JPH09512799A

JPH09512799A - チューブリン重合及び解重合に影響を与えるボルネオール誘導体

Info

Publication number: JPH09512799A
Application number: JP7528618A
Authority: JP
Inventors: クラールウルリッヒ; グラーフヘルマン; ネーフギュンター; ブレヒェルトズィークフリート
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1994-05-05
Filing date: 1995-04-13
Publication date: 1997-12-22
Also published as: ATE173464T1; US5792792A; DE59504272D1; CA2188266A1; EP0758316A1; DK0758316T3; ES2126892T3; WO1995030650A1; DE4416374A1; EP0758316B1; GR3029381T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ：［式中、Ｒ¹は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＯＲ⁶）−ＣＨ（ＮＨＲ⁷）−Ｒ⁸を表わし、Ｒ²は、水素、−ＯＨ，Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^9a、−ＯＳＯ₂Ｒ^9a、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、ＮＨＲ^9a、ＮＲ^8aＲ^9bを表わし、Ｒ³は、水素、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^9b、−ＯＳＯ₂Ｒ^9b、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂を表わすか又はＲ²、Ｒ³が一緒に酸素原子を表わし、Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＲ^11aを表わし、Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ^11bを表わすか又はＲ⁴、Ｒ⁵が一緒に酸素原子、＝ＣＨＲ¹⁰−基を表わし、ｎは０〜８を表わし、ｐは１〜８を表わし、Ｒ⁷は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−ＳＯ₂Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^9d、アリールを表わし、Ｒ^9a〜e、Ｒ¹²は同一又は異なるものであり、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₈−シクロアルキル、アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₆−アラルキルを表わし、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、−（ＣＨ₂）_s−ＯＲ¹⁴を表わし、ｓは１〜８を表わし、Ｒ⁶、Ｒ^11a,b、Ｒ¹⁴は同一又は異なるものであり、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₆−アラルキル、−ＳＯ₂Ｒ^9C、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂を表わし、Ｒ¹³、Ｒ^15a,bは同一又は異なるものであり、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₆−アラルキルを表わし、Ｘ¹、Ｘ²は同一又は異なるものであり、Ｘを表わし、Ｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ₂、−Ｎ₃、−ＣＮ、−ＮＲ^15aＲ^15b、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^15a、−ＣＯ₂Ｒ¹⁵、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アシルであってよい］のボルネオール誘導体及びＲ¹⁵が水素を表わす場合にはその生理的に認容性の塩基との塩並びにそのα−、β−又はγ−シクロデキストリンクラスレート並びにリポソームで被包された一般式Ｉの化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】チューブリン重合及び解重合に影響を与えるボルネオール誘導体本発明は、チューブリン−重合又はチューブリン解重合に影響を与えることのできる薬理学的に有効な新規化合物に関する。多数の天然の有糸分裂毒は、抗腫瘍剤として使用されるか又は臨床検査で使用される。これらの有糸分裂毒は様々な種類が存在するが、これらはその細胞毒性作用を紡錘体器中の微小管（Mikrotubulin）の重合を抑制することによって発揮する（例えばビンカアルカロイド、コルヒチン）か又はＧＴＰに無関係なチューブリンの重合を高め、微小管の解重合を抑制することによって発揮する（例えばタキソール、タキソテル）。有糸分裂毒は、これまで解明されていない物理化学特性に基づき及び腫瘍細胞の特殊性により、腫瘍細胞に関して一定の選択性を有するが、しかし変形されてない細胞に対しても少なからぬ細胞毒性を有する。ビンカアルカロイドは、今日まで骨髄腫瘍の併用化学療法で非常に重要である。タキサンは最近、これまでの使用可能な細胞成長抑制剤を使用することのできなかった重要な使用分野で、例えば卵巣癌、悪性黒色腫に使用できるようになった。タキサンの副作用はもちろん他の細胞成長抑制剤の副作用に匹敵する（例えば脱毛、感覚神経病）。Ｐ −グリコプロテインを過剰表現する多−薬剤−耐性の腫瘍細胞はタキサンに対して耐性である。更に天然物質タキソールの入手可能性が限定されることから、広範な臨床検査に支障が生じる。従って、従来の有糸分裂毒とは異なる作用スペクトルを有する天然物質及び合成医薬が試験された。ｉｎｖｉｔｒｏ試験法により、チューブリンのＧＴＰ− 依存性重合には影響を与えないが、生成された微小管の解重合を抑制する物質を開発することができる。このような作用プロフィールを有する物質は、核外細胞区画中の微小管の多様な機能に有糸分裂の間（中期／後期）の紡錘体器の動力学よりも強くない影響を与える。当然、このような化合物は、ｉｎｖｉｖｏでタキサン又はビンカアルカロイドより僅かな副作用を示す。チューブリンは、有糸分裂紡錘体の必須成分である。これは特に細胞形を維持し、細胞内で細胞小器官を運び、細胞運動性に影響を与えるために役立つ。タキサンは、チューブリンの重合（主としてＧ２−期の）を促進させ、生成した微小管−ポリマーを安定化させることができる、これまで唯一公知の構造物である。この機序は、同じく期特異的な細胞分裂に影響を与える種類のその他の構造物を有するようなものとは異なる。即ち、例えばビンカアルカロイドの群からの物質（例えばビンクリスチン及びビンブラスチン）及びコルヒチンはＭ−期のチューブリンダイマーの重合を抑制する。さて、式Ｉの比較的簡単に製造される化合物が、ＧＴＰ−に無関係に微小管の生成を増強することなしに、微小管の解重合を抑制することができることを見出した。更に、微小管の解重合を促進させることができる、極めて新しい作用プロフィールを有する化合物が確認された。この特性に基づき、式Ｉの化合物は、合成が難しく、十分な量ではまだ得られないタキサン、例えばタキソール及びタキソテレ^Rを悪性腫瘍の治療において補うか又はその代わりに使用することが原則的に可能である貴重な医薬である（ＥＰ−Ａ２５３７３９）。新規ボルネオール誘導体は、一般式Ｉ：［式中、Ｒ¹は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＯＲ⁶）−ＣＨ（ＮＨＲ⁷）−Ｒ⁸を表わし、Ｒ² は、水素、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^9a、−ＯＳＯ₂Ｒ^9a、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、ＮＨＲ^9a、ＮＲ^8aＲ^9bを表わし、Ｒ³は、水素、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^9b、ＯＳＯ₂Ｒ^9b、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂を表わすか又はＲ²、Ｒ³が一緒に酸素原子を表わし、Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＲ^11aを表わし、Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ^11bを表わすか又はＲ₄ 、Ｒ₅が一緒に酸素原子、＝ＣＨＲ¹⁰−基を表わし、ｎは０〜８を表わし、ｐは１〜８を表わし、Ｒ⁷は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−ＳＯ₂Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、− Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^9d、アリールを表わし、Ｒ^9a〜e、Ｒ¹²は同一又は異なるものであり、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₈−シクロアルキル、アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₆−アラルキルを表わし、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、−（ＣＨ₂）_s−ＯＲ¹⁴を表わし、ｓは１〜８を表わし、Ｒ⁶、Ｒ^11a,b、Ｒ¹⁴は同一又は異なるものであり、水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキル、アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₆−アラルキル、−ＳＯ₂Ｒ^9C、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂を表わし、Ｒ¹³、Ｒ^15a,bは同一又は異なるものであり、水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキル、アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₆−アラルキルを表わし、Ｘ¹、Ｘ²は同一又は異なるものであり、Ｘを表わし、Ｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ₂ 、−Ｎ₃、−ＣＮ、−ＮＲ^15aＲ^15b、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^15a、−ＣＯ₂Ｒ¹⁵、Ｃ₁〜Ｃ₁ ₀ −アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀− アシルであってよい］により特徴付けられるが、Ｒ¹⁵が水素を表わす場合にはその生理的に認容性の塩基との塩並びにそのα−、β−又はγ−シクロデキストリンクラスレート並びにリポソームで被包された一般式Ｉの化合物を表わす。本発明は、ボルネオール誘導体のジアステレオマー及び／又はエナンチオマー及びそれらの混合物にも関する。アルキル基Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^9a〜e、Ｒ¹⁰、Ｒ^11a,b、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴ 、Ｒ^15a,b及びＸとしては、炭素原子１〜１０個を有する直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルが挙げられる。アルキル基Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^9a〜e、Ｒ¹⁰、Ｒ^11a,b、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴ 、Ｒ^15a,b及びＸは、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、ハロゲン原子１〜３個により置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄−アリール基、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルアミン及びトリ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルアンモニウムにより置換されていてよい。シクロアルキル基Ｒ^9a〜e、Ｒ¹²としては、炭素原子４〜８個を有する置換及び非置換の基を表わす。アリール基Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ^9a〜e、Ｒ¹⁰、Ｒ^11a.b、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ^15a,b としては、Ｘで定義された基により数個置換されていてよい、置換及び非置換の、炭素環式又は複素環式基、例えばフェニル、ナフチル、フリール、チエニル、ピリジル、ピペラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリルが挙げられる。一般式ＩのＲ²、Ｒ³及びＸ中に含有されるアルコキシ−、アシル−並びにアシルオキシ基は各々炭素原子１〜１０個を有し、その際、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｔ−ブチルオキシ−、ホルミル、アセチル、プロピオニル基及びイソプロピオニル基が有利である。Ｒ⁶、Ｒ^9a〜e、Ｒ^11a,b、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ^15a,b中のＣ₇〜Ｃ₁₆−アラルキル基は環中にＣ原子１４個まで、有利には６〜１０個を有し、アルキル鎖中に原子１〜４個、有利には１〜２個を有する。有利なアラルキル基は、例えばベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル又はナフチルエチルである。環はＸで定義された基により数個置換されていてよい。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹⁰及びＸ中の遊離ヒドロキシ基は、例えばエーテル化又はエステル化により、官能的に変換されていてよく、その際、遊離ヒドロキシ基が有利である。エーテル−及びアシル基としては、当業者に公知の基が挙げられる。有利には容易に脱離可能なエーテル基、例えばテトラヒドロピラニルー、テトラヒドロフラニル−、ｔ−ブチルジメチルシリル−、ｔ−ブチルジフェニルシリル−、トリベンジルシリル基が挙げられる。アシル基としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルが挙げられる。Ｘの定義のハロゲンは、弗素、塩素、臭素及び沃素である。遊離酸との塩形成（Ｒ¹⁵＝Ｈ）のためには、生理的に認容性の塩を生成するために当業者に公知であるような無機及び有機塩基が好適である。例えば下記のものが挙げられる：水酸化アルカリ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等。本発明は更に、式Ｉのボルネオール誘導体の製法にも関するが、これは、一般式ＩＩ：［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ¹及びＸ²は前記したものを表わし、Ｘ¹又はＸ²中に含有されるヒドロキシル基は場合により保護されている］のオレフィンをエポキシド化し、生成したエポキシドを単離しないで一般式ＩＩＩ：［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ¹及びＸ²は前記したものを表わし、Ｒ¹、Ｘ¹又はＸ²中に含有されるヒドロキシル基は場合により保護されている］のアルコールに変え、この転位生成物を一般式Ｉの誘導体に変えることを特徴とする。前記方法工程の反応条件は下記のとおりである：ａ）ＩＩ→ＩＩＩ二重結合のエポキシド化は、ペルオキシ化合物、例えばメタ−クロロ過安息香酸、ペルオキシトリフルオル酢酸、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いて場合によりルイス酸、例えばチタンテトライソプロポキシドの添加下に、不活性溶剤、例えばジクロルメタン、トルエン中で−４０〜＋４０℃で実施する。−１０〜＋２５℃でトルエン中でｔ−ブチルヒドロペルオキシド及びチタンテトライソプロポキシドと反応させることが有利である。生成されたエポキシドの転位は、酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、シリカゲル、酸性イオン交換体樹脂、塩酸により触媒作用する。シリカゲルの使用が有利である。ｂ）ＩＩＩ→Ｉ式ＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変えることは、種々の順序で行うことができる：１）アルコール基（Ｒ¹＝水素）のエステル化→Ｒ⁴及び／又はＲ⁵の変性→場合によりエポキシド開環、Ｒ²及びＲ³が一緒になった酸素原子１個を表わす場合、場合により引き続くＲ²及びＲ³の変性。２）アルコール官能基（Ｒ¹＝水素）のエステル化→場合により、Ｒ²及びＲ³が一緒になって酸素原子１個を表わす場合のエポキシド開環、場合により引き続くＲ²及びＲ³の変性→Ｒ⁴及び／又はＲ⁵の変性。３）アルコール基（Ｒ¹＝水素）の保護→場合によりＲ²及びＲ³が一緒になった酸素原子１個を表わす場合のエポキシド開環、場合により引き続くＲ²及びＲ³の変性→Ｒ⁴及び／又はＲ⁵の変性→遊離及び引き続くアルコール基（Ｒ¹＝水素）のエステル化。４）アルコール基（Ｒ¹＝水素）の保護→Ｒ⁴及び／又はＲ⁵の変性→遊離及び引き続くアルコール基（Ｒ¹＝水素）のエステル化→場合により、Ｒ²及びＲ³が一緒になった酸素原子１個を表わす場合のエポキシド開環、場合により引き続くＲ² 及びＲ³の変性。アルコール官能基（Ｒ¹＝水素）をエステル化するために、塩基、例えば金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、アルカリアルコラート（例えばナトリウムエチラート、カリウム−ｔ−ブタノラート）、アルカリヘキサメチルジシラザン（例えばナトリウムヘキサメチルジシラザン）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を用いて脱プロトン化し、不活性溶剤、例えばジクロルメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で−７０〜＋５０℃ で適当なカルボン酸誘導体、例えば酸アミド、酸ハロゲン化物、酸無水物と反応させる。塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラザン、カルボン酸誘導体として環状酸アミド、溶剤としてテトラヒドロフランを用いる温度−４０〜＋２５℃ における反応が有利である。Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって＝ＣＨＲ¹⁰−基を表わす場合には、オレフィン性二重結合の官能基化を当業者に公知の方法で実施することができる。例えば水素を、例えば接触的水素添加により付加することができ、ヒドロキシル基を水付加（Ｈｙｄｒｏｂｏｒｉｅｒｕｎｇ、Ｏｘｙｍｅｒｃｕｒｉｅｎｇ）によってか又は例えば四酸化オスミウム又は過マンガン酸カリウムを用いる１，２−ビスヒドロキシル化によって、導入することができる。カルボニル基（Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒に酸素原子を表わす）の導入は、二重結合の分離後に例えば加オゾン分解によってか又は１，２−ジオールの酸化分離によって行う。このようにして生成されたカルボニル基は、例えば還元するか、アルキル化するか又はカルボニル成分としてウィチッヒ反応で変性された＝ＣＨＲ¹⁰−基の構成に使用することができる。Ｒ²及びＲ³が一緒になって酸素原子を表わす場合には、エポキシドを求核物質、例えば水、カルボン酸誘導体（カルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物）、スルホン酸誘導体（スルホン酸、スルホン酸ハロゲン化物、スルホン酸無水物）、アミンにより無機又は有機酸、例えば塩化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はルイス酸、例えば三弗化硼素エチラート、チタンテトライソプロポキシド、硝酸セラモニウムの存在で、不活性溶剤中でか又は求核物質として作用する溶剤中で−７０〜＋５０℃で変換させることができる。新規ボルネオール誘導体の生物学的作用及び使用分野：式Ｉの新規化合物は、貴重な医薬である。この化合物は、チューブリンと相互に作用し、この際生成された微小管を安定化し、それによって細胞分裂に期特異的な影響を与えることができる。このことは特に、その生長を細胞内調整機能によっては十分制御できない急速に生長する新生物細胞に関する。このような作用物質は原則として悪性腫瘍の治療に好適である。使用分野としては、例えば卵巣−、胃−、結腸−、腺−、乳−、肺−、頭部−及び頸部癌、悪性黒色腫、急性リンパ性及び骨髄性白血病の治療が挙げられる。本発明による化合物は単独で使用することもできるし、又は付加的な又は相乗的な作用を達成するために腫瘍治療で使用可能なその他の原理及び物質と組み合わせて使用することもできる。例えば下記のものとの組み合わせが挙げられる： ○白金錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン、 ○挿入作用を有する（ｉｎｔｅｒｋａｌｉｅｒｅｎｄ）物質、例えばアントラサイクリンの種類、例えばドキソルビシン又はアントラピラゾールの種類、例えばＣＩ−９４１ ○チューブリンと相互作用をする物質、例えばビンカアルカロイドの種類、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン又はタキサンの種類、例えばタキソール、タキソテル又はマクロライドの種類、例えばリゾキシン又はその他の化合物、例えばコルヒチン、コムブレスタチンＡ−４、 ○ＤＮＡトポイソメラーゼ抑制物質、例えばカムプトテシン、エトポシド、トポテカン、テニポシド、 ○フォレート−又はピリミジン−代謝拮抗物質、例えばロメトレキソール、ジェムシチュービン、 ○ＤＮＡアルキル化化合物、例えばアドゼレシン、ジスタマイシンＡ、 ○発育因子（例えばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＴＧＦβ、ＥＧＦ）の抑制物質、例えばソマトスタチン、スラミン、ボムベシン−拮抗物質、 ○プロテインチロシンキナーゼ又はプロテインキナーゼＡ又はＣの抑制物質、例えばエルブスタチン、ジェニステイン、スタウロスポチン、イルモフォシン、８Ｃｌ−ｃＡＭＰ、 ○ゲスターゲン拮抗物質の種類、例えばミフェプリストン、オナプリストン又は抗エステロゲンの種類、例えばタモキシフェン又は抗アンドロゲンの種類、例えばシプロテロンアセテートからの抗ホルモン、 ○例えばエイコサイドの種類、例えばＰＧＩ₂、ＰＧＥ₁、６−オキソ−ＰＧＥ₁ びにその安定な誘導体（例えばＩｌｏｐｒｏｓｔ、Ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）からの転移抑制化合物。本発明は、製薬的に認容性の、即ち使用用量で毒性のない一般式Ｉの化合物を基礎とする、場合により常用の助剤及び賦形剤を一緒に有する、医薬にも関する。本発明による化合物は製剤学の自体公知の方法により、腸、経皮、腸管外又は局所適用のための製剤に加工することができる。本発明による化合物は、錠剤、糖衣錠、ゲルカプセル、顆粒、座薬、植込み剤、注射可能な無菌の水性又は油性の溶液、懸濁液又はエマルジョン、軟膏、クリーム及びジェルの形で投与することができる。その際、１種又は数種の作用物質を製剤学で常用の助剤、例えばアラビアゴム、滑石、澱粉、マンニット、メチルセルロース、ラクトース、界面活性剤例えばトゥイーン又はＭｙｒｊ、ステアリン酸マグネシウム、水性又は非水性の賦形剤、パラフイン誘導体、湿潤剤、分散剤、乳化剤、保存剤及び矯味用の芳香物質（例えばエーテル性油状物）と混合することができる。従って、本発明は作用物質として本発明による化合物少なくとも１種を含有する製薬的組成物にも関する。１用量単位は作用物質約０．１〜１００ｍｇを含有する。本発明による化合物の用量は、ヒトで１日当たり約０．１〜１０００ｍｇである。次に本発明を実施例につき詳説する。例１［ＩＲ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル例１ａにより製造した極性化合物Ａ１５０ｍｇを、乾燥アルゴンから成る雰囲気下で無水テトラヒドロフラン７ｍｌ中に溶解させ、テトラヒドロフラン中の弗化テトラブチルアンモニウムの１．１Ｍ溶液０．２９ｍｌを加え、１時間２３℃ で撹拌する。濃縮し、残分をｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る傾斜系を用いて微細なシリカゲル約４０ｍｌでクロマトグラフィーにかけることによって精製する。標題化合物１１３ｍｇ（２０７μモル、９７％）が無色泡状物として単離される。例１ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ− エポキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル（Ａ）及び［１Ｓ −［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ −１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル（Ｂ）例１ｂにより製造した混合物７９ｍｇ（２８０μモル）並びに例１ｃにより製造したβ−ラクタム１７６ｍｇを、乾燥アルゴンから成る雰囲気下で無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ中に溶解させ、−３５℃でテトラヒドロフラン中のナトリムヘキサメチルジシラザンの１Ｍ溶液０．３４ｍｌを加え、１５分間後攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合した有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、溶剤を抽出した後得られた残分を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る傾斜系を用いて微細なシリカゲル約７０ｍｌでクロマトグラフィーにかけることによって分離する。標題化合物Ｂ２６ｍｇ（３７μモル、１３％）が非極性成分として、並びに標題化合物Ａ９１ｍｇ（１３０μモル、４６％）が極性化合物として、各々無色泡状物として単離される。例１ｂ［１Ｒ−（１α，２β，４α，４ａβ，１０ａβ）］−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル −４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２−オール（Ａ）及び［１Ｓ−（１α，２β，４α，４ａβ，１０ａβ）］−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２−オール（Ｂ）ジャーナルオブジアメリカンケミカルソサイアイティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９９２年、５８７９頁に記載の方法と同様にして製造した、［４Ｒ−（４α，４ａβ，１０ａα）］−９−メチレン−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４，１０ａ −メタノフェナンスレン−４ａ−オール（Ａ）及び［４Ｓ−（４α，４ａβ，１０ａα）］−９−メチレン−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ− １，１１，１１−トリメチル−４，１０ａ−メタノフェナンスレン−４ａ−オール（Ｂ）から成る約７３−混合物２．１ｇ（７．８８ミリモル）を、乾燥アルゴンから成る雰囲気下で無水ジクロルメタン８０ｍｌ中に溶解させ、０℃に冷却する。チタン（ＩＶ）イソプロピラート２．４ｍｌ、トルエン中のｔ−ブチルヒドロペルオキシドの６．５Ｍの無水溶液１．５ｍｌを加え、０．５時間撹拌する。水中に注ぎ、ジエチルエーテルで数回抽出し、合した有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、溶剤を抽出した後得られた残分を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る傾斜系を用いて微細なシリカゲル約２００ｍｌでクロマトグラフィーにかけることによって分離する。標題化合物Ａ及びＢ１．３９ｇ（４．９２ミリモル、６２％）が結晶状固体として単利される。ジイソプロピルエーテルから晶出させることによって、過剰に生成物混合物中に含有される異性体Ａが、エナンチオマー不含の状態で得られる。例１ｃ（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノンテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）第４８巻、６９８５頁（１９９２年）に記載の方法と同様にして製造した、（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン２．５ｇ（７．８２ミリモル）を、乾燥アルゴンから成る雰囲気下で無水ジクロルメタン５０ｍｌ中に溶解させ、０℃に冷却し、トリエチルアミン３．１ｍｌ、ピロ炭酸−ジ−ｔブチルエーテル３．６５ｍｌ並びに触媒作用量のジメチルアミノピリジンを加える。２３℃に加温し、１６時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで数回抽出し、合した有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、溶剤を抽出した後得られた残分を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る傾斜系を用いて微細なシリカゲル約３００ｍｌでクロマトグラフィーにかけることによって分離する。標題化合物３．１ｇ（７．３９ミリモル、９４％）が結晶状固体として単離される。例１ｄ（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノンテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）第４８巻、６９８５頁（１９９２年）に記載の方法と同様にして製造した、（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン５．０ｇ（１５．６ミリモル）を、乾燥アルゴンから成る雰囲気下で無水ジクロルメタン１００ｍｌ中に溶解させ、０℃に冷却し、トリエチルアミン６．２ｍｌ、塩化ベンゾイル３．８５ｍｌ並びに触媒量のジメチルアミノピリジンを加える。２３℃に加温し、１６時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで数回抽出し、合した有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、溶剤を抽出した後得られた残分を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る傾斜系を用いて微細なシリカゲル約４００ｍｌでクロマトグラフィーにかけることによって分離する。標題化合物６．４３ｇ（１５．２ミリモル、９７％）が結晶状固体として単離される。例１ｅ（３Ｒ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルカルボニル−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノンテトラヘドロン第４８巻、６９８５頁（１９９２年）に記載の方法と同様にして製造した、（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン２．０ｇ（６．３ミリモル）を、例１ｄと同様にして塩化シクロヘキサンカルボン酸を使用して反応させ、後処理及び精製後に、標題化合物２．６ｇ（６．１ミリモル、９６％）を単離する。例１ｆ（３Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノンテトラヘドロン第４８巻、６９８５頁（１９９２年）に記載の方法と同様にして製造した、（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン２．０ｇ（６．３ミリモル）を、例１ｄと同様にして塩化アセチルを使用して反応させ、後処理及び精製後に、標題化合物１．８ｇ（５．０ミリモル、７９％）を単離する。例２［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル例１と同様にして、例１ａにより製造した非極性化合物Ｂを反応させる。後処理及び精製後に、標題化合物１４ｍｇ（２５μモル、６９％）を無色泡状物として単離する。例３［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル例３ａにより製造した極性化合物Ａ１００ｍｇ（１４２μモル）を、例１と同様にして反応させ、後処理及び精製後に、標題化合物６６ｍｇ（１２０μモル、８５％）を無色泡状物として単離する。例３ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［ベンゾイルアミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ −１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル（Ａ）及び［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^* ），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［ベンゾイルアミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル（Ｂ）例１ｂにより製造した混合物８０ｍｇ（２８３μモル）並びに例１ｄにより製造したβ−ラクタム１８１ｍｇを、例１ａと同様にして反応させ、後処理及び精製後に、標題化合物Ｂ２４ｍｇ（３４μモル、１２％）を非極性成分として並びに標題化合物Ａ１００ｍｇ（１４２μモル、５０％）を極性成分として、各々無色の泡状物として単離する。例４［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル例３ａにより製造した非極性化合物Ｂ２４ｍｇ（３４μモル）を、例１と同様にして反応させ、後処理及び精製後に、標題化合物１０ｍｇ（１８μモル、５４％）を無色泡状物として単離する。例５［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４ａ−メトキシ−１０ａ−ヒドロキシ −１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル例５ａにより製造した化合物２２ｍｇ（３０μモル）を、例１と同様にして反応させ、後処理及び精製後に、標題化合物９ｍｇ（１６μモル、５２％）を無色泡状物として単離する。例５ａ［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａ β，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン −１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１− トリメチル−４ａ−メトキシ−１０ａ−ヒドロキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル例１ａにより製造した非極性化合物Ｂ２０ｍｇ（２８μモル）をジクロルメタン０．２ｍｌ及びメタノール２ｍｌから成る混合物中に溶解させ、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ４２００ｍｇを加え、乾燥アルゴンから成る雰囲気下で５時間２３℃で撹拌する。濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。濾過し、溶剤を抽出した後、標題化合物１２ｍｇ（１６μモル、５７％）を無色泡状物として単離するが、これは引き続き精製せずに反応させる。例６［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４ａ−メトキシ−１０ａ−ヒドロキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル例６ａにより製造した化合物１５．６ｍｇ（２１μモル）を、例１と同様にして反応させ、後処理及び精製後に、標題化合物８．６ｍｇ（１５μモル、７１％）を無色泡状物として単離する。例６ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４ａ−メトキシ−１０ａ−ヒドロキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル例１ａにより製造した極性化合物Ａ１５ｍｇ（２１μモル）を、例５ａと同様にして反応させ、後処理後に、標題化合物１５．７ｍｇ（２１μモル、１００％）を無色泡状物として単離するが、これは精製せずに引き続き反応させる。例７［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４ａ−メトキシ−１０ａ−ヒドロキシ −１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル例７ａにより製造した化合物１６ｍｇ（２１μモル）を、例１と同様にして反応させ、後処理及び精製後に、標題化合物７．８ｍｇ（１３μモル、６３％）を無色泡状物として単離する。例７ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４ａ−エトキシ−１０ａ−ヒドロキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル例１ａにより製造した極性化合物Ａ１５ｍｇ（２１μモル）を、例５ａと同様にしてエタノールを使用して反応させ、後処理後に、標題化合物１６ｍｇ（２１ μモル、１００％）を無色泡状物として単離するが、これは精製せずに引き続き反応させる。例８［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４ａ，１０ａ−ジヒドロキシ−１，４ −メタノフェナンスレン−２−イルエステル例８ａにより製造した化合物６．５ｍｇ（９．０μモル）を、例１と同様にして反応させ、後処理及び精製後に、標題化合物３．５ｍｇ（６．２μモル、６９％）を無色泡状物として単離する。例８ａ［１Ｓ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａ β，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン −１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１− トリメチル−４ａ，１０ａ−ジヒドロキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２ −イルエステル例１ａにより製造した非極性化合物Ｂ１４ｍｇ（２０μモル）をテトラヒドロフラン１．５ｍｌ中に溶解させ、水０．５ｍｌ、４Ｎ塩酸３滴を加え、アルゴンから成る雰囲気下で１６時間２３℃で撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。濾過し、溶剤を抽出した後得られた残分を分析薄層プレートでクロマトグラフィーにかけることによって精製する。展開剤としてｎ −ヘキサン及び酢酸エチルから成る混合物、溶離剤としてジエチルエーテルを使用する。標題化合物４．２ｍｇ（５．８μモル、２９％）を無色泡状物として並びに出発物質８．６ｍｇを単離する。例９［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１ −トリメチル−４ａ，１０ａ−ジヒドロキシ−１，４−メタノフェナンスレン− ２−イルエステル例９ａにより製造した化合物６．０ｍｇ（８．３μモル）を、例１と同様にして反応させ、後処理及び精製後に、標題化合物３．０ｍｇ（５．３μモル、６４％）を無色泡状物として単離する。例９ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１１，１１−トリメチル−４ａ，１０ａ −ジヒドロキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル例１ａにより製造した極性化合物Ａ１５ｍｇ（２１．４μモル）を、例８ａと同様にして反応させ、後処理及び精製後に、標題化合物６ｍｇ（８．３μモル、３９％）を無色泡状物として単離する。例１０［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［シクロヘキシルカルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロピオン酸 −９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２-トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル例１０ａにより製造した化合物３８ｍｇ（５３μモル）を、例１と同様にして反応させ、後処理及び精製後に、標題化合物２４ｍｇ（４３μモル、８１％）を無色泡状物として単離する。例１０ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａβ，１０ａβ］］−３−［［シクロヘキシルカルボニル］アミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロピオン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ− １，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル例１ｂにより製造し、結晶化により光学対掌体不含状態で得た化合物Ａ１５ｍｇ（５３μモル）並びに例１ｅにより製造したβ−ラクタム３４ｍｇを、例１ａと同様にして反応させ、後処理及び精製後に、標題化合物４４ｍｇを粗生成物として単離するが、これは精製せずに引き続き反応させる。例１１［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４ａ，４ａβ，１０ａβ］］−３−［アセチルアミノ］−２−ヒドロキシベンゼンプロピオン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ−１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル例１１ａにより製造した化合物ｍｇ（μモル）を、例１と同様にして反応させ、後処理及び精製後に、標題化合物ｍｇ（μモル、％）を無色泡状物として単離する。例１１ａ［１Ｒ−［１α，２β（２Ｒ^*，３Ｓ^*），４α，４ａ β，１０ａβ］］−３−［アセチルアミノ］−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼンプロパン酸−９−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，１２，１２−トリメチル−４ａ，１０ａ−エポキシ −１，４−メタノフェナンスレン−２−イルエステル例１ｂにより製造し、結晶化により光学対掌体不含状態で得た化合物Ａ５．６ｍｇ（２０μモル）並びに例１ｆにより製造したβ−ラクタム２２ｍｇを、例１ａと同様にして反応させ、後処理後に標題化合物２８ｍｇを粗生成物として単離するが、これは精製せずに引き続き反応させる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ギュンターネーフドイツ連邦共和国Ｄ−10771 ベルリンマルクグラーフ−アルブレヒト−シュトラーセ４ (72)発明者ズィークフリートブレヒェルトドイツ連邦共和国Ｄ−13503 ベルリンツェムピーナーシュタイク９【要約の続き】Ｘ²は同一又は異なるものであり、Ｘを表わし、Ｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ₂、−Ｎ₃、−ＣＮ、−ＮＲ^15aＲ^15b、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^15a、−ＣＯ₂Ｒ¹⁵、Ｃ₁〜Ｃ₁₀ −アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アシルであってよい］のボルネオール誘導体及びＲ¹⁵が水素を表わす場合にはその生理的に認容性の塩基との塩並びにそのα−、β−又はγ −シクロデキストリンクラスレート並びにリポソームで被包された一般式Ｉの化合物に関する。

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ：［式中、Ｒ¹は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＯＲ⁶）−ＣＨ（ＮＨＲ⁷）−Ｒ⁸を表わし、Ｒ² は、水素、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^9a、−ＯＳＯ₂Ｒ^9a、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、ＮＨＲ^9a、ＮＲ^8aＲ^9bを表わし、Ｒ³は、水素、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^9b、ＯＳＯ₂Ｒ^9b、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂を表わすか又はＲ²、Ｒ³が一緒に酸素原子を表わし、Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＲ^11aを表わし、Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ^11bを表わすか又はＲ⁴ 、Ｒ⁵が一緒に酸素原子、＝ＣＨＲ¹⁰−基を表わし、ｎは０〜８を表わし、ｐは１〜８を表わし、Ｒ⁷は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−ＳＯ₂Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、− Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^9d、アリールを表わし、Ｒ^9a〜e、Ｒ¹²は同一又は異なるものであり、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₈−シクロアルキル、アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₆−アラルキルを表わし、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、−（ＣＨ₂）_s−ＯＲ¹⁴を表わし、ｓは１〜８を表わし、Ｒ⁶、Ｒ^11a,b、Ｒ¹⁴は同一又は異なるものであり、水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキル、アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₆−アラルキル、−ＳＯ₂Ｒ^9C、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂を表わし、Ｒ¹³、Ｒ^15a,bは同一又は異なるものであり、水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキル、アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₆−アラルキルを表わし、Ｘ¹、Ｘ²は同一又は異なるものであり、Ｘを表わし、Ｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ₂ 、−Ｎ₃、−ＣＮ、−ＮＲ^15aＲ^15b、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^15a、−ＣＯ₂Ｒ¹⁵、Ｃ₁〜Ｃ₁ ₀ −アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀− アシルであってよい］のボルネオール誘導体及びＲ¹⁵が水素を表わす場合にはその生理的に認容性の塩基との塩並びにそのα−、β−又はγ−シクロデキストリンクラスレート並びにリポソームで被包された一般式Ｉの化合物。２．請求項１に記載の化合物１種類又は数種類及び常用の助剤、賦形剤及び添加物から成る医薬。３．一般式ＩＩ：［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ¹及びＸ²は前記したものを表わし、Ｘ¹又はＸ²中に含有されるヒドロキシル基は場合により保護されている］のオレフィンをエポキシド化し、生成したエポキシドを単離しないで一般式ＩＩＩ：［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ¹及びＸ²は前記したものを表わし、Ｒ¹、Ｘ¹又はＸ²中に含有されるヒドロキシル基は場合により保護されている］のアルコールに変え、この転位生成物を一般式Ｉの誘導体に変えることを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉのボルネオール誘導体の製法。