KR20080100885A - 신규한 옥타하이드로 인데노 유도체 - Google Patents

신규한 옥타하이드로 인데노 유도체 Download PDF

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KR20080100885A
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류도현
황금숙
심재의
김경화
이미영
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성균관대학교산학협력단
한국기초과학지원연구원
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 옥타하이드로 인데노 유도체, 그의 약제학적 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 및 입체이성질체에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 암세포에 높은 세포 독성을 가지므로 항암제 또는 항생제 등의 의학적 용도로 유용하게 사용할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112007035609802-PAT00001
인데노 유도체, 항암제, 항바이러스제, 약제학적 조성물

Description

신규한 옥타하이드로 인데노 유도체{Novel octahydro-indeno derivatives}
도 1은 본 발명에 따른 옥타하이드로 인데노 유도체의 식도암 세포(HEC4)에 대한 세포독성 시험결과를 도시한 그래프이다.
본 발명은 암세포에 높은 세포 독성을 가지므로 항암제 또는 항생제 등의 의학적 용도로 유용하게 사용할 수 있는 옥타하이드로 인데노 유도체, 그의 약제학적 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 및 입체이성질체에 관한 것이다.
현재까지 다양한 항암제가 개발되고 있지만, 결정적인 치료약의 개발까지는 이르고 있지 않다. 또한 암세포가 많은 내성을 가지는 점에서 지금까지와는 다른 작용을 갖는 항암제의 개발이 바람직하다. 근래에 튜불린(tubulin) 중합 저해 활성을 가지는 항암제의 개발 연구가 행해지고 있다. 튜불린(tubulin)은 미소관을 구성하는 주단백질이고 이량체로서 존재하고 있다. 미소관은 진핵세포에 있어서 유사 분열 장치의 방추체의 형성에 관계되어 있고, 튜불린(tubulin)의 중합 저해 활성을 나타내는 화합물은 미소관의 형성을 억제하고 유사분열을 저해할 수 있으며, 암세포의 증식을 억제할 수 있다.
하기 화학식 2 및 화학식 3으로 나타나는 오틸리온 A 및 B는 1998년에 나일강 유역의 Ottelia alismoides으로부터 단리된 화합물이고, 극히 저농도(nM-pM)로 사람 암세포의 증식을 저해할 수 있다고 보고되고 있다(S. N. Ayyad, A. S. Judd. W. T. Shier, and T. R. Hoye, J. Org. Chem. 1998, 63, 8102-8106 참조).
[화학식 2]
Figure 112007035609802-PAT00002
[화학식 3]
Figure 112007035609802-PAT00003
상기 오틸리온의 항암 작용 메커니즘은 튜불린(tubulin) 중합 저해에 의한 것이라고 보고되고 있다(C. Combeau et al, Mol. Pharm. 2000, 57, 553-563. 참조). 현재까지 튜불린(tubulin)중합 저해 활성을 나타내는 화합물로서, 콜히친(colchicine), 빈브라스틴, 및 메이탄신 등이 알려져 있지만, 오틸리온 A 및 B는 극히 저농도로 암세포의 증식을 저해하는 점에서 상당히 주목받고 있는 화합물이다. 또한 오틸리온의 구조적 특징으로 중심 골격인 헥사 히드로 인덴(hexa hydro indene) 바퀴에 α, β/γ, δ-불포화 케톤(ketone)이 존재하고 있는 점, 또 치환기로서 3,4-디옥시 벤질기와 비닐기가 중심 골격에 결합하고 있는 점을 들 수 있다. 이와 같이 오틸리온 A 및 B 는 강력한 항암 활성을 가진다는 점에서 주목받고 있다.
지금까지 오틸리온의 합성법은 몇몇 문헌에서 보고되고 있지만 (G. Metha and K. Islam. Angew Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2396-2398. 및 G. Mehta and K. Islam, Org. Lett. 2002, 4, 288 1-2884.) 이것들은 모두 라세미체의 합성법이고, 활성의 향상이나 부작용의 감소를 도모할 수 있는 광학 활성체를 포함하는 다양한 유도체의 합성이 곤란하다는 문제가 있었다.
일본공개특허 2004-189723는 오틸리온의 제조에 있어서 광학 활성체를 포함하는 다양한 유도체의 합성이 가능한 제조 중간체 및 이를 이용하여 오틸리온 유도체를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 또한 국제공개번호 WO97/021657은 항암효과를 가지는 4-(메톡시벤질)인단 유도체의 제조방법을 개시하고 있다.
또한, Goverdhan Mehta 등은 라세믹 물질의 효소분할법을 이용하여 분리한 출발물질로부터 오틸리온 A와 B의 합성 방법을 개시하고 있고(Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6733 참조), Hiroshi Araki 등은 여러 단계로 합성한 키랄한 출발물질에서 한 종류의 광학활성 오틸리온 A 및 B를 합성하는 방법을 개시하고 있다(Org. Lett. 2003, 5, 3903 참조).
그러나 지금까지 오틸리온 유도체의 구조에 따른 활성에 관한 연구는 진행되고 있지 않으며, 높은 생리활성을 가지는 새로운 구조의 유도체가 필요한 실정이다.
본 발명은 전술한 종래 기술의 내용을 고려하여 이루어진 것으로, 본 발명의 목적은 높은 생리활성을 가지는 옥타하이드로 인데노 유도체, 그의 약제학적 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 및 입체이성질체를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007035609802-PAT00004
상기 식에서
X는 산소, 황, 또는 NH를 나타내고,
R1은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시를 나타내며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시를 나타내거나, R4a 및 R4b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 탄소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원자와 이중결합을 형성하거나, 헤테로사이클을 형성하며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시를 나타내고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 카르보닐기를 나타내며;
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시를 나타내고;
R8은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시를 나타내 며;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R9a 및 R9b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 탄소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원자와 이중결합을 형성하거나, 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 치환체의 정의에 사용된 용어는 하기와 같다.
"할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
"알킬"은 다른 기재가 없는 한, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소를 가리킨다. C1 -12 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 이소헵틸, 이소옥틸, 이소노닐 및 이소데실이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
"시클로알킬"은 다른 기재가 없는 한, 탄소수 3 내지 12의 비방향족, 포화 탄화 수소환으로서 단일환 및 융합환을 포함한다. C3 -12 시클로알킬의 대표적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
"알케닐"은 다른 기재가 없는 한, 1 이상 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소를 가리킨다. C2 -12 알케닐기의 예는 에틸렌, 프로필렌, 1-부틸렌, 2-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 1-펜텐, 2-펜텐, 이소펜텐, 1-헥센, 2-헥센, 3-헥센, 이소헥센, 1-헵텐, 2-헵텐, 3-헵텐, 1-옥텐, 2-옥텐, 3-옥텐, 4- 옥텐, 1-노넨, 2-노넨, 3-노넨, 4-노넨, 1-데센, 2-데센, 3-데센, 4-데센 및 5-데센이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
"알키닐"은 다른 기재가 없는 한, 1 이상의 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소를 가리킨다. C2 -12 알키닐기의 예는 아세틸렌, 프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 이소부틴, sec-부틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 이소펜틴, 1-헥신, 2-헥신, 3-헥신, 이소헥신, 1-헵틴, 2-헵틴, 3-헵틴, 1-옥틴, 2-옥틴, 3-옥틴, 4-옥틴, 1-노닌, 2-노닌, 3-노닌, 4-노닌, 1-데신, 2-데신, 3-데신, 4-데신 및 5-데신이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
"알콕시"는 다른 기재가 없는 한, 탄소수 1 내지 12의 알킬기가 산소원자와 결합한 것을 나타낸다. C1 -12 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시가 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물에 있어서, 알킬의 바람직한 탄소수는 1 내지 8이고, 보다 바람직하게는 1 내지 4이고; 시클로알킬은 바람직한 탄소수는 3 내지 8이고, 보다 바람직하게는 3 내지 6이며; 알케닐의 바람직한 탄소수는 2 내지 8이고, 보다 바람직하게는 2 내지 4이고; 알키닐의 바람직한 탄소수는 2 내지 8이고, 보다 바람직하게는 2 내지 4이다.
"아릴"은 다른 기재가 없는 한, 6 내지 12-원의 방향족 고리화합물을 가리킨다. 아릴기의 예로는 페닐, 비페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하나, 이들에 제한되지 않는다.
"헤테로아릴"은 다른 기재가 없는 한, O, N, 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6 내지 12-원의 방향족 고리화합물을 가리킨다. 헤테로아릴기의 예로는 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 티에닐, 피리딜, 피페리딜, 인돌릴, 퀴놀릴, 티아졸, 벤즈티아졸 및 트리아졸 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클"은 다른 기재가 없는 한, 고리 탄소 원자들 중 1 내지 4개가 N, O 또는 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 독립적으로 치환된, 3- 내지 7-원 비-방향족 모노시클릭 시클로알킬을 가리킨다. 헤테로사이클의 대표적 예에는 모르폴린, 피페리딘 (예를 들어, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘 (예를 들어, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 피롤리돈, 피란 (2H-피란 또는 4H-피란), 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란, 디히드로티아졸, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디옥산, 테트라히드로피란 (예를 들어, 4-테트라히드로 피라닐), 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 및 피페라진을 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, 알킬 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 상기 치환체 중 알킬 및 알콕시는 또한 할로, 히드록시, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
"카르보닐기" 탄소원자가 산소원자와 이중결합을 형성한 작용기로서, -C(O)H 또는 -C(O)R을 나타내며, 여기서 R은 상기 정의된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 바람직한 화합물은
X는 산소, 또는 황을 나타내고,
R1은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐 또는 C1 -4 알콕시를 나타내며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 히드록시를 나타내거나, 할로, 히드록시, 아미노, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 히드록시를 나타내거나, 할로, 히드록시, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 그룹으로부 터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐 또는 C1 -4 알콕시를 나타내거나, R4a 및 R4b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 탄소 또는 산소원자와 이중결합을 형성하거나, 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 R4a 및 R4b와 함께 이중결합을 형성한 상기 탄소원자 또는 헤테로사이클은 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, 또는 C1 -4 알콕시를 나타내고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, C1 -4 알콕시 또는 카르보닐기를 나타내며;
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, 또는 C1 -4 알콕시를 나타내고;
R8은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 또는 C1 -4 알콕시를 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 히드록시를 나타내거나, 할로, 히드록시, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 그룹으로부 터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R9a 및 R9b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 탄소 또는 산소원자와 이중결합을 형성하거나, 헤테로사이클을 형성하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물에서 바람직한 R2는 수소 또는 할로이다.
상기 화학식 1의 화합물에서 바람직한 R4a 및 R4b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 탄소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원자와 이중결합을 형성하거나, 헤테로사이클을 형성하는 것이다.
상기 화학식 1의 화합물에서 바람직한 R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소를 나타내는 것이다.
상기 화학식 1의 화합물에서 바람직한 R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, C2 -4 알케닐, 또는 카르보닐기를 나타내는 것이다.
상기 화학식 1의 화합물에서 바람직한 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 히드록시; 또는 할로, 히드록시, C1 -4 알킬, 아미노 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테원자와 이중결합을 형성하는 것이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 보다 바람직한 화합물은
X는 산소를 나타내고,
R1은 수소, 또는 C1 -4 알킬을 나타내며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타내거나, 할로, 히드록시, C1-4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R4a 및 R4b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 탄소원자, 또는 산소원자와 이중결합을 형성하거나, 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 R4a 및 R4b와 함께 이중결합을 형성한 상기 탄소원자 또는 헤테로사이클은 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1 -4 알킬을 나타내고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 또는 카르보닐기를 나타내며;
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1 -4 알킬을 나타내고;
R8은 수소, 또는 C1 -4 알킬을 나타내며;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록시; 또는 할로, 히드록시, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐 또는 C1 -4 알콕시, 또는 아릴을 나타내거나, R9a 및 R9b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 탄소 또는 산소원자와 이중결합을 형성하는 것이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 가장 바람직한 화합물은
R2는 수소 또는 요오드를 나타내고,
R4a 및 R4b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 탄소 또는 산소원자와 이중결합을 형성하거나, 헤테로사이클을 형성하며,
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소를 나타내고,
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, C2 -4 알케닐, 또는 카르보닐기를 나타내며,
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 히드록시; 또는 할로, 히드록시, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치 환되거나 비치환된 아릴을 나타내거나, R9a 및 R9b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 산소원자와 이중결합을 형성하는 것이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 바람직한 화합물은,
0,1,2a,5,5a,6,7,7a-옥타하이드로-1-히드록시-3-아이오도-5-(1,3-디옥소란-2-일)-인데노[7,1-bc]퓨란-6-카르복사알데히드 [6];
5a,6,7,7a-테트라하이드로-1-히드록시-3-아이오도-5-(1,3-디옥소란-2-일)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1,5(0H,2aH)-온 [7];
5a,6,7,7a-테트라하이드로-3-아이오도-5-(1,3-디옥소란-2-일)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1(2aH,5H)-온 [8];
5a,6,7,7a-테트라하이드로-5-(1,3-디옥소란-2-일)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1(2aH,5H)-온 [9];
0,1,2a,5,5a,6,7,7a-옥타하이드로-1-(4-메톡시-3-(메톡시메톡시)페닐)-5-(1,3-디옥소란-2-일)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1-올 [10]
5a,6,7,7a-테트라하이드로-1-히드록시-1-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-5(0H,1H,2aH)-온 [11];
5a,6,7,7a-테트라하이드로-1-히드록시-3-아이오도-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1,5(0H,2aH)-온 [12];
5a,6,7,7a-테트라하이드로-3-아이오도-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1,5(0H,2aH)-디온 [13];
5a,6,7,7a-테트라하이드로-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1,5(0H,2aH)-디온 [14];
5a,6,7,7a-테트라하이드로-5-메틸렌-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1(2aH,5H)-온 [15];
0,1,2a,5,5a,6,7,7a-옥타하이드로-1-(4-메톡시-3-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸렌-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1-올 [16]; 또는
0,1,2a,5,5a,6,7,7a-옥타하이드로-5-(1,3-디옥소란-2-일)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1-올 [17]를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 보다 바람직한 화합물은,
0,1,2a,5,5a,6,7,7a-옥타하이드로-1-히드록시-3-아이오도-5-(1,3-디옥소란-2-일)-인데노[7,1-bc]퓨란-6-카르복사알데히드 [6];
5a,6,7,7a-테트라하이드로-3-아이오도-5-(1,3-디옥소란-2-일)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1(2aH,5H)-온 [8];
5a,6,7,7a-테트라하이드로-5-(1,3-디옥소란-2-일)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1(2aH,5H)-온 [9];
5a,6,7,7a-테트라하이드로-1-히드록시-1-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-5(0H,1H,2aH)-온 [11];
5a,6,7,7a-테트라하이드로-1-히드록시-3-아이오도-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1,5(0H,2aH)-온 [12];
5a,6,7,7a-테트라하이드로-3-아이오도-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란- 1,5(0H,2aH)-디온 [13];
5a,6,7,7a-테트라하이드로-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1,5(0H,2aH)-디온 [14]; 또는
0,1,2a,5,5a,6,7,7a-옥타하이드로-1-(4-메톡시-3-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸렌-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1-올 [16]이다.
상기 본 발명의 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태로 제조하여 사용할 수 있으며, 이 때 염 또는 용매화물의 제조에는 이 분야에서 통상적으로 사용되는 무기 또는 유기산이나 용매를 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 있어서는 사용할 수 있는 무기 또는 유기산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 또는 질산과 같은 무기산; 또는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레산, 글루콘산, 숙신산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 푸마르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산 또는 캠퍼술폰산과 같은 유기산을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 용매화물의 제조에 있어서도, 이 분야에서 통상적으로 사용되고, 약제학적으로 허용될 수 있는 용매를 제한 없이 사용할 수 있다. 상기 용매의 예로는, 물 또는 에테르 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112007035609802-PAT00005
이하 본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
요오드 치환된 모노 퀴논 케탈 (1)은 요오드페놀을 출발 물질로 하여 요오드벤젠다이아세테이트와 같은 산화제 및 메탄올 용매 하에서 산화 반응을 시켜서 제조할 수 있다.
고리화된 케탈(2)은 모노케탈 (1)을 저온에서 BF3와 같은 루이스 산 존재 하에서 1,2-에탄다이올과 같은 다이올과 치환 반응을 시켜서 제조할 수 있다.
상기 방법에 의해 합성된 치환된 모노케탈 (1 또는 2)은 [4+2] 고리화 부가반응의 다이에노화일로 이용될 수 있어 다이엔과 반응을 시킬 경우 새로운 육각형의 고리가 형성된 부가체가 형성된다. 즉 상기 치환된 모노케탈 (1 또는 2)을 다이클로로에틸알루미늄과 같은 루이스산 촉매 하에서 사이클로펜타다이엔과 저온에서 반응을 시킬 경우 엔도 구조의 삼환화합물(3)을 높은 수율로 얻을 수 있다.
삼환화합물(3)을 알려진 케톤의 알코올로의 환원방법을 통해 알코올(4)로 환원시킨다. 이 경우 알려진 루치(Luche) 환원법을 이용하여 메탄올 용매 하에서 저온에서 반응시키는 경우 높은 수율의 알코올(4)를 얻을 수 있다.
알코올(4)의 이중결합을 저온의 오존반응 또는 오스미윰을 촉매로 하는 상온의 산화 반응을 통해 끊어 다이 알데히드를 만들 경우 다이알데히드의 한 쪽이 알코올과 고리를 형성하여 옥타하이드로 인디노 퓨란 유도체(5)를 합성할 수 있다.
다른 쪽의 알데히드의 상대적인 입체구조의 조절을 위해 벤젠 용매 하에서 염기를 촉매량 사용하고 온도를 60 ℃정도로 올린 후 교반하여 알파 위치의 입체구조가 위로 조절된 유도체(6)을 합성할 수 있다.
알데히드(6)은 알려진 환원반응을 통하여 알코올로 바꿀 수 있으며 비티그(Wittig) 반응 또는 워즈월쓰-에몬스(Wadsworth-Emmons) 반응을 통하여 치환된 올레핀을 도입할 수가 있다. 위의 경우 메틸포스포니윰 염으로부터 만들어진 일리드와 비티그 반응을 시키면 비닐 그룹이 도입된 옥타하이드로 인디노 퓨란 유도체(7)를 얻을 수 있다.
락톨(7)을 피리디늄클로로크로메이트와 같은 산화제를 사용하여 상온에서 반응시켜 락톤 유도체(8)로 전환시킬 수 있고, 요오드기를 트리부틸틴 하이드라드와 같은 환원제를 사용할 경우 수소로 환원이 된 유도체(9)를 제조할 수 있다.
또한 락톨(7)을 트리부틸틴 하이드라드로 반응시킬 경우 요오드가 수소로 치환된 락톨 유도체(17)을 좋은 수율로 합성할 수 있다.
또한 락톤 유도체(9)를 저온에서 알킬 또는 아릴 금속시약과 반응 시킬 경우 에스터 그룹에 첨가되어 치환된 락톨 유도체(11)을 생성할 수 있다. 예를 들면 치환된 페닐 리튬과 -78 ℃에서 펜탄용매하에서 반응시켜 67%의 수율의 부가된 유도체(10)을 합성할 수 있다.
고리화된 케탈기는 물을 함유하는 산성용액에서 상온에서 교반하여 유도체(10)은 케톤(11)으로, 유도체(7)은 케톤(12)로, 락톤(9)는 케톤(14)로, 락톤(8)은 케톤(13)으로 각각 전환 가능하다.
한편, 케톤(12)는 상술한 산화반응을 통해 락톤(13)으로 바꾸었고, 환원반응 으로 케톤이 있는 락톤(14)의 유도체를 합성할 수 있다. 케톤을 비티그 반응을 시켜 메틸렌이 치환된 유도체(15)를 합성할 수 있고, 상술한 아릴금속시약의 부가 반응을 통하여 옥타하이드로 인디노 퓨란 유도체(16)을 제조할 수 있다.
전술한 본 발명의 화합물의 제조방법의 각각의 단계에서의 구체적인 반응조건, 즉 용매, 반응물질, 촉매, 첨가량, 반응온도 및 반응시간 등은 특별히 한정되지 않으며, 유기화합물의 합성 분야의 기술자는 목적하는 화합물에 따라서 적합한 반응조건을 용이하게 채택하여 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물의 입체이성질체는 하기와 같은 키랄 촉매를 이용하여 선택적으로 제조할 수 있다.
Figure 112007035609802-PAT00006
키랄 촉매는 높은 입체선택성으로 치환된 퀴논 모노케탈과 다이엔과의 [4+2] 반응의 결과를 보인 미카미 촉매(Org. Lett., 2001, 3, 1559)와 코리 촉매 (J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 9992, J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 6388) 그리고 이들 촉매의 변형된 형태들을 사용할 수 있다. 이 경우 옥사자보롤리딘에 강한 산을 처리 하여 만든 코리 촉매를 사용하여 -78 ℃에서 2시간 반응을 시켜 매우 높은 수율과 입체선택성으로 키랄한 부가체(+)-3과 (-)-3을 합성할 수 있다. 이들을 출발 물질로 사용하여 반응식 1의 제조방법을 수행하여 각각의 입체이성질체들을 합성할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 항암제 또는 항바이러스제로서 특히 유용하게 사용할 수 있으며, 또한 결핵, 나병과 같은 세포내 기생하는 세균에 의해 초래되는 전염병의 치료에도 유용하게 사용할 수 있다.
구체적으로는 본 발명의 약제학적 조성물은 종양과 관련된 다양한 질병, 예를 들어 폐암, 간암, 위암, 대장암, 방광암, 전립선앙, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 흑색종 등의 각종 고형암 뿐만 아니라 백혈병을 비롯한 각종 혈액암 등의 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물에 사용되는 담체는 의약 분야에서 통상 사용되는 담체 및 비히클을 포함하며, 구체적으로 이온 교환 수지, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예, 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예, 여러 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물), 물, 염 또는 전해질(예, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소캄륨, 염화나트륨 및 아연 염), 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈계 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 양모지 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물은 또한 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 또는 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학제학적 조성물은 경구 투여용 제형 또는 주사제와 같은 비경구 투여용 제형으로 제조할 수 있다.
경구 투여용 제형의 예로서는 정제, 트로치제, 로젠지, 수용성 또는 유성 현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르 제(elixirs)를 들 수 있다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위해서 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 마니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제, 디칼슘포스페이트와 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕괴제, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아질 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유가 함유될 수 있다. 또한 캡슐 제형의 경우에는 상기에서 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
경우 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제가 포함된다. 비수성용제, 현탁 용제는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
한 양태로서, 본 발명에 따른 조성물은 비경구 투여를 위한 수용성 용액으로 제조할 수 있다. 바람직하게는 한스 용액(Hank’s solution), 링거 용액(Ringer’s solution) 또는 물리적으로 완충된 염수와 같은 완충 용액을 사용할 수 있다. 수용성 주입(injection) 현탁액은 소디움 카르복시메틸셀룰로즈, 솔비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시킬 수 있는 기질을 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물의 다른 바람직한 양태는 수성 또는 유성 현탁액의 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들면 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 본 분야에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액(예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 사용될 수 있는 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하여 자극성이 적은 비휘발성 오일은 그 어느 것도 사용할 수 있다.
이하 본 발명에 따른 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기에 제시한 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> 2- 아이오도 -4,4- 디메톡시싸이클로헥사 -2,5- 디에논 (1)의 제조
Figure 112007035609802-PAT00007
참고문헌(Camps, P. et. al. Tetrahedron Lett. 2000, 56, 8141)의 방법을 수정하여 다음과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MeOH (8 ml)에 2-아이오도페놀 (1 g, 4.50 mmol)이 혼합된 플라스크에 MeOH (24 mL)에 녹인 아이오도 벤 젠아세테이트 (3 g, 9.31 mmol)을 질소분위기에서 0 ℃ 에서 15 mL/h 속도로 주입하였다. 반응물 주입 후 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 를 통해 관찰하였다. 반응혼합물을 빠른 속도로 silica gel filter 한 후에 evaporation하여 용매를 제거한 뒤 silica gel chromatography 를 이용하여 정제하였다.(EtOAc : Hexane= 1:10→1:6) 점성이 있는 노란 액체로 표제 화합물 790 mg (63%)를 얻었다.
TLC R f 0.39 (EtOAc : Hexane= 1:3)
LRMS calcd for C8H9IO4: 279.96
< 제조예 2> 2- 아이오도 -4-(1,3- 디옥소란 -2-일)-싸이클로헥사 -2,5- 디에논 (2)의 제조
Figure 112007035609802-PAT00008
2-iodo-4,4-dimethoxycyclohexadienone 2 (790 mg) 에 DME (7.5 mL) 를 넣어 교반한 후에 ethylene glycol (786 ㎕, 14.1 mmol), BF3·Et2O (348㎕, 2.82 mmol)을 -50 ℃에서 첨가하였다. 반응혼합물을 0 ℃ 까지 서서히 승온하였다. 반응의 진행은 TLC를 통해 관찰하였다. NH4Cl 수용액을 넣어 반응을 종결하고 온도를 상온 까지 올렸다. 물을 더 넣어 씻어주고 유기층을 CH2Cl2 로 추출하여 Na2SO4 로 건조시켰다. evaporation 하여 용매를 제거한 뒤 silica gel chromatography를 이용하여 정제하였다. (EtOAc : Hexane= 1:3) 약간 노란 고체로 표제 화합물 720 mg (92%)를 얻었다.
TLC R f 0.3 (EtOAc : Hexane= 1:3)
FT - IR 2357, 1636, 1134, 961, 820 cm?1
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 3.0, 10.2 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.14 (s, 4H)
13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 178.6, 151.9, 143.8, 126.1, 104.9, 99.5, 65.9
LRMS calcd for C8H7IO3: 277.94
< 제조예 3> 1,4,4a,8a- 테트라하이드로 -7- 아이오도 - 스파이로1 ,3- 디옥소렌 -2,5(8 H )-[1,4]메 타노나프 탈렌-8-온(3)의 제조
Figure 112007035609802-PAT00009
케탈 모노퀴논(2) (440mg, 1.583mmol)에 증류하여 받은 dichloromethane(1mL)을 넣고 ethyl aluminium dichloride (0.475mL, 0.475mmol)을 -78℃에서 천천히 적가하였다. 이어서 Cychloropentadiene (0.39mL, 4.749mmol) 을 첨가한 후 15분 가량 교반하였다. 반응의 진행을 TLC를 통해 관찰하였다. triethylamine (0.066mL, 0.475mmol)을 넣어 반응을 종결하고 물을 더 넣어 씻어주고 유기층을 CH2Cl2 로 추출하여 Na2SO4 로 건조시켰다. evaporation 하여 용매를 조금만 제거하였다. Evaporation하여 용매를 제거한 뒤 Silicagel Chromatography를 이용하여 정제하였다. (EtOAc:Haxane=1:5) 약간 노란 색의 액체로 표제 화합물 547mg(99.9%)를 얻었다.
TLC R f 0.34 (EtOAc : Hexane= 1:3)
FT - IR 2981, 2880, 2357, 1671, 1604, 1339 cm?1
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, 1H, J = 1 Hz), 6.08 (dd, 1H, J = 2.7, 5.4 Hz), 5.85 (dd, 1H, J = 2.7, 5.7 Hz), 4.0 (m, 4H), 3.28 (m, 3H), 2.84 (ddd, 1H, J = 3.6, 8.4, 12 Hz), 1.40 (m, 2H)
13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 202.2, 153.8, 135.9, 133.4, 105.4, 65.5, 64.5, 50.8, 48.6, 46.6, 46.4, 34.9
LRMS calcd for C13H13IO3: 343.99
< 제조예 4> 1,4,4a,8a- 테트라하이드로 -7- 아이오도 - 스파이로1 ,3- 디옥소렌 -2,5(8 H )- [1,4]메 타노나프 탈렌-8-올(4)의 제조
Figure 112007035609802-PAT00010
Diels-Alder adduct 3 (183 mg, 0.532 mmol) 에 MeOH (7.3 mL)을 교반하고 CeCl3·7H2O (99 mg, 0.266 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 30분 동안 온도를 유지하며 교반하였다. NaBH4 (20 mg, 0.532 mmol)을 -78 ℃ 에서 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC를 통해 관찰하였다. Et3N을 넣어 반응을 종결하고 온도를 상온까지 올렸다. NaHCO3 와 물을 더 넣어 씻어주고 유기층을 CH2Cl2로 추출하여 Na2SO4로 건조시켰다. evaporation 하여 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
TLC R f 0.34 (EtOAc : Hexane= 1:3)
< 실시예 1> 0,1,2a,5,5a,6,7,7a- 옥타하이드로 -1-히드록시-3- 아이오도 -5-(1,3-디옥소란-2-일)- 인데노[7,1-bc]퓨란 -6- 카르복사알데히드 (5)의 제조
Figure 112007035609802-PAT00011
반응혼합물 4 에 CH2Cl2 을 더 첨가하여 -78 ℃ 에서 O3 을 버블링하였다. 반응의 진행을 TLC 를 통해 관찰하였다. Me2S 을 넣어 반응을 종결하고 질소풍선 needle을 flask septum 에 고정해 남아있는 O3 gas 를 제거하였다. 1시간 동안 교반한 후에 온도를 상온까지 올렸다. 물을 더 넣어 씻어주고 유기층을 CH2Cl2 로 추출하여 Na2SO4 로 건조시켰다. evaporation 하여 용매를 제거제거하여 표제 화합물을 얻었다.
TLC R f 0.2 (EtOAc : Hexane= 1:1)
< 실시예 2> 0,1,2a,5,5a,6,7,7a- 옥타하이드로 -1-히드록시-3- 아이오도 -5-(1,3- 디옥 소란-2-일)- 인데노[7,1-bc]퓨란 -6- 카르복사알데히드 (6)의 제조
Figure 112007035609802-PAT00012
Aldehyde 5 (454 mg) 에 benzene (20 mL) 을 넣어 교반하고 DBU (약 2 mL) 을 첨가하여 65 ℃ 까지 온도를 올렸다. 2시간 동안 교반하고 반응의 진행을 TLC 를 통해 관찰하였다. 온도를 상온까지 올리고 물을 더 넣어 씻어주고 유기층을 EtOAc 로 추출하여 Na2SO4 로 건조시켰다. evaporation 하여 용매를 제거한 뒤 silicagel chromatography 를 이용하여 정제하여(EtOAc : Hexane= 2:1) 표제 화합물을 얻었다. 4로부터 3 step 의 전체 수득률은 86% 이였고 각 step 의 수득률은 95% 이였다.
TLC Rf 0.45 (EtOAc : Hexane= 2:1)
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.41 (t, 1H, J = 1.2 Hz), 5.36 (s, 1H), 4.71 (d, 4H, J = 7.8 Hz), 3.96 (m, 4H), 3.27 (q, 1H, J = 7.5 Hz), 3.01 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.79 (ddd, 1H, J = 7.5, 13.5, 21.3 Hz)
13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 202.6, 139.1, 106.9, 103.4, 78.0, 65.3, 65.0, 52.8, 50.9, 49.0, 43.2, 31.7
LRMS calcd for C13H15IO5: 378.00
< 실시예 3> 5a,6,7,7a- 테트라하이드로 -1-히드록시-3- 아이오도 -5-(1,3- 디옥소란 -2-일)-6-비닐인데노[7,1- bc ]퓨란-1,5(0H,2 aH )-온 (7)의 제조
Ph3CH3Br (463 mg, 1.3 mmol)에 THF (7.5 mL)을 넣어 교반하고 NaHMDS (580 ㎕, 1.15 mmol)를 0 ℃ 에서 천천히 첨가하고, 1시간 동안 온도를 유지하여 교반하였다. THF (1.5 mL)를 넣은 aldehyde 6 (109 mg, 0.288 mmol)을 cannular를 사용해 첨가하였다. 2시간 교반하고 반응의 진행을 TLC를 통해 관찰하였다. aq NH4Cl 을 넣어 반응을 종결하고 온도를 상온까지 올렸다. 물을 더 넣어 씻어주고 유기층을 EtOAc 로 추출하여 Na2SO4 로 건조시켰다. evaporation 하여 용매를 제거한 뒤 silica gel chromatography 를 이용하여 정제하였다. (EtOAc : Hexane= 1:1) 흰 고체로 표제 화합물 95 mg (88%)를 얻었다.
TLC R f 0.77 (EtOAc : Hexane= 2:1)
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.42 (t, 1H, J = 1.2 Hz), 5.78 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.93 (td, 2H, J = 18.9, 31.2 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 18.9 Hz), 3.21 (q, 1H, J = 7.5 Hz), 2.87 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 2H)
13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 141.1, 139.6, 113.4, 108.2, 103.8, 100.7, 78.3, 64.3, 50.1, 49.6, 45.1, 44.1, 37.5
LRMS calcd for C14H17IO4: 376.02
< 실시예 4> 5a,6,7,7a- 테트라하이드로 -3- 아이오도 -5-(1,3- 디옥소란 -2-일)-6- 비닐인데노[7,1-bc]퓨란 -1(2aH,5H)-온 (8)의 제조
Figure 112007035609802-PAT00013
PCC (182 mg, 0.484 mmol), celite (182mg)에 CH2Cl2 (20mL) 을 넣어 교반하였다. Lactol 8 (34.6 mg, 0.092 mmol)을 0℃ 에서 천천히 첨가하였다. 주입이 끝나면 온도를 상온까지 올려 교반하여 반응의 진행을 TLC 를 통해 관찰하였다. 반응혼합물을 silica gel filter 한 후에 evaporation 하여 용매를 제거한 뒤 silica gel chromatography를 이용하여 정제하였다. (EtOAc : Hexane= 1:1) 흰 고체로 표제 화합물 150 mg (83%) 를 얻었다.
TLC R f 0.41 (EtOAc : Hexane= 1:1)
FT - IR 3072, 2889, 2359, 1775, 1636 cm?1
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.55 (t, 1H, J = 1.2 Hz), 5.83 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.99 (m, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.43 (dd, 1H, J = 9.6, 17.7 Hz), 3.25 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 2.36 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.11 (ddd, 1H, J = 8.4, 11.4, 19.8 Hz), 1.89 (m, 1H)
13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177.5, 141.3, 139.9, 114.7, 106.6, 65.6, 64.2, 50.6, 45.0, 40.2, 38.9, 19.9
LRMS calcd for C14H15IO4: 374.00
< 실시예 5> 5a,6,7,7a- 테트라하이드로 -5-(1,3- 디옥소란 -2-일)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1(2 aH ,5H)-온 (9)의 제조
Figure 112007035609802-PAT00014
Two-neck 둥근 바닥 플라스크에 reflux condenser를 장치하고 질소를 충진 시킨 후 상온에서 화합물 8(77mg, 0.205mmol)을 benzene 용매로 교반 시켜주고 n-Bu3SnH(1.23mmol)를 첨가하였다. 온도를 80~90°C로 올리고 6시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 용매를 제거하고 남은 crude한 반응물을 column 분리(E.A : n-Hexane = 1 : 3)하여 표제 화합물(42mg, 82% yield)을 얻었다.
TLC : R f = 0.39(E.A : Hexane = 1 : 1)
1 H NMR(300 MHz, CDCl3) : 6.02(dd, J= 7.5, 10.5Hz, 1H), 5.86(m, 2H), 4.97(m, 3H), 4.02(m, 2H), 3.92(m, 2H), 3.38(q, J= 9.6Hz, 1H), 3.21(t, J= 9.6Hz, 1H), 2.27(m, 2H), 2.10(ddd, J= 1.8, 3.0, 11.1Hz, 1H), 1.90(td, J= 9.6, 12.3Hz, 1H)
<실시예 6> 0,1,2a,5,5a,6,7,7a-옥타하이드로-1-(4-메톡시-3-(메톡시메톡시)페닐)-5-(1,3-디옥소란-2-일)-6- 비닐인데노[7,1-bc]퓨란 -1-올(10)의 제조
Figure 112007035609802-PAT00015
4-Bromo-1-methoxy-2-(methoxymethoxy)benzene(69.7mg)에 pentene을 넣어 교반하고 -78℃에서 t-BuLi(1.7M, 207μl)을 첨가한 뒤 2시간 30분 동안 온도를 유지하며 교반하였다. THF(1ml)를 넣은 lactol compound 9(35mg)를 -78℃에서 첨가하였다. 주입이 끝나면 -78℃에서 1시간 동안 교반하다가 상온으로 온도를 올려 교반하여 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완전히 진행되면 0℃에서 aq NH4Cl을 넣어 반응을 종결시켰다. 물을 넣어 씻어주고 EtOAc를 넣어 유기층을 추출한 뒤 Na2SO4로 건조시켰다. Evaporation 하여 용매를 제거한 뒤 silica gel chromatography를 이용하여 정제하여(EtOAc:Hexane = 1:1) 표제 화합물 39.3mg(67%)를 얻었다.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.28(d, 1H, J=1.8), 7.16(dd, 1H, J=8.4), 6.86(d, 1H, J=8.4), 6.14(dd, 1H, J=10.2), 5.80(d, 1H, J=10.5), 5.73(m, 1H), 5.22(s, 2H), 4.85(m, 1H), 4.80(s, 1H), 4.73(m, 1H), 3.96(m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.32(q, 1H, J=7.8), 2.93(m, 1H), 2.53(s, 1H), 2.40(m, 1H), 1.37(m, 2H)
< 실시예 7> 5a,6,7,7a- 테트라하이드로 -1-히드록시-1-(3-히드록시-4- 메톡시페닐 )-6-비닐인데노[7,1- bc]퓨란 -5(0H,1H,2 aH )-온 (11)의 제조
Figure 112007035609802-PAT00016
Alkylation된 lactol 10(38.6mg)에 THF/Acetone/1N H2SO4(0.4ml/0.4ml/0.4ml)를 0℃에서 첨가하였다. 주입이 끝나면 온도를 상온까지 올려 교반하였다. TLC로 관찰하여 출발물질이 사라지면 aq NaHCO3를 넣어 반응을 종결시켰다. 물을 넣어 씻어주고 EtOAc로 유기층을 추출하여 Na2SO4로 건조시켰다. Evaporation 하여 용매를 제거한 뒤 silica gel chromatography를 이용하여 정제하여(EtOAc:Hexane = 1:1) 표제 화합물 17.4mg(57%)를 얻었다.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11(d, 1H, J=2.1), 7.02(dd, 1H, J=8.4), 6.92(dd, 1H, J=10.2), 6.83(m, 1H), 6.09(d, 1H, J=10.2), 5.53(m, 1H), 4.89(m, 2H), 4.84(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.40(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.53(m, 2H), 2.41(m, 2H)
<실시예 8> 5a,6,7,7a-테트라하이드로-1-히드록시-3-아이오도-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1,5(0H,2 aH )-온(12)의 제조
Figure 112007035609802-PAT00017
One-neck 둥근 바닥 플라스크에 화합물 7(20mg) 및 혼합 용매(THF : Acetone = 1 : 1)를 차례로 첨가하고 1N H2SO4(0.2ml)를 0℃에서 첨가하였다. 서서히 온도를 상온으로 올리고 교반하였다. Overnight 후에 sat NaHCO3로 반응을 종결하고 H2O, E.A로 추출한 후 Na2SO4로 건조시켰다. Column 분리(E.A : n-Hexane = 1 : 1)후 흰색의 고체로 표제 화합물 (15mg, 85% yield)을 얻었다.
TLC : R f = 0.44(E.A : Hexane = 1 : 1)
1 H NMR(300 MHz, CDCl3) : 6.87 (s, 1H), 5.60 (m, 1H,), 5.43 (s, 1H), 5.01 (m, 3H), 3.31 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.79 (br, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.44 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 1.96 (ddd,J = 6.6, 13.5, 19.8 Hz, 1H), 1.77(m, 1H) 13C NMR(75MHz, CDCl3) : δ 194.9, 140.7, 137.8, 116.6, 104.0, 102.1, 79.8, 54.5,51.6, 49.5, 44.9, 37.6 FT-IR 2359, 1650 cm?1
LRMS calcd for for C12H13IO3: 331.99
<실시예 9> 5a,6,7,7a-테트라하이드로-3-아이오도-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1,5(0H,2aH)-디온 (13)의 제조
Figure 112007035609802-PAT00018
One-neck 둥근 바닥 플라스크를 질소로 충진한 후 PCC(100mg, 0.46mmol)와 celite(100mg)를 넣어준 후 CH2Cl2 용매를 첨가하여 상온에서 교반시켰다. CH2Cl2 용매로 12(31mg, 0.093mmol)을 천천히 첨가하였다. 6시간 동안 상온에서 교반 후에 silica gel과 celite로 필터해준 다음 용매를 제거하고 column 분리(E.A : n-Hexane = 1 : 3)후 표제 화합물 (29mg, 94% yield)을 얻었다.
TLC : R f = 0.38(E.A : n-Hexane = 1 : 1)
1 H NMR(300 MHz, CDCl3) : 6.55 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H,), 5.05 (m, 1H), 4.99 (m, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 9.6, 17.7 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.36(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.11(ddd, J = 8.4, 11.4, 19.8 Hz, 1H), 1.89(m, 1H) 13C NMR(75MHz, CDCl3) : δ 177.5, 141.3, 139.9, 114.7, 106.6, 65.6, 64.2, 50.6, 45.0, 40.2, 38.9, 19.9 FT-IR(2930, 2357, 1776, 1671, 1608, 1342 cm?1) LRMS calcd for for C12H11IO3: 329.98
< 실시예 10> 5a,6,7,7a- 테트라하이드로 -6- 비닐인데노[7,1-bc]퓨란 -1,5(0H,2aH)-디온 (14)의 제조
Figure 112007035609802-PAT00019
Two-neck 둥근 바닥 플라스크에reflux condensor를 장치하고 질소를 충진 시킨 후 상온에서 화합물 13(58mg, 0.18mmol)을 benzene 용매로 교반 시켜주고 n-Bu3SnH(1.05mmol)를 첨가하였다. 온도를 80~90°C로 올리고 5시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 용매를 제거하고 남은 crude한 반응물을 column 분리(E.A : n-Hexane = 1 : 3)후 표제 화합물(28mg, 80% yield)를 얻었다.
TLC : R f = 0.26(E.A : n-Hexane = 1 : 1)
1 H NMR(300 MHz, CDCl3) : 6.83(dd, J= 6.0, 10.5Hz, 1H), 6.14(dd, J= 9.9, 10.5Hz, 1H), 5.69(m, 1H), 5.09(m, 3H), 3.54(q, J= 17.7Hz, 1H), 3.40(t, J= 9.3Hz, 1H), 2.49(m, 2H), 1.92(m, 1H), 1.36(dd, J= 14.7Hz, 1H)
< 실시예 11> 5a,6,7,7a- 테트라하이드로 -6- 비닐인데노[7,1-bc]퓨란 -1,5(0H,2 aH )- 디온 (15)의 제조
Figure 112007035609802-PAT00020
One-neck 둥근 바닥 플라스크를 진공 건조와 질소 충진 후 Ph3CH3Br(323mg, 0.904mmol)와 THF(7.5mL) 용매를 넣어 교반시켰다. NaHMDS(401㎕, 0.80mmol) 2M solution을 0℃에서 천천히 첨가시키고 1시간 동안 교반하였다. THF 용매로 화합물 14(41mg, 0.20mmol)을 반응 용기에 천천히 첨가하였다. 다시 1시간 더 교반시키고 sat NH4Cl로 반응을 종결하고 온도를 서서히 상온으로 올렸다. Sat brine, E.A로 추출 후 Na2SO4로 건조시켰다. 용매 제거 후 column 분리(E.A : Hexane = 1 : 1)후 표제 화합물(12mg, 30% yield)을 얻었다.
TLC : R f = 0.77(E.A : n-Hexane = 1 : 1)
1 H NMR(300 MHz, CDCl3) : 6.34(dd, J= 9.6, 9.9Hz, 1H), 5.90(dd, J= 6.6, 9.9Hz, 1H), 5.82(m, 1H), 5.15(s, 1H), 5.05(ddd, J= 8.1, 10.5, 11.1Hz, 1H), 4.99(dd, J= 4.2Hz, 1H), 4.96(dd, J= 0.9, 1.8Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 3.27(q, J= 9Hz, 1H), 3.18(q, J= 9Hz, 1H), 2.44(dd, J= 2.4, 11.1Hz,1H) 2.34(dd, J= 7.2, 12.9Hz, 1H), 2.09(m, 1H), 1.84(td, J= 8.7, 12.9Hz, 1H)
< 제조예 5> (1R,4S,4 aR ,8 aS )-1,4,4a,8a- 테트라하이드로 -7- 아이오도 - 스파이로1 ,3-디옥소렌-2,5(8 H )-[1,4] 메타노나프탈렌 -8-온(3)의 제조
Figure 112007035609802-PAT00021
참고문헌((S)-form, Ryu, D. H. et al J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 9992)에 의해 만든 oxazaborolidine (0.160 mmol) 촉매에 CH2Cl2 (1.5 mL) 을 교반하고 trifluoromethanesulfonic acid (12 ㎕, 0.133 mmol)을 -30 ℃ 에서 천천히 첨가하 였다. 고체 2 (185 mg, 0.665mm ol)를 CH2Cl2 (1.5 mL)로 녹여 -78 ℃ 에서 첨가하였다. Cyclopentadiene (218 ㎕, 2.66 mmol)을 천천히 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 를 통해 관찰하였다. Et3N (20 ㎕) 을 넣어 반응을 종결하였다. evaporation 하여 용매를 제거한 뒤 silica gel chromatography 를 이용하여 정제하였다. (EtOAc : Hexane= 1:5) 약간 노란 액체로 표제 화합물220 mg (94%) 를 얻었다.
TLC R f 0.34 (EtOAc : Hexane= 1:3)
FT - IR 2981, 2880, 2357, 1671, 1604, 1339 cm?1
[α]26D -492° (c 0.5, CHCl3)
HPLC (chiralcel OJ-H), iPrOH/hexane (v/v=10:90), flow rate 1.0 mL min-1) : tR = 19.7 min(R-form major, 95 % ee), tR = 22.5 min (S-form major, 97 % ee)
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, 1H, J = 1 Hz), 6.08 (dd, 1H, J = 2.7, 5.4 Hz), 5.85 (dd, 1H, J = 2.7, 5.7 Hz), 4.0 (m, 4H), 3.28 (m, 3H), 2.84 (ddd, 1H, J = 3.6, 8.4, 12 Hz), 1.40 (m, 2H)
13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 202.2, 153.8, 135.9, 133.4, 105.4, 65.5, 64.5, 50.8, 48.6, 46.6, 46.4, 34.9
LRMS calcd for C13H13IO3: 343.99
< 제조예 6> (1S,4R,4 aS ,8 aR )-1,4,4a,8a- 테트라하이드로 -7- 아이오도 -스파이로{1,3-디옥소렌-2,5(8H)-[1,4]메 타노나프 탈렌-8-온}(3)의 제조
Figure 112007035609802-PAT00022
실시예 16과 같은 방법으로 수행하였으며 (S)-form 대신 (R)-form의 oxazaborolidine을 사용하였다. 얻어진 화합물의 물리적 성질 및 분석 data는 동일하며 편광에 의한 optical rotation 값이 반대였다. (95% yield, 95% ee, [α] 26 D +490° (c 0.5, CHCl3) )
< 실시예 12> (0S,1S,2 aS ,5 aS ,6S,7 aS )-1,1,2a,5,5a,6,7,7a- 옥타하이드로 -1-히드록시-3- 아이오도 -5-(1,3- 디 옥소란-2-일)- 인데노[7,1-bc]퓨란 -6- 카르복사알데히드 (6)의 제조
Figure 112007035609802-PAT00023
(-)-3(97% ee)을 출발물질로 하여 실시예 4-6을 통해 키랄한 (-)-6을 합성하였고 분석 data를 통해 그 구조를 확인 하였다.
[α] 26 D -170° (c 0.5, CHCl3)
< 실시예 13> 키랄 유도체 화합물 (-)-7,(+)- 8의 제조
상기 실시예 3 및 4와 동일한 방법으로 키랄 유도체 화합물 (-)-7, 및 (+)-8를 각각 합성하였고 분석 data를 통해 그 구조를 확인 하였으며 각각의 optical rotation data는 다음과 같았다.
(-)-7; [α] 26 D -376° (c 0.5, CHCl3), (+)-8; [α]26D +46° (c 0.5, CHCl3)
< 실시예 14> 키랄 유도체 화합물 (-)-12, (-)- 13의 제조
상기 실시예 3 및 4와 동일한 방법으로 (-)-7과 (-)-12를 출발물질로 각각 실시하여 키랄 유도체 화합물 (-)-12, (-)-13을 합성하였고 분석 data를 통해 그 구조를 확인하였으며 각각의 optical rotation data는 다음과 같았다.
(-)-12; [α] 26 D -427° (c 0.5, CHCl3), (-)-13; [α]26D -214° (c 0.5, CHCl3)
상기 실시예 1 내지 14를 통하여 합성한 신규 옥타하이드로 인데노 유도체의 구조 및 화합물명을 하기 표 1에 정리하여 도시하였다.
Figure 112007035609802-PAT00024
< 시험예 1> MTT 어세이
MTT assay에 대한 cancer cell line은 human esophageal cancer cell line인 HEC4를 이용하였다. 96-well plate를 이용하여 한 well당 8×103 cell 정도가 되도록 cancer cell (HEC4)을 처리한 후, 6시간동안 37℃에서 배양하였다. 이후 NPS1-4의 각 화합물 0.2mg을 NPS5-13의 각 화합물 2mg을 DMSO 80 μL에 녹인 각각의 분획들을 1 μL씩 각 well에 처리한 후, 24시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 배지를 제거한 후, PBS buffer 100 μL로 세척하였다. MTT reagent는 각 well에 40 μL씩 처리한 다음 빛이 들어가지 않도록 은박지로 감싸고 3시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 MTT 용액을 제거한 후, DMSO를 각 well에 100 μL씩 처리한 다음 다시 은박지로 감싸고 5-10분 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 ELISA reader로 570 nm에서 측정하였고 그 결과는 표 2 및 도 1에 나타내었다. 도 1에서 *는 다른 양의 1/10을 사용한 것을 의미한다. 거의 암세포 살상 효과가 거의 없는 NPS 1과는 달리 NPS 2-NPS 7, NPS10, 11의 경우 매우 높은 암세포 살상 활성도를 보여 10% 이내의 암세포 생존도를 보였고 NPS 9, 12, 13의 경우 활성도가 떨어져서 40%이내의 암세포 생존도를 보였다.
　 1회 2회 3회 4회 평균 control 기준(%) STDEV STDEV (%)
control 0.234 0.241 0.216 0.241 0.233 100 0.01180 5.06607
NPS1 0.23 0.251 0.253 0.271 0.25125 107.833 0.017 7.202
NPS2 0.019 0.021 0.021 0.019 0.02 8.584 0.001 0.496
NPS3 0.016 0.019 0.015 0.016 0.0165 7.082 0.002 0.743
NPS4 0.022 0.022 0.023 0.02 0.02175 9.335 0.001 0.540
NPS5 0.015 0.017 0.016 0.015 0.01575 6.760 0.001 0.411
NPS6 0.008 0.007 0.007 0.007 0.00725 3.112 0.001 0.215
NPS7 0.011 0.011 0.012 0.01 0.011 4.721 0.001 0.350
NPS8 - - - - ㅡㅡ ㅡㅡ ㅡㅡ ㅡㅡ
NPS9 0.026 0.021 0.022 0.025 0.0235 10.0858 0.0024 1.0217
NPS10 0.018 0.017 0.017 0.019 0.01775 7.6180 0.0010 0.4109
NPS11 0.014 0.014 0.013 0.013 0.0135 5.7940 0.0006 0.2478
NPS12 0.082 0.09 0.084 0.09 0.0865 37.1245 0.0041 1.7696
NPS13 0.05 0.056 0.043 0.06 0.05225 22.4249 0.0074 3.1805
본 발명의 화학식 1의 화합물은 극소량만으로도 암세포에 대하여 높은 세포 독성을 가지므로 항암제 또는 항생제 등의 의학적 용도에 사용할 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    [화학식 1]
    Figure 112007035609802-PAT00025
    상기 식에서
    X는 산소, 황, 또는 NH를 나타내고,
    R1은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시를 나타내며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알 케닐, 알키닐, 또는 알콕시를 나타내거나, R4a 및 R4b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 탄소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원자와 이중결합을 형성하거나, 헤테로사이클을 형성하며;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시를 나타내고;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 카르보닐기를 나타내며;
    R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시를 나타내고;
    R8은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시를 나타내며;
    R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R9a 및 R9b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 탄소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원자와 이중결합을 형성하거나, 헤테로사이클을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X는 산소, 또는 황을 나타내고,
    R1은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 또는 C1-4 알콕시를 나타내며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 히드록시를 나타내거나, 할로, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 히드록시를 나타내거나, 할로, 히드록시, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 또는 C1-4 알콕시를 나타내거나, R4a 및 R4b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 탄소 또는 산소원자와 이중결합을 형성하거나, 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 R4a 및 R4b와 함께 이중결합을 형성한 상기 탄소원자 또는 헤테로사이클은 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 및 C1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되며;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 또는 C1-4 알콕시를 나타내고;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시, C1-4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 알콕시 또는 카르보닐기를 나타내며;
    R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 또는 C1-4 알콕시를 나타내고;
    R8은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 또는 C1-4 알콕시를 나타내고;
    R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 히드록시를 나타내거나, 할로, 히드록시, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R9a 및 R9b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 탄소 또는 산소원자와 이중결합을 형성하거나, 헤테로사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2는 수소 또는 할로를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R4a 및 R4b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 탄소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원자와 이중결합을 형성하거나, 헤테로사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, C2-4 알케닐, 또는 카르보닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 히드록시; 또는 할로, 히드록시, C1 -4 알킬, 아미노 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R9a 및 R9b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 탄소 또는 산소원자와 이중결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  8. 제 2 항에 있어서,
    X는 산소를 나타내고,
    R1은 수소, 또는 C1-4 알킬을 나타내며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타내거나, 할로, 히드록시, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R4a 및 R4b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 탄소원자, 또는 산소원자와 이중결합을 형성하거나, 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 R4a 및 R4b와 함께 이중결합을 형성한 상기 탄소원자 또는 헤테로사이클은 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 및 C1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되며;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 또는 카르보닐기를 나타내며;
    R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
    R8은 수소, 또는 C1-4 알킬을 나타내며;
    R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록시; 또는 할로, 히드록시, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 또는 C1-4 알콕시, 또는 아릴을 나타내거나, R9a 및 R9b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 탄소 또는 산소원자와 이중결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R2는 수소 또는 요오드를 나타내고,
    R4a 및 R4b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 탄소 또는 산소원자와 이중결합을 형성하거나, 헤테로사이클을 형성하며,
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소를 나타내고,
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, C2 -4 알케닐, 또는 카르보닐기를 나타내며,
    R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 히드록시; 또는 할로, 히드록시, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아릴을 나타내거나, R9a 및 R9b는 이들이 치환된 탄소원자와 함께 산소원자와 이중결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  10. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 화합물은,
    0,1,2a,5,5a,6,7,7a-옥타하이드로-1-히드록시-3-아이오도-5-(1,3-디옥소란-2-일)-인데노[7,1-bc]퓨란-6-카르복사알데히드 [6];
    5a,6,7,7a-테트라하이드로-1-히드록시-3-아이오도-5-(1,3-디옥소란-2-일)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1,5(0H,2aH)-온 [7];
    5a,6,7,7a-테트라하이드로-3-아이오도-5-(1,3-디옥소란-2-일)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1(2aH,5H)-온 [8];
    5a,6,7,7a-테트라하이드로-5-(1,3-디옥소란-2-일)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1(2aH,5H)-온 [9];
    0,1,2a,5,5a,6,7,7a-옥타하이드로-1-(4-메톡시-3-(메톡시메톡시)페닐)-5-(1,3-디옥소란-2-일)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1-올 [10]
    5a,6,7,7a-테트라하이드로-1-히드록시-1-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-5(0H,1H,2aH)-온 [11];
    5a,6,7,7a-테트라하이드로-1-히드록시-3-아이오도-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1,5(0H,2aH)-온 [12];
    5a,6,7,7a-테트라하이드로-3-아이오도-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1,5(0H,2aH)-디온 [13];
    5a,6,7,7a-테트라하이드로-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1,5(0H,2aH)-디온 [14];
    5a,6,7,7a-테트라하이드로-5-메틸렌-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1(2aH,5H)-온 [15];
    0,1,2a,5,5a,6,7,7a-옥타하이드로-1-(4-메톡시-3-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸렌-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1-올 [16]; 또는
    0,1,2a,5,5a,6,7,7a-옥타하이드로-5-(1,3-디옥소란-2-일)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1-올 [17]인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  11. 제 10 항에 있어서, 화학식 1의 화합물은,
    0,1,2a,5,5a,6,7,7a-옥타하이드로-1-히드록시-3-아이오도-5-(1,3-디옥소란-2-일)-인데노[7,1-bc]퓨란-6-카르복사알데히드 [6];
    5a,6,7,7a-테트라하이드로-3-아이오도-5-(1,3-디옥소란-2-일)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1(2aH,5H)-온 [8];
    5a,6,7,7a-테트라하이드로-5-(1,3-디옥소란-2-일)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1(2aH,5H)-온 [9];
    5a,6,7,7a-테트라하이드로-1-히드록시-1-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-5(0H,1H,2aH)-온 [11];
    5a,6,7,7a-테트라하이드로-1-히드록시-3-아이오도-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1,5(0H,2aH)-온 [12];
    5a,6,7,7a-테트라하이드로-3-아이오도-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란- 1,5(0H,2aH)-디온 [13];
    5a,6,7,7a-테트라하이드로-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1,5(0H,2aH)-디온 [14]; 또는
    0,1,2a,5,5a,6,7,7a-옥타하이드로-1-(4-메톡시-3-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸렌-6-비닐인데노[7,1-bc]퓨란-1-올 [16]인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
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