかつ後処理及び精製後に標題化合物６６ｍｇ（１２０μｍｏｌ、８５％）を無色油状物として単離する。例３ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４ａ，４ａβ，１０ａβ］］−３−［ベンゾイルアミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ− １，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ａ）及び［１Ｓ−［１ａ，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［ベンゾイルアミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９− メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン −２−イルエステル（Ｂ）例１ｂにより製造された混合物８０ｍｇ（２８３μｍｏｌ）及び例１ｄにより製造されたβ−ラクタム１８１ｍｇを、例１ａと同様にして反応させ、後処理及び精製後に非極性成分としての標題化合物Ｂ２４ｍｇ（３４μｍｏｌ、１２％）及び極性成分としての標題化合物Ａ１００ｍｇ（１４２μｍｏｌ、５０％）を、それぞれ無色油状物として単離する。例４［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例３ａにより製造した非極性化合物Ｂ２４ｍｇ（３４μｍｏｌ）を、例１と同様にして反応させ、後処理及び精製後に標題化合物１０ｍｇ（１８μｍｏｌ、５４％を無色油状物として単離する。例５［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４ａ，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４ａ−メトキシ−１０ａ−ヒドロキシ −１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例５により製造された化合物２２ｍｇ（３０μｍｏｌ）を例１と同様に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物９ｍｇ（１６μｍｏｌ、５２％）を無色油状物として単離する。例５ａ［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４ａ−メトキシ−１０ａ−ヒドロキシ −１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ａにより製造された非極性化合物Ｂ２０ｍｇ（２８μｍｏｌ）を、ジクロロメタン０.２ｍｌ及びメタノール２ｍｌから成る混合物中に溶かし、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ４２００ｍｇを加え、２３℃で乾燥アルゴンより成る雰囲気下で５時間撹拌する。濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水する。濾過及び溶剤蒸留後に標題化合物１２ｍｇ（１６μｍｏｌ、５７％）を無色油状物として単離し、このものを精製することなくさらに反応させる。例６［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４ａ−メトキシ−１０ａ−ヒドロキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例６ａにより製造した化合物１５.６ｍｇ（２１μｍｏｌ）を、例１と同様にして反応させ、後処理及び精製後に標題化合物８.６ｍｇ（１５μｍｏｌ、７１％）を無色油状物として単離する。例６ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４ａ−メトキシ−１０ａ−ヒドロキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ａにより製造した極性化合物Ａ１５ｍｇ（２１μｍｏｌ）を、例５ａと同様にして反応させ、後処理後に標題化合物１５.７ｍｇ（２１μｍｏｌ、１００％）を無色油状物として単離し、このものを精製することなくさらに反応させる。例７［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４ａ−エトキシ−１０ａ−ヒドロキシ −１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例７ａにより製造した化合物１６ｍｇ（２１μｍｏｌ）を、例１と同様にして反応させ、後処理及び精製後に標題化合物７.８ｍｇ（１３μｍｏｌ、６３％）を無色油状物として単離する。例７ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４ａ−エトキシ−１０ａ−ヒドロキシ −１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ａにより製造した極性化合物Ａ１５ｍｇ（２１μｍｏｌ）を、エタノールの使用下に例５ａと同様にして反応させ、後処理後に標題化合物１６ｍｇ（２１ μｍｏｌ、１００％）を無色油状物として単離し、このものを精製することなくさらに反応させる。例８［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４ａ，１０ａ−ジヒドロキシ−１，４ −メタノフェナントレン−２−イルエステル例８ａにより製造した化合物６.５ｍｇ（９.０μｍｏｌ）を、例１と同様にして反応させ、後処理及び精製後に標題化合物３.５ｍｇ（６.２μｍｏｌ、６９％）を無色油状物として単離する。例８ａ［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４ａ，１０ａ −ジヒドロキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ａにより製造した非極性化合物Ｂ１４ｍｇ（２０μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１.５ｍｌ中に溶かし、水０.５ｍｌ、４Ｎ塩酸３滴を加え、２３℃でアルゴンから成る雰囲気下で１６時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム中に注入し、ジエチルエーテルで抽出を行ない、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水する。濾過及び溶剤蒸留後に得られる残留物を、分析薄層板によるクロマトグラフィーによって精製する。展開剤としてｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る混合物を用い、溶離剤としてジエチルエーテルを用いる。無色泡状物としての標題化合物４.２ｍｇ（５.８μｍｏｌ、２９％）及び出発物質８.６ｍｇを単離する。例９［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４ａ，１０ａ−ジヒドロキシ−１，４ −メタノフェナントレン−２−イルエステル例９ａにより製造した化合物６.０ｍｇ（８.３μｍｏｌ）を、例１と同様にして反応させ、後処理及び精製後に標題化合物３.０ｍｇ（５.３μｍｏｌ、６４％）を無色油状物として単離する。例９ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４ａ，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４ａ，１０ａ −ジヒドロキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ａにより製造した極性化合物Ａ１５ｍｇ（２１.４μｍｏｌ）を、例８ａと同様に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物６ｍｇ（８.３μｍｏｌ、３９％）を無色油状物として単離する。例１０［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［シクロヘキシルカルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸− ９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−メタノフェナントレン−２ −イルエステル例１０ａにより製造した化合物３８ｍｇ（５３μｍｏｌ）を、例１と同様に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物２４ｍｇ（４３μｍｏｌ、８１％）を無色油状物として単離する。例１０ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［シクロヘキシルカルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ− １，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ｂにより製造しかつ結晶化によって純粋な鏡像異性体として得られた化合物Ａ１５ｍｇ（５３μｍｏｌ）及び例１ｅにより製造したβ−ラクタム３４ｍｇを、例１ａと同様にして反応させ、後処理後に標題化合物４４ｍｇを粗組成物として単離し、このものを精製することなくさらに反応させる。例１１［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［アセチルアミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル６.０ｍｇ（９.３μｍｏｌ）例１１ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［アセチルアミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ− １，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ｂにより製造しかつ結晶化によって純粋な鏡像異性体として得られた化合物Ａ５.６ｍｇ（２０μｍｏｌ）及び例１ｆにより製造したβ−ラクタム２２ｍｇを、例１ａと同様に反応させ、後処理後に標題化合物２８ｍｇを粗組成物として単離し、このものを精製することなしにさらに反応させる。例１２［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［（１−オキシプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン− ２−イルエステル例１２ａにより製造した化合物１１ｍｇ（１７μｍｏｌ）を例１ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物３.０ｍｇ（６.０μｍｏｌ、３５％）を無色の油状物として単離する。例１２ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４ａ，４ａβ，１０ａβ］］−３−［（１−オキシプロピル）アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４− メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ｂにより製造した化合物Ａ１０ｍｇ（３５μｍｏｌ）及び例１ｇにより製造したβ−ラクタム２０ｍｇを、例１ａと同様に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物１１ｍｇ（１７μｍｏｌ、４８％）を無色の油状物として単離する。例１３［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［（１−オキソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン− ２−イルエステル例１３ａにより製造した化合物７.０ｍｇ（１０μｍｏｌ）を例１ａのように反応させる。後処理及び精製後に標題化合物２.０ｍｇ（３.９μｍｏｌ、３９％）を無色油状物として単離する。例１３ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［（１−オキソブチル）アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ｂにより製造した化合物Ａ１０ｍｇ（３５μｍｏｌ）及び例１ｈにより製造したβ−ラクタム２１ｍｇを、例１ａのように反応させ、後処理及び精製後に標題化合物７ｍｇ（１０μｍｏｌ、３０％）を無色油状物として単離する。例１４［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ」」−３−［（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−２− ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１４ａにより製造した化合物１２ｍｇ（１７μｍｏｌ）を、例１ａと同様にして反応させる。後処理及び精製後に標題化合物４.０ｍｇ（７.６μｍｏｌ、４４％）を無色油状物として単離する。例１４ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ −１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ｂにより製造した化合物Ａ１０ｍｇ（３５μｍｏｌ）及び例１ｉにより製造したβ−ラクタム２１ｍｇを、例１ａと同様に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物１２ｍｇ（１８μｍｏｌ、５０％）を無色油状物として単離する。例１５［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１５ａにより製造した化合物１２ｍｇ（１７μｍｏｌ）を例１ａと同様にして反応させる。後処理及び精製後に標題化合物６.０ｍｇ（１１μｍｏｌ、６７％）を無色油状物として単離する。例１５ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ− エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ｂにより製造した化合物Ａ１０ｍｇ（３５μｍｏｌ）及び例１ｋにより製造したβ−ラクタム２２ｍｇを例１ａと同様に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物１２ｍｇ（１７μｍｏｌ、４８％）を無色油状物として単離する。例１６［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［（３−フェニル−１−オキソプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１６ａにより製造した化合物１９ｍｇ（２６μｍｏｌ）を例１ａと同様にして反応させる。後処理及び精製後に標題化合物９ｍｇ（１６μｍｏｌ、６０％）を無色油状物として単離する。例１６ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［（３−フェニル−１−オキソプロピル）アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ｂにより製造した化合物Ａ１０ｍｇ（３５μｍｏｌ）及び例１１により製造したβ−ラクタム６０ｍｇを、例１ａと同様にして反応させ、後処理及び精製後に標題化合物１９ｍｇ（２６μｍｏｌ、７３％）を無色油状物として単離する。例１７［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［（１，４−ジオキソ−４−ヒドロキシブチル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１７ａにより製造した化合物２５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を、例１ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物３.０ｍｇ（５.５μｍｏｌ、１６％）を無色油状物として単離する。例１７ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［（１，４−ジオキソ−４−ヒドロキシブチル）アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ −エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ｂにより製造した化合物Ａ１０ｍｇ（３５μｍｏｌ）及び例１ｎにより製造したβ−ラクタム３６ｍｇを、例１ａと同様に反応させ、後処理後に標題化合物４９ｍｇを粗生成物として単離し、このものを精製することなくさらに反応させる。例１８［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９ξ，１０ａβ］］− ３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−ヒドロキシ−９−ヒドロキシメチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ− １，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１８ａにより製造した化合物５.５ｍｇ（７.５μｍｏｌ）を、例１ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物４.０ｍｇ（６.９μｍｏｌ、９２％）を無色油状物として単離する。例１８ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９ξ，１０ａβ］］ −３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−ヒドロキシ−９−ヒドロキシメチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ａにより製造した化合物Ａ１０ｍｇ（１４μｍｏｌ）を乾燥アルゴンから成る雰囲気下でアセトン１.７ｍｌに溶かし、Ｎ−メチルモルホリノ−Ｎ−オキシド１５ｍｇ、ｔ−ブタノール中の四酸化オスミウムの２.５％溶液３０μｌ、水３.３ｍｌを加え、４０℃で２日間撹拌する。チオ硫酸ナトリウム１７０ｍｇを加え、ジエチルエーテルで抽出を行ない、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水する。濾過及び溶剤蒸留後に得られる残留物を分析薄層板によるクロマトグラフィーによって精製する。展開剤としてｎ −ヘキサン及び酢酸エチルから成る混合物を用い、溶離剤としてジエチルエーテルを用いる。標題化合物５.５ｍｇ（７.５μｍｏｌ、５５％）を無色油状物として単離する。例１９［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］− ３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ− オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４ −メタノフェナントレン−２−イルエステル例１９ａにより製造した化合物１１ｍｇ（１６μｍｏｌ）を例１ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物８.０ｍｇ（１４.６μｍｏｌ、８９％）を無色油状物として単離する。例１９ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］ −３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ａにより製造した化合物Ａ１０ｍｇ（１４μｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌ中に溶かし、木炭上のパラジウム（１０％）２ｍｇを加え、１ａｔで水素から成る雰囲気下で水素添加する。理論的に計算された量の吸収後に触媒を濾取し、濾液を蒸発濃縮し、得られた残留物を分析薄層板によるクロマトグラフィーによって精製する。展開剤としてｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る混合物を用い、溶離剤としてジエチルエーテルを用いる。標題化合物２.０ｍｇ（２.８μｍｏｌ、２０％）を無色泡状物として単離する。例２０［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［３−シクロペンチル−１−オキソプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ａ）及び［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^* ，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［３−シクロペンチル−１−オキソプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン− １，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ｂ）例２０ａにより製造したジアステレオマー混合物９.０ｍｇ（１２μｍｏｌ）を、例１ａと同様にして反応させる。後処理及び精製後に、極性成分としての標題化合物Ａ２.３ｍｇ（４μｍｏｌ、３４％）及び非極性成分としての標題化合物Ｂ１.１ｍｇ（２μｍｏｌ、１６％）をそれぞれ無色油状物として単離する。例２０ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［３−シクロペンチル−１−オキソプロピル）アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ −エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ａ）及び［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［３− シクロペンチル−１−オキソプロピル）アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ｂ）例１ｂにより製造した化合物Ａ及びＢのジアステレオマー混合物２０ｍｇ（７１μｍｏｌ）ならびに例１ｏにより製造したβ−ラクタム４８ｍｇを、例１ａと同様にして反応させ、後処理及び精製後に、両標題化合物の混合物２７ｍｇ（３７μｍｏｌ、５２％）を無色油状物として単離し、このものを分離することなくさらに反応させる。例２１［１Ｒ−［１α，２β［２Ｒ^*，３Ｓ^*（２Ｒ^*，３Ｓ^*）］，４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［３−（１−オキソブチル）アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル−１−オキソプロピル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸− ９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例２１ａにより製造した化合物９ｍｇ（９.１μｍｏｌ）を例１ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物２ｍｇ（２.９μｍｏｌ、３２％）を無色油状物として単離する。例２１ａ［１Ｒ−［１α，２β［２Ｒ^*，３Ｓ^*（２Ｒ^*，３Ｓ^*）］，４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［３−（１−オキソブチル）アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル−１−オキソプロピル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ｂにより製造した化合物Ａ２８ｍｇ（１００μｍｏｌ）及び例１ｈにより製造したβ−ラクタム７８ｍｇ（２当量）を、例１ａと同様に反応させ、後処理及び精製後に無色油状物としての標題化合物９.０ｍｇ（９.１μｍｏｌ、９％）及び例１１ａで記載した化合物５３ｍｇを単離する。例２２［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［３−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル−１−オキソプロピル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例２２ａにより製造した化合物２５ｍｇ（２６μｍｏｌ）を例１ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物１１ｍｇ（１７μｍｏｌ、６５％）を無色油状物として単離する。例２２ａ［１Ｒ−［１α，２β［２Ｒ^*，３Ｓ^*（２Ｒ^*，３Ｓ^*）］，４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［３−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル− １−オキソプロピル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ｂにより製造した化合物Ａ４０ｍｇ（１４２μｍｏｌ）及び例１ｆにより製造したβ−ラクタム１５２ｍｇ（３当量）を例１ａと同様に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物２５ｍｇ（２６μｍｏｌ、１８％）を無色油状物として単離する。例２３［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−（メトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２ −トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２− イルエステル例２３ａにより製造した化合物Ａ２.８ｍｇ（４.２μｍｏｌ）を例１ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物２.０ｍｇ（４.０μｍｏｌ、９４％）を単離する。例２３ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−（メトキシカルボニル）アミノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ａ）及び［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^* ，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−（メトキシカルボニル）アミノ −２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン− １，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ｂ）例１ｂにより製造した化合物Ａ及びＢの混合物１０ｍｇ（３５μｍｏｌ）及び例１ｐにより製造したβ−ラクタムを、例１ａと同様にして反応させ、後処理及び精製後に標題化合物Ａ２.８ｍｇ（４.２μｍｏｌ、１２％）及び標題化合物Ｂ２.３ｍｇ（３.５μｍｏｌ、１０％）をそれぞれ無色油状物として単離する。例２４［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２ −トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２− イルエステル例２４ａにより製造した化合物１６ｍｇ（２３.７μｍｏｌ）を例１ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物７ｍｇ（１３.５μｍｏｌ、５７％）を無色油成物として単離する。例２４ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２ −トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２− イルエステル例１ｂにより製造した化合物Ａ５０ｍｇ（１７７μｍｏｌ）及び例１ｒにより製造したβ−ラクタム１１４ｍｇを例１ａと同様にして反応させ、後処理及び精製後に標題化合物１１９ｍｇ（１７６μｍｏｌ、１００％）を無色油成物として単離する。例２５［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−（ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２ −トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２− イルエステル例２５ａにより製造した化合物９ｍｇ（１３μｍｏｌ）を例１ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物５ｍｇ（９μｍｏｌ、７０％）を無色油成物として単離する。例２５ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−（ブトキシカルボニル）アミノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例１ｂにより製造した化合物Ａ５ｍｇ（１８μｍｏｌ）及び例１ｔにより製造したβ−ラクタム１２ｍｇを例１ａと同様に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物９.５ｍｇ（１３.５μｍｏｌ、７５％）を無色油成物として単離する。例２６［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−（メタンスルホニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン −１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２− トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例２６ａにより製造した化合物７ｍｇ（１０μｍｏｌ）を例１ａと同様にして反応させる。後処理及び精製後に標題化合物４.８ｍｇ（９.２μｍｏｌ、９０％）を無色油成物として単離する。例２６ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−（メタンスルホニル）アミノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例２６ｂにより製造したアミン２０ｍｇ（３３μｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン１ｍｌ中に溶かし、０℃で乾燥アルゴンから成る雰囲気下でトリエチルアミン１４μｌ、ジメチルアミノピリジン１２ｍｇ、メタンスルホン酸クロリド７. ７ｕｌを加え、１時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出を行ない、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水する。濾過及び溶剤蒸留後に得られた残留物を２個の分析薄層板によるクロマトグラフィーによって精製する。展開剤としてｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る混合物を用い、溶離剤としてジエチルエーテル及び２−プロパノールから成る混合物を用いる。標題化合物７ｍｇ（１０.３μｍｏｌ、３１％）を無色油成物として単離する。例２６ｂ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−アミノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２ −トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２− イルエステルテトラヒドロフラン０.６ｍｌ中の例１ａにより製造した化合物６０ｍｇ（８５μｍｏｌ）の溶液に、０℃で４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液０.６ｍｌ加える。２３℃に加熱し、次いで２及び３時間後にそれぞれ４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液０.６ｍｌ加える。さらに１時間後に５％水酸化ナトリウム溶液中に注入し、ジエチルエーテルで抽出を行ない、有機相を水で洗浄しかつ硫酸マグネシウムにより脱水する。濾過及び溶剤蒸留後に得られた残留物を微細珪酸ゲル（０.０４０〜０.０６３メッシュ）３０ｍｌによるクロマトグラフィーによって精製する。展開剤として、トリエチルアミン１％を加えた。ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る混合物を用いる。標題化合物２１ｍｇ（３５μｍｏｌ、４１％）を無色油成物として単離する。例２７［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例２７ａにより製造した化合物８ｍｇ（１０.６μｍｏｌ）を例１ａと同様にして反応させる。後処理及び精製後に標題化合物４ｍｇ（６.７μｍｏｌ、６３％）を無色油成物として単離する。例２７ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例２６ｂにより製造した化合物１５ｍｇ（２５μｍｏｌ）を、例２６ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物６ｍｇ（７.９μｍｏｌ、３２％）を単離する。例２８［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸 −９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例２８ａにより製造した化合物１６ｍｇ（２４μｍｏｌ）を例１ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物７ｍｇ（１３.５μｍｏｌ、５６％）を無色油成物として単離する。例２８ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル −４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル無水ジクロロメタン２ｍｌ中の例２６ｂにより製造したアミン４５ｍｇ（７５ μｍｏｌ）の溶液に、０℃でトルエチルアミン４２μｌ、ジメチルアミノピリジン３６ｍｇ及びエチルイソシアネート２３μｌを加え、１時間撹拌する。２個の分析薄層板によるクロマトグラフィーによって直接精製する。展開剤としてｎ− ヘキサン及び酢酸エチルから成る混合物を用い、溶離剤としてジエチルエーテル及び２−プロパノールから成る混合物を用いる。標題化合物２０ｍｇ（３０μｍｏｌ、４０％）を無色油状物として単離する。例２９［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［［（１−メチル）エチルアミノ］カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４− メタノフェナントレン−２−イルエステル例２９ａにより製造した化合物１０ｍｇ（１５μｍｏｌ）を例１ａと同様にして反応させる。後処理及び精製後に標題化合物４ｍｇ（７.５μｍｏｌ、５％）を無色油成物として単離する。例２９ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［［（１−メチル）エチルアミノ］カルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例２６ｂにより製造したアミン２０ｍｇ（３３μｍｏｌ）を、例２８ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物１０ｍｇ（１４.５μｍｏｌ、４４％）を単離する。例３０［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−（メトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２ −イルエステル例２３ａにより製造した化合物Ｂ２.３ｍｇ（３.５μｍｏｌ）を例１ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物１.６ｍｇ（３.２μｍｏｌ、９１％）を単離する。例３１［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−（メチルチオカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ−エポキシ−１０ａ−ヒドロキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ａ）及び［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−（メチルチオカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ−エポキシ−１０ａ−ヒドロキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ｂ）例３１ａにより製造した化合物３２ｍｇ（５４μｍｏｌ）のエタノール１ｍｌ中の溶液に１ＮＨＣｌ水溶液４０μｌを加え、２３℃で１時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出を行ない、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄しかつ硫酸マグネシウムにより脱水する。濾過及び溶剤蒸留後に得られる残留物を２個の分析薄層板によるクロマトグラフィーによって精製する。展開剤としてｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る混合物を用い、溶離剤としてジエチルエーテル及び２−プロパノールから成る混合物を用いる。後処理及び精製後に標題化合物Ａ３.２ｍｇ（５.７μｍｏｌ、１０％）及び標題化合物Ｂ２.５ｍｇ（４.４μｍｏｌ、８％）をそれぞれ無色油成物として単離する。例３１ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−（メチルチオカルボニル）アミノ−２−（３−オキソ−ペント−２−イルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ −オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ａ）及び［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α ，４ａβ，１０ａβ］］−３−（メチルチオカルボニル）アミノ−２−（３−オキソ−ペント−２−イルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル −４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ｂ）例１ｂにより製造した化合物３０ｍｇ（１０６μｍｏｌ）及び例１ｑにより製造したβ−ラクタム４９ｍｇを、例１ａと同様に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物２４ｍｇ（４１μｍｏｌ、３８％）を無色油状物として単離する。例３２［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−（エチルチオカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ−エポキシ−１０ａ−ヒドロキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ａ）及び［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−（エチルチオカルボニル）アミノ−２ −ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ−エポキシ− １０ａ−ヒドロキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ｂ）例３２ｂにより製造した化合物２２ｍｇ（３６μｍｏｌ）を例１ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物Ａ２.５ｍｇ（４.３μｍｏｌ、１２％）及び標題化合物Ｂ３ｍｇ（５.２μｍｏｌ）をそれぞれ無色油状物として単離する。例３２ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−（エチルチオカルボニル）アミノ−２−（３−オキソ−ペント−２−イルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ −オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ａ）及び［１Ｓ−［１α，２β （２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−（エチルチオカルボニル）アミノ−２−（３−オキソ−ペント−２−イルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ− １，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ｂ）例１ｂにより製造した化合物２０ｍｇ（７１μｍｏｌ）を例１ｓにより製造したβ−ラクタム３４ｍｇを例１ａと同様にして反応させ、後処理及び精製後に標題化合物２２ｍｇ（３６μｍｏｌ、５１％）を無色油状物として単離する。例３３［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］− ３−（メトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９− メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン− ２−イルエステル（Ａ）及び［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］−３−（メトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ −オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ｂ）例３３ａにより製造した化合物１６ｍｇ（２４μｍｏｌ）を例１ａと同様にして反応させる。後処理及び精製後に標題化合物Ａ３ｍｇ（６μｍｏｌ、２５％）及び標題化合物Ｂ３ｍｇ（６μｍｏｌ，２５％）をそれぞれ無色油状物として単離する。例３３ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］− ３−（メトキシカルボニル）アミノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ− オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４ −メタノフェナントル−２−イルエステル（Ａ）及び［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］−３−（メトキシカルボニル）アミノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２ −イルエステル（Ｂ）例２３ａにより製造した化合物２６ｍｇ（３９μｍｏｌ）を例１９ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物１６ｍｇ（２４μｍｏｌ、６２％）を無色油状物として単離する。例３４［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９α，１０ａβ］］− ３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９− メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン− ２−イルエステル例３４ａにより製造した化合物Ａ２ｍｇ（３μｍｏｌ）を例１ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物１.３ｍｇ（２.５μｍｏｌ、８５％）を無色油状物として単離する。例３４ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９α，１０ａβ］］− ３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４ −メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ａ）及び［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］−３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９− メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン− ２−イルエステル（Ｂ）例２４ａにより製造した化合物１０２ｍｇ（１５１μｍｏｌ）を例１９ａと同様にして反応させる。後処理及び精製後に標題化合物Ａ２ｍｇ（３μｍｏｌ、２％）及び標題化合物Ｂ３８ｍｇ（５６μｍｏｌ、３７％）をそれぞれ無色油状物として単離する。例３５［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］− ３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９− メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン− ２−イルエステル例３５ａにより製造した化合物Ｂ３８ｍｇ（５６μｍｏｌ）を例１ａと同様にして反応させる。後処理及び精製後に標題化合物２６ｍｇ（５０μｍｏｌ、８９％）を無色油状物として単離する。例３６［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］− ３−（ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９− メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン− ２−イルエステル例３６ａにより製造した化合物７ｍｇ（１０μｍｏｌ）を例１ａと同様にして反応させる。後処理及び精製後に標題化合物５ｍｇ（９μｍｏｌ、９０％）を無色油状物として単離する。例３６ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］− ３−（ブトキシカルボニル）アミノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ− オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４ −メタノフェナントレン−２−イルエステル例２５ａにより製造した化合物２０ｍｇ（２８μｍｏｌ）を例１９ａと同様にして反応させる。後処理及び精製後に標題化合物７ｍｇ（１０μｍｏｌ、３６％）を無色油状物として単離する。例３７［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］− ３−［（１−オキソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９ −メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン −２−イルエステル例３７ａにより製造した化合物２４ｍｇ（３６μｍｏｌ）を例１ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物１３ｍｇ（２５μｍｏｌ、７０％）を無色油状物として単離する。例３７ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］− ３−［（１−オキソブチル）アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ− オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４ −メタノフェナントレン−２−イルエステル例１３ａにより製造した化合物６０ｍｇ（８９μｍｏｌ）を例１９ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物２４ｍｇ（３６μｍｏｌ、４０％）を無色油状物として単離する。例３８［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］− ３−［３−シクロペンチル−１−オキソプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４− メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ａ）及び［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］−３−［３−シクロペンチル −１−オキソプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ｂ）例３８ａにより製造した混合物１０ｍｇ（１４μｍｏｌ）を例１ａと同様にして反応させる。後処理及び精製後に標題化合物Ａ２ｍｇ（３.５μｍｏｌ、２５％）及び標題化合物Ｂ２.４ｍｇ（４.２μｍｏｌ、３０％）をそれぞれ無色油状物として単離する。例３８ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］− ３−［３−シクロペンチル−１−オキソプロピル）アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ａ）及び［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］−３ −［３−シクロペンチル−１−オキソプロピル）アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル（Ｂ）例２０ａにより製造した混合物１８ｍｇ（２５μｍｏｌ）を例１９ａと同様にして反応させる。後処理及び精製後に標題化合物１０ｍｇ（１４μｍｏｌ、５６％）を無色油状物として単離する。例３９［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］− ３−［［［（１−メチル）エチルアミノ］カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ −オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例３９ａにより製造した化合物４ｍｇ（６μｍｏｌ）を例１ａと同様に反応させる。後処理及び精製後に標題化合物２ｍｇ（３.８μｍｏｌ、６３％）を無色油状物として単離する。例３９ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，９β，１０ａβ］］− ３−［［［（１−メチル）エチルアミノ］カルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例２９ａにより製造した化合物１０ｍｇ（１５μｍｏｌ）を例１９ａと同様にして反応させる。後処理及び精製後に標題化合物４ｍｇ（６μｍｏｌ、４０％）を無色油状物として単離する。例４０［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［（１−オキソブチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９ −メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル例４０ａにより製造した化合物９ｍｇ（１３μｍｏｌ）を例１ａと同様にして反応させる。後処理及び精製後に標題化合物５.６ｍｇ（１０.６μｍｏｌ、８１％）を無色油状物として単離する。例４０ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［（１−オキソブチル）メチルアミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ −オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン−２−イルエステル６０％油状物水素化ナトリウム分散液１ｍｇに乾燥アルゴンから成る雰囲気下で、例１３ａにより製造した化合物１５ｍｇ（２２μｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン０.３ｍｌ中の溶液を加え、ヨードメタン２.１μｌを加え、２３℃で２時間撹拌する。後処理後に標題化合物９ｍｇ（１３μｍｏｌ、６０％）を無色油状物として単離し、このものを直接さらに反応させる。例４１［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［（１−オキソブチル）アミノ］−２−アセトキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナントレン− ２−イルエステル例１３により製造した化合物１１ｍｇ（２１μｍｏｌ）の無水ピリジン０.５ｍｌ中の溶液に無水酢酸１９μｌを加え、２３℃で乾燥アルゴンから成る雰囲気下で１時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注入し、ジクロロメタンで抽出を行ない、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水する。濾過及び溶剤蒸留後に得られる残留物を分析薄層板によるクロマトグラフィーによって精製する。展開剤としてｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る混合物を用い、溶離剤としてジエチルエーテル及び２−プロパノールから成る混合物を用いる。標題化合物８ｍｇ（１４μｍｏｌ、６８％）を無色油状物として単離する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ギュンターネーフドイツ連邦共和国 10771 ベルリンマルクグラフ−アルブレヒト−シュトラーセ４ (72)発明者ジークフリートブレフェルトドイツ連邦共和国 13503 ベルリンツェムピナーシュタイク９

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式［式中Ｒ¹はＣ(Ｏ)-ＣＨ(ＯＲ⁶)-ＣＨ(ＮＲ^7aＲ^7b)-Ｒ⁸、Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＯＲ^6a)-ＣＨ [ＮＨ(Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＯＲ^6b)-ＣＨ(ＮＲ^7aＲ^7b)-Ｒ⁸)]-Ｒ⁸を表わし、Ｒ²は水素、-ＯＨ、Ｃ₁-Ｃ₁₀-アルキル、Ｃ₁-Ｃ₁₀-アルコキシ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ^9a 、 -ＯＳＯ₂Ｒ^9a、-ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)₂、ＮＨＲ^9a、ＮＲ^9aＲ^9bを表わし、Ｒ³は水素、-ＯＨ、Ｃ₁-Ｃ₁₀-アルコキシ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ^9b、-ＯＳＯ₂Ｒ^9b、-ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)₂を表わすか又はＲ²,Ｒ³は一緒に酸素原子を表わし、Ｒ⁴は水素、Ｃ₁-Ｃ₁₀-アルキル、-(ＣＨ₂)_n-ＯＲ^11aを表わし、Ｒ⁵は水素、Ｃ₁-Ｃ₁₀-アルキル、-(ＣＨ₂)_p-ＯＲ^11bを表わすか、又はＲ⁴,Ｒ⁵は一緒に酸素原子、=ＣＨＲ¹⁰基を表わし、Ｒ^6a,Ｒ^6bは同じか又は異なっておりかつＲ⁶を表わし、Ｒ^7a,Ｒ^7bは同じか又は異なっておりかつＲ⁷を表わし、ｎは０〜８であり、ｐは１〜８であり、Ｒ⁷は-Ｃ(Ｏ)Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹²、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹²、-Ｃ(Ｏ)ＳＲ¹²、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ⁹ ^d、 -Ｃ(Ｏ)ＮＲ^9dＲ^9c、Ｒ⁸はフェニルであり、Ｒ^9a-c、Ｒ¹²は同じか又は異なっておりかつＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₈ −シクロアルキル、アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₆−アラルキルを表わし、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、−（ＣＨ₂）_s−ＯＲ¹⁴を表わし、ｓは１〜８であり、Ｒ⁶、Ｒ^11a、b、Ｒ¹⁴は同じか又は異なっておりかつ水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アシル、Ｃ₇〜Ｃ₁₆−アラルキル、−ＳＯ₂Ｒ^9c、− Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂を表わし、Ｒ¹³、Ｒ^15a、bは同じか又は異なっておりかつ水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₆−アラルキルを表わし、Ｘ¹、Ｘ²は同じか又は異なっておりかつＸを表わし、Ｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ₂、−Ｎ₃、ＣＮ、ＮＲ^15aＲ^15b、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^15a、−ＣＯ₂Ｒ¹⁵、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀−アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アシルであってよい］で示されるボルネオール誘導体及びＲ¹⁵が水素を表わす場合には、化合物と生理学的認容性塩基との塩、該化合物のα−，β−又は γ−シクロデキストリンクラスレート及びリポゾームで被包された式Ｉの化合物。２．請求項１記載の化合物１種以上及び常用の助剤、キャリヤー及び添加物から成る薬剤。３．請求項１記載の一般式Ｉで示されるボルネオール誘導体を製造するに当たり、一般式II：［式中Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｘ¹及びＸ²は前記のものを表わし、Ｘ¹又はＸ²中に含まれたヒドロキシル基は場合により保護されている］で示されるオレフィンをエポキシ化し、形成されたエポキシドを単離することなく転位して一般式III：［式中Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｘ¹及びＸ²は前記のものを表わし、Ｒ¹，Ｘ¹又はＸ²中に含まれたヒドロキシル基は場合により保護されている］で示されるアルコールを生成させ、この転位生成物を一般式Ｉで示される誘導体に変えることを特徴とする、ボルネオール誘導体の製造方法。