PT809627E - Novos derivados de borneol processo para a sua preparacao e sua utilizacao farmaceutica - Google Patents

Novos derivados de borneol processo para a sua preparacao e sua utilizacao farmaceutica Download PDF

Info

Publication number
PT809627E
PT809627E PT96903893T PT96903893T PT809627E PT 809627 E PT809627 E PT 809627E PT 96903893 T PT96903893 T PT 96903893T PT 96903893 T PT96903893 T PT 96903893T PT 809627 E PT809627 E PT 809627E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
ppm
nmr
title compound
octahydro
Prior art date
Application number
PT96903893T
Other languages
English (en)
Inventor
Hermann Graf
Gunter Neel
Ulrich Klar
Siegfried Blechert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PT809627E publication Critical patent/PT809627E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/86—Ring systems containing bridged rings containing four rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DE BORNEOL, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO FARMACÊUTICA" A presente invenção refere-se a novos compostos farmacologicamente activos, que possuem a capacidade de influenciarem a polimerização da tubulina, em particular a despolimerização.
Um conjunto de compostos naturais venenosos à mitose têm vindo a ser utilizados como agentes antitumorais, em particular, encontram-se em testes clínicos. Existem diferentes classes de compostos venenosos à mitose, cuja actividade ocorre, ou por inibição da despolimerização de microtubulos no aparelho do núcleo (por exemplo, alcaloides da vinca, colquicina) ou que permitem alcançar, ou permitem o aumento independente do GTP, da polimerização dos túbulos evitando-se consequentemente a despolimerização de microtubulos (por exemplo, taxol, taxotere). Compostos venenosos da mitose, possuem, devido às suas características fisico-químicas, até agora não compreendidas, e através das particularidades neoplásicas das células, uma determinada selectividade para células tumorais, possuindo contudo também uma zitotoxicidade insignificante, relativamente a células não transformadas.
Os alcaloides da vinca possuem até hoje um enorme significado, em quimioterapia de combinação, de tumores mielónicos. Os taxanos possuíam, inicialmente, um âmbito de aplicabilidade com algum significado, que devido aos zitoestáticos até agora disponíveis, nunca foram utilizados, por exemplo, carcinoma do ovário, melanoma maligno. Os efeitos secundários do taxano são contudo comparáveis aos dos 1 zitoestáticos (por exemplo, queda de cabelo, neuropatia sensorial). As células de tumores resistentes a drogas múltiplas, que sobre-exprimem a glicoproteína P são resistentes aos taxanos. A limitada utilização do composto natural taxol, limita assim um teste clínico mais alargado.
Assim, foram testados compostos naturais e compostos farmacêuticos sintéticos, que possuem um espectro de actividade divergente, dos compostos venenosos da mitose até hoje utilizados. Uma experiência in vitro possibilitou a pesquisa de substâncias que não influenciam a polimerização da tubulina dependente do GTP, e que, contudo evitam a despolimerização dos microtúbulos formados. As substâncias com este perfil devem influenciar muito menos as funções em variadíssimas partes dos microtúbulos no compartimento extranuclear das células que a dinâmica do aparelho do núcleo durante a mitose (metafase/anafase). Como consequência, estes compostos devem possuir poucos efeitos secundários in vivo, quando comparados aos taxanos ou aos alcaloides da vinca. A tubulina é um constituinte essencial do núcleo mitótico. Ela serve, entre outras coisas, para manter a forma da célula, para o transporte de organelos dentro da célula e para influenciar a capacidade de movimento da célula.
Os taxanos representam a única classe de estruturas conhecidas que se encontram em posição de acelerar a polimerização da tubulina (essencialmente na fase G2) bem como estabilizar os polímeros de microtúbulos formados. Este mecanismo diferencia-se significativamente daquelas classes de estruturas, que revelam igualmente uma influência na divisão celular em fases específicas. Assim, substâncias do grupo dos alcaloides da vinca (por exemplo, vincristina e vinblastina), mas também colquicina, inibem, por exemplo, a polimerização dos dímeros de tubulina na fase M.
Foi assim descoberto que compostos igualmente fáceis de 2 ι 1
preparar, de fórmula I, se encontram em posição de inibir a despolimerização de microtúbulos, sem aumentar a formação de microtúbulos independentes de GTP. Para além disso, foram identificados compostos com perfis de actividade completamente novos, que se encontram em posição de acelerar a despolimerização de microtúbulos. Devido a estas características, os compostos de fórmula I representam importantes fármacos, que se encontram em posição de complementar, em particular, de substituir os taxanos disponíveis, como taxol e taxotere®, que são difíceis de sintetizar e não se encontram disponíveis em quantidades suficientes (EP-A-253739).
Os novos derivados de borneol são caracterizados através da fórmula geral I
em que R1 significa C (0)-CH(0R6)-CH (NR7aR7b)-R8, C (0)-CH (0R6a)-CH[NH (C (0) -CH (0R6b) -CH(NR7aR7b) -R8] -R8, R2 significa hidrogénio, -OH, Ci-Ci0-alquilo, Ci-Ci0-alcóxilo, -0C (O) R9a, -0S02R9a, -0P(0)(0H)2, NHR9a, NR9aR9b, R3 significa hidrogénio, -OH, Ci-Cio-alcóxilo, -0C(0)R9b, - 0S02R9b, -0P(0){0H)2, ou R2, R3 significam em conjunto um átomo de oxigénio, R4 significa hidrogénio, Ci-Ci0-alquilo, - (CH2)n-0Rlla, R5 significa hidrogénio, Cx- Cio-alquilo, - (CH2)p-0Rllb, ou 3
CHR10, R4, R5 significam em conjunto um átomo de oxigénio, um grupo = R6a, R6b são iguais ou diferentes e significam R6, R7a, R7b são iguais ou diferentes e significam R7,' n significa de 0 a 8 p significa de 1 a 8 C (0)NHR9d, R7 significa -C(0)R12, -S02R12, -C(0)0R12, -C(0)SR12, --C(0)NR9dR9e, Ci-Cio-alquilo, 0
R8 significa fenilo, R9a_e, R12 são iguais ou diferentes e significam Ci-Cio-alquilo, Ca-Ce-ciclo-alguilo, arilo, Cv-Cis-aralquilo, R10 significa hidrogénio, Ci-Cio-alquilo, - (CH2) S-0R14, s significa 1 a 8 R6, R11, R14 são iguais ou diferentes e signiifcam hidrogénio, Ci-Cio-alquilo, arilo, Ci-Cio-acilo, C7-Ci6-aralquilo, -S02R9c, -P(0)(0H)2, R13, R15a,b são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, Ci-Cio-alquilo, arilo, C7-Ci6-aralquilo, X1, X2 são iguais ou diferentes e significam X X pode ser hidrogénio, halogénio, -OH, -N02, -N3, -CN, -NR15aR15b, NHS02R15a, -C02R15, Ci-Cio-alquilo, Ci-Ci0-alcóxilo, Ci-Ci0-acilóxilo, Cj-C10-acilo, e caso R15 signifique hidrogénio, os seus sais com bases fisiologicamente compatíveis, bem como compostos encapsulados cm gaiolas de α, β e γ ciclodextrinas, bem como de lipossomas, significam compostos de fórmula I. A presente invenção refere-se a diasterómeros e/ou enantiómeros destes derivados de borneol bem como suas misturas. 4
Como grupos alquilo R2, R4, R5, R6, R: 9a-e
R 10
Rlla'b, R12, R13, R14, R15a,b e X, consideram-se grupos alquilo lineares ou ramificados com 1-10 átomos de carbono, como por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo , pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, decilo.
Os grupos alquilo R2, R4, R5, R6, R! 9a-e ,10
Rlla,b, R12, R13, R14, R15a'b e X, podem ser substituídos com 1-3 átomos de halogénio, grupos hidróxilo, grupos Ci-C4-alcóxilo, grupos C$-Ci2-arilo, que podem ser substituídos por 1-3 átomos de halogénio, di-(C1-C4)-alquilaminas e tri-(C1-C4) -alquilamónio.
Como grupos ciclo-alquilo R; 9a-e
R 12 consideram-se grupos com 4 a 8 átomos de carbono substituídos ou não substituídos.
Como grupos arilo R6, R! 9a-e ,10 ,11a,b ,12 ,13 ,14 R15a,b, consideram-se grupos carbocíclicos ou heterocíclicos substituídos ou não substituídos, como fenilo, naftilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, que podem estar várias vezes substituídos com grupos definidos por X.
Os grupos alcóxilo, acilo bem como acilóxilo que contenham R2, R3 e X de acordo com a fórmula geral I, devem possuir cada um 1 a 10 átomos de carbono, sendo preferidos, os grupos metóxilo, etóxilo, propóxilo, isopropóxilo, t-butilóxilo, formilo, acetilo, propionilo e isopropionilo.
Os grupos C7- -Ci6 aralquilo em R5, R9a e, Rlla,b, R12, R13, |^14 pl5a,b podem conter no anel até 14 átomos de C, de preferência 6 a 10, e na cadeia alquílica 1 a 4, de preferência 1 a 2 átomos. De preferência os grupos aralquilo são, por exemplo, benzilo, feniletilo, naftilmetilo, em particular, naftiletilo. Os aneis podem ser substituídos várias vezes através de grupos definidos como X.
Os grupos hidróxilo R1, R2, R3, R4, R5, R10, e X podem ser transformados, do ponto de vista funcional por 5
• I
• I
exemplo, por eterificação ou esterificação, sendo preferidos os grupos hidróxilo livres.
Como grupos éter ou grupos acilo, consideram-se os grupos conhecidos do especialista da matéria. De preferência, sugerem-se grupos éter facilmente abandonáveis, como por exemplo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo, tribenzilsililo.
Como grupos acilo, consideram-se, por exemplo, acetilo, propionilo, butirilo, bezoílo. 0 halogénio na definição X, significa flúor, cloro, bromo e iodo.
Para a formação do sal com ácidos livres (R15 = H) são adequadas bases inorgânicas e orgânicas, como são conhecidas dos especialistas, para a formação de sais fisiologicamente compatíveis. Por exemplo, conhecem-se: hidróxidos de metais alcalinos, como hidróxido de sódio ou potássio, hidróxidos de metais alcalinoterrosos, como hidróxido de cálcio, amoníaco, aminas, como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, morfolina, tris-(hidróximetilo)-metilamina, entre outros.
A presente invenção refere-se para além disso a processos para a preparação de derivados de borneol de fórmula I, caracterizados por se epoxidar uma olefina de fórmula geral II
6 na qual R4, R5, X1 e X2 possuem os significados acima
mencionados e X1 ou X2 contem um grupo hidróxilo que pode eventualmente estar protegido, seguindo-se uma transformação do epóxido formado, sem isolamento, num álcool de fórmula geral III
na qual R4, R5, X1 e X2 possuem os significados acima mencionados e R1, X1 ou X2 conterem um grupo hidróxilo que pode eventualmente estar protegido, sendo este produto de transformação conduzido a um derivado de fórmula geral I.
As condições reaccionais dos passos intermediários acima são:
a) II —> III A epoxidação da ligação dupla decorre com um peróxido, como por exemplo, ácido metacloroperbenzóico, ácido peroxotrifluoroacético, peróxido de hidrogénio, tert-butil-hidroperóxido, eventualmente sob adição de um ácido de Lewis, como por exemplo, tetraisopropóxido de titânio num solvente inerte, como por exemplo, diclorometano, toluneo, a -402C a +40SC. É preferida a transformação com tert-butil-hidroperóxido e tetraisopropóxido de titânio em tolueno de -102C a +25aC. A transformação do epóxido formado é catalisada através de ácidos, como por exemplo, ácido paratoluenosulfónico, 7 sílica-gel, resina de permuta ácida, ácido clorídrico. É preferida a utilização de sílica-gel. b) III —► I A conversão de compostos de fórmula III num composto de fórmula I pode ser efectuado, indiferentemente, através das seguintes formas: tio) /
1) Esterificação da função álcool (R í _ hidrogénio) modificação de R4 e/ou R5 eventualmente abertura do epóxido, caso R2 e R3 em conjunto representarem um átomo de oxigénio, eventualmente seguido de modificação de R2 e R3. 2) Esterificação da função álcool (R1 = hidrogénio)" eventualmente abertura do epóxido, caso R2 conjunto representarem um átomo de em oxigénio, > eventualmente seguido de modificação de R2 e modificação de R4 e/ou R5. 3) 4)
Protecção da função álcool (R1 = hidrogénio) eventualmente abertura do epóxido, caso R2 e R3 em conjunto representarem um átomo de oxigénio, eventualmente seguido de modificação de R2 e R3 modificação de R4 e/ou R5 ^ libertação do grupo álcool e esterificação do grupo álcool (R1 = hidrogénio).
Protecção da função álcool (R1 = hidrogénio) -^ modificação de R4 e/ ou R5 ^ libertação do grupo álcool e esterificação do grupo álcool (R1 = hidrogénio) ^eventualmente abertura do epóxido, caso R2 e R3 em conjunto representarem um átomo de oxigénio, eventualmente seguido de modificação de R2 e R3.
Para a esterificação da função álcool (R1 = hidrogénio), desprotona-se com uma base, como por exemplo, hidreto de um metal (por exemplo, hidreto de sódio), alcoolato de uma metal
alcalino (como por exemplo, metanoato de sódio, tert-butanoato de potássio), hexametildisilazano de um metal alcalino (por exemplo, hexametildisilazano de sódio), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno (DBN) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno (DBU), trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) , transformando-se com um derivado de ácido carboxílico adequado, como por exemplo, amidas de ácidos, halogenetos de ácido, anidridos de ácidos, em solventes inertes, como por exemplo, diclorometano, éter dietílico, tetra-hidrofurano a uma temperatura entre -70aC e +50aC. De preferência a transformação decorre utilizando hexametildisilazano de sódio como base, uma amida de ácido cíclica como derivado de ácido carboxílico, tetra-hidrofurano como solvente a uma temperatura de -40aC a +25aC.
Caso R4 e R5 representem em conjunto um grupo =CHR10, a funcionalização da ligação dupla, pode decorrer por métodos conhecidos do especialista. Por exemplo, pode ser acumulado um hidrogénio, por exemplo, através de hidrogenação catalítica, podem ser introduzidos grupos hidróxilo, através da acumulação de água (hidroboração, oximercuração) ou através de hidroxilação bis-1,2, por exemplo, com tetróxido de ósmio ou permanganato de potássio. A introdução de um grupo carbonilo (R4, R5 representam em conjunto um átomo de oxigénio) decorre por quebra da ligação dupla, por exemplo, através de ozonólise ou através de quebra oxidativa de um 1,2-diol. Um grupo carbonilo obtido desta forma, pode por exemplo ser reduzido, alquilado ou ser utilizado como componente carbonílico numa reacção de Wittig para formar grupos modificados de =CHR10.
Caso R2 e R3 representarem em conjunto um átomo de oxigénio, o epóxido pode ser transformado através de 9 nucleófilos, como por exemplo, água, derivados de ácido carboxílico (ácidos carboxílicos, halogenetos de ácidos carboxílicos, anidridos de ácidos carboxílicos), derivados de ácido sulfónicos (ácidos sulfónicos, halogenetos de ácidos sulfónicos, anidridos de ácidos sulfónicos), aminas, na presença de ácidos minerais ou orgânicos, como por exemplo, ácido clorídrico, ácido para-toluenosulfónico ou ácidos de Lewis, como por exemplo, trifluoreto de boro, tetraisopropóxido de titânio, nitrato amónio de cério, ou em solventes inertes ou como solventes que actuem como nucleófilos a uma temperatura de -702C a +50aC.
Actividades biológicas e âmbito de aplicabilidade dos novos derivados de borneol
Os novos compostos de fórmula I, constituem fármacos de elevada actividade. Eles interactuam com a tubulina, estabilizando os microtúbulos formados e constituem assim, agentes que influenciam a divisão celular em fases específicas. Isto refere-se acima de tudo, ao crescimento rápido de células neoplásicas, cujo crescimento não é influenciado significativamente através dos mecanismos de regulação intercelulares. Compostos deste tipo, são principalmente adequados para o tratamento de doenças, cuja influência da divisão celular pode ser o indício, como por exemplo, na terapia de morbus Alzheimer, da malária, na terapia de doenças, em que bactérias gram-negativas constituem a origem, bem como no tratamento de tumores malignos, por exemplo, na terapia de carcinomas dos ovários, estômago, colon, duodeno, peito, pulmões, cabeça, e pescoço, de melanomas malignos, de leucemias agudas linfocitárias e mielocitárias. Os compostos de acordo com a presente invenção, podem ser utilizados isoladamente ou, no sentido 10 de atingir determinado objectivo aditivo ou sinergético efectivo, podem ser utilizados em combinação com outros princípios ou classes de substâncias, para a terapia de tumores. r·
Como Exemplos indicam-se as combinações com * complexos de platina, por exemplo, cisplatina, carboplatina, * substâncias intercaladas, por exemplo, da classe das antraciclinas, como por exemplo, doxorubicina ou da classe dos antrapirazolos, como por exemplo, CI-941, * substâncias que interactuam com a tubulina, por exemplo, da classe dos alcaloides da vinca, como por exemplo, vincristina, vinblastina ou da classe dos taxanos, como por exemplo, taxol, taxotere ou da classe dos macrólidos, como por exemplo, rizoxina ou outros compostos, como por exemplo, colquicina, combretastatina A-4, * inibidores da topoisomerase do ADN, como por exemplo, camptotecina, etoposido, topotecano, teniposido, * antimetabolitos de folato ou pirimidina, como por exemplo, lometrexol, gemeitubina, * compostos de alquilação de ADN, como por exemplo, adozelesina, distamicina A, * inibidores de factores de crescimento (por exemplo, PDGF, EGF, TGFp, EGF), como por exemplo, antagonistas de somatostatina, suramina, bombesina, * inibidores da quinase da tirosina da proteína ou das quinases A ou C da proteína, como por exemplo, erbatatina, genisteína, staurosporina, ilmofosina, 8-CI-cAMP, * anti-hormonas da classe das antigestagenes, como por exemplo, mifepriston, onapriston, ou da classe dos anti- estrogéneos, como por exemplo, tamoxifen, ou da classe dos antiandrogénios, como por exemplo, acetato de 11
ciproterona, compostos inibidores da metastase, como por exemplo, da classe dos eicosanoides, como por exemplo, PGI2, PGEi, 6-oxo-PGEl, bem como dos seus derivados estáveis (por exemplo, iloprost, cicaprost, beraprost), inibidores do influxo transmembranar de CaA+, como por exemplo, verapamil, galopamil, flunarizina, diltiazem, nifedipina, nimodopina, neurolépticos, como por exemplo, cloropromazina, trifluoroperazina, tioridazina, perfenazina, anestésicos locais, como por exemplo, carbanilato-Ca7, cinchocaína, carbanilato -Ca3, articaína, carbanilato, lidocaína, substâncias inibidoras de angiogénese, como por exemplo, anticorpos anti-VEGF, endostatina B, interferão a, AGM 1470, inibidores de proliferação celular por psoríase, sarcoma de Karposis, neuroblastoma. A presente invenção refere-se também a medicamentos com base em compostos de fórmula geral I farmaceuticamente compatíveis, isto é, nas doses utilizadas não tóxicas, eventualmente em conjunto com agentes auxiliares e veiculares habituais.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser transformados, por métodos conhecidos da galénica, em preparados farmacêuticos, para administração enteral, percutânea, parenteral, ou aplicação local. Assim, podem ser administrados na forma de comprimidos, drageias, cápsulas de gel, granulatos, supositórios, implantes, soluções injectáveis aquosas ou oleosas esterilizadas, suspensões ou emulsões, ungentos, cremes e geis.
Os compostos activos podem ser misturados com os 12
agentes auxiliares galénicos habituais, como por exemplo, goma arábica, talco, amido, manitose, metilcelulose, lactose, tenso-activos, como Tweens ou Myrj, estearato de magnésio, agentes veiculares aquosos ou não aquosos, derivados de parafina, agentes reticulares, agentes de dispersão, emulsionantes, conservantes, e aromatizantes para a correcção de sabor (por exemplo, óleos essenciais). A presente invenção refere-se assim também a composições farmacêuticas, que como composto activo contêm pelo menos, um composto de acordo com a presente invenção. Uma unidade de dose contém cerca de 0,1-100 mg de composto(s) activo(s). 0 doseamento dos compostos de acordo com a presente invenção é, para uma ser humano, de cerca de 0,1-1000 mg por dia.
Os Exemplos de execução seguintes servem para melhor esclarecer o processo de acordo com a presente invenção. EXEMPLO 1 Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxllo-l,4-metanofenantreno-2-llo do ácido [1R- [10C, 2β (2R*, 3S*), 4α, 4ββ, 10ββ]]-3-[[1,1-dimetiletóxilo) carbonilo]amino]-2-hiâróxibenzenopropanóico 150 mg (214 μιηοΐβ) do composto A polar representado no Exemplo la, dissolveram-se em atmosfera de árgon seco, em 7 mL de tetra-hidrofurano, foram adicionados de 0,29 mL de uma solução de 1,1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano, e agitou-se durante 1 hora a 23SC. Concentrou-se e purificou-se o resíduo através de cromatografia em cerca de 40 mL de síliga-gel, num sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolaram-se 113 mg (207 (imole) do composto em título na forma de uma espuna incolor. ^-RMN (DMSO-d6, 802C): δ = 0,78 (3H), 0,91 (3H), 1,02 (3H), 1,32 (9H) , 1,58 (1H) , 2,17 (1H) , 2,75 (2H) , 3,08 (1H) , 13 4,36 (1Η), 4,93 (1H), 5,01 (1H), 5,07 (1H), 5,33 (1H), 5,49 (1H), 6,53 (1H), 7,20-7,38 (7H), 7,56 (2H) ppm. EXEMPLO la éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,lOe-octe-bldro-1,12,12-trimetilo-4«, 10a-•póxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R- [ΐα,2β(2Κ*,38*) ,4a,4αβ, 10ββ]]-3-[[1,1-diroetiletóxilo)carbonilo]amino]-2-t(trl-isopropilsililóxilo)benzenopropanóico (A) e éster 9-nietileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-biãro-l,12,12-triiaetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1S- [la,2P(2R*,3S*) ,4a, 4ββ,1(^β]]-3-[[1, l-dimetiletóxilo)carbonilo]amino]-2-(tri-isopropilsililóxilo)benzenopropanóico (B) 79 mg (280 |imole) da mistura preparada no Exemplo lb, bem como 176 mg da β-lactama preparada de acordo com o Exemplo lc foram dissolvidas, em atmosfera de ágon seco, em 30 mL de tetra-hidrof urano, adicionadas a -352C com 0,34 mL de uma solução de hexametildisilazano de sódio a 1M em tetra-hidrofurano, agitando-se durante 15 minutos. Lançou-se em solução de cloreto de amónio saturada, extraiu-se várias vezes com acetato de etilo, lavaram-se as fases orgânicas reunidas com água e solução saturada de cloreto de sódio, e secou-se sobre sulfato de sódio. 0 resíduo obtido após filtração e eliminação do solvente, foi separada por cromatograf ia em cerca de 70 mL de sílica-gel fina, utilizando um sistema de gradientes de n-hexano e acetato de etilo. Foram isolados 26 mg (37 (imole, 13%) do composto em título B como componente apoiar bem como 91 mg (130 |imole, 46%) de composto em título A como componente polar, ambos na forma de espuma incolor. 1H-RMN (CDC13) de A: Ô = 0,8-1,47 (39H) 1,71 (1H), 2,22 (1H) , 2,64 (1H), 2,71 (1H), 3,03 (1H), 4,66 (1H), 4,96 (1H), 5,02 (1H), 5,16 (1H), 5,47 (1H), 5,92 (1H), 7,16-7,54 (9H) ppm. ^-RMN (CDCI3) de B: δ = 0,8- 1,47 (39H) 1,79 (1H) , 2,38 14
(1Η), 2,68 (1H), 2,70 (1H), 3,15 (1H), 4,69 (1H), 5,06 (1H), 5,08 (1H), 5,22 (1H) , 5,50 (1H) , 5,71 (1H) , 7,18-7,56 (9H) ppm. EXEMPLO lb [1Η-[1α,2β, 4α,4ββ, l(^]]-9-metileno-l,2,3,4,4a, 9,10, lOa-octa-hidro-l, 12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metaxio£enaxitreno-2-ol (A) e [1S-[1α,2β,4α,4ββ,103β]]-9-ιηβί11θΐιο-1,2,3,4,4α,9,10,10β-οσίΛ-1ι1(ΐΓθ-1,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ol (B) 2,1 g (7,88 mmole) de uma mistura 7:3 de [4R- (4a,4aβ,10αβ)]-9-metileno-3,4,4a,9,10,10a-hexa-hidro-l, 11,11-trimetilo-4, lOa-metanofenantreno-4a-ol e [4S-(4α, 4ββ, 10aP) ]-9-metileno-3,4,4a,9,10,10a-hexa-hidro-l,11,ll-trimetilo-4,10a-metanofenantreno-4a-ol, que se preparou de forma análoga ao processo descrito em J. Am. Chem Soc. 1992, página 5879, dissolveram-se, numa atmosfera de árgon seco, em 80 mL de diclorometano seco e arrefeceu-se a 02C. Adicionaram-se 2,4 mL de isopropilato de titânio (IV), 1,5 mL de uma solução anidra de 6,5 M de tert-butil-hidroperóxido em tolueno e agitou-se durante 0,5 horas. Lançou-se em água, extraiu-se várias vezes com éter dietílico, lavaram-se as fases orgânicas reunidas com água e solução saturadas de cloreto de sódio, e secou-se sobre sulfato de sódio. 0 resíduo obtido após filtração e eliminação do solvente, foi separada por cromatograf ia em cerca de 200 mL de sílica-gel fina, utilizando um sistema de gradientes de n-hexano e acetato de etilo. Foram isolados 1,39 g (4,92 mmole, 62%) dos compostos em título A e B forma de composto cristalino. Por cristalização em éter di-isopropílico, obteve-se da mistura de produtos, o enantiómero puro do isómero A utilizado em excesso. "H-RMN (CDC13) : δ = 0,79 (3H) 0,88 (3H) , 1,11 (3H) , 1,58 (1H), 2,38 (1H), 2,68 (1H), 2,74 (1H), 3,08 (1H), 3,79 15 (1Η), 3,97 (1H), 5,02 (1H), 5,48 (1H), 7,30 (2H), 7,51 (2H) PPm. EXEMPLO lc (3R,4S) , -1- [ (l,l-Dimetiletóxilo)carbonilo]-3-tri-Í8opropilsilóxilo-4-fenilo-2-azetiainona 2,5 g (7,82 iranole) de (3R, 4S)-3-tri-isopropilóxilo-4-fenilazetidina-2-ona que se preparou de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 48, 6985 (1992), dissolveram-se sob atmosfera seca de árgon em 50 mL de diclorometano seco, arrefeceu-se a 02C, adicionaram-se 3,1 mL de trietilamina, 3,65 mL de éter di-fcert-butílico pirocarboxílico, bem como uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina. Deixou-se aquecer a 232C e agitou-se durante 16 horas. Lançou-se sobre uma solução saturada de cloreto de amónio, extraiu-se várias vezes com éter di-etílico, lavaram-se as fases orgânicas reunidas com água e solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido após filtração e eliminação do solvente, foi separada por cromatograf ia em cerca de 300 mL de sílica-gel fina, utilizando um sistema de gradientes de n-hexano e acetato de etilo. Foram isolados 3,1 g (7,39 mmole, 94%) do composto em título na forma de composto sólido cristalino. hi-RMN (CDC13) : δ = 0,80-1,02 (21H) , 1,40 (9H) , 5,07 (1H) , 5,17 (1H), 7,27-7,40 (5H) ppm. EXEMPLO ld (3R,4S)-l-benzoilo-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilo-2-azetidinona 5,0 g (15,6 mmole) de (3R,4S)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilazetidina-2-ona que se preparou de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 48, 6985 (1992), dissolveram-se sob atmosfera seca de árgon em 100 mL de diclorometano seco, arrefeceu-se a 0“C, adicionaram-se 6,2 mL de trietilamina, 16 .Λα> c-j· 3,85 mL de cloreto de benzoílo, bem como uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina. Deixou-se aquecer a 23aC e agitou-se durante 16 horas. Lançou-se sobre uma solução saturada de cloreto de amónio, extraiu-se várias vezes com éter di-etílico, lavou-se as fases orgânicas reunidas com água e solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. 0 resíduo obtido após filtração e eliminação do solvente, foi separada por cromatografia em cerca de 400 mL de sílica-gel fina, utilizando um sistema de gradientes de n-hexano e acetato de etilo. Foram isolados 6,43 g (15,2 mmole, 97%) do composto em título na forma de composto sólido cristalino. ^-RMN (CDCI3) : Ô = 0,80-1,07 (21H) , 5,25 (1H) , 5,43 (1H) , 7,27-7,43 (5H), 7,48 (2H), 7,59 (1H), 8,03 (2H) ppm. EXEMPLO le (3R,4S)-l-Ciclo-hexilcarbonilo-benzoílo-3-tri-isapropilsilóxilo-4-£e&ilo- 2-azetidinona 2.0 g (6,3 mmole) de (3R,4S)-3-tri-isopropilsilóxilo-4- fenilazetidina-2-ona que se preparou de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 48, 6985 (1992), são transformados, de acordo com o Exemplo ld, utilizando cloreto de ciclo-hexanocarboxílico, isolando-se após os procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 2,6 g (6,1 mmole, 96%) do composto em título. ^-RMN (CDCI3) : 6 = 0,81-1,03 (21H), 1,12-2,04 (10H), 3,03 (1H), 5,14 (1H), 5,19 (1H), 7,18-7,37 (5H) ppm. EXEMPLO lf (3R,4S)-l-Acetilo-3-tri-isopropilsilóxilo-4-£enilo-2-azetiâinona 2.0 g (6,3 mmole) de (3R,4S)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilazetidina-2-ona que se preparou de acordo com o processo 17 1 1
descrito em Tetrahedron 48, 6985 (1992), são transformados, de acordo com o Exemplo ld, utilizando cloreto de acetilo, isolando-se após os procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 1,8 g (5,0 mmole, 79%) do composto em título. ^Ή-ΚΜΝ (CDC13) : δ = 0,77-1,04 (21H) , 2,45 (3H) , 5,17 (1H) , 5,22 (1H), 7,20-7,39 (5H) ppm. EXEMPLO lg (3R,4S)-1-(1-Oxopropilo)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilo-2-azetidiiiona 96 mg (300 Mmole) de (3R,4S)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilazetidina-2-ona que se preparou de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 48, 6985 (1992), são transformados, de acordo com o Exemplo ld, utilizando anidrido de ácido propiónico, isolando-se após os procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 85 mg (226 μτηοΐθ, 75%) do composto em título. 1H-RMN (CDCls) : δ = 0,75-1,05 (21H) , 1,18 (3H) , 2,29 (2H) , 5,14 (1H), 5,20 (1H), 7,20-7,39 (5H) ppm. EXEMPLO lh (3R,4S)-1-(1-Oxobutilo)-3-tr±-isopropils±lóxilo-4-fenilo-2-azetidinona 96 mg (300 Mmole) de (3R,4S)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilazetidina-2-ona que se preparou de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 48, 6985 (1992), são transformados, de acordo com o Exemplo ld, utilizando anidrido de ácido butírico, isolando-se após os procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 103 mg (264 μιηοΐθ, 88%) do composto em título. 1H-RMN (CDC13) : δ = 0,75-1,07, 1,70 (2H) , 2,76 (2H) , 5,17 (1H), 5,20 (1H), 7,20-7,40 (5H) ppm. 18
EXEMPLO li (3R,4S)-1-(l-Oxo-3-metilbutilo)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilo-2-azetidinona 96 mg (300 |imole) de (3R, 4S)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilazetidina-2-ona que se preparou de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 48, 6985 (1992), são transformados, de acordo com o Exemplo ld, utilizando cloreto de ácido 3-metilbutírico, isolando-se após os procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 106 mg (263 μιηοΐβ, 88%) do composto em título. ^Ή-ΕΜΝ (CDC13) : δ = 0,74-1,05 (27H) , 2,20 (1H) , 2,58 (1H) , 2,75 (1H), 5,16 (1H), 5,20 (1H), 7,20-7,38 (5H) ppm. EXEMPLO lk (3R,4S)-1-(l-0xo-3,3-dimetilbutilo)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilo-2-azetidinona 96 mg (300 |imole) de (3R, 4S) -3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilazetidina-2-ona que se preparou de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 48, 6985 (1992), são transformados, de acordo com o Exemplo ld, utilizando cloreto de ácido 3,3-dimetilbutírico, isolando-se após os procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 105 mg (263 fimole, 84%) do composto em título. 1H-RMN (CDC13) : δ = 0,80-1,14 (30H) , 2,62 (1H) , 2,81 (1H) , 5,15 (1H), 5,19 (1H), 7,22-7,38 (5H) ppm. EXEMPLO 11 (3R,4S)-1-(l-Oxo-3-£enilpropilo)-3-trl-lsopropilsilóxilo-4-£enilo-2-azetidinona 96 mg (300 fimole) de (3R, 4S)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilazetidina-2-ona que se preparou de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 48, 6985 (1992), são 19 transformados, de acordo com o Exemplo ld, utilizando cloreto de ácido 3-fenilpropiónico, isolando-se após os procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 60 mg (133 (imole, 44%) do composto em título. ^-RMN (CDC13): δ = 0,78-1,05 (21H), 2,92-3,25 (4H), 5,12 (1H), 5,17 (1H), 7,14-7,38 (10H) ppm. EXEMPLO lm (3R,4S)-1-(1,4-Dioxo-4-metóxibutilo)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilo-2-azetldlnona 96 mg (300 (imole) de (3R, 4S)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilazetidina-2-ona que se preparou de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 48, 6985 (1992), são transformados, de acordo com o Exemplo ld, utilizando cloreto de éster de ácido succínico, isolando-se após os procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 24 mg (55 (imole, 18%) do composto em título. ’ή-ΕΜΝ (CDC13) : δ = 0,75-1,06 (21H) , 2,66 (2H) , 3,09 (2H) , 3,67 (3H), 5,18 (1H), 5,23 (1H), 7,20-7,38 (5H) ppm. EXEMPLO ln (3R,4S)-1-(l,4-Dioxo-4-hidróxibutilo)-3-tri-isoprop±lsilóxilo-4-fenilo-2-azetidinona 96 mg (300 (imole) de (3R,4S)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilazetidina-2-ona que se preparou de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 48, 6985 (1992), são transformados, de acordo com o Exemplo ld, utilizando anidrido de ácido succínico, isolando-se após os procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 122mg (300 (imole, 100%) do composto em título. ^-RMN (CDCI3) : δ = 0,75-1,08 (21H) , 2,72 (2H) , 3,08 (2H) , 5,18 (1H), 5,23 (1H), 7,20-7,40 (5H) ppm. 20
EXEMPLO lo (3R#4S)-1-(l-Oxo-3-ciclopentilpropilo)-3-tri-xsopropilsilóxilo-4-fenilo-2-azetidinona 200 mg (626 (imole) de (3R,4S)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilazetidina-2-ona que se preparou de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 48, 6985 (1992), são transformados, de acordo com o Exemplo ld, utilizando cloreto de ácido ciclopentilpropanóico, isolando-se após os procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 102 mg (230 (imole, 37%) do composto em título. 1H-RMN (CDC13) : δ = 0,80-1,19 (23H), 1,42-1,86 (9H), 2,79 (2H), 5,15 (1H), 5,20 (1H), 7,20-7,38 (5H) ppm. EXEMPLO lp (3R,4S)-1-(Metóxicarbonilo)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilo-2-azetidinona 200 mg (626 (imole) de (3R,4S)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilazetidina-2-ona que se preparou de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 48, 6985 (1992), são transformados, de acordo com o Exemplo ld, utilizando éter metílico do ácido cloroformato, isolando-se após os procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 153 mg (405 (imole, 65%) do composto em título. ^-RMN (CDCI3) : δ = 0,78-1,06 (21H) , 3,80 (3H) , 5,12 (1H) , 5,20 (1H), 7,22-7,40 (5H) ppm. EXEMPLO lq (3r,4S)-1-(Tiometilcarbonilo)-3-[3-oxa-penta-2(RS)-ilóxiolo]-4-fenilo-2-azetidinona 200 mg (626 (imole) de (3R, 4S)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilazetidina-2-ona que se preparou de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 48, 6985 (1992), são transformados, de acordo com o Exemplo ld, utilizando éter (S)-metílico 21
do ácido clorotioformato, isolando-se após os procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 224 mg (569 pmole, 91%) do composto em título. ^I-RMN (CDC13): Ô = 0,82-1,05 (21H) , 2,37 (3H) , 5,23 (2H) , 7,22-7,40 (5H) ppm. EXEMPLO lr (3R,4S)-1-(Etóxicarbonilo)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilo-2-azetidinona 319 mg (1 mmole) de (3R,4S)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilazetidina-2-ona que se preparou de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 48, 6985 (1992), são transformados, de acordo com o Exemplo ld, utilizando éter etílico do ácido cloroformato, isolando-se após os procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 392 mg (1 mmole, 100%) do composto em título. ^-RMN (CDCI3) : δ = 0,76-1,05 (21H) , 1,27 (3H) , 4,23 (2H) , 5,11 (1H), 5,20 (1H), 7,22-7,40 (5H) ppm. EXEMPLO ls (3R,4S)-1-(Tioetilcarbonilo)-3-[3-oxa-penta-2(RS)-ilóxiolo]-4-fenilo-2-azetidinona 960 mg (3,0 mmole) de (3R,4S)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilazetidina-2-ona que se preparou de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 48, 6985 (1992), são transformados, de acordo com o Exemplo ld, utilizando éter (S)-etílico do ácido clorotioformato, isolando-se após os procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 1,11 g (2,72 mmole, 91%) do composto em título. ^-RMN (CDCI3): δ = 0,76-1,04 (21H) , 1,28 (3H) , 2,93 (2H) , 5,21 (2H), 7,20-7,40 (5H) ppm. 22 *7
EXEMPLO lt (3R,4S)-1-(Butóxicarbonilo)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-£enilo-2-azetidinona 96 mg (300 (Jmole) de (3R, 4S)-3-tri-isopropilsilóxilo-4-fenilazetidina-2-ona que se preparou de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 48, 6985 (1992) , são transformados, de acordo com o Exemplo ld, utilizando éter butílico do ácido cloroformato, isolando-se após os procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 106 mg (252 |xmole, 84%) do composto em título. 1H-RMN (CDCI3) : Ô = 0,76-1,04 (26H) , 1,27 (1H) , 1,57 (1H) , 3,92 (1H), 4,15 (1H), 5,10 (1H), 5,20 (1H), 7,22-7,40 (5H) ppm. EXEMPLO 2 Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-lf12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-1,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1S- [ΐα,2β(2Κ*,38*) ,4a,4aP,10aP]]-3-[[l,l-dimetiletóxilo)carbonilo]anino]-2-hidróxibenzenopropanóico
De forma análoga ao Exemplo 1, foram transformados 26 mg (37 |lmole) de composto B apoiar, preparado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação, obtiveram-se 14 mg (25 μιηοΐβ, 69%) do composto em título na forma de óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3) : δ = 0,84 (3H) , 0,96 (3H) , 1,08 (3H) , 1,42 (9H), 1,83 (1H), 2,40 (1H), 2,70 (1H), 2,72 (1H), 3,18 (1H), 3,21 (1H), 4,58 (1H), 5,02 (1H), 5,10 (1H), 5,28 (1H), 5,50 (1H), 5,55 (1H), 7,22-7,38 (9H) ppm. 23
EXEMPLO 3 éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimatilo-4a, 10a-epóxilo-1,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [ΐα,2β(2R*,3S*) ,4a,4αβ, ΙΟββ]]- 3-[benzoilamino]-2-hidróxibenzenopropanóico
De forma análoga ao Exemplo 1, foram transformadosw 100 mg (142 (imole) de composto A polar, preparado de acordo com o Exemplo 3a. Após os procedimentos habituais e purificação, obtiveram-se 66 mg (120 (imole, 85%) do composto em título na forma de óleo incolor. (CDC13) : δ = 0,82 (3H) , 0,91 (3H) , 0,98 (3H) , 1,81 (1H), 2,29 (1H), 2,68 (1H), 2,71 (1H), 2,91 (1H), 3,59 (1H) , 4,71 (1H), 4,88 (1H), 5,13 (1H) , 5,40 (1H) , 5,71 (1H), 7,18 (2H), 7,22-7,40 (6H), 7,40-7,59 (4H), 7,70 (1H), 7,87 (2H) ppm. EXEMPLO 3a Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a, 10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R-[1α,2β(2Κ*,33*) ,4α,4ββ, 10ββ]]-3-[1»βηζο1ΐ8ΐη1ιιο]-2-tri-isopropilsilióxilo)benzenopropanóico (λ) e Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-1,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1S-[1α, 2β (2R*, 3S*) , 4a, 4ββ, 10aP]]-3-[benzoilamino]-2-(tri-isopropilsilióxilo)benzenopropanóico (B) 80 mg (283 Mmole) de mistura preparada de acordo com o Exemplo lb bem como 181 mg de β-lactama preparada de acordo com o Exemplo ld, são transformados de acordo com o Exemplo la, submetendo-se a isolamento através dos procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 24 mg (34 (imole, 12%) do composto em título B como componente apoiar bem como 100 mg (142 μτηοΐβ, 50%) do composto em título A como componente polar, ambos na forma de óleo incolor. 24 hí-RMN (CDCI3) de A: δ = 0,82-1 ,22 (30H), 1,72 (1H), 2,20 (1H), 2,64 (1H), 2,66 (1H) , . 2,95 (1H), 4,78 (1H) , 4,92 (1H), 5,05 (1H), 5,42 (1H), 5,68 (1H) , 7,17-7,58 ( :i2H), 7,65 (1H), 7,92 (2H) ppm. 1H-RMN (CDCI3) de B: δ = 0,77 (3H), 0,80 (3H) , 0,85-1,18 (24H), 1,65 (1H), 2,28 (1H) , 2,53 (1H), 2,61 (1H) , 2,79 (1H), 4,78 (1H), 4,92 (1H), 5,02 (1H) , 5,15 (1H), 5,46 (1H), 5,78 (1H), 7,11 (2H), 7,21- 7,57 (10H), 7,74 (1H), 7,92 (2H) ppm. EXEMPLO 4 Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1S- [ΐα, 2β (2R*, 3S*), 4a, 4aP, 10ap]]-3-[beazoilanino]-2-hiãróxibenzenopropanóico 24 mg (34 μτηοΐβ) do composto apoiar B preparado de acordo com o Exemplo 3a foi transformado de acordo com o Exemplo 1 e foi submetido a isolamento através dos procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 10 mg (18 μιηοΐβ, 54%) de composto em título na forma de óleo incolor. ^-RMN (CDC13) : δ = 0,81 (3H) , 0,90 (6H) , 1,76 (1H) , 2,32 (1H), 2,63 (1H), 2,67 (1H), 3,00 (lH) , 3,34 (lH) , 4,69 (1H) , 5,07 (1H), 5,12 (1H), 5,47 (1H), 5,90 (1H), 7,16-7,58 (13H). 7,87 (2H) ppm. EXEMPLO 5 Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,11,ll-trimetilo-4a-metóxilo-10a-hidróxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1S-[ΐα,2β(2κ*,38*),4α,4ββ,10χβ]]-3-[[(1,1-dimetiletóxilo)carbonilo]amino-]2-hidróxibenzenopropanóico 22 mg (30 |lmole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 5a foi transformado de acordo com o Exemplo 1 e foi submetido a isolamento através dos procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 9 mg (16 μιηοΐθ, 52%) de composto em título na forma de óleo incolor. 25
XH-RMN (CDCI3) : δ = 0,65 (3H), 1,01 (6H) , 1,43 (9H), 2,07 (1H) , 2,41 (1H), 2,57 (1H), 2,73 (2H), 2,82 (3H) , 3,27 (1H), 3,82 (1H), 4,51 (1H), 5,12 (1H), 5,21 (1H) , 5,33 (1H), 6,23 (1H) , 7,22-7,50 (9H) ppm. EXEMPLO 5a Éster 9-metileno-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,11,ll-trinietilo-4a- metóxilo-10a-hidróxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1S- [ΐα, 2β (2R*, 3S* ) , 4α, 4«β, 10»β]]-3-IÍU» 1-dinetiletóxilo) carbonilo] amino-] 2- (tri-isopropilsililóxilbenzenopropanóico 20 mg (28 μτηοΐθ) do composto B apoiar preparado de acordo com o Exemplo la, foram dissolvidos numa mistura de 0,2 mL de diclorometano e 2 mL de metanol, adicionado com 200 mg de DOWEX 50 WX 4 e agita-se, sob atmosfera de árgon seco, durante 5 horas a 232C. Filtrou-se, lavou-se o filtrado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após a filtração e eliminação de solvente, isolaram-se 12 mg (16 |imole, 51%) ) de composto em título na forma de óleo incolor, que se utiliza sem qualuer purificação na transformação seguinte. ^H-RMN (CDCI3) : δ = 0,64 (3H) , 0,80-1,09 (27H) , 1,44 (9H) , 2,09 (1H), 2,43 (1H), 2,57 (1H), 2,68 (2H), 2,75 (3H), 2,80 (3H), 3,70 (1H), 4,60 (1H), 5,10 (1H), 5,12 (1H) , 5,20 (1H) , 5,34 (1H), 6,08 (1H), 7,17-7,49 (9H) ppm. EXEMPLO 6 Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,ll,ll-trimetilo-4a-metóxilo-10a-hidróxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R-[ia,2P(2R*,3S*),4α,4ββ,10ββ]]-3-[[(1,1-dimetiletóxilo)carbonilo]amino-]2-hidróxibenzenopropanóico 15,6 mg (21 μτηοΐβ) do composto preparado de acordo com o Exemplo 6a foi transformado de acordo com o Exemplo 1 e foi 26
submetido a isolamento através dos procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 8,6 mg (15 (imole, 71%) de composto em título na forma de óleo incolor. 1H-RMN (CDC13) : δ = 0,65 (3H) , 1,01 (6H), 1,43 (9H) , 2,17 (1H), 2,38 (1H), 2,58 (1H), 2,73 (2H), 2,86 (3H), 3,11 (1H), 3,92 (1H), 4,56 (1H), 5,11 (1H), 5,21 (1H) , 5,35 (1H), 6,21 (1H), 7,20-7,50 (9H) ppm. EXEMPLO 6a Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,11,ll-trimetilo-4a-metóxilo-10a-hidróxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [lR-[10C, 2β (2R*, 3S*) , 4α,4β.β, 10ββ]]-3- [ [ (1,1-dimetiletóxilo) carbonilo] amino-] 2-(tri-isopropilsililóxilo)benzenopropanóico 15 mg (21 |imole) do composto A polar, preparado de acordo com o Exemplo la, foi transformado de acordo com o Exemplo 5a e foi submetido a isolamento através dos procedimentos habituais, obtendo-se 15,7 mg (21 μιηοΐβ, 100%) de composto em título na forma de óleo incolor, que foi utilizado na transformação seguinte sem qualquer purificação. 1H-RMN (CDCI3) : δ = 0,63 (3H) , 0,78-1,04 (27H) ; 1,43 (9H) ; 2,03 (1H); 2,58 (1H); 2,68 (1H); 2,74 (1H); 2,80 (3H); 3,82 (1H); 4,69 (1H) ; 5,11 (1H) ; 5,14 (1H); 5,27 (1H) ; 5,34 (1H) ; 6,39 (1H); 7,16-7,48 (9H) ppm. EXEMPLO 7 Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,11,ll-trimetilo-4a- etóxilo-10a-hidróxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R- [1α,2β(2R*,3S*),4a,4ββ,10ββ]]-3-[[(1,1-dimetiletóxilo)carbonilo]amino-]2- hidróxibenzenopropanóico 16 mg (21 (imole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 7a foi transformado de acordo com o Exemplo 1 e foi submetido a isolamento através dos procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 7,8 mg (13 (imole, 63%) de composto 27 em título na forma de óleo incolor. 1H-RMN (CDC13) : δ = 0,64 (3H) , 1,01 (6H) , 1,06 (3H) , 1,41 (9H), 2,22-2,43 (2H), 2,58 (1H), 2,68-2,90 (3H), 2,93-3,13 (2H), 4,04 (1H), 4,56 (1H), 5,12 (1H), 5,18 (1H), 5,32 (2H), 6,36 (1H), 7,18-7,50 (9H) ppm. EXEMPLO 7a éster 9-metileno-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l, 11,ll-trimetilo-4a-etóxilo-10a-hlâróxllo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R-[ΐα,2β(2R*,3S*),4a,4ββ, 10χβ]]-3- [ [ (1,1-dimetiletóxilo)carbonllo]amino-] 2-(tri-isopropl1silllóxllo)benzenopropanóico 15 mg (21 (imole) do composto A polar, preparado de acordo com o Exemplo la, foi transformado de acordo com o Exemplo 5a, utilizando etanol, isolando-se através dos procedimentos habituais, e obtendo-se 16 mg (21 (imole, 100%) de composto em título na forma de óleo incolor, que foi utilizado na transformação seguinte sem qualquer purificação. 1H-RMN (CDCI3) : δ = 0,63 (3H) , 0,78-1,12 (30H), 1,43 (9H) , 2,13-2,37 (2H), 2,57 (1H), 2,64-2,86 (3H), 3,08 (1H), 3,98 (1H), 4,69 (1H), 5,12 (2H), 5,33 (2H), 6,33 (1H), 7,15-7,48 (9H) ppm. EXEMPLO 8 Éster 9-metilenc-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l, 11,ll-trimetilo-4a,10a-di-hidróxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1S- [la, 2p(2R*,3S*) ,4a, 4aP,10ap]]-3- [ [ (1,1-dimetiletóxilo)carbonilo]amino-]2-hidróxibenzenopropanóico 6,5 mg (9,0 (imole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 8a foi transformado de acordo com o Exemplo 1 e foi submetido a isolamento através dos procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 3,5 mg (6,2 (imole, 69%) de composto em título na forma de óleo incolor. ^-RMN (CDCI3) : Ô = 0,69 (3H) , 1,01 (3H) , 1,07 (3H) , 1,48 28
V i (9H), 2,26-2,49 (2H), 2,54 (1H), 2,76 (1H), 2,88 (1H), 3,25 (1H), 4,40 (1H), 4,54 (1H), 4,84 (1H) , 5,08 (1H) , 5,34 (1H) , 5,37 (1H), 5,53 (1H), 5,65 (1H), 7,20-7,49 (9H) ppm. EXEMPLO 8a Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,11,ll-trimetilo-4a,10a-ãi-hiãróxilo-l,4-inetanofenantreno-2-ilo do ácido [1S- [ΐα,2β(2Η*,35*),4α,4ββ,10ββ]]-3-[[(1, l-dimetiletóxilo) carbonilo] amino-] 2-(tri-isopropilsililóxilbenzenopropanóico 14 mg (20 (imole) do composto B apoiar preparado de acordo com o Exemplo la, foram dissolvidos em 1,5 mL de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 0,5 mL de água, 3 gotas de uma solução 4N de ácido clorídrico, agitou-se sob atmosfera de árgon durante 16 horas a 23aC. Lançou-se em solução saturada hidrogenocarbonato de sódio, extraiu-se com éter dietílico, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio, e secou-se sobre sulfato de magnésio. 0 resíduo obtido após filtração e eliminação de solvente, foi purificado por cromatografia em em camada fina. Como eluente foi utilizada uma mistura de n-hexano e acetato de etilo, como solvente foi utilizado éter dietílico. Após isolamento obtiveram-se 4,2 mg (5,8 (imole, 29%) de composto em título, na forma de uma espuma incolor, bem como 8,6 mg de composto de partida. 1H-RMN (CDC13) : δ = 0,70 (3H) , 0,80-1,08 (27H) , 1,45 (9H) , 2,31 (1H), 2,49 (1H) , 2,54 (1H) , 2,72 (2H) , 2,86 (1H), 3,99 (1H), 4,54 (1H), 4,63 (1H), 5,08 (1H) , 5,22-5,40 (3H), 5,75 (1H), 7,18-7,47 (9H) ppm. EXEMPLO 9 éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,11,ll-trimetilo-4a,10a-di-hidróxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [ia,2p(2R*,3S*),4a,4ββ,10ββ]]-3-[[(1,l-dimetiletóxilo)carbonilo]amino-]2-bldróxibenzenopropanóico 29 6,0 mg (8,3 μτηοΐβ) do composto preparado de acordo com o Exemplo 9a foi transformado de acordo com o Exemplo 1 e foi submetido a isolamento através dos procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 3,0 mg (5,3 (imole, 64%) de composto em título na forma de óleo incolor. 1H-RMN (CDC13) : δ = 0,71 (3H) , 1,04 (6H) , 1,40 (9H) , 2,22- 2,48 (2H), 2,57 (1H), 2,73 (1H), 2,89 (1H), 3,01 (1H), 3,12 (1H), 3,95 (1H), 4,54 (1H) , 5,12 (1H) , 5,21 (2H) , 5,37 (1H) , 5,93 (1H), 7,22-7,50 (9H) ppm. EXEMPLO 9a Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trlmetilo-4a,10a-âi-bidróxllo-l,4-metano£enaiitreno-2-ilo do ácido [1R- [lCC,2p(2R*,3S*),4a,4aP, 10ap]]-3-[[(l,l-dimetiletóxilo)carbon±lo]amino-]2-(tri-isopropi1s i1ilóxilbenzenopropanóico 15 mg (21,4 (imole) do composto A polar preparado de acordo com o Exemplo la, foram transformados de acordo com o Exemplo 8a submetendo-se a isolamento através dos procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 6 mg (8,3 (imole, 39%) de composto em título na forma de óleo incolor. ^-RMN (CDCI3) : δ = 0,70 (3H), 0,78-1,50 (36H), 2,18-2,40 (2H), 2,56 (1H), 2,71 (lH) , 2,86 (1H) , 3,26 (lH) , 4,25 (1H) , 4,68 (1H), 5,12 (2H) , 5,34 (2H) , 5,99 (1H) , 7,16-7,47 (9H) ppm. EXEMPLO 10 éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-1,l-metanofen»ntreno-2-ilo do ácido [1R- [la, 2p(2R*,3S*),4a,4ap,10aP]]-3-[[(ciclo-hexilcarbonilo]amino]-2-hiâróxibenzenopropanóico 38 mg (53 μιηοΐβ) do composto preparado de acordo com o Exemplo 10a foi transformado de acordo com o Exemplo 1 e foi submetido a isolamento através dos procedimentos habituais e 30
purificação, obtendo-se 24 mg (43 μιηοΐθ, 81%) de composto em título na forma de óleo incolor. hí-RMN (CDC13) : δ = 0,60 (1H), 0,87 (3H) , 0,93 (3H) , 0,97- 1,85 (14H) ; 2,22 (1H) , 2,35 (1H) , 2,76 (1H), 2,82 (1H) , 3,10 (1H), 4,53 (1H), 5,08 (1H) , 5,10 (1H) , 5,47 (1H) , 5,54 (1H) , 7,19-7,45 (8H), 7,52 (1H), 7,58 (1H) ppm. EXEMPLO 10a éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-mstanofenantreno-2-ilo do ácido [lR- [1α, 2β(2Η*,3S*),4α,4ββ,10»β]]-3-[[ciclo-hexilcarbonilo]amlno]-2-(tri-isopropilsililóxilbenzenopropanóico 15 mg (53 μιηοίε) do composto A enantiomericamente puro obtido por cristalização de acordo com o Exemplo lb, bem como 34 mg da β-lactama de acordo com o exemplo le, foram transformados, de acordo com o Exemplo la, submetendo-se o composto em título, na forma de produto bruto, a isolamento através dos procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 44 mg, que foram utilizados, sem qualquer purificação, na transformação seguinte. 1H-RMN (CDCI3) : Ô = 0,70-1,85 (40H) , 2,22 (2H) , 2,66 (1H) , 2,78 (1H), 3,07 (1H), 4,64 (1H), 5,01 (1H), 5,09 (1H), 5,47 (1H), 5,53 (1H), 7,10-7,41 (9H), 7,49 (1H), 7,56 (1H) ppm. EXEMPLO 11 éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [1CC, 2β(2R*, 3S*) ,4α,4ββ, 10ββ]]-3- [acetilamino] -2-hidróxibenzenopropanóico 6,0 mg (9,3 μτηοΐθ) . ^i-RMN (CDCI3) : δ = 0,86 (3H) , 0,93 (3H) , 1,08 (3H) , 1,74 (1H), 1,97 (3H), 2,35 (1H), 2,77 (1H), 2,83 (1H), 2,97 (1H), 3,09 (1H), 4,48 (1H) , 4,97 (1H) , 4,99 (1H) , 5,52 (1H), 5,56 (1H), 7,19-7,42 (7H) , 7,56 (2H) , 7,61 (1H) ppm. 31
EXEMPLO 11a éster 9-metileno-l,2,3,4,4a, 9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-1,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R-[1<X,2β(2R*, 3S*) ,4a,4aP, 10ββ]]-3- [acetilamino] -2-(tri-isopropilelllldxilbenzenopropanóico 5,6 mg (20 μιηοΐβ) do composto A enantiomericamente puro obtido por cristalização de acordo com o Exemplo lb, bem como 22 mg da β-lactama de acordo com o exemplo lf, foram transformados, de acordo com o Exemplo la, submetendo-se o composto em título, na forma de produto bruto, a isolamento através dos procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 28 mg, que foram utilizados, sem qualquer purificação, na transformação seguinte. ^-RMN (CDC13): δ = 0,81 (3H), 0,88 (3H) , 0,95-1,30 (25H) , 1,38 (1H), 1,98 (3H), 2,14 (1H) , 2,65 (1H), 2,80 (1H), 3,08 (1H), 4,63 (1H), 4,93 (1H) , 4,99 (1H) , 5,50 (1H) , 5,56 (lH) , 7,15-7,38 (4H), 7,42-7,58 (4H), 7,67 (1H) ppm. EXEMPLO 12 Éster 9-metileno-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-xDetanofenantreno-2-ilo do ácido [1R-[ΐα,2β(2R*,3S*),4a,4ηβ,10ββ]]-3-[(1-oxopropil)emlno]-2-hidróxibenzenopropanóico 11 mg (17 ]lmole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 12a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação foi isolado, obtendo-se 3,0 mg (6,0 μιηοΐβ, 35%) de composto em título na forma de óleo incolor. ^-RMN (CDCI3) : δ = 0,85 (3H) , 0,93 (3H) , 1,04 (3H) , 1,08 (3H), 1,73 (1H), 2,22 (2H), 2,34 (1H), 2,77 (1H), 2,85 (1H), 2,99 (1H), 3,09 (1H), 4,48 (1H), 4,94 (1H), 5,01 (1H), 5,54 (1H), 5,58 (1H), 7,18-7,62 (10H) ppm. 32
EXEMPLO 12a Éster 9-metileno-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l, 12,12-trimetilo-4a, 10a- epóxilo-1,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [ΐα, 2β(2R*,3S*),4a,4ββ,10aβ]]-3-[(1-oxopropil)amino] -2-(tri- isopropilsi11lúxllbenzenopropanólco 10 mg (35 (imole) do composto A obtido de acordo com o Exemplo lb, bem como 20 mg da β-lactama de acordo com o exemplo lg, foram transformados, de acordo com o Exemplo la, obtendo-se após os procedimentos habituais e purificação 11 mg (17 (imole, 48%) de composto em título na forma de um óleo incolor. 1H-KMN (CDC13) : δ = 0,81 (3H) , 0,88 (3H) , 0,95-1,28 (24H) , 1,38 (1H), 2,15 (1H), 2,25 (2H), 2,64 (1H), 2,80 (1H), 3,07 (1H), 4,63 (1H), 4,93 (1H), 5,00 (lH), 5,52 (1H), 5,58 (1H), 7,15-7,60 (10H) ppm. EXEMPLO 13 Éster 9-metileno-l,2,3,4,4ar 9# lOrlOa-octa-hiâro-lrUfU-trimetilo^arlOa-epóxilo-l^-inetanofenantreno^-ilo do ácido [1R-[ΐα,2β(2Η*,38*) ,4α,4ββ,10ββ]]-3- [ (1-oxobutil) amino] -2-hidróxibenzenopropanóico 7,0 mg (10 (imole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 13a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação foi isolado, obtendo-se 2,0 mg (3,9 (imole, 39%) de composto em título na forma de óleo incolor. ^i-RMN (CDCI3) : δ = 0,73 (3H) , 0,86 (3H) , 0,93 (3H) , 1,08 (3H), 1,54 (2H), 1,73 (1H), 2,18 (2H) , 2,33 (1H), 2,75 (1H) , 2,84 (1H), 3,03 (1H), 3,10 (1H), 4,49 (1H), 4,98 (1H), 5,03 (1H), 5,53 (1H), 5,57 (1H), 7,18-7,62 (10H) ppm. 33 EXEMPLO 13a Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l, 12,12-trimetilo-4a,10a- epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [1α, 2β (2R*, 3S*), 4a, 4χβ, 10ββ]] -3- [ (l-oxobutil)amino] -2- (tri- i sopicipi 1 sil 1 lóxi lbenzenopropanóico 10 mg (35 |imole) do composto A obtido de acordo com o Exemplo lb, bem como 21 mg da β-lactama de acordo com o exemplo lh, foram transformados, de acordo com o Exemplo la, obtendo-se após os procedimentos habituais e purificação 7 mg (10 (imole, 30%) de composto em título na forma de um óleo incolor. ^-RMN (CDC13) : δ = 0,72-1,28 (33H) , 1,49 (1H) , 1,54 (2H) , 2,13 (1H), 2,20 (2H), 2,64 (1H), 2,80 (1H), 3,07 (1H), 4,63 (1H), 4,93 (1H), 5,02 (1H), 5,52 (1H) , 5,58 (1H) , 7,13-7,60 (10H) ppm. EXEMPLO 14 Éster 9-metileno-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R-[la,2P(2R*,3S*),4α,4ββ,10ηβ]]-3-[(3-metilo-l-oxobutil)aminol-2-hidróxibenzenopropanóico 12,0 mg (17 (imole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 14a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação foi isolado, obtendo-se 4,0 mg (7,6 (imole, 44%) de composto em título na forma de óleo incolor. ^-RMN (CDCI3) : δ = 0,63 (3H) , 0,75 (3H) , 0,86 (3H) , 0,92 (3H) , 1,08 (3H), 1,76 (1H), 1,92-2,18 (3H), 2,35 (1H), 2,76 (1H), 2,84 (1H), 2,98 (1H), 3,09 (1H) , 4,52 (1H) , 5,02 (1H) , 5,07 (1H), 5,52 (1H), 5,55 (1H), 7,19-7,62 (10H) ppm. 34 EXEMPLO 14a éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l, 12,12-trimetilo-4a, 10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [10C, 2p(2R*, 3S*) ,4α,4ββ, 10ββ]]-3-[ (3-metilo-l-oxobutil)amino] -2- (tri-isopropilsililóxilbenzenopropanúico 10 mg (35 pmole) do composto A obtido de acordo com o Exemplo lb, bem como 21 mg da β-lactama de acordo com o exemplo li, foram transformados, de acordo com o Exemplo la, obtendo-se após os procedimentos habituais e purificação 12 mg (18 |lmole, 50%) de composto em título na forma de um óleo incolor. hi-RMN (CDC13) : Ô = 0,64-1,30 (36H) , 1,43 (1H) , 1,96-2,22 (4H), 2,65 (1H), 2,80 (1H), 3,07 (1H), 4,63 (1H), 4,97 (1H), 5,05 (1H), 5,51 (1H), 5,58 (1H), 7,14-7,64 (10H) ppm. EXEMPLO 15 éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-1,4-metíLnofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [1α, 2β(2R*, 3S*) , 4a,4aβ, 10ββ]]-3- [ (3,3-dimetilo-l-oxobutil) amino] -2-hidróxibenzenopropanóico 12,0 mg (17 μιηοΐβ) do composto preparado de acordo com o Exemplo 15a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação foi isolado, obtendo-se 6,0 mg (11 μτηοΐθ, 67%) de composto em título na forma de óleo incolor. 1H-EMN (CDCI3) : δ = 0,73 (9H) , 0,88 (3H) , 0,94 (3H) , 1,06 (3H), 1,81 (1H), 1,93 (1H), 2,21 (lH), 2,37 (1H), 2,76 (lH), 2,82 (1H), 2,93 (1H), 3,08 (1H), 4,52 (lH), 5,04 (lH), 5,08 (1H), 5,50 (1H), 5,53 (1H), 7,19-7,59 (10H) ppm. 35
EXEMPLO 15a éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [la,2P(2R*,3S*),4a,4aP,10ap]]-3-[(3,3-dimetilo-l-oxobutil)amino] -2-(tri-lsopropllsililóxilbenzeiaopropanóico 10 mg (35 μτηοΐβ) do composto A obtido de acordo com o Exemplo lb, bem como 22 mg da β-lactama de acordo com o exemplo lk, foram transformados, de acordo com o Exemplo la, obtendo-se após os procedimentos habituais e purificação 12 mg (17
Jlmole, 48%) de composto em título na forma de um óleo incolor. 1H-RMN (CDC13) : δ = 0,80 (9H), 0,85 (3H), 0,89 (3H) , 1, 01 (3H), 1,04-1,31 (21H), 1, 58 (1H), 1,97 (1H), 2,20 (1H) , 2,25 (1H), 2,68 (1H), 2,79 (1H), 3,08 (1H), 4,63 (1H), 5,02 (1H), 5,07 (1H), 5,49 (1H), 5,57 (1H), 7,13-7,61 (10H) ppm. EXEMPLO 16 Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a- epóxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R- [ΐα,2β(2R*,3S*),4a,4ap,10ββ]]-3-[(3-fenilo-l-oxopropil) amino]-2- h i dróxibenz enopropanói co 19,0 mg (26 μπιοΐβ) do composto preparado de acordo com o Exemplo 16a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação foi isolado. obtendo-se 9,0 mg (16 (imole, 60%) de composto em título na forma de óleo incolor. hí-RMN (CDC13) : δ = 0,83 (3H) , 0,90 (3H) , 1,04 (3H) , 1,59 (1H), 2,25 (1H), 2,44 (1H) , 2,59 (1H), 2,70-89 (4H) , 2,98 (1H), 3,03 (1H), 4,44 (1H) , 4,81 (1H) , 4,96 (1H) , 5,20 (1H) , 5,53 (1H), 6,84 (2H), 7,00 (2H), 7,03-7,23 (6H), 7,38 (2H), 7,45-7,52 (3H) ppm. 36 EXEMPLO 16a Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenaritren.o-2-ilo do ácido [infla, 2β(2R*,3S*),4a,4ββ,10ββ]]-3-[(3-fenilo-l-oxoprppil)amino] -2-(tri- isopropllsllilóxilbenzenopropaadico 10 mg (35 (imole) do composto A obtido de acordo com o Exemplo lb, bem como 60 mg da β-lactama de acordo com o exemplo 11, foram transformados, de acordo com o Exemplo la, obtendo-se após os procedimentos habituais e purificação 19 mg (26 (imole, 73%) de composto em título na forma de um óleo incolor. ^-RMN (CDC13) : δ = 0,75-1,32 (31H) , 2.01 (1H) , 2,48 (1H) , 2,60 (1H), 2,64 (1H), 2,75 (1H), 2,84 (2H), 3,03 (lH), 4,56 (1H), 4,86 (1H), 4,93 (1H), 5,25 (1H), 5,54 (1H), 6,88 (2H), 7,00 (2H) , 7,02 (2H) , 7,05-7,30 (6H) , 7,52 (2H) , 7,64 (1H) PPm. EXEMPLO 17 Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a,10a- -epóxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R- [1α,2β(2Η*,3S*),4a,4&β, 10ββ]]-3-[(l,4-dioxo-4-hidróxibutil)amino]-2-hiâróxibenzenopropanóico 25 mg (35 (imole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 17a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação foi isolado, obtendo-se 3,0 mg (5,5 (imole, 16%) de composto em título na forma de óleo incolor. ^-RMN (CDCI3) : δ = 0,68 (3H) , 1,01 (3H) , 1,03 (3H) , 2,15 (1H), 2,40 (1H), 2,53 (1H), 2,55-2,69 (4H), 2,72 (1H), 2,82 (1H), 4,53 (1H), 5,08 (1H), 5,09 (1H), 5,33 (1H), 5,54 (1H), 7,20-7,47 (9H), 7,60 (1H) ppm. 37
EXEMPLO 17a éster 9-metileno-l, 2,3,4, 4a, 9,10,10a-octa-hidro-l, 12,12-trimetilo-4a, 10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [la,2P(2R*,3S*),4α,4ββ,10ββ]]-3-[(l,4-dioxo-4-hidróxibutil)aniino] -2-(tri-iSopropllsililóxllbenzonovxopeuióico 10 mg (35 (imole) do composto A obtido de acordo com o Exemplo lb, bem como 36 mg da β-lactama de acordo com o exemplo ln, foram transformados, de acordo com o Exemplo la, obtendo-se após os procedimentos habituais e purificação 49 mg de composto como produto bruto, que foi utilizado na transformação seguinte sem qualquer purificação. EXEMPLO 18 Éster 9-hidróxilo-9-hidróxiiiietileno-l,2/3,4,4a,9,10,10a-octa-hiâro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metaixo£enantreno-2-ilo do ácido [1R-[ΐα,2β(2Η*,38*) ,4α, 4ββ, 9ξ, 10ββ]]-3- [ (l,l-dimetiletóxilo)carbonilo]antino] -2-hidróxibenzenopropanóico 5,5 mg (7,5 fimole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 18a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação foi isolado, obtendo-se 4,0 mg (6,9 (imole, 92%) de composto em título na forma de óleo incolor. ΧΗ-ΗΜΝ (CDC13): δ = 0,83 (3H) , 0,90 (3H) , 1,11 (3H) , 1,48 (9H), 1,65 (1H), 1,92 (1H), 2,32 (1H) , 2,72 (1H), 3,02 (1H) , 3,14 (1H), 3,19 (1H), 3,82 (1H) , 3,95 (1H), 4,51 (1H) , 4,73 (1H), 5,02 (1H), 5,47 (1H), 6,12 (1H), 7,20-7,58 (8H), 7,83 (1H) ppm. 38
EXEMPLO 18a éster 9-hidróxilo-9-hidróximetileno-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-inetanofenantreno-2-ilo do ácido [1R-[ΐα, 2β(2Κ*, 3S*) ,4a, 4»β, 9ξ, 10ββ]]-3- [(1, l-dimetiletóxilo)carbonilo] amino] -2- (trl-lsoyropilsililóxilbexizenopropaxxóico 10 mg (14 (imole) do composto A obtido de acordo com o Exemplo la foi dissolvido, em atmosfera de árgon seco, em 1,7 mL de acetona, adicionando-se 15 mg de N-metilmorfolina-N-óxido, 30 μΐι de uma solução a 25% de tetróxido de ósmio em t-butanol, 3,3 mL de água e agitou-se a 40 aC durante dois dias. Adicionaram-se 170 mg de tiosulfato de sódio, extraiu-se com éter di-etílico, lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. 0 resíduo obtido após filtração e eliminação de solvente, foi purificado por cromatografia numa placa de cromatografia em camada delgada analítica. Como eluente foi utilizada uma mistura de n-hexano e acetato de etilo, e como como solvente éter dietílico. Isolaram-se 5,5 mg (7,5 (imol, 55%) de composto em título, na forma de espuma incolor. ^-RMN (CDC13) : δ = 0,77 (3H) , 0,82-1,34 (27H) , 1,42 (1H), 1,47 (9H), 1,98 (1H), 2,13 (1H), 2,60 (1H), 3,10 (1H), 3,20 (1H), 3,74 (1H), 3,98 (1H), 4,63 (1H), 4,78 (1H), 5,07 (1H), 5,40 (1H), 6,21 (1H), 7,17-7,35 (4H) , 7,41 (1H) , 7,48 (lH) , 7,54 (2H), 7,80 (1H) ppm. EXEMPLO 19 éster 9-metilo-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l, 12#12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [1α,2β(2Η*,3β*) ,4ct, 4*β, 9β, 10ββ]]-3- [ (1,1-dimetiletóxilo) carbonilo] amino] -2-hidróxibenzenopropanóico 11 mg (16 (imole) do convposto preparado de acordo com o 39
Exemplo 19a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação foi isolado, obtendo-se 8,0 mg (14,6 |xmole, 89%) de composto em título na forma de óleo incolor. ^-RMN (CDC13) : δ = 0,78 (3H) , 0,90 (3H) , 1,02 (3H), 1,13- 1,48 (12H), 1,78 (1H), 2,03 (1H), 2,19 (1H), 2,30 (1H) , 2,66 (1H), 3,04 (1H), 3,25 (1H) , 4,54 (1H) , 4,95 (1H) , 5,20 (1H) , 5,93 (1H), 7,10-7,35 (6H), 7,47 (3H) ppm. EXEMPLO 19a Éster 9-metilo-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l, 12,12-trimetilo-4a, 10a-epóxilo-l, 4-metanof enantreno-2-ilo do ácido [1R- [ΐα,2β(2R*,3S*) ,4a,4ββ,9β, 10ββ]]-3- [{1,1-dimetiletóxilo)carbonilo]amino] -2-(tri-isopropilsililóxilbenzenopropanóico 10 mg (14 |4mole) do composto A obtido de acordo com o Exemplo la foi dissolvido, em atmosfera de árgon seco, em 2 mL de etanol, adicionando-se 2 mg de paládio sobre carvão (10%) e submeteu-se a hidrogenação a 1 atm sob atmosfera de hidrogénio. Após se consumir a quantidade teórica, filtrou-se o catalisador, o filtrado foi concentrado e o resíduo resultante purificado por cromatografia em camada delgada analítica. Como solvente foi utilizada uma mistura de n-hexano e acetato de etilo, e como como solvente éter dietílico. Isolaram-se 2,0 mg (2,8 μιηοΐ, 20%) de composto em título, na forma de espuma incolor. 1H-RMN (CDCI3) : δ = 0,75 (3H) , 0,82-1,48 (39H) , 1,68 (1H) , 1,95-2,30 (3H), 2,60 (1H), 3,03 (1H), 4,63 (1H), 4,89 (1H), 5,21 (1H), 5,90 (1H), 7,08-7,50 (9H) ppm. 40
EXEMPLO 20 Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R- [ΐα,2β(2R*,3S*),4a,4ββ,10ββ]]-3-[3-ciclopentilo-(1-oxopropilo) amino]-2-hidróxibenzenopropanóico (A) Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-xnetano£enantreno-2-ilo do ácido [1S- [ΐα,2β(2Κ*,38·),4α,4ηβ,10ββ]]-3-[3-ciclopentilo-(1-oxopropilo)amino]-2-(hidróxibenzenopropanóico (B) 9,0 mg (12 (imole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 20a foi transformado de acordo com o Exemplo la na mistura diastereoisomérica. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 2,3 mg (4 |imole, 34%) de composto em título A como componente polar, bem como 1,1 mg (2 (imole, 16%) de composto em título B, como componente apoiar, ambos na forma de óleo incolor. 1H-RMN (CDC13) de A: δ = 0,87 (3H) , 0,75-1,00 (2H) , 0,93 (3H) , 1,08 (3H) , 1,2-1,7 (9H), 1,77 (1H), 2,08- -2,41 (3H), 2,76 (1H) , 2,84 (1H), 3,00 (1H), 3,10 (1H), 4,51 (1H) , 5,02 (1H) , 5,03 (1H) , 5,51 (1H), 5,55 (1H), 7,18-7,61 (10H) ppm. ’ή-ΚΜΝ (CDC13) de B: δ = 0,73-1,02 (11H) , 1,2-1,68 (9H), 1,80 (1H) , 2,22 (2H) , 2,37 (1H), 2,63 (1H) , 2,70 (1H), 2,95 (1H), 3,18 (1H) , 4,58 (1H), 5,03 (1H), 5,11 (1H), 5,47 (1H), 5,67 (1H) , 6,95 (1H) , 7,2-7,58 (9H) ppm. 41
EXEMPLO 20a Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a, 9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [ΐα, 2β(2R*,3S*),4a,4ββ,10ββ]]-3-t3-ciclopentilo-(1-oxopropilo) amino]-2-(t-ci-isopropilsililóacil) bencenopropaaáioo (A) Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a, 9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a, 10a-epóxilo-1,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1S- [ΐα,2β(2R*,3S*) ,4a,4ββ, 10ηβ]]-3- 13-ciclopentilo- (1-oxopropilo)amino] -2-(tri-isopropilsililóxil)benzenopropanóico (B) 20 mg (71 μιηοΐβ) da mistura de disterómeros de compostos A e B obtida de acordo com o Exemplo lb, bem como 48 mg da β-lactama preparada de acordo com o Exemplo lo, foram transformados de acordo com o Exemplo la, isolando-se através dos procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 27 mg (37 μπιοΐβ, 52%) de uma mistura dos dois compostos em título na forma de um óleo incolor, que é utilizada no passo seguinte sem qualquer separação. EXEMPLO 21 éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9, 10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [lR-[ia,2β[2Η*,38*(2Η*, 3S*)],4a, 4ηβ, 10ββ]]-3- [3-(l-oxobutilo)amino-2-hidr<Sxilo-3-fenilo-l-oxopropil) amino] -2-hidróxibenzenopropanóico 9,0 mg (9,1 nmole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 21a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 2 mg (2,9 (imole, 32%) de composto em título na forma de óleo incolor. ^-RMN (CDCI3) : δ = 0,82 (6H) , 0,91 (3H) , 1,01 (3H) , 1,51 (2H), 1,76 (1H), 2,04 (2H), 2,28 (1H), 2,71-2,83 (2H), 3,03 (1H), 3,13 (1H), 3,53 (1H), 4,22 (1H), 4,42 (1H), 5,03 (1H), 5,10 (1H), 5,27 (1H), 5,42 (lH), 5,45 (1H), 6,62 (1H), 7,0- 42
7,3 (10Η), 7,38 (2H), 7,55 (2H), 7,93 (1Η) ppm. EXEMPLO 21a Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a, 9,10,10a-octa-liidro-l,12,12-triinetilo-4a, 10a-epóxilo-l,4-matanofenantreno-2-ilo do ácido [lR-[la,2P[2R*,3S*(2R+, 38+)],4α,4ββ,10ββ]]-3- [3- (1-oxobutilo) amino-2-lii<3róxilo-3-f enilo-1-oxopropil)«unino] -2- (tri-isopr-opilo±lilóxil)benzenopropanóico 28 mg (100 junole) de composto A preparado de acordo com o Exemplo lb, bem como 78 mg (2 equivalentes) de β-lactama preparada de acordo com o Exemplo lh, foram transformados de acordo com o Exemplo la, isolando-se através dos procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 9 mg (9,1 |imole, 9%) de composto em título na forma de um óleo incolor, bem como 53 mg de composto descrito no Exemplo 11a. XH-RMN (CDC13) : Ô = 0,73 (3H) , 0,75 (3H) , 0,85-1,35 (48H) , 1,52-1,73 (3H), 2,14 (1H), 2,21 (2H), 2,61 (2H), 2,86 (1H) , 4,16 (1H), 4,55 (1H), 4,72 (1H) , 4,91 (1H) , 5,22 (1H) , 5,38 (1H), 5,40 (1H), 7,09-7,35 (13H), 7,48 (2H), 7,91 (1H) ppm. EXEMPLO 22 éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l, 12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R- [ΐα, 2β(2Κ*,38*),4α,4ββ,10ββ]]-3- [3-acetilamino-2-hidróxilo-3-fenilo-l-oxopropilo) asiino]-2-hidróxibenzenopropanóico 25 mg (26 μιηοΐβ) do composto preparado de acordo com o Exemplo 22a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 11 mg (17 μιηοΐβ, 65%) de composto em título na forma de óleo incolor. ^-RMN (CDCI3) : δ = 0,83 (3H) , 0,91 (3H) , 1,01 (3H) , 1,81 (1H), 1,86 (1H), 2,28 (1H), 2,45 (1H), 2,75 (1H), 2,78 (1H) , 3,12 (1H), 3,6 (1H), 4,27 (1H), 4,40 (1H), 5,05 (1H), 5,10 (1H), 5,30 (1H), 5,42 (1H), 5,46 (1H), 6,67 (1H), 6,98-7,41 (12H) , 7,53 (2H) , 7,93 (1H) ppm. 43 r °Ί EXEMPLO 22a Éster 9-metileno-l, 2,3,4,4a, 9,10, 10a-octa-hiâro-l,12,12-trimatilo-4a, 10a-epóxilo-l,4-metano£enantrexio-2-ilo do ácido [1R- [ΐα,2β(2R*,3S*),4a,4ββ, 10ββ]]-3-[3-acetilamino-2-hidróxilo-3-fenilo-l-oxopropilojamlno]-2-(tri-isopropil9ililóxil)bensenopropanóico 40 mg (142 (imole) de composto A preparado de acordo com o Exemplo lb, bem como 152 mg (3 equivalentes) de β-lactama preparada de acordo com o Exemplo lf, foram transformados de acordo com o Exemplo la, isolando-se o composto em título na forma de óleo incolor, através dos procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 25 mg (26 (imole, 18%) . ^-RMN (CDC13): δ = 0,75 (3H), 0,77 (3H) , 0,89 (3H), 0,94- 1,23 (42H), 1,61 (1H), 2,02 (3H), 2,15 (1H), 2,56-2,68 (2H), 2,86 (1H), 4,20 (1H), 4,57 (1H), 4,73 (1H), 4,91 (1H), 5,24 (1H), 5,37 (1H), 5,40 (1H) , 7,10-7,35 (13H), 7,48 (2H), 7,89 (1H) ppm. EXEMPLO 23 éster 9-metileno-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a- epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [ΐα,2β(2R*,3S*),4a,4ap,10ββ]]-3-(metóxicarbonilo)amino-2- -hidróxibenzenopropanóico 2,8 mg (4,2 (imole) do composto A preparado de acordo com o Exemplo 23a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 2,0 mg (4,0 (imole, 94%) de composto em título na forma de óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3) : δ = 0,86 (3H) , 0,92 (3H) , 1,07 (3H) , 1,75 (1H), 2,31 (1H), 2,73 (1H), 2,79 (1H), 3,06 (1H), 3,14 (1H), 3,65 (3H), 4,52 (1H), 4,89 (1H) , 5,05 (1H) , 5,26 (1H) , 5,54 (1H), 6,62 (1H), 7,18-7,60 (9H) ppm. 44 \ EXEMPLO 23a Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10, 10a-octa-hidro-l, 12,12-trimetilo-4a, 10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do áciâo [1R-[ΐα,2β(2Κ*, 3S*) ,4a, 4ββ,10&β]]-3-(metóxicarbonilo)amino-2-(trl-lsopropllsllilóxiDbenzenopropanóico (Λ) Éster 9 -metileno-l, 2,3,4,4a, 9,10, lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a, 10a-epóxilo-1,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1S-[ΐα,2β{2κ*,38*) ,4α,4χβ, 10χβ]]-3- (metóxicarbonilo) amino-2-(tri-isopropilsililóxil)benzenoprqpanóico (B) 10 mg (35 (imole) de uma mistura de compostos A e B preparados de acordo com o Exemplo lb, bem como 20 mg de β-lactama preparada de acordo com o Exemplo lp, foram transformados de acordo com o Exemplo la, isolando-se os compostos em título, ambos na forma de óleo incolor através dos procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 2,8 mg (4,2 jumole, 12%) de composto em título A bem como 2,3 mg (3,5 |lmole, 10%) de composto em título B. XH-RMN (CDC13) de A: δ = 0,70-1, 20 (30H), 1,50 (1H) , 2,18 (1H) , 2,63 (1H) , 2,26 (1H) , , 3,11 (1H) , 3,65 (3H) , 4, 66 (1H) , 4,88 (1H) , 5,03 (1H) , 5,24 (1H) , 5,52 (1H) , 6,64 (1H) , 7,14- 7,37 (5H) , 7,42- -7,59 (4H) ppm. XH-RMN (CDCI3) de B: δ = 0,72-1, 10 (30H), 1,77 (1H) , 2,37 (1H) , 2,61- -2,75 (2H) , 3,05 (1H) , 3,65 (3H) , 4,71 (1H) , 5,06 (1H) , 5,08 (1H) , 5,28 (1H) , 5,52 (1H) , 6,02 (1H) , 7,20 -7,59 (9H) ppm. EXEMPLO 24 Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R- [1α,2β(2Η*,38*),4α,4»β,10ββ]]-3-(etóxicarbonilo)amino-2-[3-acetilamino-2~ hidróxilo-3-fenilo-l-oxopropilo) amino] -2-hidróxibenzenopropanóico 16 mg (23,7 |imole) do composto preparado de acordo com o 45
Exemplo 24a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 7 mg (13,5 (imole, 57%) de composto em título na forma de óleo incolor. ^-RMN (CDCI3) : δ = 0,85 (3H) , 0,92 (3H) , 1,07 (3H) , 1,21 (3H) 1,77 (1H), 2,30 (lH), 2,71 (1H), 2,78 (1H), 3,11 (1H), 3,15 (1H), 4,11 (2H), 4,53 (lH), 4,93 (1H), 5,06 (1H), 5,27 (1H), 5,52 (1H), 6,38 (1H), 7,18-7,37 (5H), 7,42-7,60 (4H) ppm. EXEMPLO 24a Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetllo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [lR-[ΐα,2β(2Κ*,38*), 4α, 4a8,10a8]]-3-(etóxicarbonilo)amino-2-(tri-isopropi1sililóxi1)beazeaopropanóico 50 mg (177 (imole) de composto A preparado de acordo com o Exemplo lb, bem como 114 mg de β-lactama preparada de acordo com o Exemplo lr, foram transformados de acordo com o Exemplo la, isolando-se o composto em título, na forma de óleo incolor, através dos procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 119 mg (176 (imole, 100%) de composto em título. 1H-RMN (CDCI3) : δ = 0,72-1,34 (33H) , 1,53 (1H), 2,19 (lH) , 2,63 (1H), 2,73 (lH), 3,10 (1H), 4,11 (2H), 4,67 (1H), 4,90 (1H), 5,03 (1H), 5,24 (1H) , 5,52 (1H) , 6,38 (1H) , 7,12-7,35 (5H) , 7,39-7,58 (4H) ppm. EXEMPLO 25 Éstec 3-metileno-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-oeta-hidro-1,12,12-ti-imetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metaaofenaatreao-2-ilo do ácido [1R- [ΐα,2β(2R*,3S*),4a,4ββ,10ββ]]-3-(butóxicarboailo)amiao-2-hidróxibeazeaopropanóico 9 mg (13 (imole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 25a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os 46
procedimentos habituais e purificação isolaram-se 5 mg (9 (imole, 70%) de composto em título na forma de óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3) : δ = t—l 1 0 <X) 0 ,00 (9H) , 1,07 (3H) , 1,31 (2H) , 1, 58 (2H) , 1,78 (1H) , 2,30 (1H) , , 2,71 (1H) , 2,77 (1H) , 3,03- 3,25 (2H) , 3,81 (1H) , 4, 04 (1H) , 4,54 (1H) , 4,97 (1H), 5,06 (1H) , 5,25 (1H) , 5,51 (1H), 6,30 (1H) , 7,16- -7,60 (9H) ppm. EXEMPLO 25a Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-mataao£eaantrezio-2-ilo do ácido [1R-[1α,2β(2r*,3S*),4a,4»β,10ββ]]-3-(butóxicarbonilo)amino-2-(tri-isopropilsililóxil)benzenopropanóico 5 mg (18 (imole) de composto preparado de acordo com o Exemplo lb, bem como 12 mg de β-lactama preparada de acordo com o Exemplo lt, foram transformados de acordo com o Exemplo la, isolando-se o composto em título, na forma de óleo incolor, através dos procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 9,5 mg (13,5 (imole, 75%) de composto em título. 1H-RMN (CDC13) de A: δ = 0,75-1,18 (33H) , 1,29 (2H) , 1,48- 1,66 (3H), 2,19 (1H), 2,63 (1H), 2,72 (1H), 3,08 (1H), 3,82 (1H), 4,04 (1H), 4,67 (1H) , 4,91 (1H) , 5,02 (1H) , 5,22 (1H), 5,48 (1H), 6,31 (1H), 7,14-7,57 (9H) ppm. EXEMPLO 26 Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-1,4-matanofenantreno-2-ilo do ácido [1R-[ΐα,2β(2R*,3S*),4a,4ββ, 10ββ]]-3-(metanosulfonil)amino-2-hidróxibenzenopropanóico 7 mg (10 (imole) do composto A preparado de acordo com o Exemplo 26a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 4,8 mg (9,2 (imole, 90%) de composto em título na forma de óleo incolor. 47 \ /-c:v ^-RMN (CDC13) : δ = 0,86 (3H) , 0,93 (3H) , 1,13 (3H) , 1,79 (1H), 2,39 (1H), 2,61 (3H), 2,73 (1H), 2,77 (1H), 2,95 (1H) , 3,36 (1H), 4,65 (1H), 4,84 (1H), 4,99 (1H), 5,22 (1H), 5,52 (1H), 6,41 (1H), 7,20-7,40 <5H), 7,45-7,60 (4H) ppm. EXEMPLO 26& Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-1,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R-[ΐα, 2β (2R*, 3S*), 4a, 4ββ, 10«β]]-3-(metanosulf onilo) amino-2 - (trl-isopropílsililóxil) benzenopropanóico 20 mg (33 μτηοΐθ) de amina preparada deacordo com o Exemplo 26b foi dissolvida em 1 mL de diclorometano anidro, adicionando-se, em atmosfera de árgon seco, a 0aC, 14 μΐ, de trietilamina, 12 mg de dimetilaminopiridina, 7,7 μΐ, de cloreto de ácido metanosulfónico e agitou-se durante 1 hora. Adicionou-se uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extraiu-se com diclorometano, lavou-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. 0 resíduo obtido depois de filtração e eliminação de solvente, foi purificado através de cromatografia em camada delgada. Como eluente utilizou-se uma mistura de n-hexano e acetato de etilo, e como solvente uma mistura de éter dietílico e 2-propanol. Isolaram-se 7 mg (10,3 junole, 31%) de composto em título na forma de óleo incolor. ^-HMN (CDCI3): δ = 0,83 (3H) , 0,91 (3H) , 1,00-1,22 (24H) , 1,61 (1H), 2,28 (1H), 2,68 (4H), 2,72 (1H), 3,31 (1H), 4,81 (1H), 4,83 (1H), 4,97 (III) , 5,18 (lH) , 5,51 (1H), 6,51 (lH), 7,2-7,37 (5H), 7,46-7,59 (4H) ppm. 48
EXEMPLO 26b Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-triinetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R-[ΐα, 2β (2R*, 3S*), 4a, 4aβ, 10ββ]]-3-βιη1ηο-2- (tri-isopropilsililóxil)benzenopropanóico A colução de 60 mg (85 μπιοΐθ) do composto preparado de acordo com o Exemplo la em 0,6 mL de tetra-hidrofurano e 0,6 mL de dioxano, foi adicionada a 02C com 0,6 mL de uma solução a 4N de HCl/dioxano. Deixou-se aquecer a 23aC, adicionando-se após 2 horas, em particular, 3 horas, 0,6 mL da solução 4N de HCl/dioxano em ambas as vezes. Após mais uma hora, lançou-se numa solução a 5% de hidróxido de sódio, extraiu-se com éter dietílico, lavou-se a fase orgânica com água, e secou-se sobre sulfato de sódio. Após filtração e eliminação do solvente, obteve-se um resíduo que foi purificado por cromatografia em 30 mL de sílica-gel fina (0,040-0,063 mesh). Como eluente foi utilizada uma mistura de n-hexano e acetato de etilo, onde se adicionou 1% de trietilamina. Isolaram-se 21 mg (35 jimole, 41%) de composto em título na forma de óleo incolor. ^Í-RMN (CDC13) : δ = 0,82 (3H) , 0,85-1,13 (27H) , 1,64 (1H), 1,85 (2H), 2,23 (1H), 2,64 (1H), 2,72 (1H), 3,06 (1H), 4,38 (1H), 4,61 (1H), 4,91 (1H), 5,03 (1H), 5,46 (1H), 7,12-7,55 (9H) ppm. EXEMPLO 27 Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimatilo-4a,10a-epóxi1o-1,4 -metanofenantreno-2-i1o do ácido [1R-[ia,2P(2R*,3S*) ,4α,4Ββ,10ββ]]-3-[[(4-ιηβ6ΐ1£βη11ο) sulfonilo]amino]-2-hidróxibenzenopropanoico 8 mg (10,6 jlmole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 27a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habiLuais e purificação isolaram-se 4 mg 49 (6,7 μτηοΐθ, 63%) de composto em título na forma de óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3) : δ = 0,89 (3H) , 0,92 (3H) , 1,16 (3H) , 1,69 (1H), 2,20 (3H), 2,32 (1H) , 2,73 (1H), 2,81 (1H), 2,99 (1H), 3,41 (1H), 4,61 (1H), 4,82 (1H) , 4,90 (1H) , 5,29 (1H) , 5,60 (1H), 6,53 (1H), 6,75 (2H), 6,97-7,11 (3H), 7,15 (2H), 7,30- 7,43 (4H), 7,53 (1H), 7,62 (1H) ppm. EXEMPLO 27a Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [lot, 2β (2R*, 3S*), 4<X, 4»β, 10aP]]-3-[[ (4-metilfenilo) sulfonilo]amino]-2- (tri-isopropilsililóxil)benzenopropanóico 15 mg (25 (imole) de composto preparado de acordo com o
Exemplo 26b, foi transformado de acordo com o Exemplo 26a. Após os procedimentos habituais e purificação, isolaram-se 6 mg (7,9 (imole, 32%) de composto em título na forma de óleo incolor. ^-RMN (CDC13) : 5 = 0,83 (3H) , 0,89 (3H) , 0,96-1,17 (24H) , 1,40 (1H), 2,16 (1H), 2,24 (3H) , 2,63 (1H) , 2,76 (1H) , 3,35 (1H), 4,71-4,79 (2H) , 4,85 (1H) , 5,23 (1H) , 5,58 (1H) , 6,68 (1H), 6,88 (2H), 6,99-7,11 (3H), 7,20-7,40 (5H), 7,48 (3H) ppm. EXEMPLO 28 Éster 9-metileno-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a,10a- epóxilo-l,4-metanofeoantre&o-2-ilo do ácido [1R- [ΐα, 2β (2R*, 3S*) , 4α, 4ββ, 10χβ]]-3-[[ (etilamino) carbonilo]amino]-2- hidróxibenzenqpropanóico 16 mg (24 (imole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 28a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 7 mg (13,5 (imole, 56%) de composto em título na forma de óleo 50 X-o-r incolor. XH-RMN (CDCI3) : δ = 0,70 (3H) , 1,03 (3H) , 1,07 (3H) , 1,12 (3H), 2,21 (1H), 2,42 (1H), 2,57 (1H), 2,66 (1H), 2,74 (1H) , 2,86 (1H), 3,21 (2H), 4,58 (1H), 4,71 (1H), 5,08 (1H), 5,10 (1H), 5,34 (1H), 5,37 (1H), 6,20 (1H), 7,18-7,50 (9H) ppm. EXEMPLO 28a Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-triinetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R- [ΐα,2β(2R*,3S*) ,4a,4ββ, ΙΟββ]]- 3 -[[ (etilamino) carbonilo]ajaino]-2- (tri-isopropilsililóxil)benzenopropanóico A solução de 45 mg (75 μτηοΐβ) de amina preparada de acordo com o Exemplo 26b em 2 mL de diclorometano anidro, foi adicionada a 02C com 42 μΐί de tietilamina, 36 mg de dimetilaminopiridina, 23 μΐι de isocianato de etilo e agitou-se durante 1 hora. Purificou-se directamente através de cromatografia em duas placas de cromatografia em camada delgada. Como eluente foi utilizada uma mistura de n-hexano e acetato de etilo, e como solvente uma mistura de éter dietílico e 2-propanol. Isolaram-se 20 mg (30 μτηοΐβ, 40%) de composto em título na forma de óleo incolor. EXEMPLO 29 Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hiâro-1,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [1α, 2β (2R*, 3S*), 4a, 4&β, 10ββ]]-3-[[[ (1-metilo) etilamino]carbonilo]amino]-2-hidróxibenzenopropanóico 10 mg (15 μιηοΐβ) do composto preparado de acordo com o Exemplo 29a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 4 mg (7,5 μιηοΐθ, 50%) de composto em título na forma de óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3) : δ = 0,53 (3H) , 0,88 (6H) , 0,95 (3H) , 1,11 51
2,87 (1H), (1H), 5,17 (7H), 7,58 (3Η), 1,85 3,20 (1Η), (1H), 5,21 (2H) ppm. (1H), 2,47 (1H), 2,71 (1H) , 2,82 (1H) , 3,67 (1H), 4,58 (1H), 4,78 (1H), 5,04 (1H), 5,57 (1H), 6,66 (1H), 7,19-7,42 EXEMPLO 29a éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-liidro-l,12,12-triinetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofeaantreno-2-ilo do ácido [1R- [la, 20( 2R* ,3S*), 4a, 4ββ, 10ββ]]-3-[[[ (1-metilo ) etilandno]carbom.lo]amino]-2-(tri-isopropilsililóxil)benzenopropanóico 20 mg (33 flmole) da amina preparada de acordo com o Exemplo 26b, foi transformada de acordo com o Exemplo 28a. Após os procedimentos habituais e purificação, isolaram-se 10 mg (14,5 μιηοΐβ, 44%) de composto em título na forma de óleo incolor. hl-RMN (CDCls) : δ = 0,57 (3H) , 0,76-1,22 (33H) , 1,70 (1H) , 2,32 (1H), 2,76 (1H) , 2,84 (1H), 3,20 (1H), 3,70 (1H), 4,72 (1H), 4,77 (1H), 4,98 (1H) , 5,17 (1H) , 5,20 (1H) , 5,56 (1H), 6,56 (1H), 7,12-7,42 (7H), 7,56 <2H) ppm. EXEMPLO 30 éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l, 12,12-triaietilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1S-[ΐα,2β(2Κ·,3S*),4α,4χβ,10ββ]]-3-(metóxicarbonilamino)-2-hidróxibenzenopropanóico 2,3 mg (3,5 jimole) do composto B preparado de acordo com o Exemplo 23a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 1,6 mg (3,2 pmole, 91%) de composto em título na forma de óleo incolor. ^-RMN (CDCI3) : Ô = 0,84 (3H) , 0,95 (3H) , 1,05 (3H) , 1,81 (1H), 2,38 (1H), 2,70 (1H) , 2,71 (1H), 3,15 (1H) , 3,21 (1H), 3,66 (3H), 4,58 (1H) , 5,03 (1H) , 5,09 (1H) , 5,32 (1H) , 52 5,50 (1Η), 5,79 (1H), 7,20-7,56 <9H) ppm. EXEMPLO 31 éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a-etóxilo-10a-hidróxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R-[ΐα, 2β (2R* , 3S*), 4a, 4ap, 10&β]]-3- (netiltiocarbonilo) amlno-2-hidróxibenzenopropanóico (λ) e éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a-etóxilo-10a-bidróxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [ΐ8-[ΐα,2β(2κ*,3S*),4α,4&β, 10aP]]-3-(metiltiocarbonilo)amino-2-hidróxibenzenopropanóico (B) A solução de 32 mg (54 |imole) de mistura preparada de acordo com o Exemplo 31a em 1 mL de etanol foi adicionada de 40 μΐι de uma solução aquosa de HC1 a IN, agitando-se a 23aC durante 1 hora. Adicionou-se solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio saturada, extraiu-se com diclorometano, lavou-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. 0 resíduo obtido após filtração e eliminação de solvente foi purificado por cromatografia em camada delgada. Como eleunete utilizou-se uma mistura de n-hexano e acetato de etilo, e como solvente uma mistura de éter dietílico e 2-propanol. Após os procedimentos habituais e purificação, isolaram-se 3,2 mg (5,7 (imole, 10%) de composto em título A e (4,4 μιηοΐθ, 8%) de composto em título B, ambos na forma de óleo incolor. XH-RMN (CDC13) 1 de A: δ = 0,64 (3H) , 0,97 (3H) , 1,02 (3H) , 1,03 (3H) , 2,03 (1H) , 2,33 (3H) , 2,40 (1H) , 2, 67 (1H), 2,71 (1H) , 2,77 (1H) , 2,83 (1H) , 3,00 (1H) , 3,19 (1H) , 4,24 (1H) , 4,50 (1H) , 5,14 (1H) , 5,26 (1H) , 5,37 (1H), 5,50 (1H) , 7,20- 7,50 (9H) , 7,72 (1H) ppm. XH-RMN (CDCI3) de B: δ = 0,63 (3H) , 0,93- -1,12 (9H) , 2,14 (1H) , 2,35 (3H) . , 2,39 (1H) , 2,70 (2H) , 2,77 (1H) , 2,86 (1H) , 3,01 (1H) , 3,08 (1H) , 4,18 (1H) , , 4,53 (1H), 5,13 (1H) , 5,21 (1H) , 5,36 (1H) , , 5,55 (1H) , 7,20- -7,48 (9H), 7,58 (1H) ppm. 53 7 77 7 77
\ EXEMPLO 31a éster 9-nietileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trjuiietilo-4a,10a-epóxi1o-1,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [ΐα, 2β (2R*, 3S*), 4a, 4a β, 10ββ]]-3- (metiltiocarbonilo) amino-2 (3-oxa-penta-2-ilóxilo)benzenopropanóico (λ) e éster 9-metileno-l,2,3,4,4a, 9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [lS-[ia, 2β (2R*, 3S*),4α, 4ββ, 10ap]]-3- (metiltiocarbonilo)amino-2-(3-oxa-penta-2-ilóxilo)benzenopropanóico (B) 30 mg (106 (imole) de composto preparado de acordo com o Exemplo lb, bem como 49 mg de β-lactama preparada de acordo com o Exemplo lq foram transformados de acordo com o Exemplo la, isolando-se o composto em título na forma de um óleo incolor após os procedimentos habituais e purificação, obtendo-se 24 mg (41 μτηοΐβ, 38%) de composto em título. EXEMPLO 32 Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-triraetilo-4a-etóxilo-10a-hidróxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R-[ΐα,2β(2R*,3S*),4a,4ββ,10ap]]-3-(etiltiocarbonilo)amino-2-hidróxibenzenopropanóico (λ) e éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a-etóxilo-10a-hidróxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [lS-[lα,2β(2R*,3S'*r) ,4α,4ββ,10ββ]]-3-(etiltiocarbonilo)smino-2-hidróxibenzenopropanóico (B) 22 mg (36 ^ole) da mistura preparada de acordo com o Exemplo 32a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 2,5 mg (4,3 μιηοΐβ, 12%) de composto em título A bem como 3 mg (5,2 (imole, 14%) de composto em título B, ambos na forma de óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3) de A: δ = 0,63 (3H) , 0,95 (3H) , 1,00 (3H) , 1,02 (3H), 1,27 (3H), 2,03 (1H), 2,39 (1H), 2,66 (1H), 2,70 (1H), 2,76 (1H), 2,78-3,07 (4H), 3,21 (1H), 4,21 (1H), 4,49 (1H), 5,14 (1H), 5,27 (1H), 5,36 (1H), 5,50 (1H), 7,21-7,48 (9H), 7,61 (1H) ppm. 54 ^-RMN (CDCI3) de B: δ = 0,64 (3H) , 0,96-1,10 (9H) , 1,29 (3H), 2,16 (1H), 2,38 (1H), 2,70 (1H), 2,77 (1H), 2,80-3,03 (5H), 3,07 (1H), 4,17 (1H), 4,54 (1H), 5,12 (1H), 5,21 (1H), 5,34 (1H), 5,54 (1H), 7,21-7,55 (10H) ppm. EXEMPLO 32a Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R- [1α, 2β(2R*,3S*),4a,4ββ,10ββ]]-3-(etiltiocarbonilo)amino-2-(3-oxa-penta-2-ilóxilo)benzenopropanóico (A) e éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a, 10a-epóxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1S-[1CC, 2β (2R*, 3S*), 4α, 4χβ, 10χβ]]-3- (etiltiocarbonilo) amino-2-(3-oxa-penta-2-ilóxilo)benzenopropanóico (B) 20 mg (71 (imole) de composto preparado de acordo com o Exemplo lb, bem como 34 mg de β-lactama preparada de acordo com o exemplo ls foram transformados de acordo com o Exemplo la, isolando-se o composto em título na forma de um óleo incolor após os procedimentos habituais e purificação,, obtendo-se 22 mg (36 μιηοΐβ, 51% de composto em título. EXEMPLO 33 Éster 9-metilo-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo~4a,10a-epóxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R-[1α,2β(2Β*,3S*),4a,4ββ,9β,10ββ]]-3-(metóxicarbonilamino)-2-hidróxibenzenopropanóico (A) e éster 9-metilo-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [18-[ΐα,2β(2Α*,38*) ,4α,4ββ,9β,10ββ]]-3-(metóxicarbonilamino) -2-bidróxibenzenopropanóico (B) 16 mg (24 μΰηοΐβ) do composto preparado de acordo com o Exemplo 33a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 3 mg (6 μτηοΐθ, 25%) de composto em título A e 3 mg (6 (imole, 25%) de composto em título B, ambos na forma de óleo incolor. ^í-RMN (CDCI3) de A: 8 = 0,79 (3H), 0,89 (3H) , 1,02 (3H) , 55
1,42 (3Η), 1,73 (1Η), 2,09 (1H), 2,17 (1H), 2,28 (1H), 2,69 (1H), 3,11 (2H), 3,62 (3H), 4,54 (1H), 4,92 (1H), 5,28 (1H), 6,46 (1H), 7,10-7,59 (9H) ppm. (CDC13) de B: δ = 0,78 (3H), 0,92 (6H) , 1,38 (3H), 1,83 (1H), 2,01 (1H), 2,21 (1H) , 2,33 (1H) , 2,68 (1H) , 3,04 (1H), 3,20 (1H), 3,63 (3H), 4,55 (1H), 5,13 (1H), 5,33 (1H), 6,01 (1H), 7,11-7,51 (9H) ppm. EXEMPLO 33a Éster 9-metilo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trlmetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R-[ΐα,2β(2Κ*,38*},4α,4ββ,9β,10ββ]]-3-(metóxicarbonilamino}-2-tri-isopropilsililóxilo)benzeaopropanóico (λ) e éster 9-metilo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [18-[ΐα,2β(2Κ*,38*),4α,4»β,9β,10αβ]]-3-(metóxicarbonilamino)-2-(tri-isopropilsililóxilo)benzenqpropanóico (B) 26 mg (39 μπιοΐθ) da mistura preparada de acordo com o Exemplo 23a foram transformados de acordo com o Exemplo 19a. Após os procedimentos habituais e purificação, isolaram-se os compostos em título na forma de óleo incolor, obtendo-se 16 mg (24 Jimole, 62%) . EXEMPLO 34 Éster 9-metilo-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metaao£enantrexio-2-ilo do ácido [1R-[ΐα,2β(2Η*,38*) ,4α,4aβ,9α,10aβ]]-3-(etóxicarbonilaπιino)-2-hidróxibenzenopropanóico 2 mg (3 |lmole) do composto A preparado de acordo com o Exemplo 34a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 1,3 mg (2,5 μιηοΐβ, 85%) de composto em título na forma de óleo incolor. 1H-RMM (CDCI3) : δ = 0,78 (3H), 0,90 (3H) . 1,07 (3H) , 1,21 56
(3H), 1,43 (3H), 1,60 (1H), 1,75 (1H), 2,30 (1H), 2,47 (1H), 2,74 (1H), 3,00 (1H), 3,15 (1H), 4,10 (2H), 4,52 (1H), 4,83 (1H), 5,28 (1H), 6,89 (1H), 7,13-7,58 (9H) ppm. EXEMPLO 34a Éster 9-metilo-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R-[ΐα,2β(2Κ*,38*),4α,4»β,9α,10ββ]]-3-(etóxicarbonilamino)-2-(tri-isopropileilióxilo)benzenopropanóico (A) e éster 9-xnetilo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hiâro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1Κ-[ΐα,2β(2Κ*,3δ*),4α,4ββ,9β,10ββ]]-3-(etóxicarbonilamino)-2-(tri-isopropilsililóxilo)benzenopropanóico (B) 102 mg (151 jxmole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 24a foi transformado de acordo com o Exemplo 19a. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 2 mg (3 iimole, 2%) de composto em título A bem como 38 mg (56 |imole, 37%) de composto em título B, ambos na forma de óleo incolor. ^i-RMN (CDC13) de A: δ = 0,72 (3H) , 0,75-1,60 (35H) , 1,54 (1H), 2,15 (1H), 2,42 (1H) , 2,63 (1H), 3,13 (1H), 4,12 (2H) , 4,68 (1H), 4,82 (1H), 5,27 (1H), 6,90 (1H), 7,16-7,58 (9H) ppm. 1H-RMN (CDCI3) de B: δ = 0,75 (3H) , 0,80-1,30 (31H) , 1,42 (3H), 2,05 (1H), 2,18 (1H), 2,59 (1H), 3,04 (1H), 4,11 (2H) , 4,65 (1H), 4,89 (1H) , 5,29 (1H) , 6,27 (1H) , 7,10-7,56 (9H) ppm. EXEMPLO 35 Éster 9-metilo-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a- epóxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R- [ΐα,2β(2R*,3S*),4a,4ββ,9β,10ββ]]-3-(etóxicarbonilamino)-2- hidróxibenzenopropanóico 3 8 xug (56 μιποΐβ) do composto B preparado do acordo com o 57
Exemplo 35a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 26 mg (50 μιηοΐβ, 89%) de composto em título na forma de óleo incolor. 1H-RMN (CDC13) : δ = 0,79 (3H) , 0,90 (3H) , 1,03 (3H) , 1,20 (3H), 1,41 (3H), 1,73 (1H), 2,08 (1H), 2,20 (1H), 2,28 (1H), 2,68 (1H), 3,07 (1H), 3,20 (1H), 4,10 (2H), 4,52 (1H), 4,92 (1H), 5,28 (1H), 6,30 (1H), 7,10-7,60 ppm. EXEMPLO 36 Éster 9-metilo-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a, 10a-epóxilo-l,4-jnetano£enantreno-2-ilo do ácido [1R-[la,2β(2Κ*,3S*),4α,4αβ,9β,10αβ]]-3-(butóxicarbonilamino)-2-hidróxibenzenopropanóico 7 mg (10 μπιοΐθ) do composto preparado de acordo com o Exemplo 36a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 5 mg (9 μτηοΐθ, 90%) de composto em título na forma de óleo incolor. 1H-RMN (CDC13) : δ = 0,60-1,62 (19H) , 1,74 (1H) , 2,07 (lH) , 2,19 (1H), 2,30 (1H), 2,68 (1H) , 3,07 (1H) , 3,19 (1H), 3,80 (1H), 4,03 (1H), 4,53 (lH) , 4,93 (1H) , 5,27 (1H), 6,25 (1H), 7,10-7,58 (9H) ppm. EXEMPLO 36a Éster 9-metilo-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimatilo-4a,10a-epóxilo-1,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R-[ΐα,2β(2Κ*,3S*),4a,4ββ,9β, 10ββ]]-3-(butóxicarbonilamino)-2-(tri-isopropillilóxilo)benzenopropanóico 20 mg (28 jlmole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 25a foi transformado de acordo com o Exemplo 19a. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 7 mg (10 μπιοΐβ, 36%) de composto em título na forma de óleo incolor. 58 ^-RMN (CDClj) : δ = 0,68-1,61 (42H) , 2,03 (1H), 2,16 (1H) , 2,59 (1H), 3,05 (1H), 3,83 (1H) , 4,05 (1H), 4,66 (1H), 4,87 (1H), 5,27 (1H), 6,23 (1H), 7,07-7,50 (9H) ppm. EXEMPLO 37 Éster 9-metilo-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a, 10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R-[ΐα,2β(2R*, 3S*) ,4α,4ββ, 9β, 10aP]]-3-[(l-oxobutil)amino]--2-hidróxibenzenopropanóico 24 mg (36 (imole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 37a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 13 mg (25 (imole, 70%) de composto em título na forma de óleo incolor. (3H), 0,98 2,23 (2H) , (1H), 5,07 (2H), 7,48 ’ή-ΚΜΝ (CDC13) : δ = 0,78 (3H) , 0,82 (3H) , 0,90 (3H) , 1,35 (3H), 1,62 (2H), 1,81 (1H), 2,10 (2H) , 2,32 (1H), 2,69 (1H), 3,08 (1H), 3,30 (1H), 4,54 (1H), 5,49 (1H), 7,03 (1H) , 7,12-7,33 (6H) , 7,39 (1H) ppm. EXEMPLO 37a Éster 9-metilo-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R-[ΐα,2β(2Κ*,38*),4α,4ββ,9β,10ββ]]-3-[(1-οχο^11)βιιι1ηο]-2-(tri-isopropillilóxilo)benzenopropanóico 60 mg (89 (imole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 13a foi transformado de acordo com o Exemplo 19a. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 24 mg (36 (imole, 40%) de composto em título na forma de óleo incolor. 1H-RMN (CDC13) : δ = 0,75 (3H) , 0,78-1, 18 (30H) , 1,38 (3H) , 1,57-1,74 (3H), 2,08 (2H), 2,22 (1H), 2,28 (3H), 2,62 (1H), 3,05 (1H), 4,63 (1H) , 4,96 (1H) , 5,51 (1H) , 6,98 (1H) , 59
7,09-7,40 (8Η), 7,46 (1Η) ppm. EXEMPLO 38 Éster 9-metilo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-triaetilo-4a,10a-epòxilo-1,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [la, 2P(2R*, 3S*) ,4a,4aP,9P,10ap]]-3-[3-ciclopentilo-i-oxopropil)asilno]--2-bidróxibenzenopropanóico (A) e Éster 9-metilo-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-inatano£enantreno-2-ilo do ácido [1S-[1(X,2P(2R*, 3S*) ,4α,4ββ,9β,10ββ]]-3-[3-θ1σ1ορβηίϊ1ο-1-oxopropil) amino]-2-hidróxibenze&opropanóico (B) 10 mg (14 pmole) de mistura preparada de acordo com o Exemplo 38a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 2 mg (3,5 μπιοΐβ, 25%) de composto em título A e 2,4 mg (4,2 μιηοΐθ, 30%) de composto em título B, ambos na forma de óleo incolor. ^-RMN (CDC13) de A: δ = 0,79 (3H), 0,83-1,04 (8H), 1,30-1,70 (12H), 1,83 (1H), 2,09 (2H), 2,27 (2H), 2,35 (1H), 2,70 (1H) , 3,08 (1H), 3,29 (1H), 4,56 (1H), 5,09 (1H), 5,45 (1H), 7,10- 7,43 (9H), 7,48 (1H) ppm. '’Ή-ΕΜΝ (CDCl3) de B: δ = 0,77 (3H) , 0,84-1,07 (8H) , 1,32 (3H), 1,38-1,70 (9H), 1,81 (1H), 1,98 (1H), 2,08 (1H), 2,24 (2H), 2,33 (1H), 2,68 (1H), 3,03 (1H), 3,16 (1H), 4,53 (1H), 5,17 (1H), 5,66 (1H), 6,96 (1H), 7,10-7,48 (9H) ppm. 60 EXEMPLO 38a Éster 9-metilo-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R- [la,2p(2R*,3S*) ,4α,4ββ,9β>10ββ]]-3-[3-ο1ο1ορβ^11ο-1-οχορΓορϊ1)8ΐιι1ηο]-2-(tri-isqpropilsililóxilo)bexizenopropanóico (λ) e Éster 9-metilo-1,2,3,4,4»,9,10,10a-oefca-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofanantreno-2-ilo do ácido [18-[ΐα,2β(2Β*,38*> ,4α,4aβ,9β,10aβ]]-3-[3-ciclopentilo-l-oxopropil) aioino]-2- (tri-ieopropilsililóxilo)benzenopropanóico (B) 18 mg (25 jimole) de mistura preparada de acordo com o Exemplo 20a foi transformada de acordo com o Exemplo 19a. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 10 mg (14 jLtmole, 56%) de compostos em título na forma de óleo incolor. EXEMPLO 39 Éster 9-netilo-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-octa-hidro-1,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metano£ejiantreiio-2-ilo do ácido [1R- [ΐα, 2β (2R*, 3S*) , 4a, 4Ββ, 9β, 10β.β]]—3—[[((1-metilo) etilamino]carbonilo]amino]-2-hidróxibenzenopropanóico 4 mg (6 ^ole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 39a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 2 mg (3,8 μιηοΐβ, 63%) de composto em título na forma de óleo incolor. (3H), 0,95 2,46 (1H), (1H), 4,77 (8H), 7,49 ^-RMN (CDC13) : δ = 0,65 (3H) , 0,71 (3H) , 0,84 (3H) , 1,07 (3H) , 1,40 (3H), 1,83 (1H), 2,19 (2H), 2,75 (1H), 2,93 (1H), 3,13 (1H), 3,67 (1H), 4,58 (1H), 5,08 (1H), 5,13 (1H), 6,20 (1H), 7,14-7,36 (1H) ppm. 61
EXEMPLO 39a Éster 9-metilo-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a-epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [ΐα, 2β (2R*, 3S*), 4α, 4ββ, 9β, 10a3]]-3-[[[ (1-metilo) etilamino]carbonilo]a]oino]-2-(tri-isopropillilóxilo)benzenoprqpanóico 10 mg (15 (imole) do composto preparado dc acordo com o Exemplo 29a foi transformado de acordo com o Exemplo 19a. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 4 mg (6 jLimole, 40%) de composto em título na forma de óleo incolor. ^-RMN (CDC13) : δ = 0,65 (6H) , 0,75-1,15 (30H) , 1,39 (3H) , 1,72 (1H), 2,18 (2H), 2,38 (1H), 2,70 (1H), 3,11 (1H), 3,68 (1H), 4,68 (2H), 4,97 (1H), 5,20 (1H), 6,04 (1H), 7,12-7,36 (8H), 7,47 (1H) ppm. EXEMPLO 40 Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimetilo-4a,10a- epóxilo-l,4-metanofenantreno-2-ilo do ácido [1R- [ΐα, 2β(2R*, 3S*) , 4a, 4ββ, 10αβ]]-3-[ (í-oxobutilmatllamiaoJ-2- hiâráxibenzenopropanóico 9 mg (13 |imole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 40a foi transformado de acordo com o Exemplo la. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 5,6 mg (10,6 (imole, 81%) de composto em título na forma de óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3) : δ = 0,80 (3H) , O 00 <1 -1,06 (9H) , 1,53 -1,83 (3H) , 2,22-2,40 (3H) , 2,65 (1H) , 2,70 (1H) , 2,91 (3H) , 3,02 (1H) , 4,83 (2H), 5,02 (1H), 5,05 (1H) , 5,46 (1H) , 5,72 (1H) , 7,21- 7,40 (7H), 7,45 (1H) , 7,50 (1H) ppm. 62 EXEMPLO 40a Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hiãro-l,12,12-trimetilo-4a,10a- epóxilo-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R- [la, 2β(2R*, 3S*) , 4a, 4&β, 10ββ]]-3-[ (l-oxobutilmetilamino]-2- (tri- isopropilsililóxilo)benzenopropanóico A 1 mg de uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo adiciona-se sob atmosfera de árgon seca, uma solução de 15 mg (22 (imole) de composto preparado de acordo com o Exemplo 13a em 0,3 mL de tetra-hidrofurano, adicionando-se 2,1 (iL de iodometano e agitando-se durante 2 horas a 23 *C. Após os procedimentos habituais e purificação isolaram-se 9 mg (13 (imole, 60%) de composto em título na forma de óleo incolor, que se utiliza directamente no passo seguinte. EXEMPLO 41 Éster 9-metileno-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-l,12,12-trimatilo-4a,10a- epóxilc-l,4-metano£enantreno-2-ilo do ácido [1R- [ΐα, 2β (2R*, 3S*), 4a, 4αβ, 10»β]]-3-[ (l-oxobutilmetilamiiio]-2- acetóxibenzenopropanóico A uma solução de 11 mg (21 (imole) de composto preparado de acordo com o Exemplo 13 em 0,5 mL de piridina anidra, adicionou-se 19 (IL de anidrido acético e agitou-se durante 1 hora a 23aC, sob atmosfera de árgon seco. Lançou-se sobre uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extraiu-se com diclorometano, lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. O resíduo obtido após filtração e eliminação do solvente, foi purificado por cromatografia em camada delgada. Como eluente utilizou-se uma mistura de n-hexano e acetato de etilo, e como solvente utilizou-se uma mistura de éter dietílico e 2-propanol. Isolaram-se 8 mg (14 (imole, 68% de composto em título na forma de um óleo incolor. ^-RMN (CDCI3) : δ = 0,80 (3H) , 0,83 (3H) , 0,89 (3H) , 1,07 63 (3Η) , (1Η) , 5,52 2,68 (1H) , 1,48 (1H), 1,60 (2H), 2,10-2,30 (3H) , 2,20 (3H), 2,81 (1H), 3,07 (1H), 4,97 (1H), 5,02 (1H), 5,32 (1H) , 5,69 (1H), 7,20-7,64 (10H) ppm.
Lisboa 10 de Dezembro de 2001
p AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
64

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de borneol de fórmula I RO
    X' X .2 em que R1 significa C(0) -CH(OR6) -CH(NR7aR7b) -R8, C (O)-CH (0R6a) -CH [NH (C (O) -CH (OR6b) -CH (NR7aR7b) -R8) ]-R8, R2 significa hidrogénio, -OH, Ci-Ci0-alquilo, Ci-C10-alcóxilo, -0C(0)R9a, -0S02R9a, -0P(0)(0H)2, NHR9a, NR9aR9b, R3 significa hidrogénio, -OH, Ci-Cio-alcóxilo, -0C(0)R9b, -0S02R9b, -0P(0)(0H)2, ou R2, R3 significam em conjunto um átomo de oxigénio, R4 significa hidrogénio, Ci-Cio-alquilo, - (CH2)n-0Rlla, R5 significa hidrogénio, Cx-Cio-alquilo, - (CH2)p-0Rllb, ou R4, R5 significam em conjunto um átomo de oxigénio, um grupo = CHR10, R6a, R6b são iguais ou diferentes e significam R6, R7a, R7b são iguais ou diferentes e significam R7, n significa de 0 a 8 p significa de 1 a 8 R7 significa -C(0)R12, -S02R12, -C(0)0R12, -C(0)SR12, -C(0)NHR9d, -C(0)NR9dR9e, Ci-Cio-alquilo, O
    R8 significa fenilo, R9a"e, R12 são iguais ou diferentes e significam Ci-Ci0- *·
    AJ alquilo, C4-Ce-ciclo-alquilo, arilo, C7-C16-aralquilo, R10 significa hidrogénio, Ci-Cio-alquilo, - (CH2) g-OR14, s significa 1 a 8 R6, Rllb, R14 são iguais ou diferentes e signiifcam hidrogénio, Ci-Ci0-alquilo, arilo, Ci-Cio-acilo, C7-Ci6-aralquilo, -S02R9c, -P(0) (0H)2,
    R13, R15a,b sã0 iguais ou diferentes e significam hidrogénio, Ci-Ci0-alquilo, arilo, C7-Ci6-aralquilo, X1, X2 são iguais ou diferentes e significam X X pode ser hidrogénio, halogénio, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR15aR15b, - NHS02R15a, -CO2R15, Cx-Cio-alguilo, Ci-Cio-alcóxilo, Ci-Ci0-acilóxilo, Ci-Cio-acilo, e caso R15 signifique hidrogénio, os seus sais com bases fisiologicamente compatíveis, bem como compostos encapsulados em gaiolas de α, β e γ ciclodextrinas, bem como de lipossomas, significam compostos de fórmula I.
  2. 2. Medicamento constituído por um ou mais compostos de acordo com a reivindicação 1 e agentes auxiliares, veiculares ou aditivos habituais.
  3. 3. Processo para a preparação de derivados de borneol de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se epoxidar uma olefina de fórmula geral II
    2 na qual R4, R5, X1 e X2 possuem os significados acima mencionados e X1 ou x2 contem grupos hidróxilos que podem eventualmente estar protegidos, seguindo-se uma transformação do epóxido formado, sem isolamento, num álcool de fórmula geral III
    na qual R4, R5, X1 e X2 possuem os significados acima mencionados e R1, X1 ou X2 contem um grupo hidróxilo que pode eventualmente estar protegido, sendo este produto de transformação conduzido a um derivado de fórmula geral I.
    Lisboa 10 de Dezembro de 2001 JENTE oficial da propriedade industrial
    3
PT96903893T 1995-02-17 1996-02-19 Novos derivados de borneol processo para a sua preparacao e sua utilizacao farmaceutica PT809627E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19506885A DE19506885A1 (de) 1995-02-17 1995-02-17 Neue Borneolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT809627E true PT809627E (pt) 2002-03-28

Family

ID=7755209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT96903893T PT809627E (pt) 1995-02-17 1996-02-19 Novos derivados de borneol processo para a sua preparacao e sua utilizacao farmaceutica

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6025507A (pt)
EP (1) EP0809627B1 (pt)
JP (1) JPH11500112A (pt)
AT (1) ATE205473T1 (pt)
CA (1) CA2213211A1 (pt)
DE (2) DE19506885A1 (pt)
DK (1) DK0809627T3 (pt)
ES (1) ES2163001T3 (pt)
PT (1) PT809627E (pt)
WO (1) WO1996025392A1 (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6699843B2 (en) * 1995-06-07 2004-03-02 Gilead Sciences, Inc. Method for treatment of tumors using nucleic acid ligands to PDGF
US6670344B2 (en) 2000-09-14 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono- and di-organic amine salts, mono- and di- amino acid salts, and mono- and di-amino acid ester salts
US20050153939A1 (en) * 2003-09-10 2005-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono-and di-organic amine salts, mono-and di-amino acid salts, and mono-and di-amino acid ester salts
US8853376B2 (en) 2002-11-21 2014-10-07 Archemix Llc Stabilized aptamers to platelet derived growth factor and their use as oncology therapeutics
EP2202320A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-30 Agendia B.V. Methods and means for typing a sample comprising colorectal cancer cells
EP3337495A4 (en) 2015-08-18 2019-04-10 Mateon Therapeutics, Inc. USE OF VDA TO ENHANCE IMMUNOMODULATION THERAPIES AGAINST TUMORS

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
DE4416374A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Schering Ag Neue Borneolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DE19506885A1 (de) 1996-08-22
ES2163001T3 (es) 2002-01-16
DE59607683D1 (de) 2001-10-18
EP0809627B1 (de) 2001-09-12
CA2213211A1 (en) 1996-08-22
ATE205473T1 (de) 2001-09-15
WO1996025392A1 (de) 1996-08-22
DK0809627T3 (da) 2001-11-26
US6025507A (en) 2000-02-15
EP0809627A1 (de) 1997-12-03
JPH11500112A (ja) 1999-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2639145C2 (ru) Производные оксотиоимидазолидина, способы их получения и их применение в медицине в качестве ингибиторов андрогенного рецептора
JP2018526416A (ja) 抗がん剤としての複素環式の限定された三環系スルホンアミド
US11926641B2 (en) Phosphonamidate butyrophilin ligands
US20230096517A1 (en) Glutarimide skeleton-based compounds and application thereof
PT809627E (pt) Novos derivados de borneol processo para a sua preparacao e sua utilizacao farmaceutica
US6362218B1 (en) Brefeldin A derivatives
US5767296A (en) Deacetoxytaxol derivatives
CZ242698A3 (cs) Taxanové deriváty obsahující pyridylem substituovaný boční řetězec obsahující třináct uhlíkových atomů, způsob jejich přípravy a jejich použití jeho protinádorových látek
US5792792A (en) Borenol derivatives, process for their production and their pharmaceutical use
WO2020155613A1 (zh) 一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法
JP5492786B2 (ja) ゼラレノンマクロライドアナログを作製するための中間体および方法
KR101204145B1 (ko) 비시클로〔３．１．０〕헥산 유도체의 제조 방법, 및 이에 대한 중간체
JP2010111593A (ja) １４−エピ−１９−ノルプレビタミンｄ３誘導体
US6384072B1 (en) Benzocycloheptene derivatives
DE19509697A1 (de) Neue Borneole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
WO2005049619A1 (fr) Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques
US5965609A (en) Borneol esters, process for their production, and their pharmaceutical use
CN114437102B (zh) 一种新型的冬凌草甲素去6位羟基衍生物、其制备方法及医药用途
CA2647655C (en) Novel c-1 analogs of pancratistatin and 7-deoxypancratistatin and processes for their preparation
JP2004315373A (ja) 抗腫瘍活性および血管新生阻害活性を有する化合物、ならびにその製造方法