RU2041205C1 - Серузамещенные производные мевиновой кислоты и способ их получения - Google Patents

Abstract

Использование: в качестве ингибиторов НМС СоА редуктазы и антигиперхолестеринемических агентов. Сущность изобретения: продуктсерузамещенные производные мевиновой кислоты ф лы I, где h водород и S(O)₃-R₁ и y водород и S(O)₃-R₂, где R₁ и R₂ каждый водород, ацетил, алкил, алкенил, циклоалкил, фенил, бензил или алкоксикарбонилалкил, каждый из которых может быть замещен гидроскилом или галоидом, или R₁ и R₂ вместе алкилен; m и n 0 2, за исключением того что x и y не могут быть водородом; z группа а) или б), где R₃ водород или щелочной металл. Получают ацилированием и обработкой тиокислотой защищенное производное мевиновой кислоты с последующим снятием защитной группы путем обработки фтористоводородной солью пиридина в органическом растворителе и в случае необходимости гидролизом полученного соединения основанием щелочного металла. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к серузамещенным производным мевиновой кислоты, которые являются ингибиторами НМС-СоА редуктазы, полезными в качестве антигиперхолестеринемических агентов, и к способам использования таких соединений.

В соответствии с изобретением соединения формулы I

и их фармацевтически приемлемые соли обладают активностью ингибиторов НМС-CоА редуктазы, что делает их полезными в качестве антигиперхолестеринемических агентов. В формуле I и на протяжении всего описания приведенные выше символы определены следующим образом:
Х является водородом или -S(О)_m-R₁ и Y является водородом или S(О)_n-R₂, c тем исключением, что Х и Y оба не являются водородом, или один из Х и Y является S-алкилен- Н, а другой является водородом:
Z является

или

R является водородом, алкилом, циклоалкилом, арилом или аралкилом;
R₁ и R₂ независимо каждый являются водородом, ацилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, аралкилом, алкарилом, циклоалкилом,

N -карбонилалкиленом, алкоксикарбонилалкиленом, любой из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 гидроксикарбонилдалкиленом, любой из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 гидроксилами или галоидами (например, где R₁ и/или R₂ являются трифторметилом), или R₁ и R₂ вместе являются алкиленом (например, образуют кольцо, включающее S|O|_n и S|O|_m группы и атом углерода, к которому они присоединены) с 1-6 атомами углерода;
R₃ является водородом, алкилом, аммонием, алкиламмонием или щелочным металлом (таким как Na, Li или К);
А₁ и А₂ каждый независимо является водородом, алкилом, арилом, аралкилом или алкарилом;

равно 0,1 или 2, и

равно 0, 1 или 2.

Ниже приводится перечень определений различных терминов, использованных для описания настоящего изобретения. Эти определения применимы к терминам, как они использованы на протяжении настоящего описания (если нет других ограничений для специальных случаев) или индивидуально или как часть более широкой группы.

Термины "алкил", "алк" и "алкилен" включают радикалы как с прямой, так и с разветвленной цепью, содержащие до 12 атомов углерода, предпочтительно 1-8 атомов углерода.

Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, трет. -бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил, их различные изомеры с разветвленной цепью и т.п. Примерами алкиленовых групп являются производные от приведенных выше алкильных групп (например, -CH₂-, -CH₂CН₂-). Термины "алкил", "алк" и "алкилен" также включают такие группы, имеющие галоид (такой как F, Br, Сl или CF₃), алкокси, окси, тио, тиоалкил, арил, алкиларил, галоидарил, циклоалкил или алкилциклоалкил в качестве заместителей.

Термин "алкенил" сам по себе или как часть другой группы относится к группам как с прямой, так и разветвленной цепью, имеющим по крайней мере одну двойную связь. Предпочтительными являются группы с 2-10 атомами углерода. Кроме того, термин "алкенил" включает группы, имеющие галоидные, алкокси, арильные, алкиларильные, галоидарильные, циклоалкильные или алкилциклоалкильные заместители.

Термин "циклоалкил" включает насыщенные циклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода, предпочтительно 3-8 атомов углерода, которые включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, и циклододецил, причем такие группы могут быть замещены 1 или 2 галоидами, 1 или 2 низшими алкильными группами и/или 1 или 2 низшими алкоксигруппами.

Термин "арил" или "Аr", как он здесь использован, относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим группам, содержащим 6-10 атомов углерода в кольце, таким как фенил, нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил, причем заместители, у фенила или нафтила могут быть 1 или 2 низшие алкильные группы, 1-5 галоидов, таких как Cl, Br или F (1-7 галоидов для случая нафтила) и/или 1 или 2 низшие алкоксигруппы.

Термин "галоген" или "гало" относится к фтору, хлору, брому, и йоду, а также к трифторметилу.

Термин "ацил" относится ко всем органическим фрагментам, которые могут происходить из органической кислоты (например, карбоновой кислоты) при обмене гидроксильной группы; например, соединения частичной формулы O-

-R₅, где R₅ является алкилом, арилом, аралкилом, амино, диалкиламино, алкилариламино, диариламино, алкокси, циклоалкилом, арилокси, алкенилом, циклоалкенилом, циклогексадиенилом, или алкилом, алкенилом или арилом, замещенным одним или более галоидом, циано, нитро, меркапто, алкилтио или цианометилтиогруппой.

Соединения изобретения образуют основные соли с неорганическими и органическими основаниями. Эти соли включены в выражение "фармацевтически приемлемые соли" и входят в область изобретения. Такие соли включают аммонийные соли, соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов и соли органических оснований, таких как дициклогексиламин, бензтиазин, N-метил-D-глюкамин, гидроамин и т.п.

Некоторые соединения изобретения обозначены как кислоты. Они также могут существовать, однако, как цвиттерионы (внутренние или внешние соли) и они также включены в понятие "фармацевтически приемлемые соли" и в область изобретения.

Предпочтительными соединениями формулы I являются те, у которых:
R является водородом или алкилом (наиболее предпочтителен метил);
Z является

R₃ является водородом или щелочным металлом (наиболее предпочтителен литий).

Также предпочтительными являются те соединения формулы I, где по крайней мере один из S|O|_m-R₁ и S|O|_n-R₂ являются С_1-4 алкилтио, С_1-4алкилсульфинил, С_1-4 алкилсульфонил или меркапто. В другом предпочтительном соединении формулы I S|O|_m-R₁ и S|O|_n-R₂ являются вместе с атомом углерода, к которому они присоединены

где р равно 2, 3 или 4.

Соединения формулы I могут быть сформулированы с фармацевтическим разбавителем или носителем. Фармацевтическая композиция может быть сформулирована классическим образом с твердым или жидким носителем или разбавителем и фармацевтическими добавками, подходящими для желаемой формы введения. Соединения могут быть введены орально (например таблетки, капсулы, гранулы или порошки) или парентерально (например рецептуры для инъекций).

Типичная капсула для орального введения содержит активные ингредиенты (25 мг) лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь пропускают через сито 60 меш и расфасовывают в желатиновые капсулы N +.

Типичный препарат для инъекций готовят путем асептического введения 25 мг водорастворимой соли стерильного активного ингредиента в ампулу, асептически сушат вымораживанием и запаивают. Для использования содержимое ампулы смешивают с 2 мл физиологического раствора для получения препарата для инъекций.

Соединения изобретения являются ингибиторами 3-окси-3-метилглутарилкофермента А (HMG-СоА) редуктазы и ингибируют биосинтез холестерина. Важным свойством соединений настоящего изобретения является то, что они действуют более селективно в клетках органа-мишени (печень), чем в клетках других органов и тканей.

Такие соединения являются полезными при лечении атеросклероза для ингибирования развития болезни, при лечении гиперлипидами для ингибирования развития атеросклероза, и для лечения нефротической гиперлипидемии. Кроме того, соединения изобретения повышают уровень липопротеинов высокой плотности холестерина в плазме. Как ингибиторы HMC-CоА редуктазы соединения изобретения также могут быть полезными для ингибирования образования желчных камней и при лечении опухолей.

Соединения изобретения также могут быть полезными в качестве противораковых агентов за счет ингибирования роста опухолей.

Соединения изобретения также могут быть применены в сочетании в антигиперлипопротеиномическими агентами, такими как пробукол и/или один или более агентов для понижения уровня холестерина в сыворотке, такой как Лопид® (гемфиброзил), изоляты желчной кислоты, такие как холестерамин, колестипол, DEAЕ-Сефадекс^R так же как и клофибрат, никотиновая кислота и ее производные, неомицин, n-аминосалициловая кислота, ловастатин, правастатин, визинолин (велостатин, симвастатин или синвинолин) и т.п. и/или один или более ингибиторов сквален синтетазы.

Приведенные выше соединения, которые могут быть применены в сочетании с ингибитором НMC-СоА редуктазы настоящего изобретения, будут использоваться в количествах, как указано в Справочнике Physicians' Desk Reference (РDR).

Вводимая доза зависит от единичной дозы, симптомов и возраста и массы тела пациента. Доза для взрослого предпочтительно составляет 20-2000 мг в день, она может быть введена в виде одной дозы или в виде отдельных индивидуальных доз 1-4 раза в день.

Соединения изобретения также обладают полезной противогрибной активностью. Например, они могут быть использованы для контроля штаммов Penicillium sp. Aspergillus niger, Cladosporium sp. Cochliobolus miyabeorus и Helmintosporium cynodnotis. Для их использования их смешивают с подходящими формулирующими агентами, порошками, эмульгирующими агентами или растворителями (такими как водный этанол) и распыляют или наносят опудриванием на защищаемые растения.

Кроме того, соединения настоящего изобретения также могут быть полезными для повышения уровней холестерина высокой плотности при понижении уровней холестерина низкой плотности и сывороточных триглицеридов.

Соединения формулы I могут быть получены по следующему примерному способу.

Получение соединения
H₃C

описано в патентах США NN 3983140 и 4346227. В способе получения соединения I соединение II помещают в инертный растворитель (например тетрагидрофуран или дихлорметан) в инертной атмосфере (например аргона или азота) при температуре примерно 15-25^оС и обрабатывают подходящим защищающим силил агентом (например трет.-бутилдиметилсилилхлоридом, триэтилсилилхлоридом или фенилдиметилсилилхлоридом) в присутствии соответствующего аминного основания (например имидазола) для образования
H₃C

где Pro₁ является силильной защищающей кислород группой, такой как

и т.п.

Соединение III гидрируют (например газообразным водородом) в органическом растворителе (например этилацетате) в присутствии катализатора (например платина на угле) для образования соединения формулы IV
H₃C

Cоединение IV обрабатывают основанием (например, гидроксидом калия) в смеси воды и органического растворителя, такого как толуол (необязательно содержащего некоторое количество метанола) для образования калиевой соли Y
H₃O

Калиевую соль Y вводят в реакцию в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, с органическим основанием (например, пирролидином или пиперидином) и н-бутиллитием и алкилирующим агентом (например, йодметаном) в инертной атмосфере (например, аргоне) при температуре примерно от -60 до -20^оС (Смотри Европейскую заявку на патент 137444). Полученный в результате продукт подкисляют, выделяют и нагревают до примерно 100-110^оС в органическом растворителе (например толуоле) для образования VI

в которой R является алкилом.

Соединение VI является кислород-замещенным, например, при взаимодействии с защищающим агентом (например бензибромметиловым эфиром) в присутствии аминного основания (например, N,N-диметиланилина) в органическом растворителе (например, метиленхлориде) для образования VII

где Pro₂ является другой защищающей группой, чем Pro₁, и может быть выбран среди бензилоксиметила (который является предпочтительным), п-метоксибензилоксиметила, тетрагидропиранилокси, низшего ацила и т.п.

Pro₁ затем удаляют, например, при взаимодействии с агентом для снятия защиты (например, фтористый водородпиридин) при примерно -10-10^оС в инертной атмосфере (например, азоте) в инертном растворителе (например, ацетонитриле) для образования VIII

Cоединение VIII вводят в реакцию с окисляющим агентом (предпочтительно периодинатом Десс-Мартина) в органическом растворителе (например, метиленхлориде, трет.-бутиловом спирте) при примерно 0-25^оС для образования кетона IХ

Кетоны IХ вводят в реакцию с монотиолом или дитиолом в присутствии кислоты (например, уксусной кислоты) и каталитической кислоты Льюиса (например, эфират трехфтористого бора) в органическом растворителе (например, метиленхлориде) при примерно 20-30^оС для образования гидроксилзащищенных тиокеталей Х

в которой "алк" является алкиленом, и ХI

Альтернативно, кетон IХ cначала подвергают операции по снятию защиты (например при обработке газообразным водородом) в органическом растворителе (например этилацетате) в присутствии катализатора (например гидроксида палладия на угле) при примерно 20-30^о для образования ХII

Cоединение ХII вводят в реакцию с монотиолом или дитиолом, как описано выше (соединение IХ ->> соединение Х или ХI) для образования соединений формулы I, имеющих более конкретные формулы I (A)
H₃C

I(B)
H₃C

Cоединения I(A) и I(B) могут быть окислены, например, 1,0, 2,0 или 4,0 молярным количеством пероксида или перкислоты (например, м-хлорпероксибензойной кислоты для удобства (в органическом растворителе (например метиленхлориде) или смешанном растворителе (например метиленхлориде-метаноле) при примерно -78 0^оС для образования или моносульфоксидов
I(C)
H₃C

I(D)
H₃C

или дисульфоксида I(Е)
H₃C

или дисульфона I(F)

Соединение I(B) может быть восстановлено в условиях свободнорадикального восстановления для образования I(G)
H₃C

Предпочтительно в реакции восстановления используют три-н-бутилолово гидрид в присутствии свободно-радикального инициатора (например, азабисизобутиронитрила) в бензоле при кипячении с обратным холодильником.

При обработке соединения I(A) в этих условиях свободнорадикального восстановления получают соединение 1(Н)
H

Cоединение 1(G) может быть окислено, например, одним или двумя молярными эквивалентами перекиси или перкислоты (например, м-пероксибензойной кислоты) в органическом растворителе (например метиленхлориде) или смешанном растворителе (например метиленхлориде-метаноле) при температуре примерно -78-0^оС c образованием моносульфоксида I(I)

или моносульфона I(J)

Cледующий альтернативный примерный процесс является полезным для получения соединений, у которых R₁ и/или R₂ является водородом или ацилом.

Соединение III может быть гидрировано в органическом растворителе (например этилацетате) в присутствии катализатора (например платины на активированном угле), чтобы получить соединение формулы ХIII
H₃C

Cоединение ХIII может быть обработано гидридным восстанавливающим агентом, таким как диизобутилалюминийгидрид (ДИИБАГ), в инертной атмосфере (например, аргоне) при примерно -78^оС в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране), чтобы получить соединение формулы ХIY
H₃C

Подходящий простой виниловый эфир (например 2-метоксипропен) может быть добавлен к раствору соединения ХIV с последующей обработкой кислотным катализатором, таким как пиридиний-n-толуолсульфонат (PPТS), в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, примерно при 0^оС в инертной атмосфере (например аргоне). В результате получают соединение формулы ХY

где Pro₃ является алкилом, таким как метил.

Cоединение ХI обрабатывают водным гидроксидом щелочного металла (например, LiOH) в органическом растворителе (например, диоксане) для получения соединения ХVI

Cоединение ХVI затем вводят в реакцию с окисляющим агентом (предпочтительно периодинатом Десс-Мартина) в органическом растворителе (например метиленхлориде, трет.-бутиловом спирте) при комнатной температуре для получения соединения формулы ХVII

В cвою очередь соединение XVII обрабатывают катализатором, таким как 1,8-диазабицикло-(5,4,0)ундец-7-ен (DBU) в органическом растворителе (например тетрагидрофуране) при примерно 70-90^оС и нагревают до примерно 80-135^оС для получения соединения XVIII

Енон XVIII вводят в реакцию с основанием (например, триэтиламином) и тиоловой кислотой (например, тиолуксусной кислотой, тиобензойной кислотой) в органическом растворителе (например, трихлорметане) при температуре примерно -10->35^оС для получения соединения XIX
где R₄ является ацилом.

Соединение XIX обрабатывают гидрирующим агентом, таким как три-трет.-бутоксилитийалюминийгидрид Li| O-трет.-Bu₃AIH| в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране) в инертной атмосфере (например, аргоне) для получения соединения XX

Cоединение XX, в свою очередь, вводят в реакцию с органической кислотой (например, уксусной кислотой) в водно-органическом смешанном растворителе (например вода тетрагидрофуран) примерно при 0-35^оС для получения соединения XXI

Cоединение XXI обрабатывают реактивом Гриньяра (например фенилмагнийбромидом) в органическом растворителе (например тетрагидрофуране) при температуре примерно -30-0^оС в инертной атмосфере (например аргоне), затем обрабатывают окисляющим агентом, таким как 1,1' -(азодикарбонил)дипиперидин для получения соединения XXII

Cоединение XXII затем ацилируют, например, 2,2-диметилбутирилхлоридом в органическом растворителе (например пиридине) в присутствии каталитического основания, такого как диметиламинопиридин (DMAР) при температуре примерно 60-90^оС для получения соединения XXIII

Cоединение XXIII освобождают от защиты по кислороду, например фтористым водородом-пиридином, в органическом растворителе (например ацетонитриле) при температуре примерно -10-10^оС для получения соединения формулы I, имеющего более конкретную формулу I(K)
H₃C

Альтернативно, соединение VIII обрабатывают ацилирующим агентом (например диизопропилазадикарбоксилатом), тиокислотой (например тиолуксуcной кислотой) и трифенилфосфином в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране) при примерно 0-25^оС затем снимают защиту (например, газообразным H₂) для получения соединения I(K).

При обработке соединения I(K) основанием (например NaOH) при примерно -10-10^оС в инертном растворителе (например, диоксане) образуется соединение I, имеющее конкретную формулу I(L)
H₃C

где M^⊕ является щелочным металлом или аммонием.

Соединение I, где Z является лактоном, таким как соединения I(A-K) выше) может быть превращено в форму с открытой цепью путем гидролиза водным аммиаком или основанием щелочного металла (например гидроксидом лития) примерно при 20-30^оC в инертном растворителе (например тетрагидрофуране) может быть превращен в водород при обработке слабой водной (например бисульфатом калия). Соединение I может быть этерифицировано обычным образом для получения соединений, у которых R₃является алкилом.

Наоборот, соединение I, у которого Z представляет собой открытую цепь кислоты, такое как соединение I(L) выше, где M^⊕ является водородом, может быть превращено в лактон, например, или при нагревании в толуоле до примерно 100-135^оС или при обработке каталитическим количеством трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в органическом растворителе (например тетрагидрофуране).

Следующие рабочие примеры показывают предпочтительные варианты изобретения и являются скорее иллюстративными, чем ограничивающими. Если нет других указаний, все температуры приведены в градусах Цельсия (^оС). Приготовление каждого соединения дается ниже его названия. Для краткости соединение, полученное в разделе I-A будет называться "Соединением I-A" или "промежуточный продукт 1-А" и так для всех соединений далее.

П р м е р 1.1S-1 α 4aα7β8 β 2S^*,4S^*| 8а β| -2,2-диметилбутановая кислота, 3,3-бис(метилтио)декагидро-7-метил-8-[2-(тет-рагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран- 2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир.

I-A. 1S- 1α (R^*), 3 β,4 β,7 β,8 β (2S^*,4S^*), 8а β| -2-метилбутановая кислота, 3-//(1,1-диметилэтил) диметилсилил (окси)-1,2,3,7,8,8а-гексагидро-7-метил-8-[2-(тетра- гидро-4-окси-6-оксо-2Н -пиран-2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир.

Исходным материалом для приготовления промежуточного продукта А является 1S- 1α (R^*), 3 β,4 β,7 β,8 β (2S^*,4S^*), 8a β| -2-метилбутановая кислота, 3-окси-1,2,3,7,8,8а-гексагидро-7-метил-8-[2-тетра-гидро-4-окси-6-оксо- 2Н-пиран-2-ил)этил] -1-нафталениловый эфир. Получение этого исходного материала описано в патенте США N 3983140 и 4346227.

Раствор 8,43 г (20,7 ммоля, 1 экв.) исходного материала в 80 мл сухого тетрагидрофурана в аргоне при комнатной температуре обрабатывают 1,76 г (25,9 ммоля, 1,25 экв. ) имидазола, затем 3,44 г (22,8 ммоля, 1,10 экв.) трет. -бутилдиметилсилилхлорида. Почти сразу образуется белый осадок (5-10 с). После перемешивания в течение 26 ч реакционную смесь разбавляют 80 мл эфира, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии (на силикагеле Мерк, 40% этилацетата в гексанах) дает 7,41 г (выход 69%) моносилированного продукта (промежуточный продукт I-A) в виде белого твердого вещества, т.пл. 111-115^оС. Наиболее типичные выходы для этого превращения находятся в интервале 80-85% Понижение температуры реакции или медленное прибавление раствора трет.-бутилдиметилоилилхлорида в тетрагидрофуране несколько улучшает выход.

I-B. 1S- 1α (R^*), 3 β,4a α,7 β,8 β (2S^*,4S^*), 8а β| -2-метанбутановая кислота, 3- // (1,1-диметилэтил) диметилсилил(окси)-декагидро-7-метил-8-[2-(тетрагидро-4-окси- 6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир.

К дегазированному, продутому аргоном раствору 9,38 г (18,0 ммоля) соединения I-A в 200 мл этилацетата прибавляют 1,4 г 10% платины на угле. Эту суспензию подвергают гидрированию водородом при 50 фунт/дюйм²(= 3,515 кг/см²), при этом исходный материал расходуется на генерацию целевого продукта и некоторое количество десилилированного продукта. Отфильтрованную реакционную смесь концентрируют и изолируют продукт флэш-хроматографией. Элюция 45% гексанов в этилацетате приводит к 7,73 г (82%) соединения 1-B в виде прозрачного стекла, а элюция 30% гексанами в этилацетате дает 0,98 г (13%) десилированного продукта.

1-С. 1S-| 1 α (R^*), 3 β,4a α,7 β,8 β (2S^*,4S^*), 8а β| -2,2-диметилбутановая кислота, 3-// (1,1-диметилэтил)диметилсилил(окси)декагид- ро-7-метил-8-[2-(тетрагидро-4- окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил] -1-нафталенило-вый эфир.

Раствор соединения 1-B (10,5 г, 20,04 ммоля) в смеси 200 мл толуола и 42 мл метанола обрабатывают 20 мл 1,0 Н гидроксида калия при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 45 мин. Растворитель отгоняют в вакууме, получают смолу. Эту смолу азеотропно перегоняют с 250 мл бензола, а затем сушат в вакууме при 45^оС (температура масляной бани) в течение ночи, получают вспененный твердый продукт.

К охлажденному (-55^оС, баня ацетонитрил сухой лед) раствору указанного выше твердого продукта при перемешивании в сухом тетрагидрофуране (150 мл) в атмосфере азота прибавляют 6,48 мл сухого пирролидина (77,63 ммоля), затем н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 27,84 мл, 69,6 ммоля). Смесь постепенно нагревают до -25^оС (баня четыреххлористый углерод-сухой лед) и перемешивают 2,5 ч. Прибавляют по каплям 3,12 мл (50,12 ммоля) йодметана. Через 1,0 ч отбирают маленькие аликвоты. 1Н-ЯМР-спектр указывает, что имеется 15-20% неметилированного исходного материала. Следовательно, после этого смесь повторно охлаждают до -55^оС, прибавляют еще 3,24 мл сухого пирролидина и 13,92 мл н-бутиллития в виде 2,5 М раствора в гексане, смесь нагревают до -25^оС. Через 2,5 ч прибавляют 1,56 мл йодметана и смесь перемешивают еще 1 ч. Полученную в результате смесь закаливают 100 мл 10%-ного раствора бисульфата калия при -25^оC, нагревают до комнатной температуры, насыщают хлористым натрием и экстрагируют 3 x 100 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты промывают небольшим количеством 5%-ного бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают 11,0 г смолистого остатка.

Указанную выше смолу кипятят с обратным холодильником в 200 мл сухого толуола в атмосфере азота в течение 4,0 ч. Затем растворитель отгоняют в вакууме, получают смолистый материал. Эту смолу хроматографируют на колонке с силикагелем (LiPS-1 450 г), элюируют cмесью 1:3 этилацетата: гексана, получают 7,3 г (67,5%) соединения 1-С в виде смолы с соответствующими 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР спектрами.

1-D.1S- 1α (R^*), 3 β,4a α,7 β,8 β (2S^*,4S^*), 8а β| -2,2-диметилбутановая кислота, 3-// (1,1-диметилэтил) диметилсилил(окси)декагидро-7-метил 8-[2-тетрагидро-4-(фенилметокси) метокси(6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир
К охлажденному (0^оС, ледяная баня) раствору 7,3 г (13,52 ммоля) соединения 1-С в 80 мл сухого дихлорметана в атмосфере азота прибавляют 3,7 г (30,53 ммоля) N,N-диметиланилина. Через 15 мин прибавляют 5,62 г (26,13 ммоля) бензилбромметилового эфира. Полученный в результате раствор постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают 20 ч. Растворитель частично удаляют в вакууме. Прибавляют 300 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывают 10%-ным раствором бисульфата калия, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают масло. Это масло хроматографируют на колонке с силикагелем (LiPS 300 г), элюируют смесью 1:9 этилацетат-гексан, получают 8,5 г соединения 1-D (выход 95,4% в виде масла с соответствующими 1Н-ЯМР- и 13С-ЯМР-спектрами.

1-Е. 1S-| 1 α (R^*), 3 β,4a α,7 β,8 β (2S^*,4S^*), 8а β| -2,2-диметилбутановая кислота, 3-оксидекагидро-7-метил-8- [2-/тетрагидро-4-/(фенилметокси)метокси/-6-оксо-2Н-пиран- 2-ил(этил] -1-нафталениловый эфир.

Раствор 8,5 г (12,9 ммоля) соединения I-D в 100 мл сухого ацетонитрила охлаждают до 0^оС (ледяная баня) в атмосфере азота и обрабатывают дважды порциями по 4 мл фтористого водорода-пиридина в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют 200 мл этилацетата, промывают 10%-ным раствором бисульфата калия, рассолом и разбавленным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают смолу. Эту смолу хроматографиpуют на колонке с силикагелем (Бейкер 60-200 меш, 300 г), элюируют этилацетатом-гексаном (35:65 и 1:1), получают 6,0 г (85,4%) соединения 1-K в виде твердого (т.пл. 73-77^оС) продукта с соответствующими 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР-спектрами.

1-F. 1S-| 1 α (R^*), 3 β,4a α,7 β,8 β (2S^*,4S^*), 8а β| -2,2-диметилбутановая кислота, 3-оксодекагидро-7-метил-8-/2-/тетрагидро-4- [(фенилметокси)-метокси] -6-оксо-2Н-пиран-2-ил/этил/-1-нафталениловый эфир.

К суспензии 514 мг (1,212 ммоля) периодината Десс-Мартина в 5 мл дихлорметана в атмосфере азота при перемешивании прибавляют по каплям раствор 600 мг (1,102 ммоля) соединения 1-Е в 10 мл дихлорметана, затем 114 мкл (1,212 ммоля) трет. -бутилового спирта. После 1,5 ч смесь выливают при перемешивании в смесь 500 мг бикарбоната натрия в 10 мл 0,5 М тиосульфата натрия и 75 мл дихлорметана. Смесь интенсивно перемешивают до тех пор, пока оба слоя не станут прозрачными. Отделяют дихлорметановый слой, промывают его рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают смолу. Эту смолу флэш-хроматографируют на колонке с силикагелем (LPS 1,40 мг), элюируют смесью этилацетат-гексан (3:7), получают 455 мг (76,1%) соединения 1-F в виде смолы с соответствующим 1Н-ЯМР- и 13С-ЯМР-спектрами.

1-G.1S- 1α (R^*), 3 β,4a α,7 β,8 β (2S^*,4S^*), 8а β| -2,2-диметилбутановая кислота, 3-оксодекагидро-7-метил-8-[2-(тетрагидро-4-ок- со-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир.

Пропускают медленный поток водорода через раствор 60 мг (0,111 ммоля) соединения 1-F в 6 мл этилацетата, содержащий 20% гидроксида палладия на угле (60 мг) и 1 каплю ледяной уксусной кислоты. Через 2 ч смесь фильтруют через слой Цилита^R и промывают небольшим количеством этилацетата. Объединяют фильтрат и промывные воды и выпаривают в вакууме, получают смолу. Эту смолу хроматографируют на колонке с силикагелем (Бейкер 60-200 меш, 15 г), элюируют этилацетатом-дихлорметаном (20: 80 и 30:70), получают 35 мг (77,2%) соединения 1-G с соответствующим 1Н-ЯМР-спектром. Другой опыт с использованием соединения 1-F (340 мг) дал более 225 мг соединения 1-G.

1-Н. 1S-1α 4a α,7 β,8 β (2S^*,4S^*), 8а β| -2,2-диметилбутановая кислота, 3,3-бис-/метилтио/декагидро-7-метил-8-[2(тетра- гидро-4-окси-6-оксо-2Н- пиран-2-ил)этил]-1-нафталениловый эфир.

К охлажденному на ледяной бане и перемешиваемому раствору 102 мг соединения 1-G (0,25 ммоля) в смеси 1,0 мл дихлорметана и 1,0 мл ледяной уксусной кислоты в атмосфере азота прибавляют раствор 48 мг (1,0 ммоля) в 0,5 мл метиленхлорида, затем 31 мкл (0,25 ммоля) эфирата трехфтористого бора. После 2 ч при 0^оС прибавляют 10 мл воды и смесь экстрагируют 3x x10 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают смолу. Эту смолу хроматографируют на колонке с силикагелем (Бейкер 60-200 меш), 20 г), элюируют этилацетатом (4: 6), получаюти 65 мг (53,4%) соединения 1-Н c cоответствующими 1Н-ЯМР- и 13С-ЯМР-спектрами. Другой опыт с использованием 150 мг соединения 1-G дал более 85 мг соединения 1-Н (пример 1). Т.пл. 150-151^оС.

П р и м е р 2. 1S-1α (βS^*,ΔS^*), 2 α, 4a β, 8 β, 8aα| -8-/2,2-диметил-1-оксобутокси/декагидро- β, Δ диокси-2-метил-6,6-бис(метилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

Раствор 125 мг (0,257 ммоля) соединения примера 1 в 3 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота при перемешивании обрабатывают 514 мкл (0,514 ммоля) 0,1 Н гидроксида лития. Через 30 мин выпаривают большую часть растворителя в потоке азота, получают смолистый остаток. Этот остаток растворяют в 10%-ном метаноле-воде и хроматографируют на колонке НР-20 (1,5" х 1" cлой колонки), элюируют деионизированной дистиллированной водой (300 мл), получают в последнем элюате однородное по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ)-соединение примера 2. Этот элюат выпаривают в вакууме и лиофилизируют в течение ночи, получают 65 мг (48,2% ) гидратированного аналитическо- образца соединения примера 2) в виде белого твердого продукта с соответствующими ИК-, масс- и 1Н-ЯМР-спектральными данными.

Анализ для С₂₆Н₄₅О₆S₂ Li 0,3 H₂O (MM= 530,11)
Вычислено, С 58,91, H 8,67, S 12,10
Найдено, С 58,88, Н 8,94, S 11,80
ИК-спектр (KBr): 3435 cм^-1 (OH), 1717, 1702 см^-1 (C=О, сложный эфир), 1576 см^-1 (C=0, кислотная соль).

Масс-спектр: (М-H)^-= 517, M+Li ⁺ 525,М+Li-2H|^-= 523,М+2Li-H|⁺ 531, М+3Li-2Н| ⁺ 537.

1Н-ЯМР-спектр (D₂O, 270 МГц): δ 0,81 (т+д, 6Н,

+CН

), 1,16 (с. 3Н,

), 1,17 (с, 3Н,

), 1,93 (с, 3Н, S

), 2,01 (с, 3Н, S

), 2,35 (м, 2Н,

C=0), 3,60 (м, 1Н,

OН), 4,05 (м, 1Н,

OН), 5,06 (с, 1Н,

-0) ппм.

П р и м е р 3.1S-1α 4a α,7 β,8 β (2S^*,4S^*), 8а β| -2,2-диметилбутановая кислота, 3-спиро/1,3-дитиоланил/-декагидро-7-метил-8-[2-(тетрагидро-4-окси-6- оксо-2Н-пиран-2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир.

К охлажденному на ледяной бане раствору соединения 1 (1,05 мг 0,25 ммоля) в смеси 0,5 мл дихлорметана и 0,5 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании в атмосфере аргона прибавляют 84 мкл (1,0 ммоль) 1,2-этандитиола, затем 31 мкл (0,25 ммоля) эфирата трехфтористого бора. После 2 ч при 0^оС прибавляют 15 мл рассола и смесь экстрагируют 3 15 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают смолу. Эту смолу хроматографируют на колонке с силикагелем (Бейкер 60-200 меш, 30 г), элюируют этилацетатом-гексаном (3: 7), получают 100 мг (82,5%) соединения примера 3 с соответствующими 1Н-ЯМР- и 13С-ЯМР cпектрами. Другой опыт с использованием 75 мг соединения 1-F дал больше соединения примера 3.

П р и м е р 4.1'S-| 1'α|βS^*,ΔS^*), 2'α,4a'β,8'β,8a'α|-8' -/2,2-диметил-1-оксобутокси/октагидро- β,Δ -диокси-2'-метилспиро/1,3-дитиолан-2,6'(2'H)-нафталин)-1'-гептановая кислота, монолитиевая соль.

Раствор 150 мг (0,307 ммоля) соединения примера 3 в 4 мл тетрагидрофурана при перемешивании в атмосфере аргона при комнатной температуре обрабатывают 614 мкл 1,0 Н гидроксида лития (0,614 ммоля). Через 45 мин большую часть растворителя выпаривают в токе азота, остается смолистый остаток. Этот остаток растворяют в 10% метанол-вода и хроматографируют на колонке HP-20 (1,5" x 10" слой колонки), элюируют деионизированной дистиллированной водой (300 мл и 75% метанол-вода (300 мл), получают в последнем элюате ТСХ-однородный продукт примера 4. Этот элюат выпаривают в вакууме и лиофилизируют в течение ночи, получают 95 мг (58,8%) гидратированного аналитического образца соединения примера 4 в виде белого твердого продукта с соответствующими ИК-, масс- и 1Н-ЯМР-спектрами.

Анализ для С₂₆Н₄₃О₆S₂ ^. Li ^. 0,6 H₂O (ММ 533,50)
Вычислено, C 58,54, H 8,35, S 12,02
Найдено, C 58,68, Н 8,36, S 11,73
ИК-спектр (KBr): 3454 cм^-1 (OH), 1716 см^-1 (C=0, сложный эфир), 1587 см^-1 (c=0, соль кислоты).

Масс-спектр:M+Li|⁺ 523,М + 2Li -H| ⁺ + Li 529,М-H^- 515,М-2H + Na|^-= 521
ЯН-ЯМР-спектр (D₂О, 270 МГц), δ 0,78 (д, 3Н,

), 0,81 (5, 3Н,

), 1,21 (д, 6Н,

), 3,23 и 3,33 (м, 4Н -S

S-| 3,51 (с.шир. 1Н,

-OH), 4,05 (с шир. 1Н,

-ОH), 5,13 (с, 1Н,

-О/ппм.

П р и м е р 5.1S-1α 4a α,7 β,8 β (2S^*,4S^*), 8а β| -2,2-диметилбутановая кислота, 3,3-бис/пропилтио/декагидро-7-метил-8-[2-(те- трагидро-4-оксо-6- оксо-2Н-пиран-2-ил)этил]-1-нафталениловый эфир.

К охлажденному до -20^оС на бане сухой лед четыреххлористый углерод раствору 63 мг (0,125 ммоля) cоединения 1-F в смеси 0,5 мл дихлорметана и 0,5 мл ледяной уксусной кислоты в атмосфере аргона при перемешивании прибавляют 45 мкл (0,5 ммоля) 1-пропантиола, затем 15,3 мкл (0,125 ммоля) эфирата трехфтористого бора. Проверка ТСХ через 1,5 ч при -20^оС показала отсутствие соединения 1-F и наличие только одного продукта. Через 2 ч добавляют 15 мл рассола и смесь экстрагируют 3 x 15 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают смолу. Эту смолу хроматографируют на колонке с силикагелем (Бейкер 60-200 меш, 30 г), элюируют этилацетатом-гексаном (3: 7), получают 50 мг (71,8%) соединения примера 5 с соответствующими 1Н-ЯМР- и 13С-ЯМР-спектрами. Другой опыт с использованием 100 мг соединения 1-F дал более 100 мг соединения примера 5.

П р и м е р 6.1'S-| 1'α|βS^*,ΔS^*), 2 α,4aβ,8β,(R^*),8aα| -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)декагидро- β, Δ -диокси-2-метил-6,6-бис(пропилтио)-1-нафталингептано- вая кислота, монолитиевая соль.

Обрабатывают при перемешивании раствор 150 мг (0,269 ммоля) соединения примера 5 в 4 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосферe аргона 539 мкл 1,0 Н гидроксида лития (0,539 ммоля). Через 1 ч выпаривают в токе азота большую часть растворителя, остается смолистый остаток. Этот остаток растворяют в 10% метанол-вода и хроматографируют на колонке НР-20 (1,5" x 1,0" слой колонки), элюируют 300 мл деионизированной дистиллированной воды и 300 мл 75% метанол-вода, получают в последнем элюате однородный по данным ТСХ продукт примера 6. Этот элюат выпаривают в вакууме и лиофилизируют в течение ночи, получают 95 мг (60,8%) гидратированного аналитического образца соединения примера 6 в виде белого твердого продукта с соответствующими ИК-, масс- и 1Н-ЯМР-спектрами.

Анализ для С₃₀Н₅₃О₆S₂ ^.Li ^. 0,75 H₂O (ММ= 594,32)
Вычислено, C 60,64, Н 9,24, S 10,79
Найдено, C 60,74, Н 9,27, S 11,08
ИК-спектр (KBr): 3428 см^-1 (OH), 1713 см^-1 (C=0, сложный эфир), 1586 см^-1 (c=0, cоль кислоты)
Масс-спектр:М + Li|⁺ 581,М+2Li|⁺ 587,М-H|^- 573,М-H|^- + Li 579.

1Н-ЯМР-спектр (D₂O, 270 МГц), δ 0,80 (д.шир. 3Н, СН₃), 0,82 (т.шир. 3Н, СН₃), 0,95 (м, 6Н, SCH₂CH

), 1,19 (с, 6Н, СH₃), 3,59 (с, шир. 1Н,

-OН), 4,07 (с шир. 1Н,

-OH), 5,03 (с шир. 1Н,

-0) ппм.

П р и м е р 7.1S-1α 4a α,7 β, 8 β (2S^*,4S^*), 8а β| -2,2-диметилбутановая кислота, 7-метилдекагидро-3-(метилсульфинил)-3-(метилтио)-8-[2-(тетрагидро-4- окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил]-1-нафталени- ловый эфир.

Раствор 1,50 мг (0,30 ммоля) соединения примера 1 в 5,0 мл дихлорметана, содержащего 1,0 мл метанола, охлаждают на бане сухой лед-ацетон до -78^оС и прибавляют по каплям 56,8 мг (0,3 ммоля) м-хлорпероксибензойной кислоты в дихлорметане. Затем раствору дают постепенно нагреться до комнатной температуры в течение 3,0 ч. Проверка с помощью ТСХ (силикагель, этилацетат) показала полное отсутствие исходного материала, подтверждая, что не происходит образования сульфона. Затем добавляют небольшой избыток эфирного диазометана (чтобы превратить кислоту в метиловый эфир для облегчения очистки), а через несколько минут смесь концентрируют в вакууме. Оставшуюся смолу хроматографируют на колонке с силикагелем Бейкер 60-200 меш (15 г), элюируют колонку дихлорметаном, дихлорметаном этилацетатом (1:1) и этилацетатом-метанолом (95: 5), получают соединение примера 7 в виде белой твердой пены (139,3 мг, 90% ). 1Н-ЯМР-спектр в CDCl₃ подтверждают структуру и показывает, что оно является смесью двух сульфоксидных изомеров в примерном соотношении 75:25. Они не являются легко разделяемыми с помощью ТСХ. Попытки провести кристаллизацию его из этилацетата-гексана и эфира-гексана оказались безуспешными.

П р и м е р 8.1S-| 1α(βS^*,ΔS^*), 2α,4aβ,8β,8aα| -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6 -(метилсульфинил)-6-(метилтио)-1-нафта- лингептановая кислота, монолитиевая соль.

Раствор 140 мг (0,271 ммоля) соединения примера 7 в 4,0 мл тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере азота с 0,64 мл 1,0 Н гидроксида лития при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем смесь концентрируют в вакууме для удаления тетрагидрофурана и наносят на колонку НР-20 (1,5" x 1,0" слой колонки). Колонку элюируют 200 мл деионизированной дистиллированной воды, затем 320 мл смеси 1:1 метанол: деионизированная дистиллированная вода. Последний элюат концентрируют в вакууме и лиофилизируют получают гидратированный аналитический образец соединения примера 8 в виде белого электростатического твердого продукта (128 мг, 85,3%) с соответствующими ИК-, масс- и 1Н-ЯМР- спектрами.

Анализ для С₂₆Н₄₅О₇S₂Li ^. 0,71 H₂O (ММ=553,50)
Вычислено, C 55,66, Н 8,30, S 11,89, Li 1,29%
Найдено, C 55,70, H 8,47, S 11,84, N 0,09%
ИК-спектр (KBr): μ_max 3430 (сильный, ОН), 1719 (сильный С=0), 1588 (сильный СООLi), 1150 (сильный S 0), 1040 (сильный, S 0), cм^-1 и т.п.

1Н-ЯМР-спектр (D₂O, 270 МГц): δ 0,80 (м, 6Н, Н₉, СН₃), 1,15 (с, 6Н, СH₃), 2,01 (с, ≈ 0,25 Н, СH₃S 0) 2,04 (с, ≈ 0,75 Н, СHS 0), 2,62 (с, 3Н, SCH₃), 3,63 (м, 1Н,

-OH), 4,03 (м, 1Н,

-OН), 5,23 (с, 1Н, Н₈,

-0) ппм.

П р и м е р 9.1S-1α 4a α,7 β,8 β (2S^*,4S^*), 8а β| -2,2-диметилбутановая кислота, 3,3-бис/метилсульфонил/декагидро-7-метил-8-[2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо- 2Н-пиран-2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир.

Раствор 110 мг (0,22 ммоля) соединения примера 1 в 8,0 мл дихлорметана смешивают c раствором 90%-ной м-хлорпероксибензойной кислоты (0,97 ммоля, 186,7 мг) в 5,0 мл дихлорметана и перемешивают при комнатной температуре. Контроль с помощью ТСХ показывает образование ряда более полярных пятен из-за промежуточных продуктов, но через 18 ч было отмечено только одно более полярное пятно соединения примера 9. На этой стадии имеется избыток перкислоты, как показал тест на крахмальной-КI бумаге. Этот избыток разлагают добавлением небольшого количества циклогексена и перемешиванием в течение нескольких минут. Затем добавляют небольшой избыток диазометана в эфире для превращения всей кислоты в эфир. Через несколько минут смесь выпаривают в вакууме и оставшееся масло хроматографируют на колонке с силикагелем (Бейкер 60-200 меш, 12,0 г), элюируют на колонку дихлорметаном, смесями дихлорметана этилацетата, этилацетатом и этилацетатом-мета- нолом (95%), получают однородное (ТСХ) соединение примера 9 в виде 90 мг (72,5%) твердого продукта с соответствующим, 1Н-ЯМР-спектром. Масс-спектр показал пики при 582 (М+H+NH₃)⁺, 565 (М+H)⁺, 547 (М- -H₂O)⁺ и т.д. соответствующие предложенной структуре.

П р и м е р 101'S-| 1α(βS^*,ΔS^*), 2'α,4aβ,8β,8aα| -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)-декагидро- β, Δ -диокси-2-метил-6,6-бис(метилсульфонил)-1-нафталин-гептано-вая кислота, монолитиевая соль.

Раствор 75 мг (0,133 ммоля) в 4,0 мл тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере азота с 0,26 мл 1,0 Н гидроксида лития в течение 20 мин. Затем раствор концентрируют в вакууме для удаления тетрагидрофурана, разбавляют небольшим количеством деионизированной воды и наносят на колонку НР-20 (1,5" x 1,0" cлой колонки). Колонку последовательно элюируют деионизированной дистиллированной водой (150,0 мл) и деионизированной дистиллированной водой-метанолом (1: 1,175,0 мл). Последний элюат концентрируют в вакууме и лиoфилизируют концентрат, получают гидратированный аналитический образец соединения примера 10 в виде белого блестящего твердого продукта (77,0 мг, 95,7%) с соответствующими масс-, ИК- и 1Н-ЯМР-спектрами.

Анализ для С₂₆Н₄₅О₁S₂ ^. Li ^. 0,89 H₂O
Вычислено, C 51,64, Н 7,80, S 10,89, Li 1,15
Найдено, С 51,64, Н 7,77, S 10,63, Li, Na, N 0,67
ИК-спектр (KBr), μ_maх 3430 см^-1 (cильный, OН), 1716 см^-1 (cильный С=0, сложный эфир), 1589 см^-1 (cильный С=0, соль), 1309 см^-1 (cильный, сульфон), 1142 или 1129 см^-1 (cильный, сульфон) 1Н-ЯМР-спектр (CD₃CH, 270 МГц), δ 0,85 (т. 6.ОН, J 7,0 и ≈7,0,

-CH₃), 1,20 (c, 6.OН, CH₃), 2,72 (с, 1,5 Н, неотнесенный), 3,13 и 3,14 (два с, 3Н каждый SO

), 3,63 (широкий с, 1,0 Н,

OН), 4,07 (широкий с. 1,0 Н.

), 5,23 (с, 1,ОН,

-О), 4,50 и 5,85 (широкий пики, ОН) ппм.

П р и м е р 11.1S-1α 3 α, 4a α,7 β, 8 β (2S^*,4S^*), 8а β| -2,2-диметилбутановая кислота, 7-метилдекагидро-3-(метилтио)-8-[2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н- пиран-2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир.

Раствор 170 мг (0,35 ммоля) соединения примера 1 (т.пл. 150-151^оС) в 5,0 мл сухого бензола, содержащий 5,0 г азабисизобутиронитрила и 204 мг (0,7 ммоля) три-н-бутилоловогидрида кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 мин. ТСХ-анализ (силикагель, этилацетат) показал полное превращение в несколько более полярное соединение. Смесь абсорбируют на колонке с силикагелем (Бейкер 60-200 меш, 15 г) и колонку последовательно элюируют дихлорметаном и смесями дихлорметан-этилацетат получают соединениe примера 11 в виде однородного (R_f 0,31, силикагель, этилацетат) твердого продукта (156 мг, 100%) с соответствующими 1Н и 13С-ЯМР-спктрами. Образец кристаллизуется в виде призм. Т.пл. 169-170^оС (из этилацетата-гексана).

1Н-ЯМР и 13С-ЯМР-спектры показывают наличие одного SCH₃ изомера. α -SCH₃ стереоизомерия была подтверждена рентгенокристаллографией.

П р и м е р 12.1S-| 1α(βS^*,ΔS^*), 2'α,4aβ,6β,8β,8aα| -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси/декагидро- β,Δ диокси-2-метил-6-(метилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

Раствор примера 11 (100 мг, 0,228 ммоля) в 1,5 мл тетрагидрофурана перемешивают с 0,46 мл 1,0 Н гидроксида лития в атмосфере азота в течение 30 мин. Затем смесь концентрируют в вакууме и наносят на колонку НР-20 (1" x 1,5" слой колонки), используя дистиллированную воду. Колонку последовательно элюируют 220 мл деионизированной дистиллированной воды и 300 мл деионизированной дистиллированной воды: метанола (1:1). Последний элюат выпаривают и лиофилизируют, получают гидратированный аналитический образец соединения примера 12 в виде слабоэлектростатического твердого продукта (95 мг, 84%) с соответствующими масс-, ИК- и 1Н-ЯМР-спектрами.

Анализ для С₂₅Н₄₃LiO₆S ^. 0,82 H₂O (ММ 493,38)
Вычислено, C 60,85, Н 9,12, S 6,50
Найдено, C 60,86, Н 9,13, S 6,73
ИК-спектр (KBr): 3434 cм^-1 (cильный, OН), 1709, 1699 см^-1 (средний, C= 0), 1587 см^-1 (сильный СООLi) и т.д.

1H-ЯМР-спектр (D₂O, 270 МГц): δ 0,87 (i|-определенный дублет + триплет, 6Н, -, СH₃), 1,23 (c, 6Н, -, СН₃), 2,09 (с, 3Н, -, СН₃), 2,30 (м, 2Н, -, СН -C= 0), 3,04 (широкий с. 1Н. -, С

SCH₃), 3,67 (широкий с. 1Н, -,

OН), 4,13 (широкий с. 1Н, -,

-OH), 5,14 (широкий с, -,

-О) ппм.

П р и м е р 13.1S-1α 3α, 4a α,7 β, 8 β (2S^*,4S^*), 8а β| -2,2-диметилбутановая кислота, 7-метилдекагидро-3-(метилсульфинил)-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н- пиран-2-ил)этил/-1-нафталениловый эфир.

Раствор 114,8 мг (0,252 ммоля) в смеси 4,0 мл дихлорметана и 1,0 мл метанола охлаждают и перемешивают на бане сухой лед-ацетон при -78^оС и прибавляют по каплям 95%-й раствор м-хлорпероксибензойной кислоты (45,67 мг, 0,252 ммоля) в 1,0 мл дихлорметана. Затем дают смеси постепенно нагреться до 0^оС в течение 3,0 ч, достигая в результете полного исчезновения соединения примера 11 (ТСХ). Потом прибавляют умеренный избыток эфирного диазометана для превращения кислоты в менее полярный сложный эфир для облегчения очистки с помощью хроматографии), а через несколько минут смесь концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке Бейкера с 10 г силикагеля 60-200 мeш, элюируют колонку дихлорметаном, дихлорметаном-этилацетатом (1:1), этилацетатом и этилацетатом/метанолом (95:5), получают соединение примера 13 в виде однородного (ТСХ, R_f 0,3, силикагель, 95:5 этилацетатметанол/бесцветного порошка (109 мг, 91,7%). Как 1Н-ЯМР, так и 13С-ЯМР-спектры этого соединения соответствуют структуре и показывают наличие двух сульфоксидных стереоизомеров в примерном соотношении 65:35. Эти диастереоизомеры не являются легко разделяемыми с помощью ТСХ.

П р и м е р 14.1S-| 1α(βS^*,ΔS^*), 2α,4aβ,8β,8aα| -8-(2,2диметил-1-оксобу- токси) декагидро- β, Δ -диокси-2-метил-6-(метилсульфинил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

Раствор 108 мг (0,229 ммоля) соединения примера 13 в 4,0 мл тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере азота с 0,5 мл 1,0 Н гидроксида лития в течение 30 мин, а затем концентрируют в вакууме для удаления тетрагидрофурана. Концентрат растворяют в дистиллированной воде и наносят на колонку НР-20 (1" x 1,5" слой колонки), элюируют колонку последовательно деионизированной дистиллированной водой (200 мл) и деионизированной дистиллированной водой-метанолом (1:1, 300 мл). Последний элюат концентрируют в вакууме и лиофилизируют, получают гидратированный аналитический образец соединения примера 14 в виде электростатического белого твердого продукта (84 мг, 72%) с соответствующими масс-, ИК- и 1Н-ЯМР-спектрами.

Анализ для С₂₅Н₄₃LiSO₇ ^. 0,96 H₂O.

(ММ=511,88):
Вычислено, С 58,65, Н 8,84, S 6,26, Li 1,36
Найдено, C 58,39, Н 8,86, S 6,53, Li не сдел. N 0,19%
ИК-cпектр (КBr): μ_maх 3429 см^-1 (cильный, OН), 1719 cм^-1 (cильный С=0), 1587 см^-1 (cильный СOOLi 1045 см^-1 (cильный S 0) и т.д.

1Н-ЯМР-спектр (D₂O, 270 МГц): δ 0,85 (5, 6Н, СH₃), 1,13, 1,17 (с, 3Н, каждый, СН₃), 2,48 (д, 1Н, J 17,0,

), 2,56 (с, ≈ 0,35 Н,

S=0), 2,62 (с, ≈ 0,65 Н,

SO), 3,02 (широкий с, 1Н,

/S=O/CH₃) 3,62 (м, 1Н,

-OH), 4,02 (м, 1Н,

-OН), 5,12, 5,14 (с, 1Н,

-OH от двух диастереоизомеров /ппм.

П р и м е р 15.1S-1α 3α, 4a α,7 β, 8 β (2S^*,4S^*), 8а β|-2,2-диметилбутановая кислота, 7-метилдекагидро-3-(метилсульфонил)-8-[2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо -2Н-пиран- 2-ил)-этил]-1-нафталениловый эфир.

Раствор 150 мг (0,3 ммоля) соединения примера 11 в 5,0 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре и прибавляют раствор 90%-ной м-хлорпероксибензойной кислоты (125 мг, 0,66 ммоля) в 1,0 мл дихлорметана. Сульфоксид образуется практически сразу, но выдерживают 3,0 ч для завершения образования сульфона из сульфоксида (ТСХ). Избыток перкислоты разрушают добавлением минимального количества диметилсульфида. Потом прибавляют умеренный избыток эфирного диазометана (для превращения кислоты в менее полярный эфир для облегчения хроматографической очистки), и через несколько минут концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке Бейкера с 10 г силикагеля 60-200 меш, элюируют дихлорметаном и дихлорметаном-этилацетатом (1: 1), получают соединение примера 15 в виде однородного (ТСХ, Rf 0,33, силикагель, этилацетат) бесцветного порошка (137 мг, 86%). Как 1Н-ЯМР, так и 13С-ЯМР-спектры этого соединения соответствуют его структуре. ют дихлорметаном и дихлорметаном-этилацетатом (1:1), получают соединение примера 15 в виде однородного (ТСХ, R_f 0,33, силикагель, этилацетат) бесцветного порошка (137 мг, 86%). Как 1Н-ЯМР, так и 13С-ЯМР-спектры этого соединения соответствуют его структуре.

П р и м е р 16.1S-| 1 α (β S^*, Δ S^*), 2α, 4a β, 6 β, 8 β, 8aα|-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β, Δ диокси-2-метил-6-(метилсульфонил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

Раствор 100 мг (0,188 ммоля) соединения примера 15 в 4,0 мл тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере азота с 0,38 мл 1,0 Н гидроксида лития в течение 20 мин, затем концентрируют в вакууме для удаления тетрагидрофурана. Концентрат растворяют в дистиллированной воде и наносят на колонку НР-20 (1" x 1,5" слой колонки), элюируют колонку последовательно 200 мл деионизированной дистиллированной воды и 300 мл смеси деионизированная дистиллированная вода-метанол 1:1. Последний элюат концентрируют в вакууме и лиофилизируют, получают гидратированный аналитический образец соединения примера 16 в виде электростатического белого твердого продукта (93,2 мг, 89,2%) с соответствующими масс-, ИК- и 1Н-ЯМР cпектры.

Анализ для С₂₅Н₄₃О₈SLi ^. 0,61 H₂O (ММ 521,29)
Масс-спектр: 503 (М-H)^- кислоты, 511 (М+H)⁺, 517 (М+H+Li) 509 (М-Н+Li)⁺ кислоты и т.д.

Вычислено, C 57,57, Н 8,54, S 6,15, Li 1,33, N 0,00%
Найдено, С 57,35; Н 8,52, S 6,55, Li не сдел. N 0,19%
ИК-спектр (KBr): μ_max 3435 cм^-1 (cильный, ОН), 1717 см^-1 (сильный, С=0), 1587 см^-1 (сильный СOOLi), 1122, 1161 см^-1 (cильный, SO₂), 1315 до 1279 см^-1 (сильный, SO₂) и т.д.

1Н-ЯМР-спектр (DO, 270 МГц): δ 0,75 (т. 6Н, СН₃), 1,11 (С, 3Н, каждый, СН₃), 2,25 (м, 2Н,

С=0), 2,55 (д. 1Н, J 17,0

), 2,95 (с, 3Н, SO₂CH₃ 3,50 (т. 1Н,

SO₂CH₃) 3,60 (м. 1Н,

-OН) 4,00 (т, 1Н,

-OH), 5,00 (с. 1Н,

-О) ппм.

П р и м е р 17.1S-| 1α, 4a α, 7 β,8 β (2S^*, 4S^*), 8a β| 8а//-2,2-диметилбутановая кислота, 3,3-бис (фенилтио)декагидро-7-метил-8-[2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н- пиран-2-ил)этил]-1-нафталениловый эфир.

К охлажденному на ледяной бане раствору 105 мг (0,25 ммоля) соединения 1-F в смеси 0,5 мл дихлорметана и 0,5 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании в атмосфере аргона прибавляют 103 мкл (1,0 ммоль) тиофенола, затем 31 мкл (0,25 ммоля) эфирата трехфтористого бора. +Анализ с помощью ТСХ через 1,5 ч при 0^оС показал отсутствие соединения 1-F и наличие только одного продукта. Через 2 ч прибавляют 15 мл рассола и экстрагируют смесь 3 х 15 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают смолу. Эту смолу хроматографируют на колонке с силикагелем (Бейкер 60-200 меш, 30 г), элюируют этилацетатом-гексаном (3:7), получают 100 мг (65,5%) соединения примера 17 с соответствующими 1Н-ЯМР- и 13С-ЯМР-спектрами.

П р и м е р 18.1S-| 1 α (β S^*, Δ S^*), 2α, 4a β, 8 β, 8aα| -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β, Δ -диокси-2-метил-6,6-бис(фенилтио)-1-нафталин-гептановая кислота, монолитиевая соль.

Раствор 150 мг (0,246 ммоля) соединения примера 17 в 5 мл тетрагидрофуранa перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона и обрабатывают его 491 мкл (0,491 ммоля) 1,0 Н гидроксида лития. Через 45 мин большую часть растворителя выпаривают в токе азота, получают смолистый остаток. Этот остаток растворяют в 10% метаноле-воде и хроматографируют на колонке НР-20 (1,5" x 1" слой колонки), элюируют деионизированной дистиллированной водой (300 мл) и 75% метанол-вода (300 мл), в последнем элюате получают ТСХ-однородный продукт примера 18, Этот элюат выпаривают в вакууме и лиофилизируют в течение ночи, получают 85 мг (53,3%) гидратированного аналитического образца соединения примера 18 в виде белого твердого продукта с соответствующими ИК-, масс- и 1Н-ЯМР-спектрами.

Анализ для С₃₆Н₄₉О₆S₂ ^. Li ^. 1,8 H₂O (ММ 681,27)
Вычислено, С 63,47, Н 7,78, S 9,41
Найдено, C 63,51, Н 7,74, S 9,36
ИК-спектр (KBr): 3427 cм^-1 (OН), 1716 см^-1 (C=0, сложный эфир), 1583 см^-1 (C=0, cоль кислоты).

Масс-спектр: (М+Li) 649, (М+Li)⁺ + Li 655, (М-Н)^- 641, (М-Н)^- + Li 647
1Н-ЯМР-спектр (D₂O, 270 МГц): δ 0,48 (с широкий, 3Н, СН₃₎, 0,66 (т. 3Н, СН₃), 1,09 (д, 6Н, СН₃), 3,50 (с широкий, 1Н,

ОН), 4,02 (с широкий, 1Н,

OН), 4,94 (с широкий, 1Н,

-0), 6,96, 7,10, 7,18, 7,27 и 7,56 (5Н, широкий, ароматические протоны), ппм.

П р и м е р 19. 1S-| 1α, 3 α, 4a α, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β| -2,2-диметилбутановая кислота, 7-метилдекагидро-3-(фенилтио)-8-[2-(тетрагидро -4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2- ил) этил]-1-нафталениловый эфир.

Раствор 100 мг (0,164 ммоля) соединения примера 17 и 88 мкл (0,327 ммоля) три-н-бутилоловогидрида в 3 мл сухого бензола кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 40 мин. Прибавляют 12 мг азобисизобутиронитрила тремя порциями каждые 10 мин во время капячения. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Растворитель отгоняют в токе азота. Смолистый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (25 г, Бейкер 60-200 меш), элюируют последовательно этилацетатом-гексаном (2:8 и 3: 7), получают ТСХ-однородное соединение примера 19 (65 мг, 82,9%) в виде твердого продукта с соответствующими 1Н-ЯМР- и 13С-ЯМР-спектрами. Другой опыт с использованием 170 мг соединения примера 17 дал более 120 мг соединения примера 19.

П р и м е р 201S-| 1 α (β S^*, Δ S^*), 2α, 4a β, 6 β, 8 β, 8aα| -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β, Δ -диокси-2-метил-6-(фенилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

Перемешивают раствор 60 мг (0,116 ммоля) соединения примера 19 в 1,0 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере аргона 232 мкмл (0,232 ммоля) 1,0 Н гидроксида лития. Через 1,0 ч большую часть растворителя выпаривают в токе азота, остается смолистый остаток. Этот остаток растворяют в 5% метанол-вода и хроматографируют на колонке НР-20 (0,5" x 1,0" слой колонки), элюируют 200 мл деионизированной дистиллированной водой и 200 мл 75% -ной метанол-водой в последнем элюате получают ТСХ-однородное соединение примера 20. Этот элюат выпаривают в вакууме и лиофилизируют в течение ночи, получают 52 мг (80,9%) гидратированного аналитического образца соединения примера 20 в виде белого твердого продукта с соответствующими ИК-масс- и 1Н-ЯМР-спектрами.

Анализ для С₃₀Н₄₅О₆S^.Li ^. 0,75 H₂O (ММ 554,20)
Вычислено, C 65,01, Н 8,46, S 5,78
Найдено, C 65,18, Н 8,24, S 5,46
ИК-спектр (KBr): 3437 cм^-1 (OН), 1716 см^-1 (C=0, cложный эфир), 1583 см^-1 (C=0, cоль кислоты).

Масс-спектр: (М+Li)⁺ 541, (М+2Li-H)⁺-547,
1Н-ЯМР-спектр (D₂O, 270 МГц), δ 0,73 (д, 3Н, СН₃), 0,80 (т, 3Н, СН), 1,07 (д, 6Н, СН₃), 3,35 (с шир. 1Н,

-S), 3,56 (с шир. 1Н,

-OН), 4,04 (с шир. 1Н,

-OH), 5,04 (с шир. 1Н,

-0), 6,87, 6,98 и 7,10 (5Н, широкий, ароматические протоны) ппм.

П р и м е р 21.1S-| 1α, 3 α, 4a α, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β| -2,2-диметилбутановая кислота, 7-метилдекагидро-3-(фенилсульфинил)-8-[2(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н- пиран-2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир.

К охлажденному до -68^оС на бане сухой лед ацетон раствору 60 мг (0,116 ммоля) соединения примера 19 в смеси 1,0 мл дихлорметана и 5 капель метанола в атмосфере аргона при перемешивании прибавляют по каплям раствор м-хлорпероксибензойной кислоты (80-85% 23,6 мг, 0,116 ммоля) в 0,5 мл дихлорметана. По окончании прибавления раствору дают постепенно нагреться до 0^оС (ледяная баня) и перемешивают 1,5 ч. Избыток м-хлорпероксибензойной кислоты разлагают одной каплей циклогексена. Спустя несколько минут выпаривают растворитель в токе азота. Смолистый остаток растворяют в тетрагидрофуране-этиловом эфире (1: 2, 2 мл), обрабатывают небольшим избытком диазометана в этиловом эфире (для превращения кислоты в сложный эфир) и перемешивают несколько минут. Избыток диазометана разлагают одной каплей ледяной уксусной кислоты. Растворитель выпаривают в токе азота. Смолистый остаток хроматографируют на двух предварительно покрытых силикагелевых пластинах для ТСХ (Е.Мерк, 20 см x 20 см x 0,5 см, проявитель этилацетат), получают 54 мг (84,9%) ТСХ-однородного соединения примера 21 в виде твердого продукта с соответствующими 1Н-ЯМР- и 13С-ЯМР-спектрами.

П р и м е р 22.1S-| 1 α (β S^*, Δ S^*), 2α, 4a β, 6 β, 8 β, 8aα| -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β, Δ диокси-2-метил-6-(фенилсульфинил)-1-нафталенгептановая кислота, монолитиевая соль
Раствор 52 мг (0,094 ммоля) соединения примера 21 в 1,0 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере аргона обрабатывают 188 мл (0,188 ммоля) 1,0 Н гидроксида лития. Через 1 ч большую часть растворителя выпаривают в токе азота, остается смолистый остаток. Этот остаток растворяют в 5% метанола-воде и хроматографируют на колонке НP-20 (0,5" x 1,0" слой колонки), элюируют деионизированной дистиллированной водой (200 мл) и 70% метанол-водой (200 мл), чтобы получить последний элюат с однородным по ТСХ соединением примера 22. Этот алюат выпаривают в вакууме и лиофилизируют в течение ночи, получают 50 мг (92,6%) гидратированного аналитического образца соединения примера 22 в виде белого твердого продукта с соответствующими ИК-, масс- и 1Н-ЯМР-спектрами.

Анализ для С₃₀Н₄₅О₇S Li ^. 1,0 H₂O (ММ 574,70)
Вычислено, C 62,69, Н 8,24, S 5,58
Найдено, C 62,59, Н 8,31, S 5,64
ИК-спектр (KBr): 3441 cм^-1 (OН), 1718 см^-1 (C=0, сложный эфир), 1632 см^-1 (ароматическая С=C), 1586 см^-1 (C=0, соль кислоты).

Масс-спектр: (М+H) ⁺ 551, (М+Н)⁺ + Li 557, (М+H)⁺ + 2Li 563, (М-Н)^-= 549, (М+Н)⁺+ + Na 573, (M+H)⁺ + Na + Li 579, (M+H)⁺ + Na + 2Li 585 и т.д.

1Н-ЯМР-спектр (D₂O, 270 МГц): δ 0,74 (д, 3Н, J 8,0 ппм,

)- 0,80 (5, 3Н, J 8,0 ппм, СН₃), 1,19 (д, 6Н, СН₃), 2,27 (м, 1Н), 2,62 (д, 1Н, J 16,0 ппм -

) 3,10 (с, 2Н, СН₂С= 0), 3,63 (узкий м, 1Н,

-OН), 5,22 (с, 1Н,

-0), 7,61 (м, 5Н, ароматические протоны) ппм.

П р и м е р 23. 1S-| 1α, 3 α, 4a α, 7 β,8 β (2S^*, 4S^*), 8a β -2,2-диметилбутановая кислота-7-метилдекагидро-3-(фенилсульфонил) -8-[2-(тетрагидро-4-окси-6- оксо-2Н-пиран-2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир.

Перемешивают раствор 60 мг (0,116 ммоля) соединения примера 19 в смеси 1,0 мл дихлорметана и 5 капель метанола при комнатной температуре в атмосфере аргона и обрабатывают его м-хлорпероксибензойной кислотой (80-85% 59 мг, 0,29 ммоля). Через 2 ч разлагают избыток м-хлорпероксибензойной кислоты двумя каплями циклогексена. Через несколько минут выпаривают растворитель в токе азота. Смолистый остаток растворяют в 2 мл смеси тетрагидрофуран-этиловый эфир 3:1, обрабатывают небольшим избытком диазометана в этиловом эфире (для превращения кислоты в сложный эфир) и перемешивают 1 ч. Избыток диазометана разлагают двумя каплями ледяной уксусной кислоты. Растворитель выпаривают в токе азота. Смолистый остаток хроматографируют на колонке с 15 г силикагеля (Бейкер, 60-200 меш), элюируют последовательно этилацетатом-гексаном (3:7 и 4:6), получают 52 мг (81,6%) ТСХ-однородного соединения примера 23 в виде твердого продукта с соответствующими 1Н-ЯМР- и 13С-ЯМР-спектрами.

П р и м е р 24.1S-| 1 α (β S^*, Δ S^*), 2α, 4a β, 6 β, 8 β, 8aα| -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β, Δ диокси-2-метил-6-(фенилсульфонил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

Перемешивают 52 мг (0,095 ммоля) соединения примера 23 в 1,0 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере аргона и обрабатывают его 189 мкл (0,189 ммоля) 1,0 Н гидроксида лития. Через 1 ч большую часть растворителя выпаривают в токе азота для получения смолистого остатка. Этот остаток растворяют в 5% метанол-вода и хроматографируют на колонке НР-20 (0,5" x 1,0" cлой колонки), элюируют 200 мл деионизированной дистиллированной воды, и 200 мл 75% метанола-воды, в последнем элюате получают ТСХ-однородное соединение примера 24. Этот элюат выпаривают в вакууме и лиофилизируют в течение ночи, получают 50 мг (93,1%) гидратированного аналитического образца соединения примера 24 в виде белого твердого продукта с соответствующими ИК-, масс- и 1Н-ЯМР-спектрами.

Анализ для С₃₀Н₄₅О₈SLi ^. 1,25 H₂O (ММ 595,16):
Вычислено, C 60,55, H 8,04, S 5,39
Найдено, C 60,88, Н 7,89, S 5,02
ИК-спектр (KBr): 3433 см^-1 (OН), 1714 cм^-1 (C=0, сложный эфир), 1626 см^-1, 1587 см^-1 (C=0, соль кислоты).

Масс-спектр: М-H+2Li|⁺ 573,М-H+ +2Li|⁺ + Li 579,М-H|^- 565,М-H|^-+Li 571, М-Н+2Li|⁺ + Na 595.

1Н-ЯМР-спектр (D₂O, 270 МГц: δ 0,73 (д, 3Н, J 8,0 ппм, CH₃) 0,77 (т, 3Н, J 8,0 ппм, СН₃), 1,15 (д, 6Н, СН₃), 2,27 (м, 1Н, СН₂С=0), 2,68 (узкий д, 1Н, J 16,0 ппм,

), 3,51 (с, широкий, 1Н, СН-SO₂-/ 3,63 (с, широкий, 1Н,

-OН), 4,03 (с, широкий, 1Н,

-OН), 5,04 (с, узкий, 1Н,

-О), 7,59, 7,69 и 7,80 (5Н, широкий, ароматические протоны) ппм.

П р и м е р 25.1S-| 1α, 3 α, 4a α, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β-2,2-диметилбутановая кислота 3-(ацетилтио)декагидро-7-метил-8-[2-(тетра- гидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран -2-ил)этил]-1-нафталениловый эфир.

Метод I. 25-А.1S-| 1α (R^*), 3 β, 4 β, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β|-2-метилбутановая кислота, 1,2,3,7,8,8а,гексагидро-3-//(1,1-диметилэтил)диметил-cилил/окси/ -7-метил-8- /(тетрагидро-4-[(1,1-диметил-этил)-диметилсилил]окси] -6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир.

Исходным материалом для получения промежуточного продукта А является1S-| 1α (R^*), 3 β, 4 β, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β|-2-метилбутановая кислота, 1,2,3,7,8,8а-гексагидро-3-окси-7-метил-8-[2-(тетрагидро-4-ок- cи-6-оксо-2Н- пиран-2-ил] -1-нафталениловый эфир. Получение этого исходного материала описано в патентах США NN 3983140 и 4346227.

Пасту 21,7 г (0,0535 моля) исходного материала в 50 мл сухого метиленхлорида обрабатывают 5,5 г (0,374 моля, 7,0 экв.) имидазола затем 26,6 г (0,176 моля, 3,3 экв.) трет.-бутил-диметилсилилхлорида. После 15 мин перемешивания при комнатной температуре в аргоне реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, снова фильтруют и концентрируют. Очищенный продукт выделяют фильтрацией через силикагель, элюируют 25% гексанов в этилацетате, затем 10% гексанов в этилацетате, получают 30,3 г (89%) соединение 25-А в виде бесцветного вязкого масла с соответствующими спектральными данными.

ТСХ:R_f 0,23 (силикагель, 20% этилацетата в гексанах).

25-В. [1S-[ 1α (R^*), 3 β, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β)-2-метилбутановая кислота, декагидро-3-// (1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-// (1,1- диметилэтил) диметилсилил] окси]-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил]-1- нафталениловый эфир.

Раствор 30,3 г (0,0477 моля) промежуточного соединения 25-А в примерно 250 мл этилацетата тщательно дегазируют и продувают аргоном. Добавляют 1,5 г катализатора платина на угле (Pt-C) и смесь обрабатывают водородом при давлении 50 фунт/дюйм² (= 3,515 кг/см при перемешивании в устройстве Парра в течение ночи (18 ч). Аликвот реакционной смеси обрабатывают HF и анализ этого соединения с помощью ТСХ показывает, что реакция не завершена. Реакционную смесь фильтруют через Целит^R смешивают с дополнительным количеством катализатора (1,5 г) и снова обрабатывают водородом (50 фунт/дюйм² 3,515 кг/см²) в устройстве Парра еще 20 ч. По окончании этого времени ТСХ-анализ показывает, что реакция закончена с образованием целевого продукта и некоторого количества десилилированных продуктов. Смесь фильтруют через Целит^R и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют примерно в 150 мл метиленхлорида и обрабатывают 4,87 г (0,0716 моля, 1,5 экв.), имидазола и 9,34 г (0,0620 моля, 1,3 экв.) трет.-бутил-диметилсилилхлорида. После 3 ч перемешивания реакционную смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируют 25% этилацетата в гексане, получают 30,2 г (99%) промежуточного продукта 1-В в виде бесцветного вязкого масла с соответствующими 1Н и 13С-ЯМР-спектрами.

ТСХ: Rf 0,25 (силикагель, 20% этилацетата в гексане).

25-С.1S-| 1α (R^*), 3 β, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β| /-2-метилбутановая кислота, декагидро-3-// (1,1-диметилсилил/окси/-7-метил-8-[2-[тетрагидро-4-//(1,1-диметил- этил) диметилсилил/-окси/-6-окси-2Н-пиран-2-ил]этил]-1-нафталениловый эфир.

Раствор 983 мг (1,54 ммоля) промежуточного продукта 25-В в 25 мл тетрагидрофурана обрабатывают диизобутилалюми- нийгидридом (1,69 ммоля, 1,13 мл 1,5 М раствора в толуоле) по каплям при -78^оС в аргоне. После 2 ч перемешивания при -78^оС прибавляют 0,27 мл метанола и раствор перемешивают еще 10 мин. Удаляют охлаждающую баню, а затем обрабатывают 1,1 мл воды, 1,1 г Целита^R и 5,5 г сульфата натрия. Эту смесь перемешивают 1 ч и потом фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, получают 0,983 г (100%) бесцветного масла, которое используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Часть сырого материала хроматографируют на силикагеле, элюируя 1% изопропилового спирта в гексане. 1Н-ЯМР-спектр показывает лактольный изомер и следовые количества исходного материала.

ТСХ: R_f 0,22 0,39 (силикагель, 20% этилацетата в гексане).

25-D.1S-| 1α (R^*), 3 β, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β| -2-метилбутановая кислота, декагидро-3-//(1,1-диметилэтил)диметилсилил/окси/-7-метил-8-/2- (тетрагидро-4-//(1,1-диметилэтил)диметилсилил/-окси/-6-/1-метокси-1- метилэтокси/-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

К раствору 881 мг (1,37 ммоля) сырого промежуточного продукта 1-C в 15 мл метиленхлорида при 0^оС в аргоне прибавляют 1,97 мл (20,6 ммоля, 15 экв.) 2-метоксипропена, затем раствор 21 мг (0,0825 ммоля, 0,06 экв.) пиридиний-n-толуолсульфоната (РРТS) в 2 мл метиленхлорида. После 3 ч перемешивания смеси гомогенную реакционную смесь выливают в водный раствор бикарбоната натрия и разбавляют этилацетатом. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом и объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, концентрируют и хроматографируют на силикагеле, элюируя 5% этилацетата в гексане, затем 25% этилацетата в гексане.

Примесь с более высоким R_f имеется в некоторых из фракций, содержащих промежуточный продукт 25-D. Эти фракции объединяют, концентрируют и повторно хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала гексанами, а затем 5% этилацетата в гексане. Другие фракции из первой колонки, содержащие промежуточный продукт 25-D, были слегка загрязнены примесью с более низким R_f. Эти фракции объединяют, концентрируют и повторно хроматографируют на силикагеле, элюируя 10% этилацетата в гексанах. Все фракции, содержащие промежуточный продукт 25-D, объединяют, концентрируют и сушат в вакууме, получают 624 мг (64% ) промежуточного продукта 1-D в виде бесцветного вязкого масла с соответствующим 1Н-ЯМР-спектром.

ТСХ: R_f 0,56 (силикагель, 20% этилацетата в гексане).

25-Е.1S-| 1α 3 β, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β|-декагидро-3-//(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-7-метил-8-(тетрагидро-4-//(1,1-диметилэтил] диметил- силилокси] -6-(1-метокси-1-метилэтокси)-2Н-пиран-2-ил) этил]-1-нафталинол.

Раствор 591 мг (0,829 ммоля) промежуточного продукта 25-D в 12 мл этилового эфира прибавляют к суспензии 230 мг (6,07 ммоля, 7,3 экв.) литийалюминийгидрида в 15 мл этилового эфира (используют смывку 2 x 2 мл этилового эфира для полного переноса промежуточного продукта 25-D. После 1,25 ч перемешивания при комнатной температуре в аргоне реакционную смесь последовательно обрабатывают 0,230 мл воды, 0,230 мл 20%-ного водного раствора гидроксида натрия и 0,690 мл воды. После интенсивного перемешивания в течение 1 ч смесь фильтруют, промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют и сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируют 7% этилацетата в гексане. Очищенный продукт выделяют в виде бесцветного вязкого масла, получают 489 мг (96%), продукт имеет соответствующий спектр 1Н-ЯМР.

ТСХ: R_f 0,42 (силикагель, 20% этилацетата в гексане).

25-F. 1S-| 1α 3 β, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β -/-октагидро-3-//(1,1-диметилэтил) диметилсилил/окси-7-метил-8-/2-/тетрагидро-4-//(1,1-диметилэтил) диметил- силил/окси/-6-(1-метокси-1-метилэтокси)-2Н-пиран-2-ил/этил)-1-(2Н) -нафталинон.

Раствор 450 мг (0,734 ммоля) промежуточного продукта 25-Е в 3 мл метиленхлорида прибавляют в раствору периодината Десс-Мартина в 4 мл метиленхлорида через канюлю и используют смывки 2 х 2 мл метиленхлорида для полного переноса промежуточного продукта 25-Е. Через 30 минут гомогенную реакционную смесь разбавляют 60 мл этилового эфира и выливают в раствор 0,850 г (5,38 ммоля, 7,3 экв.) тиосульфата натрия в 10 мл водного раствора бикарбоната натрия. Смесь перемешивают 15 мин, переносят в делительную воронку и разделяют слои. Слой этилового эфира промывают 5 мл водного раствора бикарбоната натрия и 5 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Продукт очищают на силикагеле хроматографией и элюируют 250 мг гексанов, затем 250 мл 5% этилацетата в гексанах, получают 377 мг (82%) соединения 25 в виде бесцветного вязкого масла с соответствующим 1Н-ЯМР-cпектром.

ТСХ: R_f 0,53 (силикагель, 20% этилацетата в гексане).

25-G. 1S-| 1α 3 β, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-октагидро-7-метил-8-/2-тетрагидро-4-// (1,1-диметилэтил) диметилсилил (окси)-6-(1-метокси-1-метилэтокси)-2Н-пи-ран-2-ил(этил)-1-(2Н)-нафталинон.

Раствор 360 мг (0,574 ммоля) кетона 25-F в 5 мл диметилформамида обрабатывают 215 мкл (1,44 ммоля) 1,8-диазабицикло (5,4,0)-ундец-7-ена и полученную смесь нагревают до 80^оС в течение 2 ч, 125^оС в течение 0,75 ч и 100^оС в течение 12 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 30 мл этилацетата и промывают 1 x 10 мл воды, затем 2 x 10 мл рассола. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле Мерк, элюируют с возрастающим градиентом от 5 до 10% этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие енон 25-C, объединяют и концентрируют в вакууме, получают 196 мг (60%) желтого масла с соответствующим 1Н-ЯМР-cпектром.

ТСХ: R_f 0,33 (силикагель, 20% этилацетата в гексане).

25-Н. 1S-| 1α 3 β, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β /-октагидро-3-ацетилтио-7-метил-8-(2-(тетрагидро-4-// (1,1-диметилэтил)диметилсилил/окси-6-(1-метокси-1-метилэток- си)-2Н-пиран-2- ил/этил-1-(2H)-нафталинон.

К охлажденному до 0^оС раствору 550 мг (1,11 ммоля) соединения 25-С в 1,5 мл дихлорметана прибавляют 1,70 мл (12,2 ммоля) триэтиламина, затем 0,790 мл (11,1 ммоля) тиолуксусной кислоты. Смеси сразу дают нагреться до комнатной температуры. После 15 ч перемешивания при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме. Сырой продукт помещают в заполненную силикагелем-гексаном колонку. Элюирование с возрастающим градиентом этилацетата в гексане от 1% до 5% до 1% дает 420 мг (60%) соединения 25-Н в виде светло-желтого масла с соответствующим 1Н-ЯМР-спектром.

ТСХ:R_f 0,30 (силикагель, 20% этилацетата в гексане).

25-I.1S-| 1α, 3 β, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β| -Октагидро-3-ацетилтио-7-метил-8-/2-/тетрагидро-4- //(1,1,1-диметилэтил)диметилсилил)-окси/-6-(1-метокси-1- метилэтокси)-2Н-пиран-2-ил/этил/-1-наф-талинол.

Раствор 3,0 г (5,25 ммоля) тиолацетата-кетона 25-Н в 75 мл сухого тетрагидрофурана при 0^оС в аргоне обрабатывают 5,25 мл (5,25 ммоля) 1 М литийтри-трет. бутоксиалюминийгидрида в тетрагидрофуране. Через 30 минут смеси дают нагреться до комнатной температуры и потом перемешивают 16 ч. По данным ТСХ-анализа остается 5-10% соединения 25-Н; после этого прибавляют 750 мкл (0,14 ммоля) 1 М литийтри-трет.бутоксиалюминийгидрида в тетрагидрофуране. После перемешивания еще в течение 1,5 ч реакционную смесь разбавляют 100 мл этилового эфира, закаливают 30 мл буфера с рН 4 и переносят в делительную воронку. После тщательного перемешивания разделяют на два слоя. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле Мерк, элюируют системой с возрастающим градиентом этилацетата в гексане (порции 50 мл с 5% 6,5% 8,5% и наконец 10%). Получают соединение 25-1 c выходом 1,81 г (60%) с соответствующим 1Н-ЯМР-спектром.

ТСХ: R_f 0,18 (силикагель, 20% этилацетата в гексанах).

25-J.1S-| 1α 3 β, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β -/Октагидро-3-ацетилтио-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4- //(1,1-диметилэтил)диметилсилил)-окси)-6-окси-2Н-ил(этил) -1-нафталинол.

К охлажденному до 0^оС раствору 1,75 г (3,05 ммоля) метоксиметилэтилового смешанного ацеталя 25-1 в 8 мл тетрагидрофурана и 3 мл воды прибавляют 4 мл уксусной кислоты и полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры. После 4 ч перемешивания смесь разбавляют этилацетатом и промывают три раза рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, разбавляют примерно 30 мл толуола и концентрируют в вакууме. Сырой продукт загружают в колонку с силикагелем, заполненную 10% этилацетата в гексане. Элюирование 25% этилацетата в гексане дает соединение 25-J c выходом 1,37 г (90%) в виде бесцветного масла с соответствующим 1Н-ЯМР-спектром.

ТСХ: R_f 0,19-0,27 (силикагель, 40% этилацетата в гексане)
25-К.1S-| 1α 3 β, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β| -Октагидро-3-ацетилтио-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-// (1,1-диметилэтил)диметилсилил)окси)-6-оксо-2Н-пиран-2- -ил) этил)-1-нафталинол.

Охлажденный до -20^оС раствор 204 мг (0,407 ммоля) лактола 25-J в 7 мл сухого тетрагидрофурана в аргоне обрабатывают по каплям 1,43 мкл (0,427 ммоля) 3М фенилмагнийбромида. После 15 мин перемешивания удаляют охлаждающую баню и продолжают перемешивание еще 15 мин. После этого прибавляют 115 мг (0,448 ммоля) 1,1'-/азодикарбонил/дипиперидина. После 5 ч перемешивания реакционную смесь разбавляют этиловым эфиром и фильтруют. Фильтрат промывают рассолом, насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова рассолом. Водные слои экстрагируют дважды этиловым эфиром. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируют 150 мл 15% этилацетата, затем 20% этилацетата (400 мл) в гексане. Выделяют соединение 25-К c выходом 161 мг (79%) в виде светло-желтого масла с соответствующим 1Н-ЯМР-спектром.

ТСХ: R_f 0,26 (силикагель, 40% этилацетата в гексане).

25-L.1S-| 1α 3 β, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β| -2,2-диметилбутановая кислота, 3-(ацетилтио)-декагидро-7-метил-8-2-(тетрагидро-4-//(1,1-диметилэтил)силил) (окси)-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)-этил/-1-нафта- лениловый эфир.

Раствор 518 мг (1,04 ммоля спирта 25-К в 5 мл сухого пиридина обрабатывают 2,13 мл (15,6 ммоля) 2,2-диметилбутирилхлорида и 132 мг (1,04 ммоля) 4-диметиламинопиридина, полученную смесь нагревают 10 ч при 70^оС. Затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, потом рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют 10% этилацетата в гексане, получают 489 мг (79% ) соединения 25-L в виде очень светло-желтого масла с соответствующим 1Н-ЯМР-спектром.

ТСХ: Rf 0,44 (силикагель, 40% этилацетата в гексанах).

25-М.1S-| 1α 3 β, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β| -2,2-диметилбутановая кислота, 3-(ацетилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2- ил) этил/-7-нафталениловый эфир.

Охлажденный до 0^оС раствор 397 мг (0,665 ммоля) бис-силилового эфира 25-L в 6 мл ацетонитрила обрабатывают по каплям 0,5 мл HF-пиридина, а затем 1 мл HF-пиридина. Реакция заканчивается, по данным ТСХ, после добавления второй порции HF-пиридина. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до тех пор, пока он не станет щелочным,а затем дважды рассолом. Объединяют водные слои и экстрагируют их этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Cырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируют 45% этилацетата в гексане. Выделяют оксилактон примера 25 с выходом 316 мг (98%), который имеет соответствующий 1Н-ЯМР-спектр.

ТСХ: R_f 0,25 (силикагель, 80% этилацетата в гексане).

Метод II. 25-N.1S-| 1α 3 β, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(ацетилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-/(фенил-метокси) метокси/ -6-оксо-2Н-пиран-2-ил/ этил/-1-нафталени- ловый эфир.

К раствору 2 ч. трифенилфосфина в тетрагидрофуране при перемешивании на ледяной бане прибавляют раствор 2 ч. диизопропилазадикарбоксилата, в результате образуется твердый продукт. Через 30 мин прибавляют раствор 1 ч. соединения 1-Е и 2 ч. тиолуксусной кислоты в тетрагидрофуране. Через 1 ч смесь нагревают до комнатной температуры. Через 2 ч смесь выпаривают и хроматографируют на колонке с силикагелем, чтобы выделить соединение 25-N с соответствующими спектральными данными.

Затем соединение 25-N гидрируют (газообразный H₂), получают соединение примера 25.

П р и м е р 26.1S-| 1α (β S^*, ΔS^*), 2α, 4a β, 6 β, 8 β, 8a α| -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)декагидро- β, Δ диокси-6-меркапто-2-метил-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

Охлажденный до 0^оС раствор 146 мг (0,302 ммоля) оксилактона примера 25 в 10 мл метанола обрабатывают 0,302 мл (0,302 ммоля) 1Н гидроксида натрия, а затем удаляют охлаждающую баню. По данным ТСХ наблюдается полное расходование исходного материала и образование двух продуктов, преимущественно целевого продукта и его метилового эфира. Также наблюдается осадок. Для растворения осадка дополнительно прибавляют 10 мл метанола. После 3 ч перемешивания ТСХ показывает, что еще присутствует побочный продукт метиловый эфир, поэтому прибавляют 45 мл (0,15 ммоля) 1Н гидроксида натрия. После дополнительных 2 ч перемешивания остаются следовые количества побочного метилового эфира. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в минимальном количестве воды и хроматографируют на СНР-20Р, элюируя 200 мл воды, затем системой с возрастающим градиентом ацетонитрила в воде (100 мл 5% 200 мл 10% 200 мл 12,5% 200 мл 15% 200 мл 20% и 200 мл 25%). Объединяют фракции с продуктом и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде, водный раствор фильтруют (Миллипор, нитрат целлюлозы), концентрируют до примерно 2 мл и лиофилизируют, получают 120 мг (83%) соединения примера 26 в виде белого твердого продукта. Он представляет собой гидратированный образец и имеет соответствующие 1Н-ЯМР-спектр, данные элементного анализа.

ТСХ: R_f 0,43 (силикагель: 20:1:1 метиленхлорид: метанол: уксусная кислота, анизальдегидное окрашивание. α|_D +66,4^о (с 0,25 метанол).

П р и м е р 27.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β| -2,2-диметилбутановая кислота, 3,3-бис(этилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4- окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил/-1-нафталениловый эфир.

К охлажденному до -20^оС на бане сухой лед четыреххлористый углерод раствору 300 мг (0,71 ммоля) соединения 1-G в смеси 1,5 мл дихлорметана и 1,5 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании в атмосфере аргона прибавляют 210 мкл (2,83 ммоля) этантиола, затем 88 мкл (0,71 ммоля) эфирата трехфтористого бора. ТСХ через 1 ч при -20^оС показывает отсутствие соединения и наличие только одного продукта. Через 1,5 ч прибавляют 15 мл рассола и смесь экстрагируют 4 x 15 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные растворы промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают смолу. Эту смолу хроматографируют на колонке с силикагелем (Бейкер 60-200 меш, 20 г), элюируют этилацетатом-гексаном (3:7), получают 300 мг (79,9%) соединения примера 27 с соответствующими 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР-спектрами.

П р и м е р 28.1S-| 1α 3 β, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β| -2,2-диметилбутановая кислота, 3-(этилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир.

Раствор 300 мг (0,567 ммоля) соединения примера 27 и 305 мг (1,135 ммоля) три-н-бутилоловогидрида в 8 мл сухого бензола кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 40 мин. Азобисизобутиронитрил (30 мг) прибавляют тремя порциями каждые 10 мин во время кипячения. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают в токе азота. Смолистый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (25 г, Бейкер 60-200 меш), элюируют последовательно этилацетатом-гексаном (2:8, 3:7 и 1:1), получают ТСХ-однородный образец соединения примера 28 (255 мг, 96,0% ) в виде твердого продукта с соответствующими 1Н-ЯМР- и 13С-ЯМР-спектрами.

П р и м е р 29.1S-| 1α (β S^*, ΔS^*), 2α, 4a β, 6 β, 8 β, 8a α| -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)-/6- (этилтио) декагидро- β, Δ -диокси-2-метил-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

Раствор 70 мг (0,15 ммоля) соединения примера 28 в 1,5 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании обрабатывают 300 мл (0,3 ммоля) 1,0 Н гидроксида лития. Через 1 ч большую часть растворителя выпаривают в токе азота, остается смолистый остаток. Его растворяют в воде и хроматографируют на колонке НР-20 (0,5" x 1,0" слой колонки), элюируют деионизированной дистиллированной водой (200 мл) и 70% метанола-вода (200 мл), получают в последнем элюате ТСХ-однородный продукт примера 29. Этот элюат выпаривают в вакууме и лиофилизируют всю ночь, получают 60 мг (79,7%) гидратированного аналитического образца соединения примера 29 в виде белого твердого продукта с соответствующими ИК-, масс- и 1Н-ЯМР-спектрами.

Анализ для С₂₆Н₄₅O₆ ^. Li ^. 0,5 H₂O (ММ 501,65):
Вычислено, C 62,25, Н 9,24, S 6,39
Найдено, С 62,06, Н 9,35, S 6,78
ИК-спектр (KBr): 3434 см^-1 (ОН), 1717 см^-1 (C=0, сложный эфир, 1582 см^-1 (C=0, cоль кислоты).

Масс-спектр: (M-H)^- 485,М-2Н+Li|^- 491,М+Li|⁺ 493,М+2Li-Н|⁺ 499
1Н-ЯМР-спектр (D₂O, 270 МГц): δ 0,67 (д, 3Н, СН₃), 0,69 (т, 3Н, СН₃), 1,06 (с, 6Н, СН₃), 2,39 (м, 2Н, СН₂-S), 3,03 (с, широкий, 1Н, СHS), 3,52 (с, широкий, 1Н,

-Н), 3,94 (с, широкий, 1Н,

-OН), 4,95 (с, широкий, 1Н,

-0) ппм.

П р и м е р 30.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β| -2,2-диметилбутановая кислота-3,3-/1,2- этандиил-бис(сульфонил) (декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро -4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил)-1-наф-талениловый эфир.

Перемешивают раствор 79 мг (0,159 ммоля) соединения примера 3 в 5,0 мл дихлорметана и прибавляют к нему раствор 90%-й м-хлорпероксибензойной кислоты (182 мг, 0,95 ммоля) в 6,0 мл дихлорметана, в результате в течение нескольких минут образуется множество продуктов (ТСХ, силикагель, этилацетат-метанол 97:3). Требуется около 36 ч для завершения превращения всех этих соединений в соединение примера 30. Затем добавляют небольшое количество циклогексена для разложения избытка перкислоты. Через 30 мин прибавляют небольшой избыток диазометана для превращения всей м-хлорбензойной кислоты в сложный эфир. Через 10 мин смесь выпаривают и очищают оставшийся твердый продукт хроматографией на колонке с силикагелем (Бейкер 60-200 меш, 15 г), элюируют колонку дихлорметаном и дихлорметаном-этилацетатом (2:8 и 3:7), получают ТСХ-однородный (ТСХ: силикагель, этилацетат, R_f 0,5) продукт примера 30 в виде относительно нерастворимого бесцветного твердого вещества (88 мг, 98,4% ). Кристаллизация образца из этилацетата дает микрокристаллы с т.пл. 250-251^оС (нет разложения) с соответствующим 1Н-ЯМР-спектром.

П р и м е р 31.1S-| 1α (β S^*, ΔS^*), 2α, 4a β, 8 β, 8a α| -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)-6,6-/1,2-этандиилбис-(cульфонил)/- декагидро- β, Δ -диокси-2-метил-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

Перемешивают 77 мг раствор соединения примера 30 в тeтрагидрофуране в течение 15 мин в атмосфере азота с 0,27 мл 1,0 Н гидроксида лития. Потом смесь концентрируют, растворяют в деионизированной дистиллированной воде (5,0 мл) и наносят на колонку НР-20 (1" x 1,5" слой колонки). Колонку элюируют последовательно 150 мл деионизированной дистиллированной воды и 200 мл смеси 1:1 деионизированной дистиллированной воды и метанола. Последний элюат выпаривают в вакууме и концентрат лиофилизируют, получают гидратированный аналитический образец соединения примера 31 в виде ТСХ-однородного ярко белого твердого продукта (68 мг, 82,7%) с соответствующими масс-, ИК- и 1Н-ЯМР-спектрами.

Анализ для С₂₆Н₄₃О₁₀S₂ ^. Li ^. 2,4 H₂O (ММ 628,09);
Вычислено, C 49,57, Н 7,26, S 10,17
Найдено, C 49,31, Н 7,30, S 9,95
Масс-спектр:М+H|⁺ 587,М+H+Li|⁺ 593,M+H+Li+Na|⁺ 609,M-H|^- 579,М-2Н+Li|^-= 585,М-2Н+Na|^- 601,М-H--SO₂|^-= 515,М-Н-SO₂+Li|^- 521,М-H---SO₂+Na^- 537.

ИК-спектр (KBr): μ_max 3423 cм^-1 (cильный, OН), 1717 cм^-1(cредний, сложный эфир С=0), 1586 см (сильный, соль С=0), 1335 см^-1(cильный SO₂), 1124 cм^-1 (сильный SO₂ и т.д.).

1Н-ЯМР-спектр (DMCO-d₆, 270 МГц): δ 0,75 (т, 3Н, J 8,0, СН₃), 0,78 (т, 3Н, J 8,0, СН₃), 1,10 (с, 6Н, СН₃), 3,45 (широкий с, 1Н,

OН), 3,72 (широкий с, 1Н,

-OН), 3,85, 4,13 (м, 4Н, СН₂SO₂), 5,08 (с, 1Н,

-О) ппм.

П р и м е р 32.1S-| 1α 3 β, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β -2,2-диметилбутановая кислота 3-(этилсульфинил) декагидро-7-метил-8-(2-/тетрагидро -4-окси-6-оксо-2Н- пиран-2-ил/этил/-1-нафталениловый эфир,R| -сера и1S-| 1α 3 β, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β -2,2-диметилбутановая кислота, 3-(этилсульфинил) декагидро-7-метил-8-/2-тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил/этил/-1- нафталениловый эфир, (S)-cера.

Охлажденный до 0^оС на ледяной бане и перемешиваемый раствор 100 мг (0,213 ммоля) соединения примера 28 в смеси 1,0 мл дихлорметана и 0,5 мл метанола в атмосфере аргона прибавляют по каплям к раствору м-хлорпероксибензойной кислоты (80-85% 44 мг, 0,213 ммоля) в 0,5 мл дихлорметана. По окончании прибавления раствор постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают 1 ч. Избыток м-хлорпероксибензойной кислоты разлагают одной каплей циклогексена. Через несколько минут растворитель выпаривают в токе азота. Смолистый остаток растворяют в 2 мл смеси тетрагидрофурана-этилового эфира 1:1, обрабатывают небольшим избытком диазометана в этиловом эфире (для превращения кислоты в сложный эфир) и перемешивают несколько минут. Избыток диазометана разрушают одной каплей ледяной уксусной кислоты. Растворитель выпаривают в токе азота. Смолистый остаток хроматографируют на силикагеле (50 г, LPS-1), элюируют этилацетатом дихлорметан-метанол 95:5) продукт примера 32-А в виде твердого вещества (36 мг, 36,8% менее полярный изомер, R-конфигурация у серы, т. пл. 214-215^оС) и соединение примера 32-B в виде твердого продукта (60 мг, 58,1% более полярный изомер, S-конфигурация у серы, т.пл. 214-216^оС) с соответствующими 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР-спектрами. Другой опыт с использованием 70 мг соединения примера 28 дал более 29 мг соединения 32-А и более 40 мг соединения примера 32-В.

П р и м е р 33.1S-| 1α (β S^*, ΔS^*), 2α, 4a β, 6 β, 8 β, 8a α| -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)-6- (этилсульфинил) декагидро- β, Δ -диокси-2-метил-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль, (R)-сера
Перемешивают раствор 65 мг (0,134 ммоля) соединения примера 32-А в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере аргона и обрабатывают 268 мкл (0,268 ммоля) 1,0 Н гидроксида лития. Через 2,5 ч большую часть растворителя выпаривают в токе азота, остается смолистый остаток. Этот остаток растворяют в воде и хроматографируют на колонке НР-20 (1,0" x 1,0" cлой колонки), элюируют 250 мл деионизированной дистиллированной воды и 250 мл 70% метанол-вода, в последнем элюате получают ТСХ-однородный продукт примера 33. Этот элюат выпаривают в вакууме и лиофилизируют всю ночь, получают 65 мг (92,1%) гидратированного аналитического образца соединения примера 33 в виде белого твердого продукта с соответствующими ИК-, масс- и 1Н-ЯМР-спектрами.

Анализ для С₂₄H₄₅O₇S ^. Li ^. 1,0 H₂O (ММ 526,66).

Вычислено, С 59,29, Н 9,00, S 6,09
Найдено, C 59,32, Н 9,15, S 6,45
ИК-спектр (KBr): 3426 cм^-1 (OН), 1717 см^-1 (C=0, сложный эфир), 1576 см^-1 (C=0, соль кислоты).

Масс-спектр: (M+Li)⁺ 509, (М-Н+2Li)⁺ 515, (М-Н)^- 501, (М-2Н+Li)^- 507 и т.д.

1Н-ЯМР-спектр (D₂O, 400 МГц): δ 0,77 (д, 3Н, J 8,0 ппм, СН₃), 0,78 (т, 3Н, J 8,0 ппм, CН₃), 1,13 (с, 6Н, СН₃), 1,24 (т, 3Н, СН₃), 2,29 (м, 1Н, CH-OH), 2,56 (м, 1Н, J 8,0 ппм, СH₂S 0), 2,87 (м, 1Н, J 8,0 ппм, CH₂S 0), 3,10 (с, 1Н, CHS=0), 3,63 (м, 1Н, CH-OН), 4,03 (м, 1Н, CH-OН), 5,12 (с, 1Н, CH-0) ппм.

П р и м е р 34.1S-| 1α (β S^*, ΔS^*), 2α, 4a β, 6 β, 8 β, 8a α|-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)-6- (этилсульфинил)-декагидро- β, Δ диокси-2-метил-1-нафталин -гептановая кислота, монолитиевая соль.

Перемешивают раствор 100 мг (0,206 ммоля, S конфигурация у серы) соединения примера 32-В в 25 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере аргона и обрабатывают 412 мкл (0,412 ммоля) 1,0 Н гидроксида лития. Через 2,5 ч большую часть растворителя выпаривают в потоке азота, остается смолистый остаток. Этот остаток растворяют в воде и хроматографируют на колонке НР-20 (1,5" x 1,0" слой колонки, элюируют 250 мл деионизированной дистиллированной воды и 250 мл 70% метанол-вода, в последнем элюате получают ТСХ-однородный продукт примера 34. Этот элюат выпаривают в вакууме и лиофилизируют всю ночь, получают 100 мг (92,9%) гидратированного аналитического образца продукта примера 34 в виде белого твердого продукта с соответствующими ИК-, масс- и 1Н-ЯМР-спектрами.

Анализ для С₂₆Н₄₅О₇S ^. Li ^. 0,75 H₂O (ММ 522,15)
Вычислено, С 59,80, Н 8,98, S 6,14
Найдено, C 59,62, Н 9,09, S 6,38
ИК-спектр (KBr), 3427 cм^-1 (OН), 1718 см^-1 (C=0, сложный эфир), 1587 см (С=0, соль кислоты).

Масс-спектр: (M+Li)⁺ 509, (M-H+2Li)⁺ 515, (М-Н)^-= 501, (M-2H+Li)^- 507 и т.д.

1Н-ЯМР-спектр (D₂O, 400 МГц), δ 0,76 (д, 3Н, J 8,0 ппм, СН₃), 0,79 (т, 3Н, J 8,0 ппм, СH₃), 1,13 (с, 3Н, СН₃), 1,16 (с, 3Н, СН₃), 1,25 (т, 3Н, СН₃), 2,28 (м, 2Н, СН₂С=0), 2,45 (д, 1Н, J 16,0 ппм, СН), 2,57 (м, 1Н, J 8,0 ппм, CH₂S= 0), 3,06 (м, 1Н, J 8,0 ппм, CH₂S= 0), 3,08 (м, 1Н, CH-S=0), 3,65 (м, 1Н, CH-OН), 4,02 (М, 1Н, CH-OН, 5,14 (с, 1Н, CH-О) ппм.

П р и м е р 35.1S-| 1α 3 α, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β -2,2-диметилбутановая кислота, 3-(этилсульфонил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4- окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил/-1-нафталениловый эфир.

Перемешивают раствор 75 мг (0,16 ммоля) соединения примера 28 в смеси 2,0 мл дихлорметана и 0,4 мл метанола при комнатной температуре в атмосфере аргона и обрабатывают м-хлорпероксибензойной кислотой (80-85% 82 мг, 0,40 ммоля). Через 2 ч избыток м-хлорпероксибензойной кислоты разлагают двумя каплями циклогексена. Через несколько минут растворитель выпаривают в токе азота. Остаток растворяют снова в 3 мл смеси тетрагидрофурана и этилового эфира (3: 1), обрабатывают небольшим избытком диазометана в этиловом эфире (для превращения кислоты в эфир) и перемешивают 0,5 ч. Избыток диазометана разлагают двумя каплями ледяной уксусной кислоты. Растворитель выпаривают в токе азота. Смолистый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (20 г, Бейкер 60-200 меш), элюируют последовательно этилацетатом-гексаном (4:6, 5: 6 и 6:4), получают 70 мг (87,4%) ТСХ-однородного продукта примерно 28 в виде смолы с соответствующими 1Н-ЯМР- и 13С-ЯМР-спектрами.

П р и м е р 36.1S-| 1α (β S^*, ΔS^*), 2α, 4a β, 6 β, 8 β, 8a α| -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)-6- (этилсульфонил) декагидро- β, Δ -диокси-2-метил-1- нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

Перемешивают раствор 70 мг (0,14 ммоля) соединения примера 35 в 1,5 мл тетрагидрофурана при комнатнорй температуре в атмосфере аргона и обрабатывают 280 мкл (0,28 ммоля) 1,0 Н гидроксида лития. Через час отгоняют большую часть растворителя в токе азота, остается смолистый остаток. Этот остаток растворяют в воде и хроматографируют на колонке НР-20 (1,0" x 1,0" слой колонки), элюируют 250 мл деионизированной дистиллированной воды и 250 мл 70% метанол-вода, в последнем элюате получают ТСХ-однородный продукт примера 36. Этот элюат выпаривают в вакууме и лиофилизируют всю ночь, получают 65 мг (87,2%) гидратированного аналитического образца соединения примера 36 в виде твердого белого продукта с соответствующими ИК-масс- и 1Н-ЯМР-спектрами.

Анализ для С₂₆Н₄₅О₈S ^. Li ^. 0,5 H₂O (ММ 533,65)
Вычислено, C 58,51, Н 8,69, S 6,01
Найдено, С 58,21, Н 7,36, S 6,05
ИК-спектр (KBr), 3434 см^-1 (cильный, OН), 1714 см^-1 (cильный, С=0, cложный эфир), 1584 см^-1 (cильный, С=0, соль кислоты), 1311 см^-1(cильный SО₂ 1120 см^-1), 1161 см^-1 (cильный, SO₂) и т.д.

Масс-спектр: (М-Н)^-= 517, (M-2Н+Li)⁺ 523, (M+Li)⁺ 525, (M+2Li-H)⁺ 531, (М+3Li--2H)⁺ 537, (M+Li+Na-H)⁺ 547 и т.д.

П р и м е р ы 37-49. Соединения этих примеров могут быть получены по последующим методикам, описанным в примере 1, но с соответствующими реагентами, приведенными ниже, вместо метилмеркаптана, на стадии 1-Н. Реагент Название соединения. 37.

(IS-/Iα, 4aα, 8β (2S^*, 4S^*), 8aβ// -диметилбутановая кислота/ 3/3-бис2-пропенилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро -4-окси-6-окcо-2Н- пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир. 38. Ph

SH1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β-2,2- диметилбутановая кислота, 3,3-бис(бензтио) декагидро-7-метил- 8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир. 39.

1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β-2,2 -диметилбутановая кислота, 3,3-бис(циклогексилтио) декагидро-7-метил-8-/2- (тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н -пиран-2-ил)-этил)-1-нафталениловый эфир. 40.

SH1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β-2,2 -диметилбутановая кислота, 3,3-бис(циклопентилтио) декагидро-7-метил-8-/2- (тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил)-1-нафталениловый эфир. 41.

1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β-2,2 -диметилбутановая кислота, 3,3-(пентафторфенилтио)декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро -4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) -этил/-1-нафталениловый эфир. 42.

1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β-2,2 -диметилбутановая кислота, 3,3-бис (2,3,5,6-тетрафторфенилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4- окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир. 43.

SH1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β-2,2- диметилбутановая кислота, 3,3-бис(1-метилэтилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетра-гидро-4- окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)-этил/ -1-нафталениловый эфир. 44. Cl

SH1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β -2,2 -диметилбутановая кислота, 3,3-бис (3-хлорпропилтио) декагидро- 7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо -2Н-пиран-2-ил)этил/-1-нафталениловый эфир. 45.

_SH1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β-2,2 -диметилбутановая кислота, 3,3-бис (гексилтио)декагидро-7-метил -8-/2-тетрагидро-4-окси- 6-оксо-2Н-пиран-2- ил)-этил/-1-нафталениловый эфир. 46.

_SH 1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β-2,2 -диметилбутановая кислота, 3,3-бис(2-метилбутилтио) декагидро 7-метил-8-/2-(тетрагидро-4- окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир. 47.

_SH1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β-2,2 -диметилбутановая кислота, 3,3-бис(3-метилбутилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро- 4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир. 48. MeO₂C

SH1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β-2,2- диметилбутановая кислота, 3,3-бис/ (2,2-метокси-2-оксоэтил)- тио/декагидро-7-метил-8- /2-(тетрагидро-4- окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир. 49. EtO₂C

SH1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β -2,2- диметилбутановая кислота, 3,3-бис/(2-этокси-2-оксоэтил)тиодека-гидро-7 -метил-8-/2-(тетрагидро- 4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил/-1-нафталениловый эфир.

П р и м е р ы 50-62. Соединения этих примеров могут быть получены по методике примера 11, но заменив соединениями примеров 37-49 соответственно соединение примера 1.

50.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(2-пропенилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

51.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(бензилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1- нафталениловый эфир.

52.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //2,2-диметилбутановая кислота, 3-(циклогексилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н- пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

53.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β//-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(циклопентилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

Т.пл. около 152^оС,α|_D ²² +87,1^о (с 0,58, метанол).

ТСХ: R_f 0,45 (силикагель, 80% метиленхлорида (10% уксусной кислоты (10% метанола), проявление с использованием фосфомолибдата.

Микроанализ, рассчитанный для С₂₉Н₄₉LiO₆S ^. 1H₂O (ММ 550,70).

Вычислено, C 63,26, Н 9,33, S 5,82
Найдено, С 63,00, Н 9,27, S 6,21
Масс-спектроскопия: m/z 539 (М-H-2Li)⁺, 533 (M+Li)⁺ и 525 (M-H)^-.

54.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(пентафтор-фенилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро -4-окси-6-оксо-2Н-пиран- 2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

55. 1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(2,3,5,6-тетрафторфенилтио) декагидро-7-метил-8-/2- (тетрагидро-4-окси-6-оксо- 2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

56.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(1-метил-этилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

57.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(3-хлорпропилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

58.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β /-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(гексилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

59.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(2-метил-бутилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

60.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β /-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(3-метилбутилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил-1-нафталениловый эфир.

61.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(2-метокси-2-оксоэтил)тио/декагидро-7-метил- 8-/2-(тетрагидро-4- окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

62.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-/(2-этокси-2-оксоэтил)тио/декагидро-7-ме- тил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-2- оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

П р и м е р ы 63-75. Соединения этих примеров могут быть получены по методике примера 13, но заменив соединение примера 11 соединениями примеров 50-62.

63. 1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(2-пропенилсульфинил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

64.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //2,2-диметилбутановая кислота, 3-(бензилсульфинил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

65.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(циклогексилсульфинил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро -4-окси-6-оксо-2Н-пиран 2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

66.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //2,2-деметилбутановая кислота, 3-(циклопентилсульфинил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо -2Н- пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

67.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(пентафторфенилсульфинил) декагидро-7-метил-8-/2-(пентафторфенилсульфинил) де- кагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

68. 1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(2,3,5,6-тетрафторфенилсульфинил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-ок- со-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

69.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(1-метилэтилсульфинил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6- оксо-2Н-пиран- 2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

70.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //2,2-диметилбутановая кислота, 3-(3-хлорпропилсульфинил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо- 2Н-пиран- 2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

71.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-гексилсульфинил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

72.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(2-метилбутилсульфинил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4- окси-6-оксо- 2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

73. 1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(3-метилбутилсульфинил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

74.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(2-метокси-2-оксоэтил)cульфинил/декагидро-7-метил-8-/2- (тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

75.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-/(2-этокси-2-оксоэтил) сульфинил/декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

П р и м е р ы 76-88. Эти примеры могут быть осуществлены по методике примера 15, но при замене соединениями примеров 50-62 cоединения примера 11.

76.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(2-пропенилсульфонил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро -4-окси-6-оксо-2Н-пиран- 2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

77. 1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(бензилсульфонил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

78.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //2,2-диметилбутановая кислота, 3-(циклогексилсульфонил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

79.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(циклопентилсульфонил) декагидро-7-метил-8-/2-тетрагидро -4-окси-6-оксо-2Н- пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

Т.пл. около 156^оС,α|_D ²² +64,4^о (с=0,72, метанол).

ТСХ: R_f 0,41 (силикагель, 80% метиленхлорида (10% уксусной кислоты 10% метанола); проявление с использованием фосфомолибдата.

Микроанализ, для С₂₉Н₄₉LiO₈S ^. 1,49 H₂O (ММ 591,50)
Вычислено, C 58,88, Н 8,86, S 5,42
Найдено, C 58,58, Н 8,77, S 5,85
Масс-спектроскопия: м/z 557 (М-H)^-, 565 (M+Li) и 571 (M-Н+2Li)
80.1S- 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(пентафторфенилсульфонил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4- окси-6-оксо-2Н- пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

81. 1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(2,3,5,6- тетрафторфенилсульфонил) декагидро-7-метил-8-(2-(тетрагидро-4- окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил)-1-нафталениловый эфир.

82.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(1-метилэтилсульфонил) декагидро-7-метил -8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

83. 1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(3- хлорпропилсульфoнил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6- оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

84.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(гексилсульфонил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

85.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β // -2,2-диметилбутановая кислота, 3-/(2-метилбутилсульфонил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4- окси-6-оксо-2Н- пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

86. 1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 3-(3-метилбутилсульфонил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4- окси-6-окси-2Н-пиран 2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

87.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β // -2,2-диметилбутановая кислота, 3-/(2-метокси-2- оксоэтил) cульфонил/декагидро-7-метал-8-/2- (тетрагидро-4-окси-6- оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

88. 1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β // -2,2-диметилбутановая кислота, 3-/(2-этокси-2-оксоэтил) сульфонил/-декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо- 2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

П р и м е р ы 89-140. Соединения этих примеров могут быть получены по методикам примера 2, но заменив соединение примера 1 на соединения примеров 37-88 cоответственно.

89.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα), //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси -2-метил-6,6-бис (2-пропенилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

90.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα), -8-(2,2-диметил-1-оксобутоксидекаги- дро- β,Δ -диокси-2- метил-6,6-бис(бензилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

91.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα) -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил -6,6-бис(циклогексилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

92.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα) -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β, Δ -диокси-2-метил-6,6-бис(циклопентилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

93.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα) -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)декаги- дро- β, Δ диокси-2-метил-6,6-бис(пентафторфенилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

94.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα// -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2- метил-6-бис(2,3,5,6-тетрафторфенилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

95.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα// -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро-β,Δ-диокси-2-метил-6,6-бис(1-метил- этилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

96.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6,6-бис(3-хлорпропилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

97. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6,6-бис(гексилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

98.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6,6-бис(2-метилбутилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

99. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6,6-бис(3-метилбутилтио)-1-нафталингептановая кисло- та, монолитиевая соль.

100. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β, Δ -диокси-2-метил-6,6-бис/(2-метокси-2-оксоэтил)тио/-1- нафталингепта- новая кислота, монолитиевая соль.

101. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)декагидро-β,Δ-диокси-2-метил-6,6-бис-/(2-эток- си-2-оксоэтил)тио/-1- нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

102. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2- метил-6-(2-пропенилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

103. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(бензилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитие- вая соль.

104. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(циклогексилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

105.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(циклопентилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

106.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2- метил-6-(пентафторфенилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

107. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // (2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфенилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

108. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(1-метилэтилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

109. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2- метил-6-(3-хлорпропилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

110. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(гексилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитие- вая соль.

111.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2- метил-6-(2-метилбутилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

112. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(3-метилбутилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

113.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-/(2-метокси-2-оксоэтил)тио/-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

114.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β, Δ диокси-2-метил-6-/(2-этокси-2-оксоэтил)тио/-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

115. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(2-пропенилсульфинил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

116.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(бензилсульфинил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

117. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β, Δ-диокси-2-метил-6-(циклогексилсульфинил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

118.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(циклопентилсульфинил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

119.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(пентафторфенилсульфинил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

120. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2- метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфенилсульфинил)-1-нафталингепта- новая кислота, монолитиевая соль.

121.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро-β, Δ -диокси-2-метил-6-(1-метилэтилсульфинил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

122.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2- метил-6-(3-хлорпропилсульфинил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

123.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ-диокси-2-метил-6-(гексилсульфинил)-1-нафтил лингептановая кислота, монолитиевая соль.

124.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(2-метилбутилсульфинил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

125.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ-диокси-2-метил-6-(3-метилбутилсульфинил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

126.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-//(2-метокси-2-оксоэтил)сульфинил/-1-нафталингепта- новая кислота, монолитиевая соль.

127. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-/(2-этокси-2-оксоэтил)сульфинил)-1- нафталингептано- вая кислота, монолитиевая соль.

128.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(2-пропенилсульфонил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

129.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(бензилсульфонил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

130. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(циклогексилсульфонил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

131.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β, Δ -диокси-2-метил-6-(циклопентилсульфонил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

132.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β, Δ -диокси-2-метил-6-(пентафторфенилсульфонил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

133. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ-диокси-2-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфенил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

134. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(1-метилэтилсульфонил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

135.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(3-хлорпропилсульфонил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

136. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(гексилсульфонил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

137. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(2-метилбутилсульфонил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

138.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β, Δ -диокси-2-метил-6-(3-метилбутилсульфонил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

139.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2- метил-6-/(2-метокси-2-оксоэтил) -сульфонил/-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

140.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ-диокси-2-метил-6-/(этокси-2-оксоэтил)-сульфонил/-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

П р и м е р 141.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα //-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-/(2-метилпропил)тио/-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

Это соединение было получено по методике примеров I и II, но при замене метилмеркаптана на 2-метилпропилтиол на стадии I-Н.

Т.пл. около 162^оС,α|_D 100,3^о (с 0,58, метанол)
ТСХ: R_f 0,56 (силикагель, 80% метиленхлорид/10% уксусная кислота/10% метанол); проявление с использованием фосфомолибдата.

Микроанализ: вычислено для С₂₈Н₄₉LiО₆Si ^. 0,5 H₂O (ММ 529,71)
Вычислено, C 63,50, Н 9,51, S 6,05
Найдено, C 63,26, Н 9,62, S 5,98
Масс-спектроскопия: м/z 527 (M-H-2Li)⁺, 521 (M+Li)⁺, 519 (М-2Н+Li)^-и 513 (M-H).

П р и м е р 142.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*) 2 α, 4 a β, 8 β, 8aα // -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)-6-/ (фторметил) сульфинил/декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-1- нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

142-А. 1S-| 1α 3α, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β// -2,2-диметилбутановая кислота, 8-/2-/4-// (1,1-диметилэтил) диметилсилил/окси/тетрагидро-6-оксо-2Н-пиран -2-ил /этил/декагидро-7-метил-3-(метилтио)-1-нафталениловый эфир.

Обрабатывают 800 мг (1,76 моля) сульфида примера 11 и 264 мг (3,87 ммоля) имидазола в 5 мл диметилформамида 318 мг (2,11 ммоля) трет.-бутилдиметилсилилхлорида и перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают 10 мл воды/60 мл этилацетата и хорошо встряхивают. Отделяют органический слой, а водный слой экстрагируют 2x10 мл этилацетата, объединенные органические фракции сушат над сульфатом магния и удаляют растворитель выпариванием, получают масло, которое очищают хроматографией на колонке на силикагеле, используя 20% этилацетата/80% гексана в качестве подвижной фазы, получают 897 мг (90%) в виде белой пены.

ТСХ: R_f 0,69 (cиликагель, 50% этилацетата/50% гексана); проявление с использованием фосфомолибдата.

142-В.1S-| 1α 3α, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β //-2,2-диметилбутановая кислота, 8-2-/4-//(1,1-диметилэтил) диметилсилил/окси/тетрагидро -6-оксо- 2Н-пиран-2-ил/этил/декагидро-7-метил-3-(метил- сульфинил)-1- нафталениловый эфир.

Обрабатывают раствор 890 мг (1,56 ммол) сульфида 142-А в 10 мл метиленхлорида раствором 85%-ной м-хлорпероксибензойной кислоты (318 мг, 1,56 ммоля) в 20 мл метиленхлорида, прибавляя его по каплям при перемешивании. Реакционную смесь промывают 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 10 мл рассола, сушат над сульфатом магния и удаляют растворитель выпариванием, получают масло/пену, которую очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя 1) 80% этилацетата/20% гексана и 2) 100% этилацетат в качестве подвижной фазы, получают смесь сульфоксидов 142-В (889 мг, 97%) в виде белой пены/масла.

ТСХ: Rf 0,10 (силикагель, 80% этилацетата/20% гексана) проявление с использованием фосфомолибдата.

Микроанализ рассчитан для С₃₁Н₅₆О₆SSi ^. 0,42 H₂O (ММ 592,47).

Вычислено, C 62,84, Н 9,67, S 5,41
Найдено, C 62,84, Н 9,66, S 5,68
ИК-спектр (таблетки KBr) 3465 cм^-1 (OН) и 1724 см^-1 (C=0)
Масс-спектроскопия: м/z 585 (М+H) и 583 (M-H).

142-C.1S-| 1α 3α, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β// -2-диметилбутановая кислота, 3-/(фторметил) тио/декагидро-7-метил-8-/2-тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2- ил) этил/-1- нафталениловый эфир.

Раствор 880 мг (1,50 ммоля) сульфоксидов 142-В и 5 мл метиленхлорида обрабатывают 298 мкл (2,26 ммоля) диэтиламиносертрифторида (см. JАСS, 107, 1985, 735) и перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Удаляют растворитель выпариванием, получают масло, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя 50% этилацетата /50% гексана в качестве подвижной фазы, получают 539 мг (61% ) фтористого соединения в виде светло- желтой пены.

Раствор 512 мг (0,872 ммоля) фтористого соединения и 207 мкл (3,490 ммоля) уксусной кислоты в 5 мл тетрагидрофурана обрабатывают 1,74 мл (1,745 ммоля) 1,0 М раствора тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между 60 мл этилацетата и 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и хорошо встряхивают. Удаляют водный слой и органический раствор промывают 10 мл рассола и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют выпариванием, получают масло, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя 50% этилацетата /50% гексана в качестве подвижной фазы, получают 250 мг (61%) фторсульфида 142^оС в виде прозрачного бесцветного масла.

ТСХ: R_f 0,25 (силикагель: 50% этилацетата (50% гексана), проявление с использованием фосфомолибдата.

142-D. 142-А.1S-| 1α 3α, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β -2,2-диметилбутановая кислота, 3-/(фторметил) сульфинил/декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6- оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

Раствор 242 мг (0,512 ммолей) фторсульфида 142-С в 2 мл метиленхлорида обрабатывают 85% -ным раствором м-хлорпероксибензойной кислоты (114 мг, 563 ммоля) в 10 мл метиленхлорида, прибавляя его по каплям при перемешивании. Реакционную смесь разбавляют 30 мл метиленхлорида, промывают 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель выпариванием, получают масло. Это масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя 1) 100% этилацетат и 2) 4% изопропилового спирта (96% этилацетата в качестве подвижной фазы, получают фторсульфоксид 142-Д (171 мг, 68%) в виде белой пены.

ТСХ: R_f 0,15 (силикагель, 8100% этилацетат), проявление с использованием фосфомолибдата.

142-Е. 142-А.1S-| 1α (2S^*, 4S^*), 3α, 4 a β, 8 β, 8a α// -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)-6-/(фторметил) сульфинил/декагидро- βΔ -диокси-2-метил-1-нафталингепта- новая кислота, монолитиевая соль.

Раствор 168 мг (0,342 ммоля) фторсульфоксида 142-Д в 5 мл тетрагидрофурана в аргоне обрабатывают 1Н водным гидроксидом лития (634 мкл, 0,684 ммоля) и перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют выпариванием, остаток помещают в колонку НР20/вода, используя воду. Колонку элюируют 1) 100% воды и 2) 10% ацетонитрила/90 воды. Фракции, содержащие продукт, концентрируют выпариванием, растворяют в воде (10 мл), фильтруют через мембранный фильтр 3 мкм нитрата целлюлозы и удаляют воду сушкой с вымораживанием, получают соединение примера 142 (141 мг, 78%) в виде белого лиофилата.

Т.пл. примерно 145^оС,α|_D ²² 54^оС (с 0,52 метанол).

ТСХ: R_f 0,41 (силикагель, 80% метиленхлорида (10% уксусной кислоты (10% метанола), проявлением с использованием фосфомолибдата.

Микроанализ, рассчитанный для С₂₅Н₄₂FLiО₇S ^. H₂O (ММ 530,59).

Вычислено, C 56,59, Н 8,36, F 3,58, S 6,04
Найдено, C 56,96, Н 8,43, F 3,31, S 5,98
ИК-спектр (таблетки KBr): 3427 cм (ОН) и 1716 см^-1 (С=0).

Масс-спектроскопия: м/z 519 (M-H+Li)⁺, 513 (M+Li)⁺, 507 (M+H)⁺ и 505 (M-H)^-.

П р и м е р 143.1S-| 1α (2S^*, 4S^*), 3α, 4 a β, 6 β (S8), 8 β, 8a α//-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)-6-/(фторметил) сульфинил/декагидро- βΔ -диокси-2-метил- 1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль, минорный изомер.

143-А. 1S-| 1α 3α (R^*), 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β-2,2-диметилбутановая кислота, 3-/(фторметил)сульфинил/декагидро-7-метил-8-[2-(тетрагидро-4- окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил]-1-нафталениловый эфир.

143-B. 1S-| 1α (S^*), 3α, 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β-2,2-диметилбутановая кислота, 3-/(фторметил)сульфинил/декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо- 2Н-пиран-2-ил)этил/-1-нафталениловый эфир.

Раствор 214 мг (0,355 ммоля) силильного соединения 142-В в 2 мл тетрагидрофурана в 81 мл (1,420 ммоля) уксусной кислоты обрабатывают 1,0 М раствором тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (710 мкл, 0,710 ммоля) и перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают 60 мл этилацетата/5 мл насыщенного водного бикарбоната, хорошо встряхивают и удаляют водный слой. Органический слой промывают 10 мл рассола и удаляют растворитель выпариванием, получают масло, которое сушат над сульфатом магния и очищают его хроматографией на колонке с силикагелем, используя 1) 85% этилацетата/15% гексана и 2) 95% этилацетата/5% гексана в качестве подвижной фазы.

Пример поясняется таблицей.

143-C. 1S-| 1α (βS^*, 4ΔS^*), 2α, 4 a β, 6 β (S^*), 8 β, 8a α/-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)-6-/(фторметил) сульфинил/декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль, минорный изомер.

Раствор 48 мг (0,10 ммоля) лактона 143-А в 2 мл ацетонитрила обрабатывают 1 Н водным гидроксидом лития (196 мкл, 0,196 ммоля) и перемешивают при комнатной температуре 0,5 ч. Растворитель удаляют выпариванием и остаток в воде помещают в колонку СНР-20Р) вода. Колонку элюируют 1) водой для удаления избытка гидроксида лития и 2) 15% ацетонитрила/85% воды.

Растворитель удаляют выпариванием, остаток растворяют в воде и фильтруют через мембранный фильтр, 0,3 мкм нитрата целлюлозы, растворитель удаляют сушкой с вымораживанием.

Внешний вид белое/светло-желтое твердое вещество
Выход 44 мг
от теории 85%
ЯМР 400 МГц
Масс-спектрометрия м/z 507 (M+H)⁺
Вращениеα|_D ²² 78,8^оС (с 0,60, метанол)
Микроанализ, рассчитанный для С₂₅Н₄₂FLiO₇S ^. 0,8 H₂O (ММ 526,99)
Вычислено, C 56,97, Н 8,34, F 3,60, S 6,08
Найдено, C 56,97, Н 8,41, F 3,40, S 5,84
П р и м е р 144.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*), 2α, 4 a β, 6 β (R^*), 8 β, 8a α/-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)-6- /(фторметил) сульфинил/декагидро- β,Δ -диокси-2-ме- тил-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

Раствор 70 мг (0,143 ммоля) соединения 143-В в 1 мл тетрагидрофурана/1 мл ацетонитрила обрабатывают 1 Н водного гидроксида лития (287 мл, 0,287 ммоля) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют выпариванием и растворяют остаток в воде и помещают на колонку СНР-20Р/вода. Колонку элюируют водой для удаления избытка гидроксида лития, 2) 5% ацетонитрила (95% воды (нет элюируемого соединения), 3) 10% ацетонитрила/90% воды.

Растворитель удаляют выпариванием, остаток растворяют в воде и фильтруют через мембранный фильтр, 0,3 мкм из нитрата целлюлозы, растворитель удаляют сушкой с вымораживанием.

Внешней вид белый лиофилат
Выход 47 мг
от теории 61%
ЯМР 400 МГц
Масс-спектр м/z 507 (M+H)⁺ α|_D ²² 34,8^оС (с 0,29, метанол).

Микроанализ, рассчитано для С₂₅Н₄₂FLiO₇S ^. 1,43 H₂O (ММ 538,34)
Вычислено, C 55,77, Н 8,40, F 3,53, S 5,95
Найдено, С 55,77, Н 8,34, F 3,44, S 5,73
П р и м е р 145.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*, 2α, 4 a β, 6 β (R^*), 8 β, 8a α )-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(метилсульфинил)-1-нафта- лингептановая кислота, монолитиевая соль.

145-А. 1S-| 1α 3α (R^*), 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β// -2,2-диметилбутановая кислота, декагидро-7-метил-3-(метилсульфинил)-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н- пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

Смесь диастереоизомеров сульфоксида примера 14 (535 мг) разделяют высокоэффективной жидкостной хроматографией на обратимой фазе, используя 40% ацетонитрила /60% воды. Фракции, содержащие соединение 145-А, концентрируют упариванием для удаления ацетонитрила и экстрагируют 3 x 50 мл рассола, сушат над сульфатом магния и удаляют растворитель выпариванием, получают 190 мг соединения 145-А в виде белого твердого продукта.

145-B.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*, 2α, 4 a β, 6 β (R^*), 8 β, 8a α) -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(метилсульфинил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

Раствор 190 мг сульфоксида (0,404 ммоля) в 8 мл тетрагидрофурана в аргоне обрабатывают 1 Н водным гидроксидом лития (807 мл, 0,807 ммоля) и перемешивают 1 ч 40 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляют выпариванием и остаток переносят в водe на колонку СНР-20Р/вода. Колонку элюируют 1) 100% воды и 2) 20% ацетонитрила (80% воды). Фракции, содержащие продукт, концентрируют выпариванием, растворяют в 10 мл воды, фильтруют через мембранный фильтр 3 мкм из нитрата целлюлозы и удаляют воду сушкой с вымораживанием, получают соединение примера 145 (143 мг, 70%) в виде белого лиофилата, α|_D 82,5^о (с 0,71, метанол).

ТСХ: R_f 0,22 (силикагель, 80% метиленхлорид/10% уксусная кислота /10% метанол), проявление с использованием фосфомолибдата
Микроанализ для C₂₅H₄₃LiO₇S ^. 0,75 H₂O (ММ 508,12)
Вычислено, С 59,10, Н 8,83, S 6,31
Найдено, С 59,19, Н 8,91, S 6,69
ИК-спектр (таблетки KBr): 3414 см^-1 (OН) и 1716 см^-1 (C=0)
Масс-спектроскопия: м/z 501 (M+2LI-H)⁺, 495 (M+Li)⁺, 493 (М-2Н-Li)^-и 487 (М-Н)^-.
П р и м е р 146.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*), 2α, 4 a β, 6 β (S^*), 8 β, 8a α/ -8- (2,2-диметил-1-оксoбутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-6-(метилсульфинил)-1-нафта- лингептановая кислота, монолитиевая соль.

Повторяют методику примера 145 с тем исключением, что используют стадию А для выделения фракций, содержащих1S-| 1α 3α (S^*), 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β// -2,2-диметилбутановую кислоту, декагидро-7-метил-3-(метил-сульфинил)-8-/2-(тет- рагидро-4-окси-6-оксо- 2Н-пиран-2-ил) этил/1-нафталениловый эфир.

ТСХ для соединения примера 146: R_f0,17 (cиликагель, 80% метиленхлорид (10%-ная уксусная кислота/10% метанол), проявление с использованием фосфомолибдата.

Микроанализ, рассчитанный для соединения примера 146 C₂₅H₄₃LiO₇S ^.0,75 H₂O (ММ 508,12)
Вычислено, С 59,10, Н 8,83, S 6,31
Найдено, С 59,29, Н 8,73, S 6,64
ИК-спектр (таблетки KBr): 3420 см^-1 (OН) и 1716 см^-1 (С=0)
Масс-спектроскопия: м/z 501 (M+2Li-H)⁺, 495 (M+Li)⁺, 493 (M-1Н+Li)^- и 487 (M-Н)^-.

П р и м е р 147.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β// -2-метилбутановая кислота, 3,3-бис(метилтио) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран- -2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

Работают по методике примера 1 за исключением стадии метилирования 1-C.

Внешний вид: белые, плоские кристаллы
Выход, 1,297 г, 3,143 ммоля
от теории: 93% (исходя из 23,04 г (43,91 ммоля) соединения 1-А).

П р и м е р 148.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*), 2 α, 3 a β, 8 β, 8a α// -8-/2,2-диметил-1-оксобутокси)декагидро- β, Δ -диокси-6,6-бис/(2-оксиэтил)тио/-2-метил-1-нафталин- гептановая кислота, монолитиевая соль.

Соединение этого примера получают по методике примера 1, но заменив метилмеркаптан на 2-меркаптоэтанол на стадии 1-Н.

Внешний вид: белый лиофилат
Выход, 246 мг
от теории: 78,6%
ЯМР 300 МГц (СD₃OD)
Масс-спектроскопия м/z 577 (M-H)
Вращениеα|_D ²² +42,8^о (с 0,56, метанол)
Микроанализ, рассчитанный для С₂₈Н₄₉О₈S₂Li ^. 1,0 H₂O (ММ 602,77)
Вычислено, C 55,79, Н 8,53, S 10,64
Найдено, C 55,77, Н 8,59, S 10,86
П р и м е р 149. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*), 2 α, 4 a β, 6 β, 8 β, 8a α//-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-6-(2-оксиэтил)тио/-2-метил-1-нафталингепта- новая кислота, монолитиевая соль.

Соединение этого примера получают по методике примера II, но заменив соединение примера 1 на соединение примера 148.

П р и м е р ы 150 и 151. Соединения этих примеров получают по методике примера 13, но заменив соединениями примеров 147 и 149 соответственно соединение примера 11.

150.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*), 2 α, 4 a β, 6 β, 8 β (R^*), 8a α// -Декагидро-β,Δ -диокси-2-метил-8-(2-метил-1- оксобутокси)-6-(метилсульфинил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

Внешней вид: белый лиофилат
от теории: 63%
Выход: 103 мг
ЯМР: 300 МГц (CD₃OD)
Масс-спектроскопия: м/z 475 (M+Н)⁺
Вращение:α|_D ²² 64,2^оN (c=0,48, метанол).

Микроанализ, рассчитанный для С₂₄Н₄₁О₇SLi ^. 1,25 H₂O (ММ 503,11).

Вычислено, С 57,31, Н 8,71, S 6,37
Найдено, C 57,18, Н 8,68, S 6,72
теории: 63%
151. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*), 2 α, 4 a β, 6 β, 8 β, 8a α// -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-6- /(2-оксиэтил)сульфинил/-2-метил-1-нафталингепта- новая кислота, монолитиевая соль.

Внешний вид: белый лиофилат
Выход: 238 мг, 0,454 ммоля
от теории: 87,4%
ЯМР: 300 МГц (СD₃OD)
Масс-спектроскопия: м/z 517 (M-H)
вращение:α|_D ²² +50,0^о (с 0,46, метанол)
Микроанализ, рассчитанный для С₂₄Н₄₅О₈SLi ^. 0,96 H₂O
Вычислено, C 57,63, Н 8,73, S 5,92
Найдено, С 57,63, Н 8,92, S 5,98
П р и м е р ы 152-155. Соединения этих примеров получают по методике примера 15, но заменив соединение примера 11 на соединения примеров 141, 142, 147 и 149 соответственно.

152.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*), 2 α, 4 a β, 6 β, 8 β, 8a α//-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β, Δ -диокси-2-метил-6-/(2-метил-пропил)-сульфонил)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

153. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*), 2 α, 4 a β, 6 β, 8 β, 8a α// -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)-6-/(фторметил) сульфонил/-декагидро- βΔ -диокси-2-метил-1-нафталин-гептано- вая кислота, монолитиевая соль.

154.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*), 2 α, 4 a β, 6 β, 8 β (R^*), 8a α// -декагидро βΔ -диокси-2-метил-8-(2-метил-1- оксобутокси)-6-(метилсульфонил)-1-нафталингептановая кисло- та, монолитиевая соль.

155.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*), 2 α, 4 a β, 6 β, 8 β, 8a α//-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)декагидро- β, Δ -диокси-6-/(2-оксиэтил)сульфонил/-2-метил-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

П р и м е р 156.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β// -2,2-диметилбутановая кислота, 3,3-бис (циклопентилсульфинил) декагидро-7-метил-8-/2-(тетрагидро -4- окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафталениловый эфир.

Соединение этого примера получают по методике примера 1, но заменив на стадии 1-Н метилмеркаптан на циклопентилмеркаптан,
ТСХ: R_f 0,22 (силикагель, 50% этилацетат/50% гексан), проявление с использованием фосфомолибдата
П р и м е р 157.1S-| 1α 4 aα, 7 β, 8 β (2S^*, 4S^*), 8a β// -2,2-диметилбутановая кислота, 3-(циклопентилсульфинил) декагидро-7-метил-8-/2- (тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил/-1-нафта- лениловый эфир.

Соединение этого примера получают по методике примера II, исходя из соединения примера 156 вместо соединения примера 1.

ТСХ: R_f 0,29 (силикагель, 50% этилацетат/50% гексан, дважды элюируют), проявление с использованием фосфомолибдата.

П р и м е р ы 158 и 159. Соединения этих примеров получают по методике примера 13 (окисление) и 143 и 144 (хроматографическое разделение и образование соли), исходя из соединения примера 157, а не из соединения примера 11.

158.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*), 2 α, 4 a β, 6 β, 8 β, 8a α// -6-(циклопентилсульфинил)-8-(2,2-диметил-1- оксобутокси) декагидро- β, Δ-диокси-2-метил-1-нафталингептановая кислота, основной изомер, монолитиевая соль.

ТСХ: R_f 0,49 (силикагель, 80% метиленхлорид) 10%-ная уксусная кислота (10% метанол), проявление с использованием фосфомолибдата.

Микроанализ, рассчитанный для С₂₉Н_49LiO₇S ^. 1H₂O (ММ 566,68).

Вычислено, C 61,47, Н 9,07, S 5,66
Найдено, C 61,64, Н 9,38, S 5,44
ИК-спектр (таблетка KBr): 3431 cм-¹ (OН), 1718 см^-1 (C=0).

Масс-спектроскопия: м/z 549 (M+Li)⁺, 543 (M+H)⁺ и 541 (M-H)^-
159.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*), 2 α, 4 a β, 6 β, 8 β, 8a α// -6-(циклопентилсульфинил)-8-(2,2-диметил-1-оксобутокси) декагидро- β,Δ -диокси-2-метил-1-нафталингептано- вая кислота, минорный изомер, монолитиевая соль.

ТСХ: R_f 0,43 (силикагель, 80% метиленхлорид/10% уксусная кислота/ 10% метанол), проявление с использованием фосфомолибдата
Микроанализ, рассчитанный для С₂₉Н₄₉LiO₇S ^. 1,5 H₂O (ММ 575,68).

Вычислено, C 60,50, Н 9,10, S 5,57
Найдено, C 60,67, Н 9,14, S 5,41
ИК-спектр (таблетки KBr): 3422 cм^-1 (ОН), 1719 (С=0)
Масс-спектроскопия: м/z 555 (M-H+2Li)⁺, 549 (M+Li)⁺, 543 (M+H)⁺ и 541 (M-H)^-.

П р и м е р ы 160 и 161. Соединения этих примеров могут быть получены по методикам примеров 158 и 159, но исходя из соединения примера 141.

160. 1S-| 1α (βS^*, ΔS^*), 2 α, 4 a β, 6 β, 8 β, 8a α// -8-(2,2-диметил-1-оксобутокси)декагидро- β, Δ -диокси-2-метил-6-/ (2-метилпропил) cульфинил/-1-нафталингепта- новая кислота, минорный изомер, монолитиевая соль.

161.1S-| 1α (βS^*, ΔS^*), 2 α, 4 a β, 6 β, 8 β, 8a α//-8-(2,2-диметил-1-оксобутилокси) декагидро- β, Δ-диокси-2-метил-6-/(2-метилпропил)cульфинил)-1-нафталингепта- новая кислота, основной изомер, монолитиевая соль.

ТСХ: R_f 0,34 (силикагель, 80% метиленхлорид 10%-ная уксусная кислота (10% метанол), проявление с использованием фосфомолибдата.

Микроанализ, рассчитанный для соединения примера 161:
С₂₉Н₄₉LiO₈S ^. 2,1 H₂O (ММ 547,47):
Вычислено, C 58,54, Н 9,33, S 5,58
Найдено, С 58,54, Н 9,14, S 5,82
ИК-спектр (таблетки KBr): 3439 cм^-1 (OН), 1705 см^-1 (C=0),
Масс-спектроскопия: м/z 531 (M+H)⁺, 537 (M+Li)⁺ и 529 (M-Li)^-.

Микросомная NMG CoА-редукция печени крысы: стандартная методика анализа ингибиторов.

NMG-CoA редукция деятельности печени крысы определена с помощью модификации метода, описанного Эдвардсом. (Еdwards, P.А. еt al. J. Lipid Res. 20: 40, 1979). Микросомы печени крысы используются как источник фермента, и действие фермента определяется измерением превращения ¹⁴С-NMG-CоА-субстрата в ¹⁴C-мевалоновую кислоту. Печени удаляются из 2-4 обработанных хлоэстирамином обезглавленных крыс породы Sprague Dawley, гомогенизируются в фосфатном буферном растворе А (фосфат калия, 0,04 М, рН 7,2; KCl, 0,05 М; сахароза, 0,1 М; ЕДТА, 0,03 М, апротинин, 500 Kl единиц/mL). Гомогенат раскручивается 16,000 x g 15 мин при 4^оС. Вещество, всплывающее наверх, в результате отстаивания удаляется и вновь центрифугируется при некоторых условиях второй раз. Второй раз образовавшееся на поверхности вещество 16,000 x g раскручивается 100,000 x g 70 мин при 4^оC. Гранулированные микросомы вновь взвешиваются в минимальном объеме буферного раствора А (3-5 mL на печень) и гомогенизируются в стеклянном гомогенизаторе. Добавляется дитиотрент (10 mM), быстро замораживается в препарате ацетон/сухой лед и сохраняется при -80^оС, 0,68 нмоль мевалоновой кислоты /мг протеин/мин специфическое действие типичного микросомного препарата. Редукция анализируется в 0,25 mL, содержащих следующие компоненты в определенных конечных концентрациях: 0,04 М фосфата калия, рН 7,2; 0,05 М KCl; 0,10 М сахарозы; 0,03 М ЕДТА; 0,01 М дитиотрента; 3,5 mM NaCl; 1% диметилсульфоксида; 50-200 ng микросомного белка; 100 uM ¹⁴С-[D,L]НMG-CоА (0,05 uCi, 30-60 mCimmole); 2,7 mM NADFH. Реагирующая смесь инкубируется при 37^оС. Под влиянием описанных условий действие фермента усиливается линейно до 300 ug микросомного белка на реагирующую смесь и линейно инкубационному времени до 30 мин. Стандартное инкубационное время, выбранное для медикаментозных cтадий, 20 мин, по истечении которых происходит 12-15% превращение NMG-СоА cубстрата в продукт мевалоновой кислоты. [D, L-] NMG-CoА субстрат используется в 100 uM, двойная концентрация необходима для нейтрализации фермента под действием описанных условий. NADFН в 2,7 раз превышает концентрацию, требуемую для достижения максимальной скорости фермента. Стандартные опыты для оценки ингибиторов проводятся в соответствии со следующей процедурой. Микросомный фермент, инкубируется в присутствии NADFH при 37^оС 15 мин. Добавляется носитель DMSO c или без индикатора, и далее смесь инкубируется в течение 15 мин при 37^оС. Анализ фермента инициируется добавлением ¹⁴С-NMG-СоА cубстрата. После 20 мин инкубации при 37^оС реакция останавливается посредством добавления 25 ul 33% KOH. Добавляется ³Н-мевалоновая кислота (0,05 uCi), и реагирующую смесь оставляют на 30 мин при комнатной температуре. Пятьдесят ul 5N HCl добавляют для лактонизации мевалоновой кислоты. Голубой бромфенол добавляют как рН индикатор для проверки адекватного понижения в рН. Лактонизация продолжается в течение 30 мин при комнатной температуре. Реагирующие смеси наслаиваются на 2 г AG 1-Х8 анионообменной смолы (Biorad, формиатная форма), налитой в 0,7 сm (id) cтеклянные пробирки и промывается 2,5 mL H20. Первые 0,5 mL cливаются за ненадобностью, следующие 2,0 mL собираются и имеют значение для трития и углерода 14 в 10,0 mL Opti-fluor (Packard) жидкостной сцинтилляции. Результаты подсчитываются в ммолях мевалоновой кислоты, произведенной за 20 мин, и корректируются на 100% восстановления трития. Медикаментозные действия выражаются значениями I₅₀ (концентрация медикамента, способствующего 50% ингибирования действия фермента), полученными в результате 2-5 экспериментов.

Claims (3)

1. Серузамещенные производные мевиновой кислоты общей формулы I:

где X водород, или S(O)_m R₁, и
Y водород или S(O)_n R₂,
где R₁ и R₂ каждый водород, ацетил, C₁ - C₄-алкил, C₂ C₄-алкенил, C₂ C₄-алкинил, C₃ C₆ циклоалкил, фенил, бензил или C₁ - C₄-алкоксикарбонил-C₁-C₄-алкил, каждый из которых может быть замещен гидроксильными или галоидными группами, или R₁ и R₂ вместе являются C₁ C₆-алкиленом, m и n 0 2, за исключением того, что X и Y не могут быть водородом;
Z группа

где R₃ водород или щелочной металл.

2. Соединения формулы I по п.1, отличающееся тем, что по крайней мере один из S(O)_m R₁ или S(O)_n R₂ или оба являются C₁ C₄-алкилтиогруппой, C₁ C₄-алкилсульфинилом, C₁ C₄-алкилсульфонилом, фенилтиогруппой, фенилсульфинилом или фенилсульфонилом.

3. Соединения формулы I по п.1, отличающееся тем, что S(O)_m - R₁ и S(O)_n R₂ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой группу

где p 2 4;
m и n имеют указанное значение
4. Способ получения серузамещенных производных мевиновой кислоты общей формулы I а

где Z группа а) или б),
отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где Pro₂ защитная группа,
подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом и тиокислотой с последующим снятием защитной группы Pro₂ путем обработки фтористоводородной солью пиридина в органическом растворителе, таком, как ацетонитрил, при 10 10^oС и полученное при этом соединение формулы Iа, где Z группа б) выделяют или в случае необходимости переводят в соединение формулы Iа, где Z группа а), путем гидролиза основанием щелочного металла и выделением последнего при желании в виде соединения формулы Iа, где R₂ либо водород, либо щелочной металл.

Images