JP2012513752A - 結腸直腸癌細胞を含む試料を型判別するための方法および手段 - Google Patents
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Abstract
Description
(実施例1)
クラシファイヤー(classifier)の生成
患者
手術の時点で記録に残された臨床的情報および病理学的情報には、腫瘍の病期、グレード、サイズ、および位置が含まれる。さらに、リンパ節転移について評価されたリンパ節の数を、症例の95%において記載した。TNM病期分類システムによって腫瘍を段階づけした。すべての組織試料は、適切なインフォームドコンセントを伴った患者から収集した。本試験は、ヘルシンキ宣言の倫理基準に従って実施し、参加している医学センターおよび病院の医学倫理委員会(Medical Ethical Board)によって認可された。最大270カ月にわたって生存時間および再発について患者をモニターした。
突然変異分析を、配列決定手法を使用してトレーニングセットおよびバリデーションセットを含むすべての試料に対して実施した。B-Raf突然変異を、cDNAの増幅後に、エクソン15において分析することによって、V600E活性化突然変異を検出した。使用したプライマーは、(プライマー1)5'-tgatcaaacttatagatattgcacgaおよび(プライマー2)5'- tcatacagaacaattccaaatgcであった。増幅された産物は、Macherey-Nagel NucleoFast(登録商標)精製キットを使用して精製した。B-Raf中のV600E活性化突然変異を含む試料は、試料のトレーニングセットからかなりの程度まで除去した。
MSI状態は、以前に記載されたもの(Gonzalez-Garciaら 2000. J Natl Cancer Inst 92: 5423頁)によって145人の患者(トレーニングセットにおいてn=90、およびバリデーションセットにおいてn=55)について判定した。簡単に言えば、6つのマイクロサテライトDNA領域を、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって、対にした正常組織および腫瘍組織から増幅し、産物を変性ポリアクリルアミド配列決定ゲル上で分離した。各マイクロサテライトの安定性は、正常なDNAと比較した、腫瘍DNAにおける移動度シフトバンドまたは追加のバンドの非存在(安定な)または存在(不安定な)によって採点した。バンドパターンを解釈することが困難であるか、または正常なDNAもしくは腫瘍DNAから増幅産物をまったく得られない場合、試料は、分析されないとして採点した。22人の患者に由来する試料を、MSI-高(MSI-H)として分類した。
凍結腫瘍試料からのトータルRNAのアリコートが、本試験において利用可能であった。トータルRNA 200ナノグラムを、Low RNA Input Fluorescent Labeling Kit (Agilent Technologies)を使用して増幅した。シアニン3-CTPまたはシアニン5-CTP(GE Health Care)を、インビトロ転写の間にcRNA中に直接組み込んだ。合計750ngのシアニン標識RNAを、Agilent 44kオリゴヌクレオチドマイクロアレイに対する標準参照とセ氏60度で17時間共ハイブリダイズし、Agilent標準ハイブリダイゼーションプロトコール(Agilent Oligo Microarray Kit、Agilent Technologies)に従って引き続いて洗浄した。
スキャンした画像に対する蛍光強度を定量化し、バックグラウンドの非特異的ハイブリダイゼーションについて値を補正し、Agilent Whole Genome 44kマイクロアレイについて、製造者に推奨された設定によって、Agilent Feature Extractionソフトウェア(バージョン9.5.1.3)を使用して正規化した。このマイクロアレイについてのデフォルトの正規化手順は、線形成分およびLowess成分を含み、これは、Cy3/5染料取り込みにおける任意の差異を補正し、最終的なプロファイルを0で中心に置く(log10スケール、Cy5/Cy3)。このプロセスは、Agilent Feature Extraction Reference Guideに記載されている。例えば、R/Bioconductorソフトウェアに提供されているものなどの他の受託開発正規化手順も使用することができる。
Agendia XPrintソフトウェア(バージョン1.5.1)を使用して、またはR/Bioconductorソフトウェアにおいて利用可能なデータ分析手順を使用して、各ハイブリダイゼーションからの正常化された遺伝子発現比を組み合わせることによって、患者一人当たり1つの遺伝子発現プロファイルを生成した。アレイ上のシグネチャー遺伝子のそれぞれについて1つの発現比値を得るために、誤差重み付けした平均値を、同じ遺伝子に属するプローブについて、log10またはlog2の比として計算した。適切な相対的重みを確立するために、Rosetta誤差モデルを使用した。このモデルは、個々のプローブ測定における不確定度を補正する(Weng Lら、Bioinformatics 22:1111〜21頁(2006))。正規化し、誤差重み付けした対数比を含むテキストファイルを作成し、次いでこれを使用してさらに分析した。次いでデータを、BRB ArrayTools(Simonら、Cancer Informatics 2: 11〜17頁(2007))中に書き込んだ。アレイ上の各ユニークなプローブについて1つの発現比値を得るために、1回を超えて存在するすべてのプローブについて平均比値を計算した。あるいは、発現データをR/Bioconductorソフトウェア中に書き込み、分析した。
全ゲノム遺伝子発現測定に基づく教師なし階層的クラスタリングは、3つの主な結腸分子サブクラスの存在を示した(図1を参照)。3つのクラスの生存時間分析により、1つサブタイプは、相対的な不良な転帰を有し(サブタイプC)、1つのサブタイプ(サブタイプA)は、良好な転帰を示すことが示された(1.8の5年無遠隔転移生存率Hazard比A対C、P=0.15)。これらのサブタイプのさらなる調査により、生存時間に関連したサブタイプAおよびCの両方は、活性化BRAF突然変異状態(BRAFmut)を有する試料、特に良好な転帰クラスについて富化されることが示された(残りのサブクラスBについての4%と比較して、良好な転帰クラスA:52%のBRAFmut、不良な転帰クラスC:22%のBRAFmut)。これらの知見は、クラスAおよびC内の試料は、活性化されたBRAF突然変異表現型に関連づけられると思われる異なる遺伝子表現パターンを示すことを示した。BRAFmutサブクラスは、マイクロサテライト不安定性(MSI)を有する結腸試料について明らかに富化された。したがって、観察される結腸クラスタリングは、2つの既知の異なる結腸腫瘍発生経路、すなわちMSS(サブタイプB)ならびにMSI由来(サブタイプA、およびおそらくサブタイプCも)を表す場合がある。
クラシファイヤートレーニング
18個の同定された遺伝子を使用することによって、以前に定義された、乳癌の予後シグネチャーに類似した結腸の予後クラシファイヤーを構築した(WO2002103320;参照により本明細書に組み込まれている)。各試料について、低リスクスコアおよび高リスクスコアを、その試料中の18の遺伝子発現パターンに基づいて計算した。両スコアを組み合わせて最終的な指数にした。クラシファイヤー指数スコアについて最適な閾値を、最適な感受性および特異性に到達するように求めた。試料の指数が、閾値(-0.05)を超えた場合、これを高リスク試料とみなし、逆も同様にした。トレーニングコホートに対するプロファイル転帰の生存時間分析(リーブワンアウトクロスバリデーション手順を使用)は、3.41(P=1.4e-5)の危険率(HR)を示し、5年DMFS率は、低リスク試料について82%(95CI、76〜89%)であり、高リスク試料は50%(95%CI、38〜66%)であった。無疾患生存時間は、高リスククラスおよび低リスククラスの両方で相対的に低く、トレーニングコホート内の試料の大部分が、アジュバント化学療法を受けなかったためと思われる。BRAF野生型試料およびBRAFmut試料についての別個の分析により、18遺伝子プロファイルは、BRAF突然変異状態から独立していることが確認された(図3)。
クラシファイヤー評価
18遺伝子プロファイルを、178の病期IIおよび病期IIIの結腸試料の独立したコホートに対してバリデートした。このプロファイルは、バリデーション試料の61%を低リスクとして、39%を高リスクとして分類した。低リスク試料および高リスク試料は、DMFSの有意な差異を示し、HRは3.19(P=8.5e-4)であった。5年DMFS率は、低リスク試料について89%(95CI、93〜95%)であり、高リスク試料について62%(95CI、50〜77%)であった。
バリデーションコホート内の低リスク患者および高リスク患者に対する治療利益
化学療法の治療利益を、既処置対未処置の18遺伝子低リスクおよび高リスク患者の5年DM発生率を分析することによって判定した。治療利益は、低リスクと分類された患者にはなかった(病期II/III、-0%のDM;病期II、+2.7%のDM)。高リスク患者に対する治療利益は、観察された(病期II/III、-10.4%のDM;病期II、-9.5%のDM)。これらの結果(図6)は、高リスク患者は、化学療法から利益を得る可能性がより高いことを示す。
結腸予後についてのMCTP1/THNSL2比
2遺伝子予後モデルの予後力を、MCTP1およびTHNSL2遺伝子を使用して例示した。MCTP1/THNSLC2比についての閾値を、188のトレーニングサンプルに対して求め、HRが3.1(P=6.8e-5)である有意な性能を示した。閾値を超える高いMCTP1/THNSLC2比を有する試料を、低リスクとして分類した。MCTP1/THNSLC2比モデルは、178の独立したバリデーション試料に対して確認し、2.3の有意なHRを示した(P=0.017)(図8)。高いMCTP1/THNSLC2比(低リスク)を有するバリデーション試料は、87%(95CI、80〜95%)の5年DMFSを示し、低いMCTP1/THNSLC2比(高リスク)を有する試料は、70%(95CI、60〜82%)のDMFSを示した。
さらに、本発明者らは、30人の病期I結腸癌患者に対する18遺伝子プロファイルを調査した。一人の患者が、遠隔転移の発生を示した。この患者は、18遺伝子プロファイルによって高リスクとして正確に同定された(図9)。
Claims (15)
- 結腸直腸癌を罹患しているか、またはこれを罹患している疑いのある個体のRNA試料を型判別するための方法であって、
a.前記個体に由来する、結腸直腸癌細胞を含むか、または結腸直腸癌細胞を含む疑いのある組織試料から調製されるRNA試料を提供するステップと;
b.前記RNA試料中の1セットの遺伝子についてのRNAレベルを判定するステップと;
c.前記セットの遺伝子について判定されたRNAレベルに基づいて前記RNA試料を型判別するステップと
を含み、前記セットの遺伝子は、Table 1(表1)に列挙された遺伝子の少なくとも2つを含む方法。 - 前記セットの遺伝子が、Table 1(表1)に列挙された遺伝子の少なくとも10個を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記セットの遺伝子が、MCTP1、LAMA3、CTSC、PYROXD1、EDEM1、IL2RB、ZNF697、SLC6A12、IL2RA、CYXIP2、PIM3、LIF、M6PRBP1、CA438802、HSD3B1、ZBED4、PPARA、THNSL2を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記RNAレベルは、マイクロアレイ分析によって判定される、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 前記試料における前記セットの遺伝子の判定されたRNAレベルを正規化するステップをさらに含む、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 前記結腸直腸癌が、TNM病期分類システムによるTNM病期I、TNM病期II、またはTNM病期IIIの癌を含む、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 前記型判別が、低い転移能を有する癌細胞と、高い転移能を有する癌細胞を区別する、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- 結腸直腸癌を罹患している個体の分類方法であって、
(a)前記個体に由来する、結腸直腸癌細胞を含むか、または結腸直腸癌細胞を含む疑いのある組織試料から調製される、前記個体に由来するRNA試料を提供するステップと;
(b)前記試料中のTable 1(表1)に列挙された遺伝子の少なくとも2つを含む1セットの遺伝子についてのRNAのレベルを判定するステップと;
(c)前記個体における該セットの遺伝子からの発現のレベルと、5年間の初期診断内に再発性疾患がない患者における前記セットの遺伝子からの発現のレベルとの間の類似値を求めるステップと;
(d)前記類似値が第1の類似閾値未満である場合、不良な予後を有するとして前記個体を分類し、前記類似値が前記第1の類似閾値を超える場合、良好な予後を有するとして前記個体を分類するステップと
を含む方法によって、不良な予後または良好な予後を有するとして前記個体を分類するステップを含む分類方法。 - 前記セットの遺伝子についてのRNAの判定されたレベルが正規化されている、請求項8に記載の方法。
- 結腸直腸癌を罹患している個体に治療を割り当てる方法であって、
(a)請求項8または請求項9に従って、良好な予後または不良な予後を有するとして前記個体を分類するステップと;
(b)前記個体が、前記不良な予後を有するとして分類される場合、化学療法を割り当てるステップと
を含む方法。 - 前記結腸直腸癌が結腸癌を含む、請求項1から10のいずれかに記載の方法。
- 結腸直腸癌を罹患しているか、またはこれを罹患している疑いのある個体のRNA試料を型判別するための結腸直腸遺伝子シグネチャーを開発する方法であって、非MSI結腸直腸癌から得られるRNA試料中の無遠隔転移生存期間に関連する1セットの遺伝子を判定するステップを含む方法。
- 結腸直腸癌を罹患しているか、またはこれを罹患している疑いのある個体のRNA試料を型判別するための結腸直腸遺伝子シグネチャーを開発する方法であって、B-Rafの600位にバリンを有する結腸直腸癌試料から得られるRNA試料中の無遠隔転移生存期間に関連する1セットの遺伝子を判定するステップを含む方法。
- 合計で100から12,000の間の核酸分子を含むヌクレオチドマイクロアレイであって、前記核酸分子の少なくとも2つは、Table 1(表1)に列挙された遺伝子の少なくとも2つを含む1セットの遺伝子にハイブリダイズすることができる、ヌクレオチドマイクロアレイ。
- 低い転移能を有する結腸直腸癌細胞と高い転移能を有する結腸直腸癌細胞を区別するための、請求項14に記載のアレイの使用。
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