CS207191A3 - Derivatives of mevinic acid substituted by sulfur and process for preparing thereof - Google Patents

Description

č-

fv &>?/- o? ν’ inďu'í

Periváty aevinov.ých ky oclin^substituované sírou, způsob pří-pravy těchto sloučenin a jejich použití.

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů měvinových kyselin substituováných sírou, které představují inhibitory HMG-CoAreduktázy, přičemž tyto látky představují antihypercholeste-rolová činidla, dále postupu přípravy těchto uvedenýchsloučenin a způsobů použití těchto sloučenin.

Podstata vynálezu

Po rozsahu uvedeného vynálezu náleží sloučeninyobecného vzorce I

CX) 2 a farmaceutický? přijatelné soli odvozené od těchto slouče-nin, přičemž tyto sloučeniny projevují účinnost jakoinhibitory HMG-CoA reduktázy a z tohoto ďxvodu je možnojich výhodně použít jako antihypercholesterolových látek.Ve výše uvedeném obecném vzorci I a rovněž v popisuuvedeného vynálezu, který následuje, mají symboly uvedenév tomto vzorci následující význam : X znamená vodík nebo skuoinu -S(O) -R^ , a Y představuje vodík nebo skupinu 3(O)n“R2 , s tou podmínkou, že oba tyto substituenty X a Ϊnejsou oba zároveň vodík , nebo jeden ze substituentůX nebo Y je -S-alkylen-3H skupina a druhá jé atomvodíku, Z představuje skupiny

( R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cyklo- l » alkylovou skupinu, arylovcu skupinu nebo aralkylovou skupinu , '' každý nezávisle představují atom vodí- ku, acylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu,alkinylovou skupinu, arylovouskupinu, aralkylovou skupinu,alkarylovou skupinu, cyklualkylovou skupinu, skupinu N-karbonylaiky len, alkoxykarbonylalkylenovou skupinu, přičemž kterákoliv ztěchto skupin může být případně substituována jednou,dvěma nebo třemi hydroxyskupinami nebo halogenovýmiskupinami (například takové sloučeniny, kde R^ a/neboR představují trifluormethylovou skupinu) 1 2 nebo substituenty R a R společně představují alkylenovou skupinu (jako například skupina tvořící kruh obsahující skupím?· S(0) a S(0) a uhlíkový atom,n 21 ke kterému jsou tyto skupiny připojeny) obsahující 1 až5 atomů uhlíku, 3 R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu,amonný ion, alkylamonný ion nebo alkalický kov (jako jenapříklad sodík Na , lithium Li nebo draslík K ) , a představují každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovouskupinu nebo alkarylovou skupinu, ) •i •Ϊ m je 0 , 1 nebo 2 , a n je 0 , 1 nebo 2 . V následujícím budoutermínů, která byly použity ve uvedeny definice jednotlivých shora uvedeném textu a které budou používány i v dalším textu. Tyto termíny - 4 - budou tedy používány i v dalším textu, pokud ovšem nebudouvýslovně omezeny, resp. nebude výslovně omezen jejichširší význam. Definování těchto substituentů platí jak projednotlivé skupiny stojící samostatně, tak i pro tyto skupiny,kterétvorí část větších skupin. "allcyl" , "alk" a "alkylen" se mínís přímým tak i s rozvětveným řetězcem, 'Termínemse míní zbytky jak které obsahují až 12 atomů uhlíku, ve výhodném provedenípodle uvedeného vynálezu takové uhlovodíkové zbytky, kteréobsahují 1 až 8 atomů uhlíku. Jako příklad těchto alky-lových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovouskupinu, propylovou skupinu,isoprcpylovou skupinu, butylovouskupinu, t-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, pentylo-vou skupinu, hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, hepty-lovou skupinu, 4,4-dimethylpentylovou skupinu, oktylovcůskupinu, 2,2,4-trimethylpěntylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovouskupinu, a dále různé rozvětvené isomerní skupiny odvo-zené od výše uvedených skupin a podobné další skupiny.

Jako příklad alkylenových skupin je možno uvést skupiny,které jsou odvozené od výše uvedených příkladných alkylo-vých skupin (jako jsou například skupiny -CH^- , -Cí^CH^- ) . Do rozsahu výše uvedených termínů "alkyl" ,"alk" a "alkylen" rovněž náleží takové skupiny, kteréobsahují halogen (jako je například fluor, brom, chlornebo jod nebo skupina CF^ ) , dále alkoxyskupi. ny, hydroxy-skuoinu, thioskupinu, thio-alkylová skupiny., arylovéskupiny, alkyl-arylové skupiny, halogenarylové skupina,cykloalkylové skupiny nebo alkylcykloalkylové skupiny jakosubstituenty. Výše uvedeným termínem "alkenyl" , kterbýt jako samostatná skupina nebo může tvořit část dvětší skupiny., se míní uhlovodíkové skupiny jak s ý může IV * S1 přímým řetězcem tak s rozvětveným řetězcem, které obsahují přinejmen-ším jednu dvoujnou vazbu. Ve výhodném provedení podle uve-_densho vynálezu se používají takové alkenylové skupiny, kteráobsahují 2 až 10 atomů uhlíku. Tímto výše uvedenýmtermínem "alkenyl" se rovněž dále míní takové skupiny,které obsahují atom halogenu, alkoxyskupiny, arylovéskupiny, alkylarylové skupiny, halogenarylové skupiny,cykloalkylové skupiny nebo alkylcykloalkylové skupiny jakosubstituenty. Výše uvedeným termínem "alkinyl" , který můžebýt jako samostatná skupina nebo můžetvorit část dalšívětší skupiny, se míní? uhlovodíkové skupiny jak s přímýmtak i s rozvětveným řetězcem, které obsahují přinejmenšímjednu trojnou vazbu. Ve výhodném provedení podle uvede-ného vynálezu se používají takové alkinylové skupiny,které obsahují 2 až 10 atomů uhlíku. Výše uvedeným ter-mínem "alkinyl" se rovněž míní takové skupiny, kteréobsahují atomy halogenu, alkoxyskupiny, arylové skupiny,alkylarylové skupiny, halogenarylové skupiny, cykloalkylovéskupiny nebo alkylcykloalkylové skupiny jako substituenty. Výše uvedeným termínem "cykloalkyl" se mínínasycený cyklická uhlovodíková skupina, která obsahuje 3až 12 atomů uhlíku, přičemž ve výhodném provedení podleuvedeného vynálezu obsahuje tato skupina 3 až 8 atomůuhlíku, přičemž do rozsahu těchto skupin například náležícyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklo-pentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylováskupina, cyklooktylová skupina, cyklodecylová skupina acyklododecylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou býtsubstituovány jedním nebo dvěma atomy halogenu, jednounebo dvěma nižšími alkylovými skupinami a/nebo jednou nebodvěma nižšími alkoxyskupinami. s· - O - Výše uvedeným termínem "aryl" nebo "Ar“ , kterýbyl použit ve shora uvedeném textu, se míní monocyklickánebo-bicyklická aromatická skupina, která obsahuje 6 až10 atomů uhlíku v kruhové části, jako jsou napříkladfenylová skupina, naftylová skupina, substituovaná feny-lová skupina nebo substituovaná naftylová skupina,přičemž uvedený substituent bu3to na fenylcvé skupiněnebo na naftylové skupině může být jedna nebo dvě nižšíalkylové skupiny , dále jeden až 5 atomů halogenu,jako jsou například chlor, brom nebo fluor (1 až 7 halo-genů v případě naftylové skupiny) a/nebo to mohou býtjedna nebo 2 nižší alkoxyskupiny. Výše-uvedeným termínem "halogen" nebo "halo"se míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu, a rovněž taktrifluormethylová skupina. Výše uvedený termín "acyl" se vztahuje na všech-ny organické části, které mohou být odvozeny od organickékyseliny (to znamená od karboxylové kyseliny) výměnouhydroxylové skupiny, to znamená sloučeniny částečnéhoobecného vzorce 0 11 5 0 - C - R? 5 ve kterém znamená substituent R alkylovou skupinu,arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu,dialkylaminovou skupinu, alkylarylaminovou skupinu,diarylaminovou skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovouskupinu, aryloxy skup inu, alkenylovou skupinu, cykloalkeny-lovou skupinu, cyklohexadienylovou skupinu, nebo alkylo-vou skupinu, alkenylovouskupinu a arylovou skupinu, kteréjsou substituovány jedním nebo více atomy halogenu, kyano-skupinou, nitroskupinou, merkaptoskupinou, .alkylthioskupinou - 7 - _________________Ty.to.-.rv-ýš.e—uv.e-de.né.-..sl-o.uč.£niry.._p.odle._v-ynále.z.u_tv-o--______ ří bazické soli jak s anorganickými tak i s organickými bázemi. Tyto soli jsou zahrnuty v termínu "farmaceuticky nebo kyanomethylthioskupinou. přijatelné soli" a tudíž nálešído rozsahu uvedeného vynálezu.Do skupiny těchto bazických solí náleží amonné soli,soli s alkalickými kovy, soli s kovy alkalických zemin asoli s organickými bazickými látkami, jako je napříkladdicyklohexylamin, benzathin, N-methyl-D-glukamin, hydroamin a podobně. Některé ze sloučenin podle uvedeného vynálezujsou v uvedeném popisu znázorněny jako kyseliny. Tyto slou-čeniny mohou samozřejmě rovněž existovat jako obojetnéionty (vnitřní nebo vnější soli) , přičemž rovněž i tytolátky jsou zahrnuty v termínu "farmaceuticky přijatelnásoli" a náleží tak do rozsahu podle uvedeného vynálezu. Výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezujsou takové sloučeniny obecného vzorce I , ve kterýchznamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu (ze kterýchje nejvýhodnšjsí methylová skupina) , Z představuje skupinu

H R^ znamenávýhodnějším provedení atom vodíku nebo alkalický kov (v nej-je tímto kovem lithium).

Do rozsahu výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu rovněž náleží takové sloučeniny obecného vzorce I,ve kterých přinejmenším jedna ze skupin SCOÍ^-R1 aS(0) -R4- představuje alkylthioskupinu obsahující 1 až4 atomy; uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující1 až 4 atomy uhlíku, fenylthioskupinu, fenylsulfinylo-vou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu nebo merkaptoskupinuDalší skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce I podleuvedeného vynálezu tvoří sloučeniny, ve kterých skupinySfO^-R1. a S(O)n-R^ společně s atomem uhlíku, ke které-mu jsou připojeny, tvoří skupinu

kde p znamená 2 , j nebo 4 .

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzor-ce I se smíchávají s farmaceutický vehikulem nebo sfarmaceutickým ředidlem. Tyto farmaceutické prostředky jemožno připravovat klasickým běžně známým způsobem, přičemžse tyto farmaceuticky aktivní látky smíchávají s pevnýmnebo s kapalným vehikulem nebo ředidlem a dále se přidávajídalší farmaceutická aditiva, která jsou vhodná pro požado-vaný způsob podávání těchto farmaceutických prostředků.

Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu nebo farmaceutické prostředku na bázi těchto sloučenin je možno podávat orál- ním způsobem (jako například ve formě tablet, kapslí, ---------------granulí —ne-bo-pr-ášků.)- nebo—je...mo,zno._tyt.o.l.átky _.p_od_ávat___________ parenterálním způsobem (jako například ve formě přípravků pro injekce). V obvyklém provedení obsahují kapsle pro orálnípodávání aktivní látky (v množství 25 miligramů), laktozu(v množství 75 miligramů) a stearát hořečnatý (v množství15 miligramů). Tato směs se potom prosévá sítem o rozměruok 60 mesh a potom se balí do, formy želatinových kapslíΓίο. 1 .

Typický prostředek pro přípravu injekcí se připra-ví tak, že se sterilním způsobem umístí 25 miligramůsoli rozpustné ve vodě, představující aktivní složku tohotoprostředku ve sterilní formě, do zkumavky, přičemž potomse za sterilních podmínek provede sušení vymražováním azapečetění tohoto prostředku. V případě použití se obsah tétozkumavky smísí s 2 mililitry.fyziologického solnéhoroztoku, přičemž se získá prostředek pro injekce.

Uvedené sloučeniny podle vynálezu obecného vzor-ce I představují inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A (HMG-CoA) reduktáry , přičemž tyto látkyinhibují cholesterolovou biosyntézu. Důležitou pozitivnívlastností těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu jeto, že tyto látky působí selektivnějším způsobem v buňkáchurčeného orgánu (játra) než v buňkách ostatních orgánůnebo tkání.

Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsouvhodné pro léčení atherosklsrozy, přičemž inhibují postup-ný průběh této nemoci, dále pro léčení hyperlipidemie,přičemž inhibují vznik atherosklerozy, a dále při léčení - 10 nef r o ti cké hyp erlipi demi e.sloučeniny podle uvedeného

Kroutě toho je třeba uvést,vynálezu zvyšují hladinu že vysokohustotního lipoproteincholesterolu vJako inhibitory HMG-CoA reduktázy mohoupodle uvedeného vynálezu rovněž použitelnétvorby žlučových kamenů a při léčení nádor· krevním plasmu,být sloučeninypři inhibování

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou být rovněžpoužitelné jako protinádorové prostředky, přičemž tyto látkyinhibují růst tumorů.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou býtrovněž použity v kombinaci s antihyperlipoproteinovýmičinidly, jako je například probucol, a/nebo s jedním nebovíce činidly snižujícími hladinu cholesterolu v krevnímseru, jako je například Lopid (gemfibrozil), maskovacíčinidla žlučové kyseliny, jako jsou například cholestyramin,colestipol, DEAE-Sephadex, a rovněž tak clo.fi brate, niko-tinová kyselina a její deriváty, neomycin, p-aminosalicylo-vá kyselina, lovastatin, pravastatin, visinolin (velostatin,symbastatin nebo sinvinolin) a podobná další látky,a/nebo mohou být tyto sloučeniny podle vynálezu použityspolečně s jedním nebo více inhibitory skvalen synthetázy. Pýše uvedené sloučeniny se používají v kombinacis inhibitory H’íG-CoA reduktázy podle uvedeného vynálezutakovým způsobem, že jejich množství je třeba přesně určitošetřujícím lékařem, viz například Physicians Lesk Referen-ce (PDR) . Lávka těchto sloučenin, která je určena k podáníošetřované osobě, závisí na jednotkové dávce, na symptomech,na věku a na tělesné hmotnosti ošetřovaného pacienta. Prodospělé činí tato dávka ve výhodném provedení asi 20 ažasi 2000 miligramů na den, přičemž tato dávka můžebýtpodána jako jedna dávka nebo můžebýt tato dávka rozdělenana jednotlivé menší dávky, které je možno podávat jednou ažč tyři kra t denně. - 11 -

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu projevujírovněž velice vhodný antifungální účinek, neboli fungicid- .ní-_ú.č.i.ne.k.._Například je možno uvést, že tyto sloučeniny je_____ možno použít ke kontrolování takových druhů jako jsou

Penicillium sp., Aspergillus niger, Cladosporium sp.,Gochliobolus miyabeorus a Helminthosporium cynodnotis.

Pro tyto účely se látky podle uvedenéhovynálezu smíchávajíse vhodnými činidly, prášky, emulgačními činidly neborozpouštědly (jako jsou například vodná roztoky ethanolu)přičemž takto získané prostředky se potom používají kpostřiku nebo k poprášení rostlin, které se mají takto chránitpřed působením plísní.

Kromě toho je třeba uvést, že se sloučeniny podleuvedeného vynálezu mohou rovněž použít pro zvyšování hla-diny'· HDL-cholesterolu, přičemž současně tyto sloučeninyzpůsobují snižování hladiny LDL-cholesterolu a triglyce-ridů v krevním seru.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I je možno připravit následujícím příkladným způso-bem.

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce II ,který bude uveden dále, .je popsán v patentu Spojenýchstátů amerických č. 3 983 140 a v patentu Spojenýchstátů amerických č. 4 346 227 . i i (» - 12 -

(II)

Při provádění postupu přípravy sloučeniny obecného vzorce Ise sloučenina obecného vzorce II umístí do inertníhorozpouštědla (jako je například tetrahydrofuran nebodichlormethan) pod inertní atmosférou (jako je napříkladargon nebo dusík) při teplotě pohybující se vrozmezí odasi 15 do 25 °C a potom se zpracovává vhodným silylovýmchránícím činidlem (jako je například t-butyldimethylsi-lylchlorid, triethylsilyl chlorid, nebo fenyldimethylsily1-chlorid) v přítomnosti vhodné aminové bazické sloučeniny(jako je například inidazol) za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce III - 15 -

II

(III) vs kterém Pro^" znamená silylovou chrámci skup i nukyslíku, jako je například CH-, CH. f 1 — g-j. ———— q _ GH-2 , “ Si (C2ií,-)-5

I I CH3 gh3

- 14 -

a podobné další skupiny. V dalším postupu se sloučenina výše uvedenéhoobecného vzorce III hydrogenuje (jako například plynnýmvodíkem) v organickém rozpouštědle (jako je napříkladethylester kyseliny octové) v přítomnosti katalyzátoru (jakoje například platina na aktivním uhlí) za vzniku sloučeninyobecného vzorce 17

H -15 -

Tato sloučenina obecného vzorce IV se potom zpra-cuje bazickou sloučeninou (jako je například hydroxid ________draselný) ve směsi vody a organického rozpouštědla, jako je

například toluen (připadne obsahující určitý podíl methano-lu), za vzniku draselné soli obecného vzorce V

Tato draselná sůl obecného vzorce V se potomuvádí do reakce ¥ organickém rozpouštědle jako je napří-klad tetrahydrofuran , s organickou bazickou sloučeninou(jako je například pyrrolidin nebo piperidin) a n-butyl-lithiem a dále s alkylačním činidlem (jako je napříkladjodmethan), což se provádí v inertní atmosféře (jako je napřiklad atmosféra argonu) při teplotě pohybující se v rozme-zí od asi -60 do -20 °G (viz evropská patentová při-hláška 137,444) . Tímto způsobem se získá produkt,

1S který se okyselí, isolujev organickém rozpouštědle a zahřívá při teplotě asi(jako je například toluen) ICO - 110za vzniku o,,

sloučeniny obecného vzorce VI

Pro 1

(VI)

ve kterém znamená R alkylovou skupi nu.

Tato sloučenina obecného vzorce VI se chránína kyslíkovém atomu, například reakcí s chránícím činid-lem (jako je například benzylbrommethylether) vpřítomnosti aminové bazické sloučeniny (jako je napříkladΝ,Ν-dimethyl anilin) v organickém rozpouštědle (jako jenapříklad methylenchlorid ) za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce VII - 17 -

ve kterém znamená Pro^ jinou chránící skupinu než jechránící skupina Pro1 , přičemž může být vybrána ze skupinyzahrnující benzyloxymethylovou skupinu (která se používáve výhodném provedení), dále p-methoxybenzyloxymethylovouskupinu, tetrahydrylpyranyloxyskupinu, nižší acylovou skupi-nu a podobné další skupiny.

Tuto chránící skupinu Pro1 je možno potomodstranit, například reakcí s činidlem na odstranění chrá-nících skupin (jako je například .fluorovodík-pyridin)při teplotě v rozmezí od asi -10 do 10 °C , což seprovádí pod chránící inertní atmosférou (jako je napříkladdusík) v inertním rozpouštědle (jako je například acetonitril)za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII

(VIII)

Tato sloučenina obecného vzorce VIII potom reagujes oxidačním činidlem (ve výhodném provedení je tímto činid-lem Dess-Martin-periodinan) v organickém rozpouštědle(jako je například methylenchlorid, terč.-butylalkohol)při teplotě v rozmezí od asi 0 do 25 °C , za vzniku keto-nu obecného vzorce IX - 19 -

(IX)

Tento keton obecného vzorce IX potom reagujes monothiolem nebo dithiolem v přítomnosti kyseliny (jakojenapříklad kyselina octová) a Lewiscvy kyseliny jakokatalyzátoru (jako je například bortri.fluoridetherat) vorganickém rozpouštědle (jako je například methylenchlorid)při teplotě asi 20 až 30 °C za vzniku thioketalů,které mají chráněnou hyéroxy skupinu obecného vzorce X - 20 -

(X) ve kterém znamena "alk" alkylenovouskupí nu,

a obecného vzorce XI - 21 -

V alternativním provedení se keton obecného vzor-ce IX nejdříve zbaví chránící skupiny (například zpra-cováváním s plynným vodíkem) v organickém rozpouštědle (jakoje například ethylester kyseliny octové) v přítomnostikatalyzátoru (jako je například hydroxid paladia na uhlíku)při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 20 do 30 °Gza vzniku sloučeniny obecného vzorce XII - 22 -

(XII)

Tato sloučenina obecného vzorce XII potom reaguje s mono-thiolem nebo dithiolem, jak bylo uvedeno výše (převedenísloučeniny obecného vzorce IX na sloučeniny obecnéhovzorce X nebo obecného vzorce XI) přičerní se získají sloučeniny obecného vzorcené vzorce I(A) I , které mají specifičtější obec - 23

(I-A) a <3ále obecný vzorec - 24 -

(1-3)

Sloučeniny obecných vzorců I(A) a 1(3) je možnooxidovat, například 1,0 molárním, 2,0 molárním nebo 4,0molárním množstvím peroxidu nebo £eroxokýseliny (jako jenapříklad kyselina m-chlorperoxybenzoová )v organickémrozpouštědle (jako je například methylenchlorid) nebo vesměsi rozpouštědel (jako je například methylenchlorid-metha-nol) při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -73 do O °Cza vzniku budto monosulfoxidů obecného vzorce 1/0/ - 25 - X° Η

(I-C) obecného vsorce I(D) 26 -

(Μ) nebo dislufoxiáu obecného vzorce K-&amp;) - 27 -

(1-3) nebo disulfonu obecného vzorce I(F) 28 -

X

2

Tato výše uvedená sloučenina·obecného vzorce 1(3)může být redukována za podmínek volné radikálové redukce, přičemžse získá sloučenina obecného vzorce 1(8)

Ve výhodném provedení se pro provedení Redukční reakce použí-vá tri-n-butylcínhydrid v přítomnosti volného radikálovéhoiniciátoru (jako je například azabisisobutyronitril) vrefluxujícím benzenu. V případě, že se sloučenina výše uvedeného obec-ného vzorce I(A) zpracovává za těchto podmínek volné radikálo-vé redukce, potom se získá sloučenina obecného vzorce I(H) - 30 -

(I-H) sloučeninu obecného vzorce I(G) je možno oxidovatnapříklad jedním nebo dvěma molárními ekvivalenty peroxidunebo peroxokyseliny (jako je například Isyselina m-chlor-peroxybenzoová) v organickém rozpouštědle (jako jenapříklad methylenchlorid) nebo ve směsi rozpouštědel (jakonapříklad methylenchlorid-methanol) při teplotě pohybujícíse v rozmezí od asi -73 do 0 °G za vzniku monosulfoxiduobecného vzorce 1(1) nebo monosulfonu obecného vzorce I(J) - 32

O (I-J) V následujícím bude uveden alternativní příkladnýpostup podle vynálezu, který je.možno použít pro přípravusloučenin, ve kterých substituent a/nebo R je atom vodíku nebo acylová skupina.

Sloučeninu obecného vzorce III je možno hydroge-novat v organickém rozpouštědle (jako je například ethylesterkyseliny octové) v přítomnosti katalyzátoru (jako je napří-klad platina na aktivním uhlí) za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce XHI

Η (XIII)

Sloučenina obecného vzorce XIII se potom zpra-cuje hybridovým redukčním činidlem, jako je napříkladdiisobutylaluminiumhydrid (DI3AL) pod inertní atmosférou(jako je například argon) při teplotě -78 °C v xmorganickém rozpouštědle (jako je například tetrahydrofuran)za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV - J4 -

(XIV)

Potom se k roztoku výše uvedené sloučeniny.obec-ného vzorce ΧΓΓ přidá vhodný vinylether (jako je například

2-methoxypropen), přičemž potom následuje zpracovávání skyselým katalyzátorem, jako je například pyridinium-p-toluen-sulfonát (PPTS) v organickém rozpouštědle (jako je napříkladmethylenchlorid) při teplotě asi 0 °C za inertní atmosféry(jako je například argon). Tímto způsobem se získá sloučeninaobecného vzorce XV

O - ProJ CH-. (XV) 3 ve kterém znamená Proklad methylová skupina. alkylovou skupinu, jako je napři

- Sloučenina obecného vzorce XI se zpracovávávodným hydroxidem alkalického kovu (jako je napříkladhydroxid lithný LiOH) v organickém rozpouštědle (jako jenapříklad dioxan) za vzniku sloučeniny obecného vzorceXVI 1

Sloučenina obecného vzorce XVI se potom uvádído reakce s oxidačním činidlem (ve výhodném provedení podlevynálezu je to Dess-Martin periodinan) v organickém roz-pouštědle (jako je například methylenchlorid, terc.-butyl-alkohol) při teplotě okolí za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce XVII -21 -

Tato sloučenina obecného vzorce XVII se potomzpracovává katalyzátorem, jako je například 1,8-diaza-bicyklo-/~5,4,07indec-$-en (DBU) v organickém rozpouštědle(jako je například tetrahydrofuran) při teplotě v rozmezíod asi 70 do 90 °C a potom se provádí zahřívání přiteplotě v rozmezí od asi 80 do 135 °C za vzniku sloučeninyobecného vzorce XVIII

Tento enon obecného vzorce XVIII se potom uvádído reakce s bazickou sloučeninou (jako je například tri ethylamin) a thiolovou kyselinou (jako je například kyselinathioloctová, kyselina thiobenzoová) v organickém roz-pouštědle (jako je například tri chl ořme than) při teplotěv rozmezí od asi -10 °C do asi 35 °C za vzniku sloučeni-ny obecného vzorce XIX

Sloučenina obecného vzorce IXI se potom zpracujehydrogenačním činidlem, jako je například lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid (Li/0-t-3u/jAlH ) v organickémrozpouštědle (jako je například tetrahydrofuran) pod inertníatmosférou (jako je například argon) za vzniku sloučeninyobecného vzorce XX - 40 -

Tato sloučenina obecného vzorce XX se potom uvádído reakce s organickou kyselinou (jako je například kyselinaoctová) ve směsi vody a organického rozpouštědla (jako jenapříklad směs voda-tetrahydrofuran) při teplotě v rozmezíod asi 0 do 35 °C za vzniku sloučeniny obecného vzor-ce XXI - 41 -

Pro*" - 0

Tato sloučenina obecného vzorce XXI se potom zpra-cuje Grignardovým reakčním činidlem (jako je napříkladf enylmagnesiumbromid) v organickém rozpouštědle (jako jenapříklad tetrahydrofuran) při teplotě asi -30 až0°C v inertní atmosféře (jako je například argon), přičemžpotom následuje zpracování s oxidačním činidlem, jako jenapříklad l,l*-(azočikarbonyl)dipiperidin, za vznikusloučeniny obecného vzorce XXH - 4-U -

Tato sloučenina obecného vzorce XXII se potomacyluje například 2,2-dimethylbutyrylchloridem v organic-kém rozpouštědle (jako je například pyridin) v přítomnostikatalytické báze, jako je například dimethylaminopyri din(DLIAP) při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 60 do90 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII -.43 -

(ΧΧΠΙ)

Tato sloučenina obecného vzorce XXIII sepotom zbaví chránící skupiny na kyslíku, což se provedenapříklad fluorovodík-pyridinem, v organickém rozpouštědle(jako je například acetonitril) při teplotě v rozmezíod asi -10 do 10 °G za vzniku sloučeniny obecného vzorce která má specifičtější obecný vzorec I(K) 44

V alternativním orovedení oodle vynálezu se slouče- -4. i v nina obecného vzorce VIII zpracovává acylačním činid-lem (jako je například diisopropylazadikarboxylát), dálethiokyselinou (jako je například thioloctová kyselina)a trifenylfosfinem v organickém rozpouštědlem (jako je napří-klad tetrahydrofuran) při teplotě v rozmezí od asi 0 do25 °C , přičemž potom následuje odstranění chránící sku-piny (například vodíkem stlačeným v balónku), přičemž sezíská sloučenina obecného vzorce I(K) . V případě, že se sloučenina I(K) zpracuje bazickýmčinidlem (jako je například hydroxid sodný) při teplotě v rozmezí od asi -10 do 10 °G v inertním rozpouštědle(jako je například dioxan), potom se získá sloučeninaobecného vzorce I ve specifičtějším provedení obecnéhovzorce I(L) 45

ve kterém znamená IVT* alkalický kov nebo amonnou skupi nu .

Sloučenina obecného vzorce I , ve kterésubstituent Z znamená lakton, jako například výše uve-dené sloučeniny obecných vzorců I (A - K) , může býtpřevedena na formu s otevřeným řetězcem hydrolýzoutěchto sloučenin s vodným roztokem amonného činidla nebosloučeniny alkalického kovu ve formě bazických látek(jako je například hydroxid lithný) při teplotě v rozme-.zí od asi 20 do asi 30 °0 v inertním rozpouštědle(jako je například tetrahydrofuran). Substituent je možno převést na vodík zpracováním se slabým vodným roztokemkyseliny (jako je například hydrogensíran draselný).Sloučenina obecného vzorce I může být běžným způsobemesterifikována na takovou formu, ve které substituentznamená alkylovou skupinu. - 4ο -

ce I

Naopak je mošno uvést,ve kterém substituent Z že sloučenina obecného vzorz name ná o t e vře ný řetězec s kyselinovým zbytkem, jako je například sloučeninyobecného vzorce I(L) , která je uvedena výše, přičemžM znamená'atom vodíku, může být převedena na laktonnapříklad tak, že se tato sloučenina zahřívá v prostředítoluenu při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 100 °Gdo asi 135 °C , nebo se tato sloučenina zpracuje kata-lytickým množstvím trifluoroctová kyseliny, což se pro-vádí přibližně při teplotě okolí a v organickém rozpouštěd-le (jako je například tetrahydrofuran). Příklady provedení vynálezu V následující části budou uvedeny prakticképracovní příklady, která reprezentují sloučeniny a postuppřípravy těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu.

Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter, přičemžnijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu. Pokud nebudevýslovně uvedeno jinak jsou všechny teploty uvedeny vestupních Celsia ( °C ) . Postup přípravy každé ze slou-čenin následuje po uvedení jejího názvu. Z hlediska jedno-duchosti vyjadřování bude sloučenina prioravená například tt podle části 1-A označována ''sloučenina 1-A" nebo mezipro-dukt 1-A" , přičemž podobně budou označovány'· i dalšísloučeniny. - 47 -

Postup přípravy 3,3-bis(methylthio)dekahydro-7-methyl- 'S-^g^CteTrahyGřó^-hýddřod^-o-bxb^H^yran-S-ylj^thyl^^l-naftaleaylesteru kyseliny /~1S-/ K ,4a ©c , 7>Bí ,8/3 (2S+ ,4S+)8a /3_7_7-2,2—3ine thylbutanové. 1-A Postup příprav;' j-ZV^ljl-dimethylethyl)-di methyl silyl7oxy 7-1,2,3,7,8,3a-hexahydro-7-methyl-3-/~2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny/~1S-/~1^ (R+), 3/S,4/3 ,7/4 ,8/4 (23+,43+),8a /47 7-2-methylbutanové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylvýchozí sloučeninou pro přípravu výše uvedeného meziproduk-tu A 3-hy droxy-1,2,3,7,3,3a-hexahydro-7-me thyl-3-/~ 2- (te tra- hydro-4-hydroxy-ó-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf talenyl-ester kyseliny / l3-/~ 1«, (R+) ,3 /4 ,4 /3 ,7/4 ,θ Λ (2S , 4S+), Sa/4_7_ 7-2-methylbutanové. Příprava tohoto výchozíhomateriálu je popsána v patentech ‘-'pojených států americkýchč. 3 983 140 a 4 346 227 . Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyl roztok obsahující 8,43 gramů (což odpovídá 20,7 mmolu,neboli 1,00 ekvivalent) výchozí sloučeniny v SO milili-trech suchého tetrahydrofuranu pod atmosférou argonu při teplotě okolí zpracováván za pomoci 1,76 gramu(což odpovídá 25,9 mmolu, neboli 1,25 ekvivalentu)imidazolu, přičemž potom následoval přídavek 3,44 gramu(což odpovídá 22,8 mmolu, neboli 1,10 ekvivalentu)t-butyldimethylsilylchloridu. Po tomto zpracování se vytvo-řila téměř okamžitě bílá sraženina (v intervalu asi od 5 do 10 sekund). Potom byla tato směs promíchávána po dobu - 43 -

25 hodin, přičemžzředěna 50 miliL vana a takto získaná reakční směs byla potomtry etheru, potom byla tato směs zfiltro- nouzitx vamua. limto způsobem byl získán zbytek, který byl přečištěn postupem mžikováchromátografie (za použití silikagelu Merck, jako slučni-ko činidla bylo použito 40 %-niho ethylesteru kyselinyoctové v hexanech), a tímto postupem bylo získáno 7,41gramů mono-silylovaného produktu (to znamená meziproduktu 1-A) ve výtěžku 69 % ve formě bílá pevné-látky,teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od111 do 115 °G . V obvyklejším provedení se ovšem výtěžkytohoto provedení pohybují v rozmezí od 80 do 85 % . jestliže se sníží teplota reakce nebo se provádí pomalépřidávání roztoku t-butyldimethylsilylchloridu v tetra-hydrofuranu, potom se poněkud zlepší výtěžek. 1-3. Postup přípravy 3-/~/_ (1,1-dímethylethyl)-dime thyl silyl7oxy 7dekaby dro -7-me thyl-S-Z" 2-(tetrabydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl7-l-naftalenylesteru kyselinyΓlS-/~ 1*4 (P+), 3 £ ,4aZX,7/4 ,8/3 (2S+,4S+),Sa /5_7_/-2-meth-ylbutancvé.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, žese k roztoku, který byl zbaven plynu a který byl přečištěnargonem v množství 9,38 gramu (což odpovídá 18,0mmolzm) sloučeniny 1-A ve 200 mililitrech ethyles-teru kyseliny octové přidáno 1,4 gramu 10 %-ní platinyna aktivním uhlí. Takto získaná suspenze byla potompodrobena zpracovávání vodíkem (o tlaku 345 kPa) zaspotřebovávání výchozího materiálu se současnou tvorboupožadovaného produktu a určitého podílu produktu zbavenéhosilylových skupin. Takto získaná re akční směs byla potom

ho roztoku hexanů v ethylesteru kyseliny octové bylo získá-no 0,9θ gramu produktu zbaveného silylových skupin (což odpovídá výtěžku 13

(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl7-l-nafthalenylesteru kyseliny/'iS-Alsx. (R+),3£ ,4aoc,7/2 »8/3 (2S+,4S+),8a/^_7_7-2,2-dimethylbutanové. Při provádění postupu podle tohoto provedení se postupovalo tak, že roztok obsahující sloučeninu 1-3(v množství 10,5 gramu, což odpovídá 20,04 mmolu) ve směsi toluenu (v množství 200 mililitrů) a methanolu (v množství 42 mililitrů) byl zpracováván za pomoci1,0 N roztoku hydroxidu draselného (v množství 20 mililitrů)při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku, přičemž totozpracovávání bylo prováděno po dobu 45 minut. Použitérozpouštědlo bylo potom odpařeno za použití vakua, přičemž tímto způsobem byla získána gumovitá hmota. Tatogumovitá hmota byla potom azeotrcpicky zpracovávána benze-nem (v množství 250 mililitrů) a potom bylo prováděnosušení takto získaného produktu za použití vakua a přiteplotě 45 °C (sušení bylo prováděno na olejové lázni atato teplota odpovídá teplotě této olejové lázně). rotosušení bylo prováděno po dobu přes noc a tímto způsobembyla získána pánovitá pevná látka. - 50 -

Takto získaná látka byla pot on použita k přípra-vě roztoku v suchém tetrahydrofuranu (v množství 150mililitrů), přičemž tento roztok byl potom prudce ochla-zen (na teplotu -55 °G , přičemž bylo použito lázně acetonitrilu v suchém ledu) a promícháván, přičemž totozpracovávání probíhalo pod atmosférou dusíku, a potom bylpřidán ktomuto roztoku suchý pyÉcolidin (v množství 6,43mililitru, což odpovídá 77,63 mmolu), přičemž potom následoval přídavek n-butyllithia (ve formě 2,5 ríroztoku v hexanu, přičemž bylo použito 27,34 mililitrutohoto roztoku, což odpovídá 69,6 mmolu). Takto získanásměs byla potom postupně ohřátá na teplotu až -25 °C(při tomto ohřívání byla použita lázeň chloridu uhličitéhoa .suchého ledu) a tento roztok byl potom promíchávánpo dobu 2,5 hodiny. Potom byl k tomuto roztoku přidánjodmethan (v množství 3,12 mililitru, což odpovídá 50,12 mmolu), přičemž přidávání této látky bylo provedeno pokapkách. Po asi 1,0 hodině byl zpracován malý alikvotnípodíl. Tento podíl byl potom analyzován metodouspektrální analýzi přičemž bylo zjištěno, že je přítomno 15 až 20 % nemethylováného výchozíhomateriálu. 2 tohoto výše uvedeného důvodu byla tato směsznovu prudce ochlazena na teplotu -55 °C , potom bylopřidáno větší množství suchého pyrrolidinu (použitémnožství bylo 3,24 mililitru) a n-butyllithia (v tomtopřípade byl použit 2,5 M roztok v hexanu, přičemž použitémnožství bylo 13,92 mililitru) a takto získaná směsbyla potom zahráta až na. teplotu hodinovém zpracovávání byl přidán 1,56 mililitru) a takto připravená snes byla potom pro-míchávána po dobu další jedné hodiny. Tato výsledná směsbyla potom ochlazena za pomoci 10 fé-ního roztokuhydrogensíranu draselného (použitého vmnožství 100 mililitrů) přiteplotě -25 °C, potom byla ohřátá na teplotu -25 °C . Po asi 2,5jodmethan (v množství - 51. - místnosti, tato směs byla dále nasycena chloridem sodným a potom byla extrahována ethylesterem kyseliny octová (ve formě tří poclíla po 100 mililitrech), '^akto získaná ethylacetátová extrakty byly potem spojený a'potombyly’ premyty malým množstvím ... 5 55-ního roztoku hydrogen- uhličitanu sodného a solankou, přičemž potom byl tentoroztok sušen za použití bezvodého síranu sodného a potombyl odpařen za použití vakua, čímž byl získán gumovitý zbytek (v množství 11,0 gramů).

Takto získaná gumovitá látka byla potom zpraco-vávána refluxováním (zpracovávání při teplotě varu pod zpětným chladičem) se suchým toluenem (v množství 200mililitrů) a pod atmosférou dusíku po dobu 4,0 hodin.Takto použitá rozpouštědlo bylo potom odpařeno za použitívakua, přičemž podle tohoto provedení vznikl gumovitýmateriál. Tento gumovitý materiál byl potom zpracovávánchromátografickým způsobem v koloně naplněněná silika-gelem (druh LPS-1, v množství 450 gramů), přičemž jakoelučního činidla bylo použito ethylesteru kyrseliny octováa hexanu v poměru 1:3. Tímto postupem bylo získáno7,3 gramu sloučeniny 1-C ve formě gumovitého materiálu(výtěžektohoto postupu byl 67,5 %) s odpovídajícími hod-notami spekter ^Η-ΝΑΊΕ a "^C-NME . ci° 1-D» 3-/~ /” (1,1-di me thylethyl) dine thylsily l7- oxy/dekahydro-7-methyl-S-/ 2-/”tetrahydro-4-/”(fenylmethoxy)methoxy7-S-oxc-2H-pyran- 2-yl7-ethyl7-l-nafthalenylesteru kyseliny Λ ♦a* Λ.Α >ř-/3(2s+, 45+)Sa/3_7_7-2,2-dimethylbutanová.

Jri ořova

noužita sloučenina 1-C sní postupu podle tohoto provedení bylave formě roztoku v dichlormethanu - 52 - (přičemž uvedená sloučenina 1-C b./l< ooužita v množství uj. ígramu, coz odpovídá 13,52 mmolu, a tato sloučenina byrozpuštěna v 30 mililitrech dichlormethanu), přičemžtento roztok byl ochlazen (na teolotu C °C za použití o

UA ledové lázně) a potom míchán pod atmosférou dusíku, přičemžpotom byl k tomuto roztoku při dán suchý N,N-dimethyl-anilin (v množství 3,7 gramu, což odpovídá 30,53 mmolu).Potom byl ktomuto roztoku asi po 15 minutách přidánbenzylbrommethylether (v množství 5,52 gramu, což odpo-vídá 26,13 mmolu). Takto získaný výsledný roztok bylpotom postupně zahříván až na teplotu místnosti a potombyl tento roztok promícháván po dobu 20 hodin. Použitérozpouštědlo bylo potom částečně odstraněno za použitívakua. Potom byl k tomuto materiálu přidán ethylesterkyseliny octové (v množství 300 mililitrů). Takto vzniklýethylacetátový roztok byl potom proayt 10 %-ním roztokemhydrogensíranu draselného, potom nasyceným roztokemhydrogenuhličitanu sodného a potom solankou, přičemž potombylo provedeno sušení tohoto roztoku za pomoci bezvodéhosíranu sodného a nakonec byl tento roztok odpařen zapoužití vakua, přičemž tímto způsobem byl získán olejovítý materiál. Tento olej byl potom zpracováván chromátografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem (druh LP3-1 , v množství 300 gramů), přičemž potom byla provedeno eluování tohoto materiálu směsí ethyl-» esteru kyseliny octové a hexanu (v poměru 1 : 9) a tímto způsobem bylo získáno 8,5 gramu sloučeniny 1-D (což

odpovídá výtěžku 95,4 ve formě oleje, přičemž takto< V získaný produkt měl odpovídající hodnoty Η-5Γ-Ή a “‘C-NkEE. spekter* 1-E. 3-hydroxydekahydro-7-methyl-'3-/*2-/~ tetra-hy dro-4-/ (fenylmethoxy)methoxy7-5-oxo-2ří-o y r an-2 -y 17- e thy17-1-naf tb a1eny1e s te r - 53 - kyseliny /"iS—/"l^c (11 ) ,3 # ,4a oč ,7/3 ,3/3 -(23+,43*) , 3a/3_7_7-2,2-dimethylbutanové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylopoužito roztoku sloučeniny 1-D (v nuiožství 8,5 gramu,což odpovídá 12,3 mmolu) v suchém acetonitrilu (v množ-ství 10C mililitrů), přičemž tento roztok byl nejdříveochlazena na teplotu O °C (za použiti ledové lázně),což bylo provedeno pod atmosférou dusíku, a potom byltento roztok zpracováván dvěma 4 mililitrovými podílysměsi, fluorovodíku v pyridinu, což bylo prováděno po dobu 1,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zředěnaethylesterem kyseliny octová (v množství 200 mililitrů),potom byl tento roztok promyt 10 1-ním roztokemhydrogensíranu draselného, potom solankou a potom zředěnýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež byl tentoroztok sušen za použitíbezvodého síranu sodného a nakonecbyl odpařen za použití vakua, přičemž podle tohoto pro-vedení byla získána .gumovitá látka. Tato gumovitá látkabyla potom chromatografickým způsobem zpracovávána vkoloně naplněné silikagelem (druh Saker 60-200 mesh, vmnožství 300 gramů),'přičemž jako elučního činidla bylopoužito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu(v poměru 35 : 65 a 1:1). Postupem podle tohotoprovedení bylo získáno 6,0 gramů sloučeniny 1-3 (cožodpovídá výtěžku 85,4 %) ve formě pevné látky s odpovída-jícími hodnotami a ^C-NI© spekter. 1-F. Postup přípravy 3-oxodekahydro-7-methyl- 3-/~2-/""tetrahydro-4-/ (fenylmethoxy)-methoxv7-5-oxo&amp;2H-pyrán-2-yl?-ethyl7-l-nafthalenyle steru kyseliny /"13-/4^, (R ),3 /¾ ,4a,7 | 3 Q (2S ,43 ), aa - 54 - 2,2-dimethylbutanové. Při provádění postupu podle tohoto .provedeníbyl k míchané suspenzi obsahující Dess-řéartinůvperiodinan (v množství 514 miligramu, což odpovídá 1,212mmolu) v dichlormethanu (v množství 5 mililitrů) přiteplotě místnosti a pod atmosférou dusíku postupně přidá-ván roztok sloučeniny 1-2 (v množství 50C miligramů,což odpovídá 1,102 mmolu) v dichlormethanu (v množství10 mililitrů, přičemž toto přidávání bylo prováděno po kapkách, a po tomto zpracovávání následoval přídavek t-butylalkoholu (v množství 114 /li , což odpovídá 1,212 mmolu) . Po asi 1,5"hodině byla takto Pískaná směsnalita do míchané směsi obsahující hydrogenuhličitan sodný(v množství 500 miligramů) v 0,5 roztoku thiosíranu sodného(v množství 10 mililitrů) a dichlormethanu (v množství 75mililitrů). Takto získaná směs byla potom promíchávánaintenzivním způsobem dokud obě vrstvy nebyly čiré. Potombyla takto získaná dichlormethanová vrstva oddělena,dále byla tato vrstva promyta solankou, sušena za použitíbezvodého síranu sodného a nakonec byl tento materiálodpařen za použití' vakua, přičemž byla získána gumovitáhmota. Tato gumovitá hmota byla potom zpracovávána mžiko-vou chromatografickou metodou v koloně naplněné silika-gelem (druh LP5-1, v množství 40 gramů), přičemžjako elučního činidla bylo použito směsi ethylesterukyseliny octové a hexanu (v poměru 3 : 7), a tímto postu-pem bylo získáno 455 miligramu sloučeniny 1-F (cožodpovídá výtěžku 76,1 &amp;) ve formě gumovité hmoty, přičemž tento mater iál vykazoval odpovídající hodnoty ^H-Í'PS a1' %-sk; soekter. - 55 - 1-G. Postup přípravy 3-oxodekahydro-7-methyl-8- /“2-( tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) -ezthyl7-l-nafthaíenylesteru kyseliny 7"lS-Z"lě<“(R+),3/S ,4a ,7/S ,8/2 (2S+,4S+),8a/3_7_7- 2,2-dimethylbutanové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylroztokem sloučeniny 1-F, získané podle shora uvedenéhopostupu, probubláván mírný proud vodíku (přičemž množstvítéto použité sloučeniny 1-F bylo 60 miligramů a roztokodpovídal koncentraci 0,111 mmolu), přičemž bylo použitoroztoku sloučeniny 1-F v ethylesteru kyseliny octové(v množství 6 mililitrů), který obsahoval 20 % hydroxidu pala-dia na uhlíku (60 miligramů), a dále byla k tomuto roztokupřidána ledová kyseliny octová (v množství 1 kapky). Po asidvouhodinovém zpracovávání tohoto roztoku byla získaná směszfiltrována přes lože Celitu a potom bylo provedeno promytítakto získané látky malým množstvím ethylesteru kyselinyoctové. Takto získaný filtrát a promývací podíly byly potomspojeny a vzniklý společný podíl byl potom odpařen zapoužití vakua, přičemž byla získána gumovitá hmota. Tatogumovitá hmota byla potom zpracovávána chromatografickýmzpůsobem v koloně naplněné silikagelem (typ Baker, 60 - 200mesh, v množství 15 gramů), přičemž eluování bylo provedenosměsí ethylesteru kyseliny octové a dichlormethanu (v poměru20 : 80 a 30 : 70). Tímto shora uvedeným postupem bylozískáno 35 miligramů sloučeniny 1-G s odpovídajícími hodno-tami ^H-NMR spektra. Výtěžek odpovídal 77,2 % . Při dalšímpokusu, při kterém bylo použito jako výchozí látky slouče-niny 1-F (v množství 340 miligramů) bylo získáno o 225miligramů sloučeniny 1-G více. 1-H. Postup přípravy 3,3-bis(methylthio)-deka- hydro-7-methyl-8-/’2-(tetrahydro-4-hydroxy- - 56 - 6-oxo-2H-pyran-2-yi)ethyl7-l-naftalenylesterukyseliny /~1S-/"*1 <V- ,4a ,7/3 ,8^3 (2S+,4S+), 8a/0_/_7-2,2-dimethylbutanové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylk prudce zchlazenému (bylo použito ledové lázně) a míchanémuroztoku obsahujícímu sloučeninu 1-G (v množství 102 mili-gramů, což odpovídá 0,25 mmolu), připravenou shora uvedenýmpostupem, ve směsi dichlormethanu (v množství 1,0 mililitr)a ledové kyseliny octové (v množství 1,0 mililitr) podatmosférou dusíku, přidán roztok obsahující methylmerkaptan(v množství 48 miligramů, což odpovídá 1,0 mmolu) vmethylenchloridu (vmnožství 0,5 mililitru), přičemž potomnásledoval přídavek bortrifluoridetherátu (v množství31 yUl, což odpovídá 0,25 mmolu). Takto získaná směsbyla potom udržována po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C ,přičemž potom byla doo této reakční směsi přidána voda(v množství 10 mililitrů) a takto získaná směs tyla potompodrobena extrahování ethylesterem kyseliny octové (tatoextrakce byla prováděna třikrát s použitím 10 mililitrů). Tímto způsobem byly získány jednotlivé podíly extraktů, kterébyly potomspojeny a tento spojený podíl byl potom promytsolankou, potom byl sušen za použití bezvodého síranu sodnéhoa potom byla tatollátka odpařena za použití vakua, čímžvznikla gumovitá hmota. Tato gumovitá hmota byla potomzpracovávána chromatografickým způsobem v koloně naplněnésilikagelem (typ Baker, 60 - 200 mesh, v množství 20 gramů),přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesterukyseliny octové (4 : 6) a tímto shora uvedeným postupem bylopřipraveno 65 miligramů sloučeniny 1-H (což odpovídávýtěžku 53,4 %) , s odpovídajícími hodnotami ^H-NMR spektraa ^C-NMR spektra. Při provádění jiného postupu, při kterémbylo opět použito sloučeniny 1-G jako výchozí látky (ale vmnožství 150 miligramů), bylo získáno o 85 miligramůvíce sloučeniny 1-H (příklad 1). - 57 -

Teplota tání : 150 - 151 °C . Příklad 2

Postup přípravy monoli thi ové soli Γ1S-/“ 1^(/3 S+, S+), 2 &amp;C ,4a ,8^2 ,8a c<_7_7-8-(2,2-dimsthyl-l-oxobutoxy)deka- hydro- fi> , ó -dihydroxy-2-methyl-5,6-bis(methylthio)-1-naftalen-heptanové kyseliny. Při provádění postupu podle tchoto příkladu bylmíchaný roztok sloučeniny připravené postupem podle pří-kladu 1 (v množství 125 miligramů, což odpovídá 0,257:mmolu) v tetrahydrofuranu (v množství 3 mililitry) přiteplotě místnosti a pod atmosférou dusíku, zpracováván1,0 N roztokem hydroxidu lithného (v množství 514 /Ul, cožodpovídá 0,514 mmolu). Po 30-ti minutovém zpracovávání bylavětšina z použitého rozpouštědla odpařena zaváděním proududusíku, přičemž žímto způsobem byl získán gumovitý zbytek.

Tento gumovitý zbytek byl potom rozpuštěn ve směsi 10 % me-thanolu a vody a potom byla takto získaná látka zpracovávánachromatografickým způsobem v koloně typu HP-20 (o rozměrechlože 2,31 centimetru x 1,54 centimetru), přičemž jakoelučního činidla bylo použito deionizované, destilované vody(v množství 300 mililitrů) a dále směsi 75 % methanoluve vodě (v množství 300 mililitrů) . Tímto postupem bylv pozdější fázi tohoto chromátografického postupu v tenkévrstvě (TI£-chromatografieký postup) získán homogenní eluát produktupodle příkladu 2 . Tento eluát byl potom odpařen za použití vakua a potom byl lyofilizován po dobu přes noc, přičemžpodle tohoto provedení bylo získáno 65 miligramů hydrá-tovaného analytického produktu podle příkladu 2 ve forměbílé pevné látky s odpovídajícími hodnotami IR-spektra,hmotového spektra a ^H-NMR spektra. Tý-tšggk tohoto postupuodpovídal 48,2 % . - 58 -

Analýza pro ^26^45^6^2 * · θ>3 H^O (molekulová hmotnost = 530,11 ) : vypočteno : C » 58,91nalezeno : C = 58,88 IR (KĎr) : 3435 cm" (c=0 , ester) , 1576 cm H = 8,67 S = 12,10 H = 8,94 S = 11,80 (OH) , 1717 , 1702 cm' (c = 0 , sůl kyseliny).

Hmotové spektrum : (Μ - H)"" = 517 , (M + Li)+ = 525 , (M + Li - 2H 7 = 523 , (M + 2Li - H) + = 531 , (M + 3Li - 2H)+ = 537 , 0,81 ( 1,16 (s 1,17 (s 1,93 (s 2,01 (s 2,35 (m 3,60 (m 4,05 (m 5,06 (s 1H, CHOH) 1H , CH OH ), 1H , C_H-0) ppm . ^H-NMR. spektrum (D. 0 , t 270 MHz). : <r d , 6H , CH3 + CH, 3H , ch3) , 3H , ch3) , 3H , sch3) , 3H , SCH3) , 2H , CH2C=O) , Příklad 3

Postup přípravy 3-spiro(l,3-dithiolanyl)-dekahydro-7-methyl-8-/~2-( tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethy17-1-naftalenylesteru kyseliny /”lS-/~lo<. ,4a o< ,7 /S ,8/1 (2S+,4S+),8a//S_7-2,2-di me thy lbu táno vé. Při provádění postupu podle tohoto provedení sepostupovalo tak, že k prudce zchlazenému (bylo použito ledovélázně) a míchanému roztoku, který obsahoval sloučeninu1-F, získanou postupem podle příkladu 1, v množství 1,05 mili-gramu,· což odpovídá 0,25 mmolu, ve směsi dichlormethanu(v množství 0,5 mililitru) a ledové kyseliny octové - 59 - (v množství 0,5 mililitru) byl pod atmosférou argonu přidán 1,2-ethandithiol (v množství 84 yul, což odpovídá 1,0 mmolu), -přič emž-p-o-tom-následoval-př-í dávek—bortrif-luo.ri.de therá-tu----, (v množství 31 ^ul, což odpovídá 0,25 mmolu). Potom bylatato směs ponechána zreagovat po dobu 2 hodin při teplotě0° C, přičemž po tomto časovém intervalu byla přidána solanka(v množství 15 mililitrů ) a takto získaná reakční směs by-la potom extrahována etbylesterem kyseliny octové (ve formětří podílů po 15 mililitrech). Tímto způsobem byly získánytři extrakty, které byly spojeny a tyto spojené ethylacetátovéextrakty byly potom promyty solankou, potom byl tentopodíl sušen bezvodým síranem sodným a potom byl odpařenza použití vakua, přičemž tímto shora uvedeným způsobembyla získána gumovitá hmota. Tento gumovitý materiál bylpotom zpracován chromatografickým způsobem v koloně naplněnésilikagelem (typ Baker, 60-200 mesh, v množství 30 gramů),přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethyles-teru kyseliny octové a hexanu (v poměru 3:7). Tímtoshora uvedeným postupem bylo získáno 100 miligramů slouče-niny (což odpovídá výtěžku 82,5 %), která je označovánasloučenina podle příkladu 3, s odpovídajícími hodnotami^H-NMR spektra a G1^ -NMR spektra. Při jiném pokusu, při kte-rém bylo použito jako výchozí látky sloučeniny 1-F (ale vmnožství 75 miligramů) bylo získáno větší množství výslednésloučeniny podle příkladu 3. Příklad 4 .

Postup přípravy monolithiové soli /"l *S-/"l 'oč ( Q S+, Δ S+), 2*o4 ,4a//5,8//S>8a^_7_7-8/-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)- oktahydro- , Λ -dihydroxy-2'-methylspiro/”l,3-dithiolan- 2,6*(2/H)-naftalen7-lz-heptanové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl - 60 - míchaný roztok obsahující sloučeninu připravenou postupempodle příkladu 3 (v množství 150 miligramů, což odpovídá0,307 mmolu) v tetrahydrofuranu (v množství 4 mililitry)při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu zpracováván1,0 N roztokem hydroxidu lithného (v množství 614 yul, cožodpovídá 0,614 mmolu). Po 45-ti minutovém zpracováváníse většina použitého rozpouštědla odpařila zaváděním proududusíku, přičemž po tomto časovém intervalu byl získángumovitý materiál jako zbytek. Tento zbytek byl potomrozpuštěn ve směsi obsahující 10 % methanol a vodu a potombyla takto získaná látka podrobena chromatografickémuzpracovávání v koloně typu HP-20 (o rozměrech lože kolony2,31 centimetru x 1,54 centimetru), přičemž jako elučníhočinidla bylo použito deionizované destilované vody (v množ-ství 300 mililitrů) a směsi 75 % methanolu a vody(v množství 300 mililitrů). Tímto shora uvedeným způsobembyl v pozdější fázi postupu chromátografického zpracovávánív tenké vrstvě získán eluát s homogenní sloučeninou podletohoto příkladu 4. Takto získaná eluát byl potom odpařenza použití vakua a potom byl lyofilizován po dobu přes noca tímto postupem bylo získáno 95 miligramů hydratovaného analytického vzorkuproduktu podle tohoto příkladu 4 (výtěžekodpovídá 58,8 %) ve formě bílé pevné látky s odpovída-jícími hodnotami spektra, IR-spektra a hmotového spektra.

Analýza pro ^26^43θ6^2 * ^2θ (molekulová hmotnost = 533,50) vypočteno : C = 58,54 H =nalezeno : C = 58,68 H » IR (KBr) : 3454 cm"1 (OH) 1587 cm"1 (C=0 8.35 S = 12,02 8.36 S = 11,73 . , 1716 cm"1 (C=0 , ester), sůl kyseliny). - 61 -

Hmotové spektrum : (M + Li)+ = 523 , (M + 2Li - H) + Li = 529 (Μ - H) " = 515 , (Μ - 2H + Na) " = 521 . XH - NMR spektrum (DgO , 270 MHz) <5~ 0,78 (d , 3H , CH3) , 0,81 (5, 3H , CH3) , 1,21 (d , 6H , CH3 ) , 3,23 a 3,33 (m , 4H , -SCH2CH2S 3,51 (s , šíře , 1H , CH-OH) , 4,05 (s , šíře, 1H , CH-OH) , 5,13 (s , 1H , CH-O) ppm . a d 5

Postup přípravy 3,3-bis(propylthio)dekahydro-7-methyl-8-Γ” 2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl7-l-naftalenylesteru /"lS-/"! , 4a 6< ,7/3 ,8 (2S+,4S+),8a/3_7_7- 2,2-dimethylbutanové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylk prudce zchlazenému (na teplotu -20 °C , použita lázeňse suchým ledem a chloridem uhličitým) a míchanémuroztoku, který obsahoval sloučeninu 1-F připravenoupostupem podle příkladu 1 provedení F (v množství 53miligramů, což odpovídá 0,125 mmolu) ve směsi dichlormetha-nu (v množství 0,5 mililitru) a ledové kyseliny octové(v množství 0,5 mililitru) a pod atmosférou argonu přidán1-propanthiol (v množství 45 ^/Ul, což odpovídá 0,5 mmolu), přičemž potom následoval přídavek bortrifluoridetherátu(v množství 15,3 yul, což odpovídá 0,125 mmolu). Tatosměs byla ponechána zreagovat, přičemž po 1,5 hodinězpracovávání při teplotě -20 °C bylo chromatografickouanalýzou v tenké vrstvě zjištěno, že v reakční směsi nenípřítomna výše uvedená sloučenina 1-F (to .zn. sloučenina - 62 - připravená postupem podle příkladu 1, provedení F) J přičemžrovněž bylo zjištěno, že v reakční směsi je přítomen pouzejedan produkt. Po 2 hodinách byl potom do reakční směsipřidán roztok solanky (v množství 15 mililitrů) a taktozískaná směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové(extrakce byla prováděna třikrát 15-ti mililitrovými podíly).Tímto způsobem byly získány tři extraktové podíly, kterébyly spojeny a takto spojený podíl ethylacetátovýchextraktů byl promyt solankou, potom byl tento podíl sušenbezvodým síranem sodným a potom byl tento podíl odpařenza použití vakua a tímto způsobem byla získána gumovitá hmota.Tento gumovitý materiál byl potom zpracován chromatografic-kým způsobem v koloně naplněné silikagelem (typ Baker, 60 -200 mesh, v množství 30 gramů), přičemž potom byloprováděno eluování směsí ethylesteru kyseliny octové ahexanu (v poměru 3 : 7) , a tímto způsobem bylo získáno50 miligramů produktu podle tohoto příkladu 5 (výtěžekodpovídá 71,8 %) s odpovídajícími hodnotami - NMR spektraa - NMR spektra. Při jiném postupu, při kterém bylo znovupoužito sloučeniny 1-F (v množství 100 miligramů) bylo zís-káno o 100 miligramů tohoto produktu podle příkladu 5více. Příklad 6

Postup přípravy monolithné soli /~1S-/~1 al ( /3 S+, Δ S+ ), 2 od ,4a /2 ,8/2 (R+) jSa^TJZ-S-^^-dimethyl-l-oxobutoxyJ-dekahydro-/3 , -dihydroxy-2-methyl-6,6-bis(propylthio)-l-naftalenheptanové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo tak, že míchaný roztok získaný ze sloučeninypřipravené postupem podle příkladu 5 (v množství 150 miligra-mu, což odpovídá 0,269 mmolu) a z tetrahydrofuranu (vmnožství 4 mililitry) při teplotě místnosti a pod atmosférou 63 argonu byl zpracováván pomocí 1,0 N roztoku hydroxidu lithného (v množství 539 /^1» c°ž odpovídá 0,539 mmolu). Po lrO-hodino-V-ém-zpr-aco-V-ávání.-by_10—použité rozpouštědlo z_____ větší části odpařeno v důsledku vedení proudu dusíku dotohoto reakčního roztoku, přičemž tímto způsobem bylzískán gumovitý zbytek. Tento gumovitý materiál byl potomrozpuštěn v 10 %-ním methanolu ve vodě a potom byl tentomateriál zpracováván chromát ograf i ckým způsobem v kolonětypu HP-20 (o rozměru lože kolony 3,81 mxi centimetru x2,54 centimetru), přičemž eluování bylo prováděnodeionizovanou, destilovanou vodou (v množství 300 mililitrů)a dále 75 %-ní směsí methanolu ve vodě (v množství 300mililitrů), přičemž tímto způsobem byl v pozdější fázizískán eluát homogenní sloučeniny podle příkladu 6 .

Takto získaná eluát byl potom odpařen za použití vakua apotom byl lyofilizován, což bylo prováděno po dobu přes noc,a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 95 miligramů(přičemž tato hodnota odpovídá výtěžku 60,8 %) hydrato-vaného analytického vzorku sloučeniny podle tohoto příkladu6 ve formě bílé pevné látky s odpovídajícími hodnotamiIR spektra, hmotového spektra a 1H-NMR spektra.

Analýza pro ^3oH53°6^2 * 11 ’ H2° (molekulová hmotnost · 594,32) : vypočteno : C = 60,64 H = 9,24 , S = 10,79 nalezeno : C = 60,74 H = 9,27 S = 11,08 IR (KBr) : 3428 cm"1 (OH), 1713 cm”1 (0=0 , ester) 1586 cm”1 (C=0 , sůl kyseliny). Hmotnostní spektrum : (M + Li)+ = 581(Μ - H)~ = 573 , (M + 2Li)+ , (Μ - H)” ^H-NMR spektrum (D^O , 270 MHz) S : 587 579 0,80 (d , šířka, 3H , CH^ )0,82 (t , šířka, 3H , CH^ ) - 64 - 0,95 (m , 6H , SCH2CH2CH3) 1,19 (s , 6H, CH3) 3,59 (s , šířka, 1H, CH-OH) 4,07 (s , šířka, 1H, CH-OH) 5,03 (s , šířka, 1H, CH-O) ppm . Příklad 7

Postup přípravy 7-methyldekahydro-3-(methyl-sulfinyl)-3-(methylthio)-8-/”2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny ΓlS-/~lo( ,4a oC ,7 /3 ,8/2 -(2S+,4S+),8a/2_7_7-2,2-dimethylbutanové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylnejdříve připraven roztok sloučeniny připravené postupempodle příkladu 1 (v množství 1,50 miligramu, což odpovídá0,30 mmolu) v dichlormethanu (v množství 5,0 mililitrů),přičemž tento roztok obsahoval methanol (v množství 1,0mililitr) a tento roztok byl potom ochlazen a míchán zapomoci lázně suchého ledu a acetonu, přičemž teplota tétolázně byla -78 °C , a k této reakční směsi byl potom přidávánroztok 90 %-ní m-chlorperoxybenzoové kyseliny (v množství56,8 miligramů, což odpovídá 0,3 mmolu) v dichlormethanu,přičemž tento přídavek byl prováděn pomalým způsobem pokapkách. Takto získaný roztok byl potom ponechán aby jehoteplota postupně stoupla na teplotu místnosti, což byloprovedeno v průběhu 3,0 hodin. Takto získaný produkt bylpotom analyzován metodou chromatografické analýzy v tenkévrstvě (silikagel, eluční činidlo ethylester kyselinyoctové), přičemž bylo zjištěno, že tato reakční směs neobsahu-je vůbec výchozí látku, přičemž se předpokládalo, že sev reakční směsi nevytvořil žádný sulfon. Potom byl vdalším postupu k této reakční směsi přidán mírný přebyteketerického diazomethenu (za účelem převedení kyseliny na - 65 - methylester a tím usnadnění vyčištění produktu), a po něko-lika minutách byla tato reakční směs zkoncentrována za „použití, vakua.._Tímto-způsobem-byl—zí-ská-n-gumovi-tý—produkty------------- který byl potom podroben chromatografickému zpracování v koloně naplněné silikagelem (typ Baker , 60 - 200 mesh silikagel, použitý v množství 15 gramů), přičemž eluování kolony bylo prováděno dichlormethanem a směsí dichlormetha- nu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 1 : l) a nakonec směsí ethylesteru kyseliny octové a methanolu (v poměru 95 · 5) /přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl získán produkt podle příkladu 7 ve formě bílé pěnovité pevné látky (v množství 139,3 miligramy, což odpovídá výtěžku 90 %). Hodnoty z 1H - NMR spektra v CLCl^ odpovídaly předpokládané struktuře takto připraveného produktu, přičemž z těchto hodnot bylo rovněž zjištěno, že se jedná o směs dvou sulfoxidových isomerů v přibližném poměru 75 : 25 .

Tyto dvě látky byly nesnadno oddělitelné metodou chroma-tografického dělení v tenké vrstvě (TLC-chromatografie).

Rovněž byly neúspěšné snahy o vykrystalování této látkyze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a ze směsietheru a hexanu. Příklad 8

Postup přípravy monolithné soli /~1S-/~1 oc ( &amp; S+, Λ S+),2 ,4a /2 ,8 /2 ,8a 0<_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)- dekahydro- β , Λ -dihydroxy-2-methyl-6-(methylsulfinyl)- 6-(methylthi o)-1-naftalenheptanové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyl roztok, který obsahoval sloučeninu připravenoupostupem podle příkladu 7 (v množství 140 miligramů, cožodpovídá 0,271 mmolu) v tetrahydrofuranu (v množství4,0 mililitry), promícháván pod atmosférou dusíku společněs 1,0 N roztokem hydroxidu lithného LiOH (v množství 0,64 - 66 - mililitru) při teplotě prostředí po dobu 20 minut. Taktozískanáreakční směs byla potom zkoncentrována za použitívakua, přičemž tímto způsobem byl odstraněn použitý tetra-hydrofuran a potom byla tato látka získaná shora uvedenýmpostupem zpracovávána v koloně HP-20 (o rozměru lože 3,81centimetru x 2,54 centimetru). Tato kolona byla potom eluovánadeionizovanou destilovanou vodou (v množství 200 mililitrů),přičemž potom následovalo eluování směsí methanolu adeionizované destilované vody (v poměru 1:1, přičemžmnožství této směsi bylo 320 mililitrů). V pozdější fázibyl získán eluát produktu, který byl potom zkoncentrovánza použití vakua a potom byl tento produkt lyofilizován,čímž byl získán hydrátováný analytický vzorek produktupodle tohoto příkladu 8 ve formě bílé elektrostaticképevné látky (v množství 128 miligramů, což odpovídávýtěžku 85,3 %) . Tato látka měla odpovídající hodnotyIR spektra, hmotového spektra a ^H-NMR spektra.

Analýza pro C26H45°7S2LÍ * θ'?1 H2°(molekulová hmotnost 553,50 ) :

Vypočteno : C = 55,66 H = 8,30 S = 11,89nalezeno : C = 55,70 H = 8,47 S = 11,84

Li = 1,29 %W = 0,09 % . IR spektrum (KBr) : yumax 3430 (silný pás, OH) , 1719 (silný pás 0=0) , 1588 (silný pás·, GOOLi) , 1150 (silný pás, S=0 ? ) , ΛΖ 1040 (silný pás, S=0 ) , atd. ^H-NMR spektrum (D£0 , 270 MHz) : 0,80 (m , 6H , Hg , CH3 )1,15 (s , 6H , CH3) 2,01 (s, /v O,25H , CH3S=O)2,04 (s ,rvO,75H , CH3S=O) 2.62 (s , 3H, SCH3) 3.63 (m , 1H, CH-OH) - 67 - 4,03 (m , 1H, CH-OH) 5,23 (s , 1H, Ηθ, CH-0)ppm. Příklad 9

Postup přípravy 3,3-bis(methylsulfonyl)dekahydro-7-methyl-8-/~ 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /~1S-/~1 pZ. ,4a oč ,7 /3 >θ/3 (2S+,4S+)8a^_7_7-2,2-dimethylbutanové. Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyl roztok, který obsahoval sloučeninu připravenou postupempodle příkladu 1 (v množství 110 miligramů, což odpovídá0,22 mmolu) v dichlormethanu (v množství 8,0 mililitrů),smíchán s roztokem 90 % m-chlorperoxybenzoové kyseliny(v množství 0,97 mmolu, což odpovídá 186,7 miligramů) vdichlormethanu (v množství 5,0 mililitru), přičemž taktopřipravená reakční směs byla potom promíchávána přiteplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom monitorovánachromatografickou analýzou prováděnou v tenké vrstvě(TLC-chromatografie), přičemž tímto způsobem byla zjištěnatvorba četných více polárních skvrn, odpovídajících mezipro-duktům, ovšem už po 18 hodinách byl zaznamenán jedinýpřevážně polární produkt, ve formě jedné skvrny, odpovídají-cí produktu podle příkladu 9. V této fázi procesu bylopřítomno přebytkové množství peroctové kyseliny, jak byloindikováno za pomoci škrobového K1-papírového testu.

Toto přebytkové množství bylo rozrušeno přídavkem maléhomnožství cyklohexenu a promícháváním reakční směsi po dobuněkolika minut. Potom byl v dalším postupu přidán mírnýpřebytek diazomethanu v eteru za účelem převedení veškerékyseliny na ester. Po několika minutách byla tato směspotom odpařena za použití vakua a potom byl takto získanýolejový produkt zpracován chromátografickým způsobem v - 63 - koloně naplněné silikagelem (typ Baker, 60 - 200 mesh, v množství 12,0 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu, směsi dichlormethanu a ethylesteru kyseliny octové, směsi ethylesteru kyselinyoctové a methanolu, ethylesteru kyseliny octové , přičemžtímto postupem byl získán homogenní produkt podle tohotopříkladu 9 (po chromátografickém zpracování v tenké vrstvě)ve formě pevné látky (v množství 90 miligramů, což odpo-vídá výtěžku 72,5 %) o odpovídajících hodnotách^H-NMR spektra. Hmotnostní spektrum vykazovalo píky » při následujících hodnotách ϊ 982 (Μ + H + NH3)+ , 565 (M + H) + , 547 (M - H20)+ , atd., které odpovídaly předpokládané uvedené struktuře. Příklad 10

Postup přípravy monolithné soli kyseliny Γ1S-/-1 oč. -( /2>S+, Zl S+,2z?c ,4a /3 ,8/5 ,8a^_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro- , Λ -dihy<3roxy-2-methyl-6,6-bis-(methylsulfonyl)-1-naftalenheptanové. Při provádění postupu podle tohoto příkladubyl nejdříve roztok obsahující sloučeninu připravenoupostupem podle příkladu 9 (v množství 75 miligramů,což odpovídá 0,133 mmolu) v tetrahydrofuranu (v množství4,0 mililitry) promícháván pod atmosférou dusíkuspolečně s 1,0 N roztokem hydroxidu lithného (v množství0,26 mililitru) po dobu 20 minut. Tímto způsobem bylzískán roztok, který byl potom zkoncentrován zá použitívakua přičemž se současně odstranil tetrahydrofuran.

Potom byl takto získaný materiál zředěn malým množstvímdeionizováné vody a tento roztok byl potom zpracován vkoloně HP-20 (lože kolony mělo rozměry 3,31 centimetru x2,54 centimetru). Tato kolona byla potom v dalším postupu — 69 - eluována postupně deionizovanou destilovanou vodou (v množství150,0 mililitrů) a směsí deionizované destilované vody a —(-v-poměru—1—>--l—,—v--celkovém-množství__175_,O___;___ mililitrů). V pozdější fázi tohoto eluování byl získáneluát, který byl potom zkoncentrován za použiti vakua a , tento koncentrát byl potom lyofilizován, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán hydrátovaný analytický »· vzorek produktu podle tohoto příkladu 10 ve formě bílé lehké pevné látky (při tomto postupu bylo připraveno 77,0 miligramů, což odpovídá výtěžku 95,7 %) Odpovídajících * ' 1 hodnot hmotového spektra, IR spektra a H-NMR spektra.

Analýza ^26^45^10^2 * 1,1 * 0,89 HgO : vypočteno : C = 51,64 H = 7,80 S = 10,89 Li ~ 1,15

nalezeno : C = 51,64 H = 7,77 S = 10,63 Li, NA J N = 0,67 IR spektrum (KBr) :1716 cm 1 (silný pás, pás, C = 0 , sůl) yumaxC = 01309 cm' -1 -1 (silný pás, OH) ,1589 cm’1 (silný 3430 cmester) , (silný pás, sulfon), 1142 nebo 1129 cm”1 (silný pás, sulfon). ^-NMR spektrum (CD^CN , 270 MHz) 0,85 (t , 6,OH , J=7,0 a 1,20 (s , 6,OH , CH3) 7,0, ch-ch3) 2,72 (s , 1,5 H, neurčeno) 3,13 a 3,14 (dvě s , 3H každé S02C-3) 3,63 (šíře s, 1,0 H , CHOH)4,07 (šíře s, 1,0 H , CH )5,23 (s , Ι,ΟΗ , CH-O) 4,50 a 5,85 (šířka píků, OH ?) ppm . Příklad 11

Postup přípravy 7-methyldekahydro-3-(meťnylthio)-8-/”2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny - το - Γ1S-Z"1ά ,3 06,4a oč ,7 /5 ,8/3 (2S+,4S+),8a/4_7_7-2,2-dimethyl-butanové. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylroztok sloučeniny připravené postupem podle příkladu 1(v množství 170 miligramů, což odpovídá 0,35 mmolu) vsuchém benzenu (v množství 5,0 mililitru), přičemž tatosloučenina podle příkladu 1 měla teplotu tání vrozmezíod 150 do 151 °C, který dále obsahoval azabisisobutyronitril(v množství 5,0 miligramů) a tri-n-butylcínhydrid (v množ-ství 204 miligramu, což odpovídá 0,7 mmolu) zahřívánpod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštěd-la a pod atmosférou dusíku po dobu asi 20 minut (probíha-jící reflux) · Chromatografickou analýzou v tenké vrstvě ~tohoto produktu (prováděnou na silikagelu, jako el-učníhočinidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové) bylozjištěno, že došlo k úplné konverzi na mírně více polárnísloučeninu. Takto získaná směs byla potoni absorbována v koloněnaplněné silikagelem (typ Baker, 60 - 200 mesh, v množství15 gramů), přičemž tato kolona byla potom v následné fázieluována dichlormethanem a potom směsí diehlormethanua ethylesteru kyseliny octové, přičemž tímto způsobem bylzískán požadovaný produkt podle příkladu 11 ve forměhomogenní pevné látky (Rf = 0,31 , silikagel, eluční činidloethylester kyseliny octové) v množství 156 gxsaa miligramů(což znamená výtěžek 100 %) s odpovídajícími hodnotami^H-NMR spektra a ^C-NMR spektra. Vzorek vykrystalovalve formě hranolků.

Teplota tání : 169 - 170 °C (ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu) ^H-NMR spektrum a ^C-NMR spektrum vykazovalo přítomnostjednoho SCH^ isomeru. Tato <x. -SCH^ stereochemie bylapotvrzena rentgenovou áxfxaxžn krystalografickou metodou. - 71 - Příklad 12

Rostuppříprayy_ monolithné soli kyseliny /""l5-/~l<?< ( /1 S+Λ S+),2 oC ,4a ,6 ,8 /1 ,8a ^^77-8-(2,2-dimethyl-1-όχό- butoxy)dekahydro- (!> , Δ -dihydroxy-2-methyl-6-(methylthio)- 1-naf talenheptanové. Při provádění postupu podle tohoto provedeníse postupovalo tak, že roztok obsahující sloučeninu připra-venou podle shora uvedeného příkladu 11 (v množstvíICO miligramů, což odpovídá C,228 mmolu) v tetrahydrofu-ranu (v množství 1,5 mililitru) byl promícháván společněs 1,0 N roztokem hydroxidu lithného (v množství 0,46 mili-litru), což bylo prováděno pod atmosférou dusíku po dobu30 minut. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncen-trována za použití vakua a potom byla nanesena na náplňv koloně HP-20, kde byla zpracovávána (náplň ve formě ložekolony o rozměrech 3,81 centimetru x 2,54 centimetru) zapoužití destilované vody jako elučního činidla. Tato kolonabyla potom promyta následně deionizovanou destilovanouvodou (v množství 220 mililitrů) a směsí deionizovanédestilované vody a methanolu (v poměru 1 : 1 , v množství300 mililitrů). V pozdější fází eluování byl potom získáneluát, který byl potom odpařen a lyofilizován a tímtozpůsobem byl získán hydrátovaný analytický vzorekproduktu podletohoto příkladu 12 ve formě lehké'elektro-statické pevné látky (výtěžek 95 gramů, což odpovídá 84 %)s odpovídajícími hodnotami hmotnostního spektra, IR-spektraa ^H-NMR spektra.

Analýza pro C^H^LiO^S , 0,8 2 í^O (molekulová hmotnost = 493,38 ) : - 72 - vypočteno : C = 60,85 H = 9,12 S = 6,50 %nalezeno : C = 60,86 H =9,13 S= 6,73 % IR spektrum (K5r) : 3434 cm”1 (silný pás, OH) , 1709 , 1699 cm 1 (střední pás, 0=0) , 1587 cm (silný pás, COOLi), atd. hi-NMR spektrum (Β2θ , 270 MHz) : 0,87 (špatně definovaný dublet + triplet 6H ,--- , ch3 ) 1,23 (s , 6H , , CH3) 2,09 (s , 3H , CH3) 2,30 (m , 2H , > ch2-c-o) 3,04 (šířka s , 1H , ---- , CHSCH^) 3,67 (šířka s , 1H , --- , CHOH) 4,13 (šířka s, 1H , · --- , CH-OH) 5,14 (šířka s, 1H , . ·. , CH-O) ppm. Příklad 13

Postup přípravy 7-methyldekahydro-3-(methyl-sulfinyl)-8-/-2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yi)ethylZ-l-naftalenylesteru kyseliny /~lS-/“l o<, ,3 oi ,4a o< ,7/S ,8/3 -(2S+, 4S+), 8a Z3>_7_7-2,2-di me thylbutanové.

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn tak, žeroztok obsahující sloučeninu připravenou podle příkladu 11(v množství 114,8 miligramu, což odpovídá 0,252 mmolu) vesměsi dichlormethanu (v množství 4,0 mililitry) a methano-lu (v množství 1,0 mililitr) byl ochlazena a míchánv lázni obsahující směs suchého ledu a acetonu, která mělateplotu -78 C , přičemž potom bykl k této reakční směsipřidán roztok 95 %-ní kyseliny m-chlorperoxybenzoové(v množství 45,67 miligramu, což odpovídá 0,252 mmolu) - 73 - to dichlormethanu (v množství 1,0 mililitr), přičemž tentopřídavek byl proveden pomalým způsobem po kapkách. Takto ' získaná—směs-by-l-a-pot-om-po stupně--ponechána_ohřát_na_t.e.plotu_____ 0 °C , což trvalo 3,0 hodiny, přičemž toto zpracování seprojevilo v úplném vymizení sloučeniny připravené postupempodle příkladu 11 (analýza byla provedena chromatografickoumetodou v tenké vrstvě, TLC-metoda). Potom bylo v dalšímpostupu podle tohoto příkladu k takto získanéreakční směsipřidáno mírné přebytkové množství eterického diazomethanu(za účelem převedení kyseliny na méně polární ester, nebottímto způsobem se usnadní vyčištění produktu chromatografickýmzpůsobem) a potom po několika minutách byla takto získaná směszkoncentrována za použití vakua. Tímto způsobem byl získánzbytek, který byl podroben zpracovávání v chromatografickékoloně naplněné silikagelem (typ Baker, 60 - 200 mesh silika-gel v množství 10 gramů), přičemž jako elučního činidlapro tuto kolonu bylo použito dichlormethanu, směsidichlormethanu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 1:1),ethylesteru kyseliny octové a směsi ethylesteru kyselinyoctové a methanolu (v poměru 95 : 5), přičemž tímto způso-bem byla připravena požadovaný produkt podle příkladu 13 veformě homogenního bezbarvého prášku (chromatografickézpracovávání v tenké vrstvě, R^ =0,3 , silikagel, elučníčinidlo směs ethylesteru kyseliny octové a methanolu v pomě-ru 95 : 5), přičemž výtěžek tohoto produktu byl 109 miligra-mů, což odpovídá 91,7 % · Jak hodnoty ^H-NMR spektratak i hodnoty ^C-NMR spektra tohoto produktu odpovídalyočekávané struktuře, přičemž byla prokázána přítomnostdvou sulfoxidových diastereomerů v přibližném poměru 65 : 35.Tyto diastereomery nebyly snadno oddělitelné metodou chroma-tografického zpracovávání v tenké vrstvě, t. zn. metodouTLC . - 74 - Příklad 14

Postup přípravy monolithné soli kyseliny /"lS-/”lůč ( /1 S+, 4 S+), 2 oc ,4a/3 ,8/S ,8a©<_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-dekahydro- /2 , Λ -dihydroxy-2-methyl-6-(methylsulfinyl)-l-naftalenheptanové. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylnejdříve roztok obsahující sloučeninu připravenou pos-tupem podle přikladu 13 (v množství 108 miligramů,což odpovídá 0,229 mmolu) v tetrahydrofUranu (v množství4,0 mililitry) promícháván pod atmosférou dusíku společněs 1,0 N roztokem hydroxidu lithného (v množství 0,5mililitru) po dobu 30 minut, přičemž potom byla tatoreakční směs zkoncentrována za použití vakua za účelemodstranění tetrahydrofUranu. Tímto způsobem byl získán koncen-trát, který byl rozpuštěn v destilované vodě a tento roztokbyl potom zpracováván v koloně typu HP-20 (o rozměrechlože kolony 2,54 centimetru x 3,81 centimetru), přičemžpostupně byla tato kolona eluována deionizovanou destilovanouvodou (v množství 200 mililitrů) a směsí deionizovanédestilované vody a methanolu (v poměru 1 : 1 , v množství300 mililitrů). V pozdější fázi eluování byl získáneluát, který byl potom zkoncentrován za použití vakua apotom byl lyofilizován, čímž byl získán hydratovanýanalytický vzorek produktu připraveného podle tohoto příkladu14 ve formě elektrostatického bílého pevného materiálu(v množství 84 miligramů, což odpovídá výtěžku 72 %),přičemž takto získaný produkt měl odpovídající hodnotyhmotové spektroskopie, IR-spektra a ^H-N33R spektra.

Analýza pro C25H43LÍSO7 . 0,96 H^O (molekulová hmotnost = 511,88 ) : vypočteno : G = 58,65 H = 8,84 S = 6,26 Li = 1,36 nalezeno : G = 58,39 H = 8,86 S = 6,53 Li neprovedeno N = 0,19 % - 75 - IR spektrum (K3r) : 1719 cm“1 (silný pás,1045 cm“1 (silný pás,^H - NMR spektrum (Dg yU max 3429 cm G=0) t 1587 cm“1S=0)~~átd_. 0 , 270 MHz)

-1 (silný pás, OH),(silný pás, COOLi), 0,85 (5,6H , CH3) 1,13 , 1,17 (s , 3H fcaždý , CH3 ) 2,48 (d , 1H , J=17,0 , CH3 ) 2,56 (s , 0,35 H, CH3S=O ) 2.62 (s , 0,65 , CH3S=O) 3,02 (šířka s , 1H, CH(S=O)CH3) 3.62 (m , 1H, CH-OH) 4,02 (m , 1H , CH-OH) 5,12 , 5,14 (s , 1H, CH-0 dvou strne® diastereomerů)ppm . Příklad 15

Postup přípravy 7-methyldekahydro-3-(methyl-sulf‘onyl)-8-/~2-(te trahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftale-nylesteru kyseliny /" 1S-/“ 1 <*. ,3 * ,4a <s< ,7 /2 ,8 /2 (2S ,4S ),8a /L7_7-2,2-dime thylbu tanové. Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo tak, že byl nejdříve roztok obsahující produktpřipravený postupem podle příkladu 11 (v množství 150mi1tgramů, což odpovídá 0,3 mmolu) v dichlormethanu(v množství 5,0 mililitrů) promícháván při teplotě okolí,a potom byl k táto směsi přidán roztok obsahující 90 %m-chlorperoxybenzoová kyseliny (v množství 125 miligramů, cožodpovídá 0,66 mmolu) v dichlormethanu (v množství 1,0mililitr). Podle tohoto postupu nastala tvorba sulfoxidutéměř okamžitě, ale potom trvalo 3,0 hodiny než byla dokončena - 76 - tvorba sulfonu z tohoto sulfoxidu (potvrzeno analýzou chroma-tografie v tenké vrstvě, neboli metodou TLC). Přebytkovémnožství perkyseliny bylo odstraněno přídavkem minimálníhomnožství dimethylsulfidu. Potom byl v dalším postupupřidán mírný přebytek eterického diazomethanu (za účelempřevedení kyseliny na méně polární ester, nebot takto je možnousnadnit přečištění prováděné chromatografickou metodou),a po několika minutách byla takto zpracovaná směs zkoncen-trována za použití vakua. Tímto způsobem byl získánzbytek, který byl potom podroben chromatografickému zpra-cování v koloně naplněné silikagelem (typ Baker, 60 - 200mesh silikagel, v množství 10 gramů), přičemž eluováníbylo prováděno za pomoci dichlormethanu a směsi di chlor methanua ethylesteru kyseliny octové (v poměru 1 : 1), a tímtoshora uvedeným způsobem byl získán produkt podle příkladu 15ve formě homogenního bezbarvého prášku (chromatografickézpracováváni v tenké vrstvě , R^ = 0,33 , silikagel, ethyl-ester kyseliny octové), přičemž podle tohoto provedení bylo

získáno 137 miligramů, což odpovídá výtěžku 86 % J 1 13 jak hodnoty H sNMR spektra tak i hodnoty C-NMR spektraodpovídaly předpokládané struktuře. Příklad 16

Postup přípravy monolithné soli kyseliny /"lS-/"l-( S+, Δ S+) ,2 Oč ,4a /2» ,6 ,8 ,8a _?-8-(2,2-dimethyl- l-oxobutoxy)dekahydro- /5, Č\ -dihydroxy-2-methyl-6-(methyl-sulfonyl)-1-naftalenheptánové. Při provádění postupu podle tohoto příkladu pro-vedení byl roztok obsahující sloučeninu připravenou postu-pem podle příkladu 15 (v množství 100 miligramů, cožodpovídá 0,188 mmolu) v tetrahydrofuranu (v množství 4,0mililitry) promícháván pod atmosférou dusíku společně s - 77 - 1,0 N roztokem hydroxidu lithného (v množství 0,38 mililitru),přičemž toto zpracovávání bylo prováděno po dobu 20 minuta potom byla takto získaná-rěákčni-šměs-^kořicentrována^zapoužití vakua, přičemž účelem bylo odstranění použitéhotetrahydrofuranu. Takto byl získán koncentrát, který bylpotom rozpuštěn v destilované vodě, a potom byl tentoroztok zpracováván v koloně typu HP-20 (o rozměrech ložekolony 2,54 centimetru x 3,81 centimetru), přičemž jakoelučního činidla bylo použito postupně deionizované vody(destilované) v množství 200 mililitrů a směsi deionizovanédestilované vody a methanolu (v poměru 1 : 1 , v množství300 mililitrů). V pozdější fázi tohoto eluování byl získáneluát s produktem, který byl potom zkoncentrován za použitívakua a potom byl lyofilizován, čímž byl získán hydratovanýanalytický vzorek produktu podle tohoto příkladu 16 veformě elektrostatické, bílé pevné látky (v množství 93,2miligramu, což odpovídá výtěžku 89,2 %) s odpovídajícímibodnotam-j hmotnostňího spektra, IR-spektra a 1H-NW spektra.

Analýza pro Cg^H^-jOgSLi . 0,61 ^0 (molekulová hmotnost = 521,29)

Hmotové spektrum : 503 (Μ - H) kyselina , 511 (M + H)+ , 517 (Μ + H + Li)+ , 509 (Μ - H + Li) + kyselina , atd.

Vypočteno : C = 57,57 N = 0,00 % H = 8,54 S = 6,15 Li = 1,33 Nalezeno : C =57,35 N = 0,19 % H = 8,52 S = 6,55 Li nestanoveno IR spektrum (KBr) : /1 max 3435 cm”1 (silný pás, OH) , 1717 cm'1 (silný pás , C=0) , 1587 cm'1 (silný pás, COOLi) ,1122 , 1161 cm'1 (silný pás , S02) , 1315 až 1279 cm'(silný pás, SO2I , atd. - 78 - - NMR spektrum 0,75 (t ,1,11 (s ,2,25 (m ,2,55 (d ,2,95 (s ,3,50 (t ,3,60 (m ,4,00 (t ,5,00 (s , (D20 , 270 MHz) čT : 6H , CH3) 3H každé , CHj) 2H , CH2C=0) 1H , J=17,0, CH ) 3H , SO2CH3) 1H , CHS02CH3) 1H, CH-OH) 1H, CH-OH) 1H, CH-O) ppm . 17

Postup přípravy 3,3-bis(fenylthio)dekahydro-7-methyl-8-/~2-(tetrabydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenyl-esteru kyseliny /~lS-/"l Oč ,4a <X.,7 /3> ,8/2 (2S+,4S+),8a/2_7_7- 2,2-dimethylbutanové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto provedenibyl nejdříve ke zchlazenému (použito ledové lázně) a mícha-nému roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou postupempodle příkladu 1, provedení F (neboli sloučeninu 1-F) vmnožství 105 miligramů, což odpovídá 0,25 mmolu), ve směsi,dichlormethanu (v množství 0,5 mililitru) a ledové kyselinyoctové (v množství 0,5 mililitru) pod atmosférou argonupřidán thiofenol (v množství 103 yUl, což odpovídá 1,0mmolu), přičemž potom v dalším postupu následoval přídavekbortrifluoridetherátu (v množství 31 ^ul, což odpovídá0,25 mmolu). Po 1,5 hodinovém zpracovávání byla provedenaanalýza této reakční směsi metodou chromatografickéanalýzi v tenké vrstvě, což bylo provedeno při teplotě 0 °Ca tímto způsobem byla zjištěna nepřítomnost sloučeniny1-F, přičemž byla zjištěna pouze přítomnost produktu. - 79 -

Po dalších 2 hodinách byla k této reakční směsi přidánasolanka (v množství 15 mililitrů) a takto získaná směs — ---------by-l-a- potom--e-x-trahována-e-thyl-es-te-r-em-iy-seliny_o-c.to_v.é_(.ve___ formě 3 podílů po 15 mililitrech). Tímto způsobem bylyzískány jednotlivé extrakty, které byly spojeny, přičemžtento spojený podíl ethylacetátových extraktů byl potompromyt solankou, potom byl sušen bezvodým síranem sodným^a^SO^ a potom byl tento produkt odpařen za použití vakuaa tímto způsobem byla získána gumovitá hmota. Tento gumovitýprodukt byl potom zpracován chromatografickým postupem v kolo-ně naplněné silikagelem (typ Baker, 60 * 200 mesh, v množství30 gramů), přičemž kolona byla eluována směsí ethylesterukyselino octové a hexanu (v poměru 3 : 7) a tímto způsobem . bylo získáno 100 miligramů požadovaného produktu podle příkladu 17 (což odpovídá výtěžku 65,5 %) s odpovídajícími1 13 hodnotami H-NMR spektra a C-NMR spektra. Příklad 18 'Postup přípravy monilithné soli kyseliny /”lS-/”l S+, Z) S+),2 DC ,4a ,8 /3, 8a ^7^7-8-(2,2-dimethy 1-1-oxobutoxy)- . dekahydro-/2> , Z\ -dihydro-2-methyl-6,6-bis(fenylthio)-l- naf t alenhep t ano vé.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, žemíchaný roztok produktu připraveného postupem podle pří- » kladu 17 (v množství 150 miligramů, což odpovídá 0,246 mmolu) v tetrahydrofuranu (v množství 5 mililitrů) při

, teplotě místnosti a pod atmosférou argonu byl zpracován 1,0 N roztokem hydroxidu litného (v množství 491 yul, což odpovídá0,491 mmolu). Po 45-ti minutovém zpracovávání bylo použitérozpouštědlo zvětší části odpařeno pomocí proudu dusíku,čímž byl získán zbytek v podobě gumovitého materiálu.

Tento zbytek byl potom rozpuštěn v 10 %-ním methanolu ve - 80 vodě a potom, byl tento produkt zpracován chromátografickýmzpůsobem v koloně typu HP-20 (o rozměrech lože kolony3,81 centimetru x 2,54 centimetru), přičemž jako elučníhočinidla bylo použito deionizované destilované vody(v množství 300 mililitrů) a směsi 75 % methanolu ve vodě(vmnožství 300 mililitrů), a tímto způsobem byl v pozdějšífázi eluování získán homogenní eluát produktu podle tohotopříkladu 18. Tento eluát byl potom odpařen za použití vakuaa potom byl lyofilizován po dobu přes noc, přičemž tímtozpůsobem bylo získáno 85 miligramů hydratovaného analytickéhovzorku produktu podle tohoto příkladu 18 (což odpovídávýtěžku 53,3 %) ve formě bílé pevné látky s odpovídajícímihodnotami hmotového spektra, IR spektra a 1H-NMR spektra.

Analýza pro C36H49°6S2· 11 * 1,8 H2° (molekulová hmotnost = 681,27) : vypočteno : C = 63,47 H = 7,78 S = 9,41 nalezeno : C = 63,51 H = 7,74 S = 9,36 . IR (KSr) : 3427 cm”1 (OH) , 1716 cm"1 (C=0, ester) , 1583 cm” (C=0, sůl kyseliny) .

Hmotové spektrum : (M + Li)+ - 649 , (M + Li)+ + Li = 655 , (M - H)” = 641 , (M -H)'+ Li - 647^H-NMR spektrum (DgO , 270 MHz) : 0,48 (s šíře, 3H, CH-*) 0,66 (t , 3H , CH3) 1,09 (d , 6H , CH-j) 3,50 (s šíře, 1H, CH-OH) 4,02 (s šíře, 1H, CH-OH) 4,94 (s šíře, 1H, CH-O) 6,96 , 7,10 , 7,18 , 7,27 a 7,56 (5H , šíře , aromatické protony ) ppm . - 81 - -------P-os-tup-přípravy-—7-met;hyl^ekahy-dro-3-(^flyi^Mx>)-8-/"-2—<Λβ-~ trahydro-4-hy droxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) -ethyl7-l-naf talenyl- esteru kyseliny >3 <X ,4aůc ,7 ,8 (2S+,4S+), 8a ^2>J7_7-2,2-dimethylbutanové. Příklad 19 Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylroztok obsahující sloučeninu podle příkladu 17, t. zn.sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 17 (vmnožství100 miligramů, což odpovídá 0,164 mmolu) a tri-n-butyl-cínhydrid (v množství 88 ýul, což odpovídá 0,327 mmolu)v suchém benzenu (v množství 3 mililitry) zahříván přiteplotě zpětného chladiče při teplotě varu rozpouštědla a podatmosférou argonu po dobu 40 minut. Potom byl k tétoreakční směsi přidán azobisisobutyronitrii (v množství12 miligramů) , přičemž toto přidávání bylo provedeno veformě 3 podílů každých 10 minut jeden podíl během prová-dění tohoto zahřívání pod zpětným chladičem při teplotě varurozpouštědla. Tímto způsobem byl získán roztok reakční směsi,který byl potom ochlaeen nateplotu místnosti. Použité roz-pouštědlo bylo potom odpařeno za použití proudu dusíku. *ímtozpůsobem bylzískán gumovitý zbytek, který byl potom zpraco-ván chromátografickým způsobem v koloně naplněné silikagelemtyp Baker, 60 - 200 mesh, v množství 25 grantů), přičemželuování produktu bylo provedeno postupně za pomoci směsiethylesteru kyseliny octové a hexanu (v poměru 2:8 a3 :7) , přičemž tímto způsobem byl získán TLC-homogenníprodukt (TLC-chromatografie v tenké vrstvě) podle tohotopříkladu 19 (v množství 65 miligramů, což odpovídá výtěžku 82,9 %) ve formě pevné látky s odpovídajícímil 11 hodnotami H-NMR spektra a C-NMR spektra. Při dalšímpokusu, při kterém bylo použito sloučeniny připravené pos-tupem podle příkladu 17 jako výchozí látky v množství 170miligramů, bylo získáno dalších 120 miligramů produktu podle - 82 - tohoto příkladu 19 . Příklad 20

Postup přípravy monolitně soli /~lS-/"l Λ6 ( β S+, Λ S+), 2 ot ,4a /S ,6 ^>,8 /2 ,8a<%_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-dekahydro- β , A -dihydroxy-2-methyl-6-(fenylthio)-l-naftalen-heptanové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylroztok obsahující sloučeninu připravenou postupem podlepříkladu 19 (v množství 60 miligramů, což odpovídá 0,116mmolu) v tetrahydrofuranu (v množství 1,0 mililitr) za ’ " promíchávání při teplotě místnosti a pod atmosférou argonuzpracováván 1,0 N roztokem hydroxidu lithného (v množství232 yul , což odpovídá 0,232 mmolu) . Po jednohodinovémzpracovávání této reakční směsi bylo použité rozpouštědloz větší části odpařeno pomocí proudu dusíku, přičemž tímtozpůsobem byl získán gumovitý zbytek. Tento gumovitý materiálbyl potom rozpuštěn v 5 %-ní směsi methanolu a vody apotom byl tento produkt zpracováván chromatografickýmzpůsobem v koloně typu HP-20 (o rozměrech lože kolony1,77 centimetru x 2,54 centimetru), přičemž jako elučníhočinidla bylo použito deionizované destilované vody (v množství200 mililitrů) a 75 %-ního methanolu ve vodě (v množství200 mililitrů) a tímto způsobem byl získán v pozdějšífázi eluování TLC-homogenní produkt podle tohoto příkladu20 v daném eluátu (TLC : chromatografie v tenké vrstvě).

Takto získaný eluát byl potom odpařen za použití vakua atakto získaný zbytek byl potom lyofilizóván po dobu přesnoc, přičemž tímto způsobem bylo získáno 52 miligramůproduktu (což odpovídá výtěžku produktu 80,9 %) ve forměhydratovaného analytického vzorku podle tohoto příkladu20 ve formě bílé pevné látky s odpovídajícími hodnotami - 83 - IR-spektra, hmotového spektra a ^K-WER spektra.

Analýza~O~ro ti -q-^-r-q- (molekulová hmotnost = 554,20 ) : vypočteno : C = 65,01 H = 8,46 S = 5,78 nalezeno ·* G = 65,18 H = 8,24 S = 5,46 IR (KBr) spektrum : 3437 cm (OH) , 1716 cm~^ (C + 0 , ester) , 1583 cm .1, (C=0 , sůl kyseliny) .

Hmotové spektrum : (M + Li)+ = 541 , (M+2li-H)+ = 547 ^H-NMR spektrum (DgO , 270 MHz) : 0,73 (d , 3H , CH-j) ,0,80 (t , 3H, CH3) 1,07 (a , 6H, CH3) 3,35 (s šířka, 1H , CH-S) 3,56 (s šířka, 1H, CH-OH) 4,04 (s šířka, 1H, CEH-OH) 5,04 (s šířka, 1H, CH-O) 6,87 , 6,98 a 7,10 (5H, šířka, aromatické protony)ppm . Příklaa 21

Fostup přípravy 7-methyiaekahyaro-3-(fenylsulfinyl) -8-A2-(tetrahyaro-4-hyaroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl7-l-naf tale-ňylesteru kyseliny /"lS-/"lcC ,3 ,4a oc ,7 /S ,8/2> - (2S+, 4S+), 8a /Se7_7-2,2-aime thylbutanové. Při prováaění postupu počle tohoto příklaau bylk pručce zchlazenému roztoku (o teplotě -68 °C za použitílázně suchého leau a acetonu) obsahujícímu sloučeninu - 84 - připravenou postupem podle příkladu 19 (v množství 60 mili-gramů, což odpovídá 0,116 mmolu) ve směsi dichlormetha-nu (v množství' 1,0 mililitr) a methanolu (v množství5 kapek), přičemž tento roztok byl současně promícháván,a pod atmosférou argonu přidáván roztok m-chlorperoxybenzoovékyseliny (ve formě roztoku o koncentraci v rozmezí od 80 do85 %, v množství 23,6 jailigramu, což odpovídá 0,116 mmolu)v dichlormethanu (v množství 0,5 mililitru), přičemž toto -» přidávání bylo prováděno pó kapkách. Po dokončení tohotopřídavku byl takto získaný roztok postupně ohřát až nateplotu 0 °C (za pomoci ledové lázně) a potom byl tentoroztok promícháván po dobu 1,5 hodiny. Přebytkové množstvím-chlorperoxybenzoové kyseliny bylo potom odstraněno přídavkemjedné kapky cyklohexenu. Po několika minutách bylo potom.použité rozpouštědlo odpařeno za pomoci proudu dusíku. Tímto způsobem byl získán gumovitý materiál, který bylrozpuštěn ve směsi tetrahydrofuranu a ethyleteru (v poměru1 : 2 , vmnožství 2 mililitry) a potom bylo provedenozpracovávání tohoto roztoku mírným přebytkovým množstvímdiazomethanu v ethyleteru (za účelem převedení kyselinyna ester) a potom byla tato reakční směs promíchávána podobu několika minut. Přebytkové množství diazomethanu bylopotom odstraněno přídavkem jedné kapky ledové kyselinyoctové. V dalším postupu bylo potom použité rozpouštědloodstraněno odpařením, přičemž bylo použito proudu dusíku. Tímto způsobem byl získán gumovitý materiál, který bylpotom chromatografován na dvou předem potažených silika-gelových deskách určených k provedení chromatografického · zpracovávánív tenké vrstvě (TLC-chromatografie) (E. Merck, 20 centimetrů x 20 centimetrů x 0,5 milimetru, ethylester , kyseliny octové jako vyvíječí činidlo) , přičemž tímtoshora uvedeným postupem byl získán TLC-homogenní produktpodle tohoto příkladu 21 (v množství 54 miligramů, cožodpovídá výtěžku 84,9 %) ve formě pevné látky s odpovídají-cími hodnotami ^H-NMR spektra a C - NMR spektra. - 85 - Příklad 22

Po^up^řlpra5iy_mdnoirťňě'_soli'"kýTeliny 2o6,4a /^,6/^, ,8/^ ,8ačxL_7_7-8-(2,2-dime thyl-l-oxobutoxy )-dekahydro- /4, 4 -dihydroxy-2-methyl-6-(fenylsulfinyl)-l-naftalenheptanové. Při provádění postupu podle tohoto příkladu provede-ní byl promíchávány roztok produktu připraveného postupempodle příkladu 21 (v množství 52 miligramů, což odpovídá0,094 mmolu) v tetrahydrofuranu (v množství 1,0 mililitr)při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu zpracová-ván 1,0 N roztokem hydroxidu litného (v množství 188mililitrů, což odpovídá 0,188 mmoluů. Po 1,0 hodinovémzpracovávání bylo použité rozpouštědlo z větší částiodpařeno, k čemuž bylo použito proudu dusíku, a tímtozpůsobem byl získán gumovitý zbytek. Tento gumovitýmateriál byl potom rozpuštěn v 5 %-ním methanoluve voděa potom byl tento produkt zpracováván chromatografickýmzpůsobem v koloně HP-20 ( o rozměrech lože kolony 1,75centimetru x 2,54 centimeru), přičemž jako elučníhočinidla bylo použito deionizované destilované vody (v množ-ství 200 mililitrů ) a 70 %-ní směsi methanolu ve vodě(v množství 200 mililitrů), přičemž tímto způsobem bylzískán v pozdější fázi eluát TLC-homogenního produktupodle tohoto příkladu 22 (TLC : chromatografie v tenkévrstvě). Takto připravený eluát byl potom odpařen zapoužití vakua a potom byl produkt lyofilizován po dobu přesnoc, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 50 miligramůhydrátovaného analytického vzorku produktu podle příkladu22 (což odpovídá výtěžku 92,6 %) ve formě bílé pevnélátky s odpovídajícími hodnotami IR-spektra, hmotovéhospektra a ^H-NMR spektra. - 86 - S = 5,58 S = 5,64

Analýza pro ^30^45°?^ * 1,0 h2o (molekulová hmotnost = 574,70 )

Vypočteno nalezeno C = 62,69C = 62,59 H = 8,24H = 8,31 IR (KBr) spektrum3441 cm"1 (OH) ,1632 cm"1kyseliny) 1718 cm -1 (0=0 ( aromatické vazby C=C) ester) , 1586 cm"1 (0=0 sůl

Hmotové spektrum : (M + H)+ = 551 , (M + H) + + Li = 557(Μ - H)" = 549 , (M + H)+ + Na = 573(M + H)+ + Na + 2Li = 585 , atd.' (M + H) + + Li = 563(M + H)+ + Na + Li ; 579 , NMR spektrum (Ρ2θ » 270 MHz) : 5* 0,74 (a , 3H , J = 8,0 ppm , CH3) 0,80 (5,3 H , J= 8,0 ppm , CH3) 1,19 (č , 6H , ch3) 2,27 (m , 1H) 2.62 (a , 1H, J = 16,0 ppm , -CH ) 3,10 (s , 2H , CH2C=0 ) 3.63 ( úzké rozmezí m , 1H, CH-OH) 4,03 (úzké rozmezí m, 1H, CH-OH) 5,22 (s , 1H , CH-0 ) 7,61 (m , 5H , aromatické protony) ppm . Pří.klad. 23

Postup přípravy 7-methyldekahydro-3-(fenylsulfonyl)-S-Z"2-( tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl7-l-nafta-lenylesteru kyseliny /~lS-/"l ,3 ,4a ,7 /3,8/3- (2S+,4S+),8a /2_7_7-2,2-dimethylbutanové. - 37 - Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo tak, že promíchávaný roztok, který obsahovalsloučeninu připravenou postupem podle příkladu 19(v množství 60 miligramů, což odpovídá 0,116 mmolu)ve směsi dichlormethanu (v množství 1,0 mililitr) amethanolu (v množství 5 kapek) při teplotě místnosti apod atmosférou argonu zpracováván za pomoci m-chlorperoxy-benzoové kyseliny (v koncentraci v rozmezí od 80 do 85 % ,v množství 59 miligramů, což odpovídá 0,29 mmolu) .

Po 2 hodinovém zpracovávání bylo přebytkové množstvím-chlorperoxybenzoové kyseliny odstraněno přidáním dvoukapek cyklohexanu. Po dalších několika minutách bylo použitérozpouštědlo odpařeno za pomoci proudu dusíku. xímto způsobembyl získán gumovitý produkt, který byl potom rozpuštěnv tetrahydrofuranu a ethyleteru (směs v poměru 3:1,v množství 2 mililitry), přičemž potom byl takto získanýprodukt zpracováván mírným přebytkovým množstvím diazomethanuv ethyleteru (za účelem převedení kyseliny na ester) apotom byl tento roztok promícháván po dobu 1,0 hodiny.Přebytkové množství diazomethanu bylo potom odstraněnopřídavkem dvou kapek ledové kyseliny octové. Použitérozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařováním za použitíproudu dusíku. Tímto způsobem byl opět získán gumovitýmateriál, který byl zpracováván potom chromátografickýmzpůsobem v koloně naplněné silikagelem (typ Baker, v množstvíiggxaa: 15 gramů , 60 - 200 mesh) a jako elučního činidlabylo postupně použito směsi ethylesteru kyseliny octové ahexanu (v poměru 3:7 a 4 : 6 ) a tímto způsobem bylzískán TLC-homogenní produkt podle tohoto příkladu 23(v množství 52 miligramů, což odpovídá výtěžku 81,6 %)ve formě pevné látky s odpovídajícími hodnotami ^H-NMRspektra a - NMR spektra. Příklad 24 - 88 -

Postup přípravy monolitně soli /”lS-/'l^ ( /^S+, /) S+), 2o< ,4a/S,6/S ,8/1 ,8ao<í_7_?-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-dekahydro- /5 , Δ -dihydroxy-2-methyl-6-(fenylsulfonyl)-l-naftalenheptanové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylmíchaný roztok obsahující sloučeninu připravenou podlepříkladu 23 (v množství 52 miligramů, což odpovídá0,095 mmolu) v tetrahydrofuranu,.(v množství 1,0 mililitr)při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu zpracováván1,0 N roztokem hydroxidu litného (v množství 189 yul, cožodpovídá 0,189 mmolu). Po 1,0 hodinovém zpracovávání bylopoužité rozpouštědlo z větší části odpařeno, k čemuž bylopoužito proudu dusíku, a tímto způsobem byl získán gumovitýzbytek. Tento gumovitý materiál byl potom rozpuštěn v5 %-ním methanolu ve vodě a potom byl tento roztok zpra-cováván chromátografickým způsobem v koloně typu HP-20(o rozměrech lože v koloně 1,71 centimetru x 2,54 centimetru) ,přičemž jako elučního činidla bylo použito děionizovanédestilované vody (v množství 200 mililitrů) a směsi75 % methanolu ve vodě (v množství 200 mililitrů) , přičemžv pozdější fázi eluování byl získán eluát TLC-homogenníhoproduktu podle příkladu 24 (TLC : chromatografie v tenkévrstvě). Takto získaný eluát byl potom odpařen za použitívakua a potom byl lyofilizován po dobu přes noc, a tímtozpůsobem bylo připraveno 50 miligramů hydrátovaného analytic-kého vzorku produktu podle příkladu 24 (což odpovídávýtěžku 93,1 %) ve formě bílé pevné látky s odpovídajícímihodnotami IR spektra a ^H-NMR spektra.

Analýza pro . Li . 1,25 HgO (molekulová hmotnost = 595,16 ) ; vypočteno : C - 60,55 H = 3,04 S - 5,39 nalezeno : C a 60,88 H = 7,89 S = 5,02 - 89 IR (KBr) spektrum : 3433 cm'1 (0x4) , 1714 cm-1 (0=0 _1587—xan™—(C=O—sůlkysel-iny-)-.— , ester ) , 1626 cm -1

Hmotnostní spektrum (M - 4 + 2Li) + = 5 73 , (M - 4 + 2Li)+ + Li = 579 , (M r-' H)~ = 565 , (M - H)~ + Li = 571 (Μ - H + 2Li)+ + N ía a 595 . ^-H - NMR spektrum (D20 , 270 MHz) : ď 0,73 (d , 3H , J=8,0 ppm , CHj) 0,77 (t , 3H , J=8,0 ppm , CH^) 1,15 (d , 6H , CH3) 2,27 (m , 1H , CH2C=O) 2,68 (os tré rozmezí d, 1H , J = 16,0 ppm , CH ) 3,51 (s , široký pás, 14, CH-SO2 - ) 3,63 (s , široký pás, 1H, CH-OH) 4,03 (s , široký pás, 1H, CH-CH ) 5,04 (s , široký pás, 1H, CH-O) 7,59 , 7,69 a 7,80 (5H , š iroký pás, aromatické protony) ppm . P ř í k 1 a d '25

Postup přípravy 3-(acetylthio)dekahydro-7-methyl-3-/”2-(t etr ahy dro-4-hy droxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) e thyl7-l-naftalenyl-esteru /"lS-/"l &amp; ,3 ,4a c* ,7 ,8 (2S+,4S+), 8a/^_7_7- 2,2-dimethylbutanové kyseliny .

Metoda I 25 - A Postup přípravy 1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3-Z" /" (I,l-dimethyleťnyl)dimethylsilyl7oxy7- - 90 - 7-methyl-8-/~2-( tetrahydro-4-/- /” (1,1-dimethyl- ethyl)dimethylsilyl7oxy7-6-oxo-2H-pyran-2-yl)- ethyl7-l-naftalenylesteru Γ1S-/“ 1 =< (R+), 3/2> ,4 ,7/4 ,8/3 (2S+,4S+) ,8a/3_7_7-2-methyl- butanové kyseliny . Výchozím materiálem pro přípravy výše uvedenéhomeziproduktu A , neboli meziproduktu připraveného postupempodle provedení A, byl podle tohoto provedení 1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3-hy droxy -7 -methyl-S-/~2-(tetrahydro-4-hy droxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl7-l-naftalenylester /” 1S-/” 1 (R+), 3/3 ,4/3 ,7/3 ,8/3 (2S+,4S+), 8a/3_77-2-methylbutanové kyseli-ny. Postup přípravy tohoto výchozího materiálu je popsánv patentech Spojených států amerických č. 3 983 140 a4 346 227 . Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyla nejdříve suspenze obsahující výchozí materiál (v množství21,7 gramu, což odpovídá 0,0535 molu) v 50 mililitrechsuchého methylenchloridu zpracovávána za pomoci 5,5 gramu(což odpovídá 0,374 molu, to znamená 7,0 ekvivalentů)imidazolu, přičemž potom následoval přídavek 26,6 gramů(což odpovídá 0,176 molu, neboli 3,3 ekvivalenty) t-butyl-dimethylsilylchloridu. Potom byla tato směs promíchávánapo dobu 15 hodin při teplotě okolí a pod atmosférou argonu,přičemž takto získaná reakční směs byla potom zfliltrována azkoncentrována. Tímto způsobem byl získán zbytek, kterýbyl rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové, potom bylatato směs znovu zfiltrována a zkoncentrována. Tímto způsobemvyčištěný produkt byl potom isolován odfiltrováním přessilikagel, přičemž eluování bylo provedeno za pomoci směsi 25 % hexanů v ethylesteru kyseliny octové, přičemžpotom bylo prováděno eluování za pomoci 10 % hexanů vethylesteru kyseliny octové a tímto způsobem bylo připraveno30,3 gramu (což odpovídá výtěžku 89 %) výše uvedené - 91 sloučeniny 25-A ve formě bezbarvého, vizkozního oleje , kterývykazoval odpovídající hodnoty spekter.

Chromatografie v tenké vrstvě : = 0,23 (silikagel, 20 % ethylester kyseliny octové v hexanech . 25 - B Postup přípravy dekahydro-3-/~/"{1,1-dimethyl-e thy 1) di me thy 1 si ly 17oxy 7-7 -me thy1-8-/" 2 - (tetrahydro-4-/”/ (l,l-dimethylethyl)-dimethyl-silyl7oxy7-6-oxo^2H-pyran-2-yl)-ethyl7-l-nafta-lenylesteru kyseliny ΓlS-/”l * (R+),3/£ , 4a oč ,7 /S ,8/i (2S+,4S+),8a/š_7-2-methylbutanové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylnejdříve roztok obsahující 30,3 gramu (což odpovídá 0,047molu) meziproduktu 25-A , to znamená sloučeniny připravenépostupem podle příkladu 25 provedení A, v asi 250 mililitrechethylesteru kyseliny octové řádně odplyněn a potom přečiš-těn argonem. Potom byl přidán k této směsi katalyzátor,kterým byl v tomto provedení platina nanesená na uhlíku(Pt-C) v množství 1,5 gramu a takto získaná směs bylapotom zpracovávána vodíkem pod tlakem 345 kPa, což byloprováděno za míchání v Parrově zařízení po dobu přes noc(to znamená asi 18 hodin). Potom byl alikvotní podíltakto získané reakční směsi zpracován fluorovodíkem HF,přičemž analýzou takto získaného produktu chromatografickoumetodou v tenké vrstvě bylo zjištěno, že reakce neproběhlaúplně. Výše uvedená reakční směs byla proto zfiltrovánaza pomoci Celitu, potom byla smíchána s větším množstvímkatalyzátoru (1,5 gramu) a potom byla tato reakční směsopět podrobena zpracovávání vodíkem (pod tlakem 345 kPa)v Parrově zařízení, což probíhalo po dobu dalších 20 hodin.

Po tomto zpracování bylo analýzou provedenou chromatografic-kou metodou v tenké vrstvě prokázáno, že reakce bylaúplná, přičemž se vytvořil požadovaný produkt a určité - 92 - množství děsilylovaného produktu. Tato směs byla proto znovuzfiltrována za použití Celitu a tímto způsobem získanýfiltrát byl potom zkoncentrován za použití vakua. Tímtozpůsobem vznikl zbytek, který byl potom rozpuštěnv asi 150 mililitrech methylenchloridu a potom byltento produkt zpracován za pomoci 4,87 gramu (což odpovídá0,0716 molu, což je 1,5 ekvivalentu) imióazolu a 9,34gramu (což odpovídá 0,0620 molu, což je 1,3 ekvivalentu)t-butyl-dimethylsilylchloridu. Po promíchání této směsi,které bylo prováděno po dobu 3 hodin, byla takto získanáreakční směs zkoncentrována, potom byla zředěna ethyle steremkyseliny octové, zfiltrována a zkoncentrována. Tímto způsobembyl získán surový produkt, který byl přečištěn chromatogra-fickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučníhočinidla bylo použito 25 % ního ethylesteru kyselinyoctové v hexanech, a tímto způsobem bylo získáno 30,2gramu (což odpovídá 99 %-nímu výtěžku) meziproduktu 1-Bve formě bezbarvého, vizkozního oleje s odpovídajícími .hodnotami ^H-NIvIR spektra a ^^C-NMR spektra.

Chromatografie v tenké vrstvě : R^, = 0,25 (silikagel, 20 %-ní ethylester kyseliny octové vhexanech). 25 - C Postup přípravy dekahydro-3-/~/”(l,l-óime-thylethyl)dimethylsilyl7oxy?-7-methyl-8-/~2-(tetrahydro-4-Z" Z" (1,1-dimethylethyl)-dime thylsilyl7oxy?-6-hydroxy-2H-pyran-2-yl)-ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /~1S-/"li (R+),3/S ,4a ot,7/S ,8/S (2S+ ,4S+),8a/3_7- 2-methylbutanové. Při provádění postupu podle tohoto provedení sepostupovalo tak, Že roztek obsahující 983 miligramů (cožodpovídá 1,54 mmolu) meziproduktu 25-B, to znamená slou- - 93 - ceniny připravené podle postupu 25 provedení B, ve 25mililitrech tetrahydrofuranu, byl zpracován diisobutylalumi-"niůmhydridam (“v_mnó‘ž’s'tví—1769—mmolu7_ve“form'ě I7T4——mililitrů 1,5 M roztoku v toluenu), přičemž přídavektéto látky byl prováděn postupně po kapkách pod atmosférouargonu při teplotě -78 °C . Po promíchání této reakčnísměsi, které bylo prováděno po dobu 2 hodin při teplotě-78 °C , byl přidán methanol (v množství 0,27 mililitru)a takto získaný roztok byl potom promícháván po dobu 10minut. Potom byla použitá chladící lázeň odstraněna a potombyla do této reakční směsi přidána voda (v množství 1,1mililitru), celit (v množství 1,1 gramu) a síran sodný(v množství 5,5 gramu). Takto připravená směs byla potompromíchávána po dobu 1 hodiny a potom byla zfiltrována.Tímto způsobem byl získán filtrát, který byl zkoncentrovánza použití vakua a tímto způsobem bylo získáno 0,983gramu bezbarvého oleje (což znamená výtěžek 100 %), a tentoolej byl potom použit přímo pro následující reakci bezdalšího přečíslování. Podíl tohoto surového materiálu bylpotom chromátograficky zpracováván za použití silikagelu,přičemž jako elučního činidla bylo použito 1 %-níhoisopropylalkoholu v hexanech. Takto získaný produkt bylanalzován, přičemž pomocí ^H-NMR spektra byly proká-zány laktolové isomery a stopová množství výchozíhomateriálu.

Chromatografie v tenké vrstvě : R^ = 0,22 - 0,39 (silikagel, 20 %-ní ethylester kyseliny octové v hexanech). 25 - D Postup přípravy dekahydro-3-/”/”(l,l-di-methylethyl) dimethylsi lyl7oxy 7-7-methyl-8-/~2- (t etrahy čro-4—/”/" (1,1-dime thy le thy 1) -dimethylsi lyl7oxy7-6-(1-me th oxy-l-me thyl-ethoxy)-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru - 94 - kyseliny /“lS-/"! ú/ (R+) ,3/1 ,4a oc ,7/6 >8/6 -(2S+, 4S+), 8a/4_7-2-methylbutanové. Při provádění postupu podle tohoto provedení se postupovalo tak, že k roztoku, který obsahoval 881 miligramů(což odpovídá 1,37 mmolu) surového meziproduktu 1-C,to znamená sloučeniny připravené postupem podle příkladu 1,provedení C, v 15 mililitrech methylenchloridu při teplotě0°C a pod atmosférou argonu, přidáno 1,97. mililitru(což odpovídá 20,6 mmolu, to je 15 ekvivalentů) 2-methoxy-propenu, přičemž potom v další fázi následoval přídavekroztoku,který obsahoval 21 miligramů (což odpovídá 0,0825mmolu, to je 0,06 ekvivalentu) pyridinium-p-toluensulfonátu(PPTS) vé 2 mililitrech methylenchloridu. Taktopřipravená směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin,přičemž takto získaná homogenní reakční směs byla potomnalita do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potombyla zředěna ethylesterem kyseliny octové. Tímto způsobembyla získána vodná vrstva, která byla potom extrahovánaethylesterem kyseliny octové (dvakrát), přičemž byly získányorganické vrstvy, které byly spojeny a tento spojený podílorganických vrstev byl potom sušen (za pomoci síranu hořeč-natého),potom byl tento produkt zkoncentrován a zpracovánchromátografickým způsobem na silikagelu, přičemž jakoelučního činidla bylo použito 5 % směsi ethylesteru kyse-liny octové v hexanech a potom bylo eluování provedení sesměsí 25 % ethylesteru kyseliny octové v hexanech. V některých frakcích obsahujících meziprodukt25-Ď, to znamená sloučeninu podle tohoto příkladu 25, prove-dení D, byla zjištěna větší podíl R^, nečistot . Tytofrakce byly potom spojeny, zkoncentrovány a potom byl tentomateriál znovu zpracováván chromatografickým postupem zapoužití silikagelu, přičemž eluování bylo nejprve provedenoza pomoci hexanů a potom 5 %-ním roztokem ethylesteru - 95 - kyseliny octové v hexanech. Ostatní frakce z první kolony,které obsahovaly meziprodukt 25-D , to znamená sloučeninupřipraVovani3ú“^_dlé‘"tohlítb”'príklaau'_257nprbvedénl_r>7 byly'pouze mírně znečištěny menším podílem nečistot. Tyto frakce byly potom spojeny, zkoncentrovány a potom byltento podíl opětně zpracováván chromatografickým způsobemza použití silikagelu, přičemž eluování bylo prováděno10 %-ním roztokem ethylesteru kyseliny octově v hexanech.Potom byly všechny frakce obsahující meziprodukt 25-D spojeny, tento spojený podíl byl zkoncentrován a potom byl sušenza použití vakua, přičemž tímto způsobem bylo získáno624 miligramů (což odpovídá výtěžku 64 %) meziproduktu25-D , to znamená sloučeniny podletohoto příkladu 25, provedení D , ve formě bezbarvého, vizkozního oleje s odpovídají-cími hodnotami ^H-NMR spektra.

Chromatografie v tenké vrstvě :

Rf = 0,56 (silikagel, 20 %-ní roztok ethylesteru kyselinyoctové v hexanech). 25 - E Postup přípravy /”lS-/"l ,3,4aoč,7/$ , 8(2S+,4S+),8a/£_7-dekahydro-3-/”/~(l,l-dimethylethyl) dime thylsi lyl7oxy7-7-me thy 1-8-/~2-( tetrahydro-4-/” /" (1,1-dimethylethyl)-dime thylsi lyl7oxy7-6- (1-me thoxy-l-methyl-ethoxy) -2H-pyran-2-yl) -ethyl7-l-naf talenolu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylopostupováno tak, že roztok obsahující 591 miligramu (cožodpovídá 0,829 mmolu) meziproduktu 25-D, to znamenásloučeniny připravené postupem podle příkladu 25, provedení Dve 12 mililitrech diethyleteru byl přidán k suspenziobsahující 230 miligramů (což odpovídá 6,07 mmolu, cožodpovídá 7,3 ekvivalentu) lithiumaluminiumhydridu v 15mililitrech diethyleteru (použity byly 2x2 mililitrové - 96 - proplachy ethyleterem k úplnému dokončení převodu meziproduktu25-D). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána podobu 1,25 hodiny při teplotě okolí a pod atmosférouargonu, přičemž takto získaná reakční Směs byla potomzpracovávána postupně vodou (v množství 0,230 mililitru),vodným roztokem 20 %-ního hydroxidu sodného (v množství0,230 mililitru) a nakonec vodou (v množství 0,690 mili-litru). Takto zpracovaná reakční směs byla potom intenziv-ně promíchávána po dobu 1 hodiny, přičemž takto vzniklá směsbyla zfiltrována a promyta ethyleiterem kyseliny octové. Tímto způsobem byl získán filtrát, který byl zkonentrována takto získaný surový produkt byl potom zpracovávánchromatografickým způsobem za použití silikagelu, přičemžjako elučního činidla bylo použito 7 %-ního roztokuethylesteru kyseliny octové v hexanech. Tímto způsobem bylzískán vyčištěný produkt, který byl oddělen ve forměbezbarvého, vizkozního oleje a výtěžek tohoto provedeníbyl 489 miligramů (což odpovídá výtěžku 96 ?6) a tentoprodukt vykazoval odpovídající hodnoty ^H-NMR spektrapotvrzující danou sloučeninu.

Chromatografie v tenké vrstvě :

Rf = 0,42 (silikagel, 20 %-ní roztok ethylesteru kyselinyoctové v hexanech). 25 - F Postup přípravy /"iS-/*! ač. ,3 ,4a ,7/1 , 8/5(2S+,4S+) ,8a/4_?-oktahydro-3-/ / (1,1-dime thy 1 e thy 1) dime thy 1 si lyl7oxy 7-7-me thy 1-3-Γ 2-/”tetrahydro-4-/~ /” (1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl7oxy7-6-(l-methoxy-l-methylethoxy3--2H-pyran-2-yl7-ethyl7-l-(2H)-naftalenonu. Při provádění postupu podle tohoto provedení sepostupovalo tak, že roztok obsahující 450 miligramů (cožodpovídá 0,734 mmolu) meziproduktu 25-S , to znamená slou- - 97 - ceniny připravené postupem podle příkladu 25, provedení 3 ,ve 3 mililitrech methyl encBtloridu, byl přidán k roztokuobsahujícímu Dess-Martinův periodinan ve 4 mililitrechmethylenchloridu, což bylo provedeny za pomoci kanyly apotom bylo použito 2x1 mililitr methylenchloridu veformě proplachů k úplnému převedení meziproduktu 25-E .

Po 30 minutách byla získána homogenní reakční směs, kterábyla zředěna za pomoci 60 mililitrů diethyleteru apotom byla tato směs nalita do roztoku, který obsahoval0,850 gramů thiosíranu sodného (odpovídající 5,38 mmolu,což je 7,3 ekvivalentu) v 10 mililitrech vodného roztokuhydrogenuhličitanu sodného. Takto získaná směs byla potomnalita do oddělovací nálevky, přičemž ještě předtím bylapromíchávána po dobu 15 minut. V této oddělovací nálevcese vytvořily vrstvy, které byly odděleny. Takto získanáethyleterová vrstva byla potom promyta pomocí 5 mililitrůvodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 5 mili-litry vody, přičemž potom byl tento produkt usušen zapomoci síranu hořečnatého a potom byl zkoncentrován. Taktozískaný produkt byl potom přečištěn chromatografickýmpostupem za použití silikagelu, přičemž jako elučníhočinidla bylo použito hexanů (v množství 250 mililitrů) apotom 5 %-ního roztoku ethylesteru kyseliny octové vhexanech (v množství 250 mililitrů), přičemž tímto shorauvedeným postupem bylo získáno 377 miligramů (což odpovídávýtěžku 82 %) sloučeniny 25-F , to znamená produkt podletohoto příkladu 25, provedení F , ve formě bezbarvého,vizkozního oleje, a tento produkt měl odpovídající hodnoty NMR spektra .

Chromatografie v tenké vrstvě :

Rf = 0,53 (silikagel, 20 %-ní roztok ethylesteru kyselinyoctové v hexanech). - 98 - 25-G Postup přípravy /~lS-/"l<3<f ,3 /3,4a ,7 » 8/S (2S+,4S+),8a/3_7-oktahydro-7-methyl-8-/~2-/- tetrahydro-4-/" /" (1,1-dimethylethyl)-dimethyl si Iyl7oxy7-S- (l-qiethoxy-l-mé thyle thoxy) -2a-pyran-2-yl7-ethyl7-l-(2H)-naftalenonu. Při provádění postupu podle tohoto provedení sepostupovalo tak, že roztok obsahující 360 miligramů (cožodpovídá 0,574 mmolu) ketonu 25-F , to znamená sloučeninypřipravené postupem podle tohoto příkladu 25, provedení F,v 5 mililitrech dimethylformamidu, byl zpracováván215 yUl (což odpovídá 1,44 mmolu) l,8-diazabicyklo/"5,4,07- 7 -undecenu a takto získaná výsledná směs byla potom zahřátana teplotu 80 °C a při této teplotě byla potom udržovánapo dobu 2 hodin, přičemž potom byla zahřáta na teplotu125 °C a přitéto teplota byla udržována po dobu 0,75 hodinya potom byla tato směs ochlazena na teplotu 100 °C a přitéto teplotě byla udržována po dobu 12 hodin. Takto získanáreakční směs byla potom zředěna 30 mililitry ethylesterukyseliny octové a potom byla promyta vodou (ve formě 1podílu 10 mililitrů), potom následovalo promývání solankou(ve formě 2 podílů po 10 mililitrech). Tímto způsobem bylazískána organická vrstva, která byla sušena (za pomoci síranuhořečnatého), potom byla zfiltrována a nakonec zkoncentrována.Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl zpracovávánchromatografickým způsobem na silikagelu Merck, přičemžjako elučního činidla bylo postupně použito ethylesterukyseliny octové v hexanech s postupně vzrůstajícím koncentrač-ním gradientem. Tímto způsobem byly získány frakce, kteréobsahovaly enon sloučeniny 25-G , to znamená enonový derivátsloučeniny připravené tímto postupem 25, provedení G, přičemžtyto frakce byly spojeny a spojený podíl byl zkoncentrovánza použití vakua a tímto způsobem bylo získáno 196 miligramůžlutého oleje (což odpovídá výtěžku 60 %) , který měl odpovídající hodnoty ^H-NMR spektra. - 99 -

Chromatografie v tenkéRf = 0,33 (silikagel ,v~h~exane"ch~)t; vrstvě : 20 % roztok ethylesteru kyseliny octové 25 - H Postup přípravy ,3 /1,4a c< ,7/3 , 8 /3 (2S+,4S+) ,8a/l_?-oktahydro-3-acetylthio-7-methyl-8-/- 2-/” tetrahydro-4-/” /” (1,1-dimethyl-e thyl)dime thylsilyl7oxy7-ó-(1-methoxy-1-methylethoxy) -2H-pyran-2»yl7ethyl7-l- (2H)-naftalenonu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylopostupováno tak, že k roztoku, který obsahoval 550 miligra-mů (což odpovídá 1,11 mmolu) sloučeniny 25”G , to zna-mená produktu podle tohoto příkladu 25 , provedení G,v 1,5 mililitru dichlormethanu, který byl ochlazen nateplotu 0 °C, bylo přidáno 1,70 mililitru (což odpovídá 12,2 mmolu) triethylaminu, přičemž potom následoval přída-vek 0,790 mililitru (cožodpovídá 11,1 mmolu) thioloctovékyseliny. Takto získaná směs byla potom okamžitě ponechánaohřát na teplotu okolí. Potom byla tato směs promíchávánapo dobu 15 hodin při teplotě okolí, přičemž tato směsbyla potom zkoncentrována za použití vakua. Tímto způsobembyl získán surovýprodukt, který byl potom vložen do kolonynaplněné silikagelem,který byl zpracován hexany. Eluováníbylo prováděno za pomoci ethylesteru kyseliny octové vhexanech s postupně stoupajícím koncentračním gradientemod 1 % do 5 % až do 10 % , přičemž podle tohoto pro-vedení bylo vyrobeno 420 miligramů sloučeniny podle tohotopříkladu 25, provedení H, neboli sloučeniny 25-H (cožodpovídá výtěžku 66 %) ve formě světle žlutého oleje,přičemž tento produkt měl odpovídající hodnoty ^H-NMRspektra.

Chromatografie v tenké vrstvě : - 100 - R = 0,30 (silikagel, 20 %-ní roztok ethylesteru kyseliny oc-tové v hexanech).

Z 25 - I Postup přípravy /~lS-/~lóč ,3 /4 ,4aA< ,7 /i , 8 (2S+,4S+), Sa/^Z-oktahyaro-j-acetylthio-?- methyl-8-/“2-/"tetrahydro-4-/”/"(l,l-dimethyl-e thyl)dime thylsilyl7oxy7-6-(1-me thoxy-l-methyl-ethoxy) -2H-pyran-2-yl7ethyl7-l-naf talenolu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylroztok obsahující 3,0 gramy (což odpovídá 5,25 mmolu)thiolacetát-ketonové sloučeniny 25-H, to znamená sloučeninypřipravené podle tohoto příkladu 25, provedení H, v 75mililitrech; suchého tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C apod atmosférou argonu zpracováván 5,25 mililitry (cožodpovídá 5,25 mmolu) 1 M roztoku lithium-tri-t-butoxyalumi-niumhydridu v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách byla taktozískaná směs ponechána ohřát na teplotu okolí a potombyla promíchávána po dobu 16 hodin. Analýzou chromatogra-fickou metodou v tenké vrstvě bylo zjištěno, že 5 až 10 %sloučeniny 25-H zůstalo v této reakční směsi, a poto bylopřidáno dalších 750 ýol (což odpovídá 0,14 mmolu) 1 M roztoku lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydridu v tetra-hydrofUranu. Takto získaná reakční směs byla potom promí-chávána po dobu další 1,5 hodiny, přičemž takto získanáreakční směs byla potom zředěna 100 mililitry ethyleteru,potom bylo přidáno 30 mililitrů tlumícího prostředku ohodnotě pH 4 a potom byla tato reakční směs převedena dooddělovací nálevky. Po intenzivním promíchání se v této oddě-lovací nálevce vytvořily dvě vrstvy. Takto získaná organická vrstva byla potom promyta solankou, potom byla sušena (zapomoci síranu hořečnatého), potom byl tento produkt zfiltrována zkoncentrován. Tento surový produkt byl potom zpracovánchromatografickým způsobem na silikagelu Merck, přičemžjako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru - 101 - kyseliny octové v hexanech s postupně se zvyšujícím koncentrač-ním gradientem (50 mililitrové podíly o koncentraci 5 % , ”6-5-%-- 875_'%"“'_a nakonec l"0~%j." Tímtb_pO'š'ťůpěm"byla připravena sloučenina 25-1 , to znamená sloučenina podlepříkladu 25 , provedení I, ve výtěžku 1,81 gramu (cožodpovídá 60 %) a tato sloučenina vykazovala odpovídajícíhodnoty ^H-NMR spektra.

Chromatografie v tenké vrstvě : R^. = 0,18 (silikagel, 20 %-ní roztok ethylesteru kyselinyoctové v hexanech). 25 - J Postup přípravy /”lS-/“l ,3 /5 ,4a ,7 ,8/£ \ (2S+,4S+) ,8a/3_7-oktahy<3ro-3-acetylthio-7- methyl-8-/ 2-/“tetrahydro-4-/"/"(1,1-dimethyl-ethyl) dimethylsilyl7oxy7-6-hydroxy-2H-pyran-2-yl7ethyl7-l-naftalenolu. Při provádění postupu podle tohoto provedení sepostupovalo tak, že k roztoku, který obsahoval 1,75 gramu(což odpovídá 3,05 mmolu) methoxymethylethylovéhosměsného acetalu 25-1 , to znamená sloučeniny připravenépostupem podle tohoto příkladu 25 provedení I, v 8 mili-litrech tetrahydrofuranu a 3 mililitrech vody, a který bylochlazena na teplotu 0 °G , byl přidány 4 mililitry kyse-liny octové, přičemž takto získaná výsedná' reakční směsbyla potom ponechána ohřát na teplotu okolí. Potom bylatato reakční směs promíchávána po dobu 4 hodin a potombyla tato směs zředěna ethylesterem kyseliny octové apromyta solankou (celkem třikrát). Tíinto způsobem vzniklaorganická vrstva, která byla vysušena (pomocí síranuhořečnatého), zfiltrována a potom zředěna asi 30 milili-try toluenu, přičemž potom byl tento produkt zkoncentro-ván za použiti vakua. Takto byl získán surový produkt,který byl potom zpracováván v koloně naplněné silikagelem, - 102 - který byl předem zpracován 10 %-ním ethylesterem kyselinyoctové v hexanech. Eluování bylo potom provedeno 25 %-nímroztokem ethylesteru kyseliny octové v hexanech,- přičemžtímto shora uvedeným způsobem byla získána sloučeninapodle příkladu 25, provedení J, neboli sloučenina 25-J ,v množství 1,37 gramu (což odpovídá výtěžku 90 %) veformě bezbarvého olejovitého materiálu s odpovídajícími hod-notami ^H-NMR spektra.

Chromátografie vtenké vrstvě : = 0,19 - 0,27 (silikagel, 40 %-ní ethylester kyseliny octové v hexanech)· 25 - K Postup přípravy /"" 1S-/” 1 oč ,3 ,4a ,7 /S , .......8 /S (2S+,4S+) ,8a/r7-oktahydro-3-acetylthio- 7-methyl-8-/~ 2-/~ tetrahy <3γο-4τ/~ /*(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl7oxy7-6-oxo-2H-pyran-2-yl7ethy l7-l-naf talenolu. Při provádění postupu přípravy podle tohoto pro-vedení byl roztok obsahující 204 miligramů (což odpovídá0,407 mmolu) laktolové sloučeniny 25-J , neboli sloučeninypřipravené postupem podle příkladu 25, provedení J, v 7mililitrech suchého tetrahydrofuranu, který byl přitomochlazen na teplotu -20 °C, pod atmosférou áas argonuzpracováván tak, že k němu bylo přidáno 1,43 yul (cožodpovídá 0,427 mmolu) 3 M fenylmagnesiumbromidu, přičemžtento přídavek byl proveden po kapkách. Tato reakční směsbyla potom promíchávána po dobu 15 minut, přičemž potombyla chladící lázeň odstraněna a v míchání se pokračovalopo dobu dalších 5 minut. V tomto okamžiku bylo k taktopřipravené reakční směsi přidáno 115 miligramů (což odpo-vídá 0,448 mmolu) l,l/-(azodikarbonyl)dipiperidinu.

Tatc reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 hodin,a potom byla tatc reakční směs zředěna ethyleterem a potom 103 -- byla zfiltrována. fímto způsobem byl získán filtrát, který bylpotom promyt solankou, potom nasyceným vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného a potom znovu solankou. Získané vodné vrstvy byly potom spojeny a tento spojenýpodíl byl extrahován ethyleterem (celkem dvakrát). Tímtozpůsobem vznikly organické vrstvy, které byly spojeny atakto získaný spojený podíl byl potom sušen (za pomoci síranuhorečnatého), potom byl zfiltrován a potom zkoncentrován. Tímto způsobem vznikl surový produkt, který byl potom přečiš-těn chromátogr af ickým způsobem za pomoci silikagelu, přičemžjako elučního činidla bylo použito 15 %-ního roztekuethylesteru kyseliny octové (v množství 150 mililitrů),přičemž potom následovala eluce 20 %-ním roztokemethylesteru kyseliny octové v hexanech (v množství 400mililitrů). Podle tohoto provedení byla isolována slouče-nina 25-K, to znamená sloučenina připravená postupem podletohoto příkladu 25 , provedení K, v množství lól miligra-mů (což odpovídá výtěžku 79 %) ve formě světle žlutéhooleje, přičemž tato sloučenina měla odpovídající hodnoty^H-NMR spektra.

Chromátografie v tenké vrstvě : R = °,28 (silikagel, 40 %-ní roztok ethylesteru kyselinyoctové v hexanech). 25 - L Postup přípravy 3-(acetylthio)dekahydr'o-7- methyl-8-/~2-(tetrahydro-4-/ Γ (1,1-dimethyl-ethyl)silyl7oxy7-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7- 1-naftalenylesteru kyseliny /”lS-/”l4«< , 3* ,4a oí ,7 fi ,8 /5 (2S+ ,4S+) .7-2,2- dimethylbutanové.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, žeroztok obsahující 518 miligramů (což odpovídá 1,04 mmolu)alkoholové sloučeniny 25-K , to znamená sloučeniny připra- - 104 - vené postupem podle příkladu 25 , provedení K, v 5 mililitrechpyridinu, byl zpracován 2,13 mililitry (což odpovídá 15,6mmolu) 2,2-dimethylbutyrylchloridu a 132 miligramy(což odpovídá 1,04 mmolu) 4-dimethylaminopyridinu,přičemž tímto způsobem byla získána reakční směs, která bylazahřáta na teplotu 75 °C a při této teplotě byla zahřívánapo dobu 10 hodin. Takto získaná směs byla potom zředěnaethylesterem kyseliny octové a potom byla promyta vodouýpřičemž potom následovalo promývání solankou. Tímto způsobembyla získána organická vrstva, která byla usušena (za pomocisíranu hořečnatého), potom byla zfiltrována a filtrát bylzkoncentrován. Tímto způsobem byl získán zbytek, který bylpotem zpracováván chromatografickým způsobem za použitísilikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito -10 %-ního roztoku ethylesteru kyseliny octové vhexanech.

Postupem podle tohoto provedení bylo získáno 489 miligramůsloučeniny 25-L , to znamená sloučeniny podle tohoto pří-kladu .25, provedení L, což odpovídá výtěžku 79 % , ve forměvelice světle žlutého oleje, přičemž tento produkt měl odpo-vídající hodnoty "Hí-NMR spektra.

Chromatografie v tenké vrstvě : = 0,44 (silikagel, 40 #-ní roztok ethylesteru kyseliny octové v hexanech). 25 - M Postup přípravy 3-(acetylthio)dekahydro-7-methyl-8-Z" 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyselinyZlS-/“l*. ,3o< ,4a od,7/3 ,8/5 (2S+,4S+),8a/5_7_7 2,2-dimethylbutanové. Při provádění postupu podle tohoto příkladu pro-vedení byl roztok,který obsahoval 397 miligramů (což odpo-vídá 0,665 mmolu) bis-silyleterové sloučeniny 25-L, toznamená sloučeniny připravené postupem podle příkladu 25 , - 105 - provedení L,v 6 mililitrech acetonitrilu, který byl ochlazenna teplotu 0 °C , zpracován přídavkem 0,5 mililitru -slašs-i—HF-py-r-id-i-n·—-a-po-t-om—pří^av4rea-l—sfflě-si----------- HF-pyridin, přičemž toto přidávání bylo prováděno pokapkách. Tato reakce byla ukončena úplně, což bylozjištěno analýzou chromatografickou metodou v tenké vrstvě,po přídavku druhého podílu směsi HF-pyridin, Takto připra-vená reakční směs byla potom zředěna ethylesterem kyselinyoctové a potom byla promyta nasyceným vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného až do dosažení bazického stavua potom byla tato reakční směs opět promyta solankou(dvakrát). Tímto způsobem byly získány vodné vrstvy,které byly spojeny a spojený podíl byl extrahován ethyles-terem kyseliny octové. Tímto způsobem byly získány organickévrstvy, které byly spojeny a takto vzniklý spojený podílbyl potom sušen (pomocí síranu hořečnatého), potom bylzfiltrován a takto získaný filtrát byl zkoncentrován.

Takto byl získán surový produkt, který byl potom přečištěnchromatografickou metodou za použití silikagelu, přičemžjako elučního činidla bylo použito 45 %-ního roztokuethylesteru kyseliny octové v hexanech. Takto získanýhydroxylakton podle tohoto příkladu 25 byl potom isolovánv množství 316 miligramů (to znamená ve výtěžku 98 %)a tato látka vykazovala odpovídající hodnoty ^H-NMR spektra.Chromatografie v tenké vrstvě :

Rf. = 0,25 (silikagel, 80 %-ní roztok ethylesteru kyselinyoctové v hexanech).

Metoda II 25 - N Postup přípravy 3-(acetylthio)-dekahydro- 7-methyl-8-7"2-/~tetrahydro-4-/**(fenylmethoxy)-methoxy7-6-oxo-2H-pyran-2-yl7ethyl7-l-naftale- - 106 - nylesteru kyseliny /”lS-/ 1 A£_ ,3 0S ,4aAí , 7 /2 ,8 (2S+,4S+) , Sa^_7 7-2,2-dimethylbuta- nové. Při provádění postupu podle tohoto příkladuprovedení se postupovalo tak, že k promíchávánému rozto-ku, který obsahoval trifenylfosfin (v množství 2 díly)v tetrahydrofuranu, který byl umístěn na ledové lázni,byl přidán roztok obsahující diisopropylazadikarboxylát(v množství 2 díly), přičemž tímto způsobem se získalapevná látka. Po 30 minutách byl k této látce přidánroztok obsahující sloučeninu 1-E, to znamená sloučeninupřipravenou postupem podle příkladu 1, provedení Ξ, vmnožství 1 díl a potom thioloctová kyselina (v množství2 díly) v tetrahydrofuranu. Po 1,0 hodině byla tatoreakční směs ohřátá na teplotu okolí. Po dalších dvou hodináchbyla tato reakční směs odpařena a potom byla zpracovávánachromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelemza účelem isolování sloučeniny 25-N , to znamená slou-čeniny připravené postupem podle příkladu 25, provedeníN , přičemž získaný produkt měl odpovídající hodnoty spek-trální analýzi.

Takto získaná sloučenina 25-N byla potom hydro-genována (za pomoci vodíku b balonu), čímž se získalasloučenina podle tohoto příkladu 25 . Příklad 26

Postup přípravy sodné soli /“lS-/”l ot. ( /2 S+, S+), 2 oč ,4a /S >6 /2 »8 ,8a<X_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-dekahydro-^ó , -dihydroxy-6-merkapto-2-methyl-l-naf talen-heptanové kyseliny . - 107 - Při provádění postupupodle tohoto příkladu bylroztok obsahující 146 miligramů (což odpovídá 0,302 mmolu) hydroxylaktonové sloučeniny připravené postupem_________ podle příkladu 25, který byl ochlazen na teplotu 0 °C,v 10 mililitrech methanolu zpracováván 0,302 mililitru(což odpovídá 0,302 mmolu) 1 N roztoku hydroxidusodného, přičemž potom byla odstraněna chladící lázeň.

Takto získaný produkt byl analyzován metodou chromato-grafické analýzi v tenké vrstvě, přičemž bylo zjištěno, žedošlo k úplné spotřebě výchozího materiálu a k přípravědvou produktů, přičemž převážně byl připraven požadovanýprodukt a dále byla pozorována přípravy methylesteru tchotoproduktu. Rovněž byla pozorována tvorba sraženiny. Potombylo k této reakční směsi přidáno dalších 10 mililitrůmethanolu za účelem rozpuštění sraženiny. Takto připravenásměs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin, přičemžpotom byl produkt analyzován metodou chromát ©grafickéanalýzi v tenké vrstvě a bylo zjištěno, že výše uvedenýmethylesterový vedlejší produkt byl stále v reakční směsipřítomen, takže bylo přidáno do reakční směsi dalších45 mililitrů (což odpovídá 0,15 mmolu) 1 N roztokuhydroxidu sodného. Takto připravená reakční směs byla potompromíchávána po dobu dalších 2 hodin a po tomto časovémintervalu zůstalo ještě určité stopové množství uvedenéhomethylesterového vedlejšího produktu. Takto připravenáreakční směs byla potom zkoncentrována za použití vkkua. ,Tímto způsobem vznikl zbytek, který byl potom rozpuštěnv minimálním množství vody a tento produkt byl potomzpracováván chromatografickým způsobem v koloně CHP-20P,přičemž jako elučního činidla bylo použito 200 mililitrůvody, a potom následovalo eluování za pomoci systému aceto-nitril-voda s postupně se zvyšujícím koncentračním gradientemacetonitrilu ve vodě (100 mililitrů 5 %-ního roztoku, 200mililitrů 10 %-ního roztoku, 200 mililitrů 12,5 %-níhoroztoku, 200 mililitrů 15 %-ního roztoku, 200 mililitrů - 108 lina octová25 / oc 7

~ D 20 %-ního roztoku a 2C0 mililitrů 25 %-ního roztoku). Frakceobsahující produkt byly potom spojeny a zkoncentroványza použití vakua. Tímto způsobem vznikl zbytek, který bylporom rozpuštěn ve vodě a takto získaný vodný roztok bylpotom zfiltrován (za použití papíru Millipore, cellosenitrát),a získaný filtrát byl potom zkoncentrován na asi 2 milili-try a potom byl tento produkt lyofilizován, čímž bylopřipraveno 120 miligramů produktu podle tohoto příkladu 26(což odpovídá výtěžku 83 %) ve formě bílé pevné látky. Tímto produktem byl hydratovaný vzorek, který vykazoval hod-noty ^H-NMR spektra a hodnoty elementární analýzi, kteréodpovídaly struktuře této sloučeniny.

Chromatografie v-tenké-vrstvě : « R^ = 0,43 (silikagel, směs methylenchlorid : methanol : kyse-v poměru 20 : 1 : 1 , promytí anisaldehydem ) + 66,4 ° (c = 0,25 , methanol). d 27

Postup přípravy 3,3-bis(ethylthio)dekahydro-7-methyl-8- /" 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf ta-lenylesteru kyseliny /_1S-/~10č ,4a oc ,7 (2S+, 4S+), 8a^_7_7 2,2-dimethylbutanové. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylk prudce ochlazenému roztoku (na teplotu -20 °C, za použitílázně se suchým ledem a chloridem uhličitým), který bylpromícháván, přičemž tento roztok obsahoval sloučeninu 1-G,to znamená sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 1,provedení G (v množství 300 miligramů, což odpovídá 0,71mmolu), ve směsi diphlormethanu (v množství 1,5 mililitru)a ledové kyseliny octové (v množství 1,5 mililitru), podatmosférou argonu přidán ethanfihiol (v množství 210 yul, - 109 - což odpovídá 2,83 mmolu) , přičemž potom následoval přídavekbortrifluoridetherátu (v množství 88 yul, což odpovídá 0,71 -mmQlu-)-.-T-ak-to-p-ři-pr-a-v-ená-r-e-akční-smě.S—byla-po_t.om_pone..c.hána____ zreagovat při teplotě -20 °C, což probíhalo po dobu 1,0hodiny, přičemž potom byl vzniklý produkt analyzovánmetodou chromatografické analýzi v tenké vrstvě a tímtozpůsobem byla prokázána nepřítomnost sloučeniny výchozí,to znamená sloučeniny 1-G, přičemž v této reakční směsibyl přítomen pouze jeden produkt. Po 1,5 hodině byl potomk této reakční směsi přidán roztok solanky (v množství 15mililitrů) a takto získaná směs byla potom extrahovánaza pomoci ethylesteru kyseliny octové (ve formě 4 podílů po15 mililitrech). Tímto způsobem byly získány ethylacetátovéextrakty, které byly spojeny a tento spojený podíl ethyl-acetátových extraktů byl potom promyt solankou, potombyl tento podíl sušen za pomoci bezvodého síranu sodnéhoa potom byl získaný produkt odpařena za použití vakua,čímž vznikl gumovitý materiál. Tento gumovitý materiálbyl potom zpracován chromátografickým způsobem v koloněnaplněné silikagelem (typ Baker, 60 - 200 mesh, v množství20 gramů), přičemž jako elučního činidlá bylo použitosměsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu (v poměru 3 : 7)a tímto postupem tylo připraveno 300 miligramů produktupodle tohoto příkladu 27 (což odpovídá výtěžku 79,9 %)

s odpovídajícími hodnotami spektra a ^C-NMR spektra, t. zn. s hodnotami, které potvrzovaly uvažovanoustrukturu. Příklad 28

Postup přípravy 3-(ethylthio)dekahydro-7-methyl-8-/”2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) -ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny / 1S-/~10<Í , 3 ,4a ,7 /2 ,8/2 - (2S+,4S+),8a/3_?_7-2,2-dimethylbutanové. - 110 Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylroztok obsahující sloučeninu připravenou postupem podlepříkladu 27 (v množství 300 miligramů, což odpovídá0,567 mmolu) a tri-n-butylcínhydrid (v množství 305mililitrů, což odpovídá 1,135 mmolu) v suchém benzenujv množství 8 mililitrů) zahříván při teplotě varupoužitého rozpouštědla pod zpětným chladičem a pod atmosférouargonu po dobu 40 minut. Potom byl k této reakční směsipřidán azobisisobutyronitril (v množství 30 miligramů)ve formě 3 podílů, které byly přidávány po intervalech10 minut během provádění zahřívání reakční směsi na teplotuvaru pod zpětným chladičem. Tímto způsobem byl získánvýsledný roztok, který byl potom ochlazen na teplotu.místnosti .„Použité, rozpouštědlo bylo potom odpařeno proudemdusíku. Tímto způsobem byl získán gumovitý produkt, kterýbyl zpracován chromatografickým způsobem v koloně naplněnésilikagelem (v množství 25 gramů, typ Baker, 60 - 200 mesh),přičemž eluování bylo prováděno postupně se směsí ethyl-esteru kyseliny octové a hexanu v poměrech 2:8, 3:7 a 1:1, přičemž tímto postupem byl vyroben TLC-homogenníprodukt podle příkladu 28 (v množství 255 miligramů, cožodpovídá výtěžku 96,0 %) ve formě pevné látky s odpo-vídajícími hodnotami ^H-NMR spektra a "^C-NMR spektra,resp. s hodnotami potvrzujícími danou předpokládanou struk-turu . Příklad 29

Postup přípravy litné soli /^13-/^1^( S+, S+),2©^ , 4a/4 ,6 /4 ,8,8a<0č_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-6-(ethylthio)dekahydro- 2^ -dihydroxy-2-methyl-l-naftalen-heptanové.

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn tak, že - 111 - míchaný roztok, který obsahoval sloučeninu připravenou pos-tupem podle příkladu 28 (v množství 70 miligramů, což -odpovídá—0y-l-5—mmo-l-u~)—v--t-etťrahyd-rofuranu-4v—množ-s-t-v-í—=--- 1,5 mililitru), byl při teplotě místnosti a pod atmos-férou argonu zpracováván 1,0 N roztokem hydroxidu litného(v množství 300 mililitrů, což odpovídá 0,3 mmolu).

Po 1,0 hodině bylo použité rozpouštědlo z větší částiodpařeno použitím proudu dusíku, a tímto způsobem vzniklgumovitý zbytek. Tento gumovitý materiál byl potom rozpuštěnve vodě a tento roztok byl chromatograficky zpracovávánv koloně naplněné silikagelem typu HP-20 (o rozměru ložekolony 1,71 centimetru x 2,54 centimetru), přičemž eluo-vání bylo prováděno deionizovanoU destilovanou vodou(v množství 200 mililitrů) a 70 /á-ním roztokem methanoluve vodě (v množství 200 mililitrů), přičemž v pozdější fázieluování byl získán eluát TLC-homogenního produktu podlepříkladu 29 . Tento eluát byl potom odpařen za použitívakua a potom byl lyofilizován po dobu přes noc, a tímtozpůsobem bylo získáno 60 miligramů hydratovaného analytic-kého vzorku produktu podle příkladu 29 (což odpovídávýtěžku 79,7 %) ve formě bílé pevné látky s odpovídajícímihodnotami IR-spektra, hmotového spektra a ^H-NMR spektra,resp. s hodnotami potvrzujícími danou předpokládanou struk-turu.

Analýza pro ^26^45θ6$ * ‘ ^2θ (molekulová hmotnost = 501,65) : vyoočteno : C = 62,25 H = 9,24 S = 6,39 nalezeno : C = 62,06 H » 9,35 S = 6,78 IR (KBr) spektrum : 3434 cm~l (OH) , 1717 cm (C=0, ester) , 1582 cm (C=0, sůl kyseliny).

Hmotové spektrum - 112 - (Μ - Η)“ = 485 , (Μ - 2Η + Li)" = 491 , (Μ + Li)+ = 493 , (Μ + 2Li - Η)+ = 499 , atd. -NMR spektrum , 270 MHz) : 0,67 (d , , 3H , , CS3> 0,69 (t , , JH , , %) 1,06 (s , . 6H , , CH3) 2,39 (m j , 2H .. , ch2s- ) 3,03 (s , , šířka , 1H , CHS ), 3,52 (s , šířka , 1Η, CH-OH) 3.94 (s , šířka , 1H , CH-OH) 4.95 (s , šířka , 1H , CH-O) ppm . P ř í k 1 ad 30

Postup přípravy 3,3-/”l,2-ethandiylbis(sulfonyl27-dekahydro-7-methyl-8-/" 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran- 2-yl)ethyl7-l-naftalenylester kyseliny Z~lS-/~l od , 4a od > 7 /S ,8^ (2S+,4S+) ,8a^/1^7-2,2-dimethylbutanové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo tak, že k míchanému roztoku, který obsahovalsloučeninu připravenou postupem podle příkladu 3 (v množství79 miligramů, což odpovídá 0,159 mrnolu) v dichlormetha-nu (v množství 5,0 mililitrů), byl přidán roztok 90 %-níkyseliny m-chlorperoxybenzoové (v množství 182 miligramů,což odpovídá 0,95 mrnolu) v dichlormethanu (v množství6,0 mililitrů), přičemž po tomto přídavku se během několikaminut vytvořila.celá řada produktů (chromátografickáanalýza v tenké vrstvě, silikagel, jako eluční činidloethylester kyseliny octové a methanol v poměru 97 : 3).

Potom bylo zapotřebí asi 36 hodin než byla dokončena úplnákonverze všech těchto vzniklých sloučenin na produkt podle - 113 - tohoto příkladu 30 . Potom bylo ktéto reakční směsi přidánomalé množství cyklohexenu za účelem rozkladu přebytkového množství perkyseliny. Po 30 minutách b.yl přidán k této____ reakční směsi mírný přebytek eterického diazomethanu zaúčelem převedení veškerého podílu m-chlorbenzoové kyse-liny na ester. Po 10 minutách byla tato reakční směs odpa-řena a tímto způsobem byla získána pevnélátka, kterábyla potom přečištěna chromátografickou metodou v koloněnaplněné silikagelem (typ Baker, 60 - 200 mesh, v množství15 gramů), přičemž jako elučního činidla pro tuto kolonubylo použito di chlormethanu a směsi dichlormethanu aethylesteru kyseliny octové (v poměru 2:8 a potom vpoměru 3 : 7) a tímto shora uvedeným postupem byl získánhomogenní produkt podle tohoto příkladu 30 (chromatografic-ké zpracováni v tenké vrstvě, silikagel, eluční činidloethyle^ter kyseliny octové, = 0,5) ve formě relativněnerozpustné bezbarvé pevné látky (v množství 88 mili-gramů, což odpovídá výtěžku 98,4 %). Po jedné krystali-zace tohoto vzorku z ethylesteru kyseliny octové bylyzískány mikrokrystalky o teplotě tání v rozmezí od250 do 251 °C (nenastal žádný rozklad) s odpovídají-cími hodnotami ^H-NMR spektra, resp. s hodnotami tchotospektra, které potvrzovaly předpokládanou strukturu tétosloučeniny. Příklad 31

Postup přípravy litné soli kyseliny /~1S-Z"l ( /S S+,2^ S+) 2 ,4a /S ,8 /S ,8a o<_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)- 6,ó-/”l,2-ethandiylbis-(sulfonyl)7dekahydro-y4 , Δ-dihydro-xy-2-methyl-l-naftalenheptanové.

Podle tohoto příkladu provedení byl roztokobsahující sloučeninu podle příkladu 30 (v množství 77 - 114 - miligramů, což odpovídá 0,137 mmolu) v tetrahydrofuranu, promícháván po dobu 15 minut, což bylo prováděno pod atmosféroudusíku za pomoci 1,0 N roztoku hydroxidu litného (v množství0,27 mililitru)* Takto získaná reakční směs byla potom zkon-centrována, potom byla rozpuštěna v deionizované, destilovanévodě (v množství 5,0 mililitrů) a potom byla takto zíkkanáreakční směs zpracovávána chromatografickým způsobem vkoloně HP-20 (o rozměrech lože kolony 2,54 centimetru x 3,81 centimetru). Tato kolona byla potom eluována postupnědeionizovanou destilovanou vodou (v množství 150 mililitrů)a směsí deionizované destilované vody a methanolu (v pomě-ru 1 : 1 , v množství 200 mililitrů). Tento druhý eluátbyl potom odpařen za použití vakua, čímž byl získán zbytekkterý byl zkoncentrován a lyofiližováň, čímž byl získánhydratovaný analytický vzorek produktu, připraveného podletohoto příkladu 31 ve formě homogenní (produkt získanýchromatografickým zpracováním v tenké vrstvě) světle bílépevné látky (získané v množství 68 miligranů, což odpovídávýtěžku 82,7 %) s odpovídajícími hodnotami IR-spektra,^H-NMR spektra, resp. s hodnotami těchto spekter, které potvr-zovaly předpokládanou strukturu.

Analýza pro ^26^43θ10?2^ · 2»4 H20(molekulová hmotnost = · 628,09) : vypočteno » C = 49,57 H = 7,26nalezeno : C = 49,31 H - 7,30 S = 10,17 %S = 9,95 %

Hmotové spektrum : (M + H)+ = 587 , (Μ + H + Li)+ = 593 , (Μ + H + Li + Na) + =609 , (Μ - H) ” = 579 , (Μ- 2H+ Li) “ = 585 , (Μ - 2H + Na) " = 601 , (Μ - H - S02) ” = 515 , (Μ - H - S02 + Li) " = 521 , (Μ - H - S02 + Na) ~ = 537 , atd. IR spektrum (KBr) : - 115 - ytimax 3423 cm (silná čára, OH), 1717 cm (střední čára,ester C=0) , 1586 cm”^ (silná čára, sůl, C=0) , 1335 cm 1(silná čára, SO2) , 1124 cm (silná čára, SO2 , atd.). ^H-NMR spektrum (DMSO-dg , 270 MHz) : 0,75 (t , 3H , J= Λ/ 8,0 CH3) 0,78 (t , 3H , J= ZV8,0 CH3) 1,10 (s , 6H , CH3) 3,45 (šířka s , 1H, CHOH) 3,72 (šířka s, 1H, CH-OH) 3,85 , 4,13 m , 4H , Cí^SOg) 5,08 (s , 1H , CH-O) ppm . Příklad 32 A. Postup přípravy 3-(ethylsulfinyl)-dekahydro-7-methyl-8-Z" 2-/” tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran- 2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny ,3 ,4a Oí,7 (3 ,8/2 <2S+,4S+) ,8a/2_77 - 2,2-dimethylbutanové . B. Postup přípravy 3-(ethylsilfinyl)-dekahydro-7-methyl-8-Z" 2-/* tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran- 2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /"lS-/"l^ ,3<X,4a^ ,7 /S ,8 (2S+ ^),Qa^7 7- 2,2-dimethylbutanové , (S)-síra . Při provádění postupu podle tohoto příkladu se pos-tupovalo tak, že ochlazený (na teplotu 0 °C , za použitíledové lázně) a míchaný roztok obsahující sloučeninupřipravenou postupem podle příkladu 28 (v množství ICOmiligramů, což odpovídá 0,213 mmolu) ve směsi dichlor-methanu (v množství 1,0 mililitr) a methanolu (v množství0,5 mililitru) byl pod atmosférou argonu zpracováván přidá- - 115 - váůim roztoku m-chlorperoxybenzoové kyseliny (o koncentra-ci v rozmezí od 80 do 85 %, v množství 44 miligramů,což odpovídá C,213 mmolu) v dichlormethanu (v množství0,5 mililitru), přičemž toto přidávání bylo prováděno po kap-kách. Poté co byl tento přídavek ukončen byl takto získanýreakční roztok postupně ponechán ohřát na teplotu místnostia potom byl tento roztok promícháván po dobu 1 hodiny.Přebytkové množství m-chlorperoxybenzoové kyselinybylo odstraněno přidáním jedné kapky cyklohexenu. Po něko-lika minutách bylo použité rozpouštědlo odpařeno zaváděnímproudu dusíku. Tímto shora uvedeným způsobem byl získángumovitý zbytek, který byl rozpuštěn ve směsi tetrahydrofuranua ethyleteru (v poměru 1:1, vmnožství 2 mililitry),přičemž potom byl takto získaný reakční roztok zpracovávándiazomethanem v ethyleteru, přičemž tento materiál bylpoužit v mírném přebytku (za účelem převedení uvedenékyseliny na ester), a potom byl tento roztok promíchávánpo dobu několik# minut. Přebytkové množství diazomethanubylo potom odstraněno přídavkem jedné kapky ledové kyselinyoctové. Potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno odpařenímcož bylo provedeno zaváděním proudu dusíku do výše uvedenéhoroztoku. Tímto způsobem byl získán gumovitý materiál, kterýbyl potom zpracováván chromatografickým způsobem v koloněnaplněné silikagelem (v množství 50 gramů, LPS-1),přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethyleste-ru kyseliny octové a dichlormethanu (v poměru 8 : 2) atímto shora uvedeným postupem byl získán homogenhí produkt(zpracovávání metodou chromatografickou v tenké vrstvě,silikagelqi eluční činidlo směs dichlormethanu a methanoluv poměru 95 : 5) podle provedení A, neboli produktpodle příkladu 32-A, ve formě pevné látky (v množství36 miligramů, výtěžek 36,8 %, méně polární isomer, R-konfi-gurace na síře, teplota tání 214 - 215 °C), a dále produktpodle provedení 3, neboli produkt podle příkladu 32-3,ve formě pevné látky (v množství 60 miligramů, což odpo-vídá výtěžku 58,1 méně polární isomer, S-konfigurace nasíře, teplota tání v rozmezí od 214 - 2ló °C), přičemžtakto získané produkty vykazovaly odpovídající hodnoty

Ir-NME spektra a ^^G-NRÍR spektra, neboli hodnoty spekter,které potvrzovaly předpokládanou strukturu uvedených slou- čeni-n-.-P-ř-i—p-rová-děn-í—da-lšího-p-ro-v-e-dení—bylo—použi-to___________ sloučeniny připravené postupem podle příkladu 23 v množství70 miligramů, přičemž bylo vyrobeno dalších 29 miligramůsloučeniny podle tohoto příkladu 32, provedení A,neboli sloučeniny 32-A, a dalších 40 miligramů sloučeninypodle tohoto příkladu 32, provedení B, neboli sloučeniny32 -B . Příklad 33 * «· .ΧΪ |

Postup přípravy li tne soli kyseliny /13-/ lok ( S , Λ S )2 oí. , 4a /4 ,6 /1 ,8 8a <3<_7_7-8- (2,2-dimethyl-l-oxobutoxy) - 6-(ethylsulfinyl)-dekahydro- /4, Δ. -dihydroxy-2-methyl-l-naftalenheptanové, (R)-síra. Při provádění postupu podle tohoto provedeníse postupovalo tak, že promíchávány roztok obsahujícísloučeninu připravenou postupem podle shora uvedeného příkladu32, provedení A (v množství 65 miligramů, což odpovídá0,134 mmolu) v tetrahydrofuranu (v množství 10 mililitrů)byl pod atmosférou argonu promícháván a zpracovávánza pomoci 1,0 N roztoku hydroxidu litného (v množství268 yul, což odpovídá 0,268 mmolu). Toto zpracovávání byloprováděno po dobu 2,5 hodiny, přičemž potom bylo použitorozpouštědlo z větší části odpařeno zaváděním proudu dusíkudo této reakční směsi, přičemž tímto způsobem byl připravenjako zbytek gumovitý materiál. Tento zbytek byl potom roz-puštěn ve vodě a potom byl zpracováván chromátografickýmzpůsobem v koloně typu HP-20 (o rozměrech lože kolony2,54 centimetru x 2,54 centimetru), přičemž jako elučníhočinidlabylo použito deionizované destilované vody (v množ-ství 250 mililitrů) a 70 %-ního roztoku methanolu ve - 113 vodě (v množství 250 mililitrů), přičemž tímto způsobembyl z uvedenéhodruhého eluování získán homogenní eluát(zpracovávání chromatografickou metodou vtenké vrstvě)produktu připraveného podle tohoto příkladu 33. Tentoeluát byl potom odpařen za použití vakua a potom byllyofilizován po dobu přes noc, přičemž tímto způsobem bylozískáno 65 miligramů (což odpovídá výtěžku 92,1 %)hydrátovaného analytického vzorku produktu podle tohotopříkladu 33 ve formě bílé pevné látky, která měla odpoví-dající hodnoty IR-spektra, hmotového spektra a 1H-NMRspektra, resp. hodnotyspektra, které potvrzovaly předpoklá-danou strukturu.

Analýza pro Cg^H^O^S . Li . 1,0 H^O (molekulová hmotnost = 526,66 ) : vypočteno : C = 59,29 H = 9,00 S = 6,09 nalezeno : G = 59,32 H = 9,15 S = 6,45IR (KBr) spektrum : 3426 cm”1 (OH) , 1717 cm”1 (C=0, ester), 1576 cm 1 (C=0 , sůl kyseliny).

Hmotové spektrum :

M + Li)+ =509 , (M

(Μ - H) ” = 501 , (M 1H-NIv© spektrum : (Dg1

0,77 , , 3H 0,78 (t , • 3H 1,13 (s , , 6H 1,24 (t , , 3H 2,29 (m j , 1H 2,56 (m . , 1H 2,87 (φ , , 1H • H + 2Li)+ 515 , - 2H + Li)~ - 507, atd. λ ', 400 MHz) J = 8,0 ppm , CH-j) J = 8,0 ppm , CH^) ch3) ch3) CH-OH) J =8,0 ppm , CíLjS^) J =8,0 ppm , CHgSsO) - 119 3,10 (s , 1H , CHS=0 ), 3,63 (m , 1H , CH-OH) , 4,03^(m_,7LH_,^CH70H)_, 5,12 (s , 1H, CH-O) ppm . Příklad 34

Postup přípravy litné soli kyseliny / 1S-/10C ( /2 S , 2) S ),2 &amp;L,4a/l ,6/2 ,8/2 ,8a<^_7_7-3-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)- 6-(ethylsulfinyl)-dekahydro- /2 , -dihydroxy-2-methyl-l-naftalenheptanové, (S)-síra. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylmíchaný roztok obsahující sloučeninu připravenou postupempodle přikladu 32, provedení 3, neboli sloučeninu 32-B, (v množství 100 miligramů, což odpovídá 0,206 mmolu), S-konfigurace na síře, v tetrahydrofuranu (v množství 25mililitrů) při teplotě místnosti a pod atmosférou argonuzpracováván za pomoci 1,0 N roztoku hydroxidu litného(v množství 412 yul, což odpovídá 0,412 mmolu). Tentoroztok byl takto zpracováván po dobu asi 2,5 hodiny,přičemž po tomto časovém intervalu bylo použité rozpouštědloz větší části odpařeno za pomoci proudu dusíku a tímto způ-sobem zůstal gumovitý zbytek. Tento zbytek byl potom rozpuš-těn ve vodě a potom tyl zpracováván chromatografickýmzpůsobem v koloně typu HP-20 (o rozměrech lože kolony 3,81 centimetru x 2,54 centimetru), přičemž jako elučníhočinidla bylo použito deionizované destilované vody (v množství250 mililitrů) a 70 %-ního roztoku methanolu ve vodě(v množství 250 mililitrů), přičemž tímto shora uvedenýmpostupem byl z posledního eluování získán eluát homogenníhoproduktu podle tohoto příkladu 34 (zpracovávání chromatogra-fickou metodou vtenké vrstvě). Takto získaná eluát byl - 120 -

potom odpařen za použití vakua a potom byl lyofilizován podobu přes noc, přičemž tímto shora uvedeným způsobem bylozískáno 100 miligramů (což odpovídá výtěžku 92,9 %)hydratováného analytického vzorku produktu podle tohoto pří-kladu. 34 ve formě bílé pevné látky, která měla odpovídajícíhodnota IR-spektra, hmotového spektra a ^H-NMR spektra,resp. hodnoty, které potvrzovaly předpokládanou strukturu.Analýza pro θ26^45θ7^ . Li . 0,75 f^O (molekulová hmotnost = 522,15 ) : vypočteno : C = 59,80 H : = 8,98 S = 6,14 nalezeno : C = 59,62 H : = 9,09 S = 6,38 . IR (KBr) spektrum - · ™ • -........... - ...... - 3427 cm“1 (OH) , 1718 -1 cm (0=0 , ester) , 1587 (C=0 , sůl kyseliny).

Hmotové spektrum : (M + Li)+ = 509 , (Μ - H + 2Li) + = 515 , (Μ - H)” = 501 , (Μ - 2H + Li)” = 507 , atd. 1H-NMR spektrum (DgO , 400 MHz) : 0,76 (d , 3H , J=8,0 ppm , CH-0 0,79 (t , 3H , J=8,0 ppm , CH-^) 1,13 (s , 3H , CH3) 1,16 (s , 3H , CH3) 1,25 (t , 3H , CH3) 2,28 (m , 2H , CH2C=0) 2,45 (d , 1H , J=l6,0 ppm , CH) 2,57 (m , 1H , J=8,0 ppm , CH2S=O) 3,06 (m , 1H , J=8,0 ppm, CH2S=O) 3,08 (m , 1H, CH-S=O) 3,65 (m , 1H, CH-OH) 4,02 (m , 1H, CH-OH) 5,14 (s , 1H , CH-O) ppm . - 121 - Příklad 35

Postup“pří'pravy“ 3=X_ethyl”saTfonyl')’d'eksúiydro:=7-=me-thyl-'8-ií7—‘—/"”2-(tetrahydro-4-hydroxy-ó-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenyle steru kyseliny /~lS-/"l ot ,3óč,4ao£,7/S,8/3 -(2S+,4S+) ,8a 7_7-2,2-di methyl butanové. Při provádění postupu podle tohoto příkladuse postupovalo tak, že míchaný roztok obsahující slou-čeninu připravenou postupem podle příkladu 28 (v množství75 miligramů, což odpovídá 0,16 mmolu) ve směsidichlorme thanu (v množství 2,0 mililitry) a methanolu(v množství 0,4 mililitru) byl zpracováván při teplotěmístnosti a pod atmosférou argonu zpracováván kyselinoum-chlorperoxybenzoovou (o koncentraci v rozmezí od 80 do85 %, v množství 82 miligramu, což odpovídá 0,40 mmolu).

Po 2 hodinovém zpracovávání bylo přebytkové množstvíuvedené m-chlorperoxybenzoové kyseliny obsažené vtomtoreakčním roztoku odstraněno přidáním dvou kapek cyklohexanu.

Po několika minutách bylo použité rozpouštědlo odpaženozavedením proudu dusíku. Tímto způsobem byl získán zbytek,který byl opětně rozpuštěn ve směsi tetrahydrofuranu a ethyleteruathyžsxtaxxxkyssi (v poměru 3 : 1 , v množství 3 mililitry),potom byl tento roztok zpracováván mírným přebytkem diazo-methanu v ethyleteru (zpracovávání bylo prováděno za účelempřevedení kyseliny na ester) a potom byla tato reakční směspromíchávána po dobu 0,5 hodinyj přebytkový diazomethanbyl potom odstraněn přídavkem dvou kapek ledové kyseliny oc-tové. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno zaváděnímproudu dusíku. Tímto způsobem byl získán gumovitý zbytek,který byl potom zpracováván chromá to grafickým způsobem vkoloně naplněné silikagelem (v množství 2C gramů, typBaker 60 - 200 mesh), přičemž eluování kolony bylo prová-děno postupně směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanem(v poměru 4:6 , 5:5 a 6:4), přičemž tímto - 122 způsobem byl získán homogenní produkt (zpracovávání chroma-tografickcu metodou v tenké vrstvě) podle tohoto příkladu28 (v množství 70 miligramů, což odpovídá výtěžku 87,4ve formě gumovitého produktu, přičemž tento produkt mělodpovídající hodnoty spektra a ^C-NMR spektra., neboli hodnoty, které potvrzovaly předpokládanou strukturu. Příklad ’36

Postup přípravy litné soli kyseliny /"lS-/”l ůč ( /3s+, Δ S+),2 <χ. ,4a /3 ,6 /3 >3/3» ,8aoč_7_7-3-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)- 6-(ethylsulfonyl)dekahydro- /^, Z}-dihydroxy-2-methyl-l-naftalenheptanové. ...... — , . —, . Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylmíchaný roztok obsahující sloučeninu připravenou postupempodle příkladu 35 (v množství 70 miligramů, což odpovídá0,14 mmolu) v tetrahydrofuranu (v množství 1,5 mililitru)při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu zpracováván1,0 N roztokem hydroxidu litného (v množství 280 yul, cožodpovídá 0,28 mmolu). Po 1,0 hodinovém zpracovávání bylopotem použité rozpouštědlo z větší části odstraněno odpařením,což bylo prověděno zavedením proudu dusíku do této reakčnísměsi, a tímto způsobem byl získán gumovitý zbytek. Tentozbytek byl potom rozpuštěn ve vodě a potom byl tentoprodukt chromát©graficky zpracováván v koleně typu HP-20(o rozměru lože kolony 2,54 centimetru x 2,54 centimetru),přičemž jako elučního činidla bylo použito deionizovanédestilované vody (v množství 250 mililitrů) a směsi70 %-ního methanolu ve vodě (v množství 250 mililitrů),přičemž při druhém eluování byl získán eluát homogenníhoproduktu podle příkladu 36 (chromátografické zpracovávánív tenké vrstvě). Tento eluát byl potom odpařen za použitívakua a potom byl lyofilizován po dobu přes noc, a tímto - 123 - způsobem bylo získáno 65 miligramů (cožodpovídá výtěžku 87,2%)hydratovaného analytického vzorku produktu podle tohoto příkladu 36 ve formě”bíIé-pevHé^átky—s-Odpoví-da-jí-eími--------- hodnotami IR spektra, hmotového spektra a ^H-NMR spektra,resp. s hodnotami těchto spekter, které potvrzovaly před-pokládanou strukturu.

Analýza pro C^H^OgS .Li .0,5 ^0(molekulová hmotnost = 533,65) : vypočteno nalezeno C = 58,51 H = 8,69 S = 6,01C = 58,21 H = 8,36 S = 6,05 IR (KBr) spektrum : 3434 cm~^ (silná čára, OH) , 1714 cm (silná čára, 0=0 , ester) , 1584 cm-1 (silná čára, 0=0 , sůl kyseliny), 1311 cm”}· (silná čára, SOg) , 1120 οπΓ^ , 1161 cm (silná čára, SOg) , atd .

Hmotové spektrum(Μ - H)~ = 517 (M + Li)+ * 525 (M + 3Li - 2H)+ , (Μ - 2H + Li) + = 523 , , (M + 2Li T H)+ = 531 , 537 , (M + Li + Na - H)+ = 547 atd. Příklady 37 až 49

Produkty podle těchto příkladů byly připravenytak, že se postupovalo stejným způsobem jako v postupupodle příkladu 1 , s tím rozdílem, že methylmerkaptanbyl v provedení H podle tohoto příkladu 1 nahrazenodpovídajícím reakčním činidlem, které bude uvedeno dálev jednotlivých příkladech. V těchto příkladech je rovněžuveden název připravené sloučeniny. - 124 - Příklad 37

Postup přípravy 3,3-bis(2-propenylthio)dekahydro-7-methyl-8- 7~ 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-nafte- leny le steru kyseliny /"lS-/“i ,4a ,7 /2 >8 (2S+,4S+) 7 2,2-dime thylbutanové.

Reakční činidlo :

Příklad 38

Poetup přípravy 3,3-bis(benzylthio)dekahydro-7-methyl-8-/” 2-(te trahydro-4-hy droxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf-talenylesteru kyseliny 7“lS-/"l^ ,4a »7·/$ ,8 /3> (2S+,4S+) , 8a /2,7-7-2,2-dimethylbutanové.

Reakční činidlo :

Příklad 39

Postup přípravy 3,3-bis(cyklohexylthio)dekahydro-7-methyl- 8-Z~ 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl7-l-naftálenylesteru kyseliny Γ1S-Z" 1 ,4a ,7 ,8 /S (2S+,4S+J, 8a/S_7_7-2,2-dimethylbutanové.

Reakční činidlo : - 125 -

í>

Příklad 40

Postup přípravy 3,3-bis(cyklopentylthio)-dekahydro-7-methyl-θ-Ζ” 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /~1S-/~1 c< ,4a /3» ,8/3 (2S+,4S+) 8a />_7_7-2,2 -di me thy lbu tanové.

Reakční činidlo :

Příklad 41

Postup přípravy 3,3-bis(pentafluorfenylthio)dekahydro-7-methyl-8-/” 2-(tetrahydro-4Thydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /" 1S-/-1 ,4a , 7/S ,8 /3 (2S+,4S+) ,8a /3_7_7-2,2-dime thy lbu tanové . - 126 -

F

Reakční Činidlo :

SH

F

F Příklad 42

Postup přípravy 3,3-bis(2,3,5,6-tetrafiluorfenylthio)deka-hydro-7-me thy 1-8-/^2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2- yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /~lS-/~ 1^ ,4a ©< ,7 /3 ,8 /3(23 ,4S ) ,8a/3_7_7-2,2-dimethylbutanové.

Reakční činidlo :

F

SH - 127 - _ Příklad 43 ---------------Postup-přípravy—353-bis<4L-aiethyl-etbyl-thio.)-dekahydro-7------- methyl-8-/"2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny AlS-/"! ek ,4a ,7/4 , <· 8 /4 (2S+,4S+),8a/S_7_7-2,2-diaiethylbutanové.

Reakční činidlo :

Příklad 44

Postup přípravy 3,3-bis(3-chlorpropylthio)dekahydro-7- *methyl-8-/”2-( tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl7- + 1-naftalenylešteru kyseliny /"lS-/"l Oč ,4a óc ,7 /^,θ /S72S ,4S ),8a/3» 7_7-2,2-diaethylbutanové.

Reakční činidlo :

SH Příklad 45

Postup přípravy 3,3—bis(hexylthip-dekahydro-7“niethyl-8-/“2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo— 2H-pyran-2-yl) ethyl 7-1-naftalenylesteru kyseliny /"lS-/ lAf,4a oi. ,7/S,8/^ (2S ,4S ), - 128 - 8a /4_7_7-2,2-diuiethylbu tanové

Reakční činidlo Příklad

46

SH

Postup přípravy 3,3-bis(2-methyl-butylthio)dekahydro-7-methyl-8-/”2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /"lS-/”l ,4a ^c,7/S , 8 /S (2S+,4S+) ,8a/^_7_7-272-dimethylbu tanové.

Reakční činidlo :

SH Příklad 47

Postup přípravy 3,3-bis(3-methylbutylthio)dekahydro-7-methyl-8-/~2-(tetrahydro-4-hyčroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7'1-naftalenylesteru kyseliny /"lS-Z^loe ,4a ,7 /4 ,8/3 - (2S+, 4S+) Sa^_7_7-2, 2-dimethylbu tanové.

Reakční činidlo :

SH - 129 — Příklad 48

Postup přípravy 3,3-bis/~(2-methoxy-2-oxoethyl)thio7deka-hydro-7-methyl-8-/”2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2=yl)ethyl7=l=naf talenylesteru kyseliny /~1S-/ lc< ,4a oc,7/2,8/1 (2S+,4S+) ,8a/3_7_7-2,2-dimethylbutanové.

Reakční činidlo :

MeO2C

SH Příklad 49

Postup přípravy 3,3-’bis/"(2-ethoxy-2-oxoethyl) thio7dekahydro7 -me thyl-8-/" 2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-y1) -ethyl7-l-naf‘talenylesteru kyseliny /_1S-/~1 ,4a oí ,7/3 , 8/1» (2S+,4S+) ,8a/3_7_7-2,2-dimethylbutanové kyseliny.

Reakční činidlo :

EtO2C

SH Příklady 50 až 62

Postup přípravy dále uvedených sloučenin podletěchto uvedených příkladů byl prováděn stejným způsobem jako - 130 - je postup uvedený v příkladu 11 , ovšem s tím rozdílem, že v tomto příkladu použitá sloučenina připravená postupem podlepříkladu 1 se nahradí sloučeninami připravenými podle shora-uvedených příkladů 37 až 49 .

Poznámka : v již uvedených příkladech 37 až 49 a v dalšímtextu se použitými symboly ”Ph" míní fenylováskupina, "Me" znamená methylovou skupinu a*'Et" představuje ethylovou skupinu. Příklad 50

Postup přípravy 3-(2-propenylthio)-dekahydrO'=7-=methyl-8-/~2-(tetrahydro-4-hydroxy-ó-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenyl-esteru kyseliny /~lS-/"l ,4a<s< ,7 /3 ,8 /3 (2S+,4S+),8a/3_7_7- 2,2-dimethylbutanové. Příklad 51

Postup přípravy 3-(ben2ylthio)-dekahydro-7-methyl-8-/“2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenyl-esteru kyseliny /”lS-/”l oč ,4a c< β ,8 /3> (2S+,4S+),8a/3_7_7- 2.2- dime thylbu tanové. Příklad 52

Postup přípravy 3-(cyklohexylthio)dekahydro-7-methyl-S-/"2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenyl-esteru kyseliny 6^,4ao<,7 /3,8/3(23 ,4S ),8a/\7_7- 2.2- dimethyIhutanové. - 151 - Příklad 53

Postup přípravy 3-(cyklopentylthio)dekahydro-7-methyl-S-/"" 2-í'tetrstaydro-4-hyďroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf talenylesteru kyseliny Γl3-/~ 1 ůc. ,4a >7 /S ,8 - (2S , 4S+), 8a^7 7~2 ,2-dimethylbutanová.

Teplota tání : asi 152 °C C = +θ7»ι ° (c = 0,58 , methanol)

Chromatografie v tenká vrstvě :

Rf = 0,45 (silikagel J 80 % methylenchlorid/lO % kyselinaoctová/10 % methanol) , vyvíjeno za použití fosfomolybdátu. aiikroanalýza vypočtená pro C^^H^LiOgS . 1 H20(molekulová hmotnost = 550,70) : vyžadováno : C = 63,26nalezeno : C = 63,00

Hmotová spektroskopie :m/z 539 (Μ - H - 2Li)+525 (Μ - H) ” . H = 9,33 S = 5,82H = 9,27 S = 6,21 , 533 (M + Li)+ a Příklad 54

Postup přípravy 3-(pentafluorfenylthio)-dekahydro-7-methyl- 3-/~ 2- (tetrahy dro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) s thyl7-l-naf talenylesteru kyseliny /~1S-/~1ó<s ,4a o< ,7/3 ,8/4, (2S+,4S+),8a^_7_7-2,2-dimethylbutanová kyseliny. Příklad 55 - 132 -

Postup přípravy 3-(2,3,5,6-tetrapluorfenylthio)dekahydro-

7 -me thyl-3-/“2-/te trahydro -4-hy droxy-6-oxo-2H-pyran-2-y 1) -ethyl7-l-naf talenylesteru kyseliny / 1S-/ 1 X ,4a , 7/S 8 (2S+, 4S+), 8a (/3_7_7-2,2-dimethylbu tanové . Příklad 56

Postup přípravy 3-(l-methylethylthio)dekahydro-7-methyl- 3-/~ 2-(tetrahydro-4-hydroxy-5-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /~1S-/~1 (χ. ,4a ^,7 /1 ,8“(2S+,4S+) ,8a /\7_7-2,2-dimethylbu tanové kyseliny. Příklad 57

Postup přípravy 3-(3-chlorpropylthio)dekahydro-7-methyl- 8-7" 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /” 1S-7" 1ot ,4a ex. ,1 ,8 7£ - (2S+,4S+) ,8a^_7_7-2,2-dimethylbutanové. Příklad 58

Postup přípravy 3-(hexylthio)dekahydro-7-methyl-8-/”2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl7-l-naf talenylesteru kyseliny /*13-/~1 ČX ,4a <x,7 /S ,8/S -(2S*,4S+), 8a^A 7_7-2,2-dimethylbutanové. Příklad 59

Postup přípravy 3-(2-methylbutylthio)dekahydro-7-methyl-8-/“2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-

1-naftalenylesteru kyseliny /~1S-/~1 axr ,4a ČX ,7 /S ,8/S - 133 (2S+,4S+) ,8a (/S_7_7-2,2-dimethyl butanové. p~ř íTi”a a 6o .......’ ...... ~”

Postup přípravy 3-C3-methylbutylthio)dekahydro-7-methyl-8-/”2- (tetrahy dro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /flS-Z-!^ ,4a c< ,7 /5,8/S-(2S+,4S+), 8a^_7_7-2,2-dimethylbutanové . Příklad 61

Postup přípravy 3-/™(2-methoxy-2-oxoethyl) thioTdekahydro- 7-methyl-8-/~ 2-(tetrahydro-4-hy droxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) -ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /"lS-/~l ,4a oí ,7/S , 8 (2S+,4S+) ,8a^_7_7-2,2-dimethylbutanové . Příklad 62

Postup přípravy 3-/”(2-ethoxy-2-oxoethyl)thio7dekahydro- 7-methyl-8-/"‘2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /"lS-/~l ,4a o< , 7 ,8 /4 (2S+,4S+) ,8a^l_7_/-2,2-dimethylbutanové. Příklady 63 až 75 Při provádění postupu přípravy sloučenin uvede-ných v těchto příkladech bylo postupováno stejným způsobemjako v postupu podle příkladu 13 , ovšem s tím rozdílem,že zde použitá sloučenina připravená postupem podle příkladu 11byla nahražena sloučeninami připravenými podle shora uvedenýchpříkladů 50 až 62 . 4 - 134 -

Poetup přípravy 3-(2-propenyřlsulfinyl)dekahydro-7-methyl- 8-/”2-(tetrahydro-4-bydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l- naftalenylesteru kyseliny / lS-/”loč ,4a (X ,7 /5 ,8 /2 (2S ,4S ), 8a^_7^7-2,2-dimethylbutanové. Příklad 63 Příklad 64

Postup přípravy 3-(benzylsulfinyl)dekahydro-7-methyl-8·Z"2-(tetrahy dro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) e thyl7-l-naftalenylesteru kyseliny Z"lS-/~l od ,4a Od,7 ~(2S+, 4S+), 8a /5^7 7-2,2-dimethylbu tanové. Příklad 65

Postup přípravy 3-(cyklohexylsulfinyl)dekahydro-7-methyl- 8-/” 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /”lS-/“loď ,4a *^,7 /5 ,8/S -(2S+, 4S+), 8a^»_7_7-2,2-dime thylbutanové . Příklad 66 Příklad 67

Postup přípravy 3-(cyklopentylsulfinyl)dekahydro-7-methyl- 8-7” 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l- naftalenylesteru kyseliny /"iS-AlOd ,4a dV, 7 /5,8/5- (2S+,4S+) ,8a/5_7_7-2,2-čime thylbut anové . - 135 -

Postup přípravy 3-(pentafluorfenylsulfinyl)dekahydro-7-methyl- S-/ 2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl7-l--naftalenyl-esteru ky-sel-iny -/"iS-/~lýjty4a , 7 γ4> ·, 8 ^-<2S-y4S-) 8a Λ 7_7-2,2-dime thylbu tanové. Příklad 68

Postup přípravy 3-(2,3,5,β-tetrafluorfenylsulfinyl)dekahy-dro-7-methyl-8-/~ 2-(tetrahydro-4-bydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl 7-1-naftalenylesteru kyseliny /"lS-/-!^ ,4a ,7, 8 (2S+,4S+), 8a ^3_7_7-2,2-di methyl butanové. Příklad 69

Postup přípravy 3-(l-methylethylsulfinyl)dekahydro-7-methyl- 8-/- 2- (te trahy dro-4-hy droxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /~1S-/“ 1 o/,4ač<,7 /S ,8^/t,-(2S+,4S+),8a^r_7_7-2,2-dimethylbutanové . Příklad 70 P o stuppříp ravy 3-(3-chlorpropylsu lf i nyl)d ekahydro-7-methyl-8-/“ 2- (te trahydro-4-hy droxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) e thy l7-l-naftalenylesteru kyseliny /~1S-/~1C* ,4a &amp;r,7/S ,8/3» -(2S+,4S+), 8a^»_7_7-2,2-dimethylbutanové. Příklad 71

Postup přípravy 3-(hexylsulfinyl)dekahydro-7-methyl-3-/” 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /”lS-/”lo<^,4a ó/,7 ^,8/3 - - 136 - (2S+,4S+) ,8a^_7_7-2,2-áime thylbutanové . Příklad 72

Postup přípravy 3-(2-methylbutylsulfinyl)dekahydro-7-methyl-8-/” 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /~lS-/”l č<,4a >7 /5 /3 ^2S 8a A _7_7-2,2-dimethylbutanové kysel· iny. Příklad 73

Postup přípravy 3-(3-methylbutylsulfinyl)dekahydrO‘-7-methyl-8-/~ 2-(tetrabydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /"lS-/”l<>f ,4a cx ,7 ,8/5 - (2S+,4S+),8a /l_7_7-2,2-óime thylbutanové kyseliny. P ř ík 1 a d 74

Postup přípravy 3-/-(2-methoxy-2-oxoethyl)sulfinyl7deka- hy dro-7 -methyl-8-/*2-(tetrahy dro-4-hydro xy-6-oxo-2H-pyran- 2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /”lS-/~l ,4ad?c, 7 /5 ,3 /S (2S+, 4S+), 8a^7 7-2 ,2-dime thylbutánové. P ř ík 1 a d 75

Postup přípravy 3-/"(2-ethoxy-2-oxoethyl)sulfinyl7dekahydro- 7-methyl-8-/”2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)- ethyl7-l-naftale'nylesteru kyseliny /~1S-/ 1^,48^,7/^ , 8 (2S+,4S+) ,8a^\_7_7-2,2-dimethylbutanové. Příklady ” . - 137 - 76 až 88 ------------------ _p-χ -pro váďění—pos tupu- přípravy—sloučenin uvede— ných v těchto příkladech se postupovalo stejným způsobemjako v příkladu 15, ovšem s tím rozdílem, že sloučeninapřipravená postupem podle příkladu 11, použitá v tomtopříkladu 15, byla nahražena sloučeninami podle shora uvedených příkladů 50 až 62 . Příklad 76

Postup přípravy 3-(2-propenylsulfonyl)dekahydro- 7-methyl-8-/~2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny / lS-/”lo< ,4ac< , 7^ ,8 (2S+,4S+),8a(ó_7_7-2,2-dimethylbutanové kyseliny . Příklad 77

Postup přípravy 3-(benzylsulfonyl)dekahydro-7-methyl-8-(2-/tetra$iydro-4-hydroxy-ó-oxo-2H-pyran-2-yl/ethyl) -1-naftalenylesteru kyseliny /”lS-/"loí ,4a ,7,8/5 - (2S+,4S+) ,8a/A_7_7-2,2-dimethylbutanové. Příklad 78

Postup přípravy 3-(cyklohexylsulfonyl)dekahydro-7-methyl- 8-/~2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7- 1-naftalenylesteru kyseliny /~1S-/ 1 ,4a čV,7 /Ó,8/S- (2S+,4S+) ,8a /5_7<_7-2,2-dimethylbutanové kyseliny. - 138 - Příklad 79

Postup přípravy 3-(cyklopentylsulfonyl)dekahydro-7-methyl- 8-/”2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /~1S-/ 1 o£ ,43^,7 /i ,8/4 -(2S+,4S+) , 8a/4_7_?-2,2-čimethyIbutanové kyseliny.

Teplota tání : asi 156 °C Γ°<Λ22 = +64,4 0 (c = 0,72 , methanol)

Chromatografie v tenké vrstvě :

Rf = 0,41 (silikagel J 80 SfcnÝ methylenchloridAO % kyselina octová/lO % methanol) , vyvíjeno za použití fosfomolybdenanu.

Ivíikro analýz a vypočtená pro C2^H^Li0gS . 1,49 ^0(molekulová hmotnost 591,50):__________ __ vypočteno : C = 58,88nalezeno : C = 58,58

Hmotová spektroskopie :m/z 557 (M - H)~ , 571 (Μ - H + 2Li)+ . H = 8,86 S = 5,42H = 8,77 S - 5,85 565 (M + Li)+ a Příklad 80

Postup přípravy 3-(pentafluorfenylsulfonyl)dekahydro-7 methyl-8-/”2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)- ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /~1S-/~1 c< ,4a<?< , 2S+ ,4S+), 8a /17_7-2,2-dimethyl butanové. - 139 - ? ř í k lad 81

Po stup "p ří p r avy ’' 3 - (2,3 ; 5‘i 6 1 e tr afl u orf-eny Isu If ony 1 Ideka-· - -hydro-7-methyl-S—/ 2-(tetrahydro-4-hydroxy-ó-oxo-2H-pyran- 2-yl)ethyl7-l-naf>talenylesteru kyseliny / lS-/”l^č ,4a<^ ,7/5 ,8 /5(2S+,4S+) ,Sa/5_7_7-2,2-dimethylbutanové . Příklad 82

Postup přípravy 3-(l-methylethylsulfonyl)dekahydro-7-methyl8-/-2-(tetrahy dro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /~1S-Aio< ,4a 4V,7 /5 ,3/1 ~<2S+,4S‘r), 8a/5 7^7-2,2-dimethylbu tanové . Příklad 83

Postup přípravy 3-(3-chlorpropylsulfonyl)dekahydro-7-methyl8-/”2- (t etrahy dro-4-hydr oxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) e thyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /~lS-/~lo/ ,4a CX ,7 /5,8/1 -(2S+,4S+),8a/5_7_7-2,2-dimethylbutanové . Příklad 84

Postup přípravy 3-(hexylsulfonyl)dekahydro-7-methyl-8-/”2-( tetrahydro-4-bydroxy-6-cxo-2H-pyran-2-yl) ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /~1S-/~1 o/,4a £*",7/5 ,3/5 -(2S+,4S+), 8a/5_7_7-2,2-dimethylbu tanové . Příklad 85 - 140 -

Postup přípravy 3-(2-niethylbutylsulf onyl)dekahydro-7-me thyl-8-Z" 2- (tetrahy dro-4-hy droxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl? l-naftalenyle steru kyseliny /”lS-/”l«. ,43^,7 /0,8/S -(2S+, 4ST), 8a^7_7-2,2-dime thylbu tanové. Příklad 86

Postup přípravy 3-(3-methylbutylsulfonyl)dekahydro-7-me thyl-S-/"" 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /”lS-/~l &amp; , 4a^ ,7 ,8 (2S+,4S+),83/^. 7_ 7-2,2-dime thylbu tanové. Příklad 87

Postup přípravy 3-/”(2-methoxy-2-oxoethyl)sulí‘onyl7deka-hy dro-7-me thyl-3-/~2-(te trahydró-4-hy droxy-6-oxo-2H-pyran- 2-yl ) e thyl 7-1-naftalenylesteru kyseliny /” 1S-Z* 1 ,4 a , 7 ,8 ^(2S+,4S+) ,8a /zó_7_7-2,2-dime thylbu tanové kyseliny. Příklad 88

Postup přípravy 3-/"(2-ethoxy-2-oxoethyl) sulfonyl7dekahydro· 7-methyl-8-/~2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl7-l-naftalénylesteru kyseliny /”lS-/“lo< ,4a<s*^, 7 β ,8(2S+,4S+) ,8a/^?_7_7-2,2-dime thylbu tanové kyseliny. Příklady 89 až 140

Sloučeniny uvedené v následujících příkladech 89 - 141 až 140 byly připraveny stejným postupem .jako je postuppodle příkladu 2 , ovšem s tím rozdílem, že v tomto příkla-du použitá slouě enina -připravená -postupem, oo.dl.e._příkladu.. . 1_________ byla nahražena sloučeninami připravenými podle výše uvedených .příkladů 37 až 88 Příklad 89

Postup přípravy litné soli kyseliny /”lS-/""l ůd(/SS , ZLS ),2 oí ,4a /!> ,8 (S Sa σ<7_7-8-( 2,2-dime thyl-l-oxobu toxy)-deka-hydro- yš , Δ -dihydroxy-2-me thyl-6,6-bis (2-propenyl-thio) -1-naftalenheptanové. Příklad 90

Postuppřípravy litné soli kyseliny 7"lS-Z”l<od , Δ. S ), 2 ok,4a /2>,θ Λ ,8a <*_7_7-3-( 2,2-dime thyl-l-oxobutoxy )-dekahydro-, Z -dihydroxy-2-methyl-6,6-bis(benzylthio)- 1-naf talenheptanové. Příklad 91

Postup přípravy litné soli kyseliny /"lS-/”lod ( S ,4s ),2 oi. ,4a/2»,8 /5,8a 7_7-8-( 2,2-dime thyl-l-oxobutoxy )deka-hydro-/£ , Zl -dihydroxy-2-me thyl-6,6-bis (eyklohexylthi o )-l-naf talenhep t anové. Příklad 92

Postup přípravy litné soli kyseliny /~1S-/ 1^ ( /3 S , dS ), - 142 - 2 ďZ ,4a/5 ,8 8a <<7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy )dekahydro- , 2Ϊ -dihydroxy-2-methyl-6,6-bis(cyklopentylthio)-l- naftalenheptanové . Příklad 93

Postup přípravy litné soli kyseliny /“lS-/”lAf ( S+>ZI S+),2 <?4,4a /$ ,8 /5 ,8a <ž*^7_7-8-(2,2-diniethyl-l-oxobutoxyí-dekahydro- /5, Z) -dihydroxjr-2-niethyl-6,6-bis(pentafluor-fenylthio)-1-naftalenheptanové P ř í k 1 a d 94

Postup přípravy litné soli kyseliny /"lS-/"l0C (<ÓS+,Z) S+), 2 ,4a /5 ,8/3 ,8a«<_7_7-3-(2,2-diiiiethyl-l-oxobutoxy)deka- —hydro- /5, Δ-dihydroxy-2-me thyl-6,6-bi s(2,3,5,6)-tetra------------------ fluorfenylthio)-1-naftalenheptanové. Příklad 95

Postup přípravy litné soli kyseliny /”lS-/~lo< ( ^s+, δ s+),2 zx ,4a/S ,8 /5,8a o<7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- -dihydroxy-2-methyl-6,6-bis(l-methylethylthio)- 1-naftalenheptanové Příklad 97 Příklad 96

Postuppřípravy litné soli kyseliny /~lS-/”i (/5 S , Z) S ), 2 ,4a/5 ,8/5 ,8a cZ_7__7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-deka- hydro- /5 , ú -dihydroxy-2-aiethyl-6,6-bis(3-chlorpropylthio)- 1-naftalenheptanové. - 143 - Příklad 97 -Pos tup pří pravý -li tné soli - kyseliny /'lS-Zl? po (yS s*, Z1 ~S*),2 o4 ,4a /5,8 /5 ,8ac<_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-deka-hydro- /5, Δ -dihydroxy-2-methyl-ó, ó-bis(hexylthio) -1-naf talenheptanové. Příklad 98

Postup přípravy litné soli kyseliny /~13-/~1 S+, Zl S+) 2 ,4a ,8/5 ,8a cX_7_7-5-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-deka- hydro- -dihydroxy-2-methyl-6,6-bis(2-methylbutylthio)- l-naftalenheptanové kyseliny. Příklad 99

Postup přípravy litné· soli kyseliny /”lS-/"lo«i (/5s+,<ú S+),2 ,4a ,8 /2»,8a c*£7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka- hydro-/5 , Zl -dihydroxy-2-niethyl-6,6-bis(3-methylbutylthio)-l-naftalenheptanové kyseliny. Příklad 100

Postup přípravy litné soli kyseliny Γ1S-/' s+> S+), 2c/ ,4a /5 ,8 /5 ,8a <s>4.7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- é. -dihydroxy-2-methyl-ó,6-bis/~(2-methoxy-2-oxo-e thy 1) thi o 7-1-naf talenhep tanové. Přiklad 1Ό1

Postup přípravy litné soli Z" 13-/“l«x (/6 S^S+) ,2 o<_ , - 144 - 4a /3 ,8 Λ ,8a <7 7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro- /4, Δ. -dihydroxy-2-methyl-6,ó-bisZ- (2-ethoxy-2-oxoethyl)thio7- 1-naftalenheptanové kyseliny. Příklad 102

Postup přípravy litné soli kyseliny /~1S- / 1 ( /3 S+, Z\ S ), 2 aí ,4a /3,8 /š,8ac<_7_7-8-(2,2-diiiiethyl-l-oxobutoxy)deka-hyčro- /3, X\-dihydroxy-2-methyl-6-(2-propenylthio)-l-nafta-lenheptanové . Příklad 103

Postup přípravy litné soli kyseliny /”lS-/"lo<í (6S+,^S ),2 ,4a A,8 /3»,8a čX_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka- — hydro- /3> , A-dibydroxy-2-aethyl-6-(benzylthio)-l-naf talen-_______ heptanové;— - - Příklad 104

Postup přípravy litné soli kyseliny /”lS-/“l (/1 S+, S ), 2 o^,4a /3,8 /3» ,8a <s*^7_7-8-(2,2-diniethyl-l-oxobutoxy) deka-hydro- /S, Z\-dihydroxy-2-methyl-6-(eyklohexylthio)-l-nafta-lenheptanové Příklad 105

Postup přípravy litné soli kyseliny /”lS-/“l<s< (/Ss+, Δ. S ), 2 o'', 4a/S> ,8 /3 ,8a od_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-deka- hydro- -dihydroxy-2-methyl-6-(cyklopentylthio)-l-nafta- lenheptanové. - 145 - - Příklad - 1C6 ' · = ·

Postup přípravy litné soli kyseliny 7”ÍS-/”l oč (/2 Š*, A"S+),2 <X ,4a /3,8 /£ ,8a oč 7_7-S-(2,2-diaethyl-l-oxobutoxy )deka-hydro- /½ , Δ -dihydroxy-2-nieťnyl-6-(pentafluorfenylthio)-l-naf talenheptanové Příklad 107

Postup přípravy litné soli kyseliny /_1S-/~1 oč (/2 S+, Λ S+),2 0č ,4a /2,8/4 ,8aOC_7_?-S-(2,2-dinethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- /4, Δ -dihydroxy-2-methyl-6-(2,3,5,6-tetrafluorfenyl-thio)-1-naftalenheptanové . Příklad 108 » Postup přípravy litné soli kyseliny / 13-/~1 tx·( /4 S+, áS+), 2 oč ,4a /1,8/2 ,8a oč_7_7-8-(2,2-diuethyl-l-oxobutoxy )-dekahydro-/3 , Δ -dihydroxy-2-aethyl-6-(l-methylethylthio)-1-naftalenheptanové. Příklad 109

Postup přípravy litné soli kyseliny /"*13-/1^ C/^S+,Δ S+),2 oč ,4a /3 ,8/3 ,8a oó_7_?-3-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- /3 , Δ -dihydroxy-2-methyl-6-(3-chlorpropylthio)-l-naftalenhep tanové. Příklad 110

Postup přípravy litné soli kyseliny /~13-/”l c< ( /3 S+, Δ. S+), - 14β - 2 ,4a Λι8 ,8a£^_7_7-3-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka- hydro- -dihydroxy-2-methyl-6-(hexylthio)-1-naftalen- heptanové. P ř í k 1 a d 111

Postup přípravy litné soli kyseliny /”l3-/~lo^ (/i S+, S+), 2^ ,4a /i ,8 /S ,8a <^_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- /^ , &amp; -dihydroxy-2-methyl-6-(2-methylbutylthio)-l-naftalenheptanové . Příklad 112

Postup přípravy litné soli kyseliny / l3-/"l©4 (/1 S , &amp; S ), 2 <xí ,4a fi ,8 /S ,8a<X_7_7-3-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka- hydro- -dihydroxy-2-methy1-6-(3-methylbutylthio) -1- __________________ naftalenheptanové. ---------- - ------------- - P ř í k 1 a d 113

Postup přípravy litné soli kyseliny /”lS-/"l©£ (/3>S+, S ),2 oC ,4a /^,8 fk ,8a c^_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- -dihydroxy-2-:nethyl-6-/""(2-ínethoxy-2-oxoethyl)- thio7-l-naftalenheptanové . Příklad 114

Postup přípravy litné soli kyseliny /~l3-/~lc< ( /S S , A S ), 2 ,4a /£ ,8 /i ,3a íx-7_7-8-(2,2-diaethyl-l-oxobutoxy)deka- hydro-, a *dihydroxy-2-methyl-6-/”(2-ethoxy-2-oxoethyl)- thio7-l-naftalenheptanové. - 147 Příklad 115

Postup přípravy litné soli kyseliny /~l3-/~l ( A S+, Λ S+), 2 ©/ ,4a /¾ ,8/1 ,8a £/_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy) deka- hydro- /1 , £ “dihydroxy-=2-měthyl-6-(2-propenylsulfinyl)-l- naí*talenhep tanové . Příklad 116

Postup přípravy litné soli kyseliny /"lS-/-! (/lS+,2\s+)> 2 o/ ,4a /1 ,8/1 ,Sauv_7_7-8-/2,2-dimethyl-l-oxobutoxy) deka-hydro- £ -dihydroxy-2-methyl-6-(benzylsulfinyl)-l-naftalenhep tanové. Příklad 117

Postup přípravy litné soli kyseliny /~lS-/~lp/ (/>S+,A S+),2 o/ ,4a/^ ,8 /3 ,8a &amp; _7_7-S-(2,2-diniethyl-l-oxobutoxy) deka-hydro- /3 , -dihydroxy-2-methyl-6-(cyklohexylsulfinyl)-l-naftalenheptanové. Příklad 118

Postup přípravy litné soli kyseliny /^13-/^1 S+), 2 οζ ,4a /1,8 /1 ,8a o6_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka-bydro- A -dihydroxy-2-methyl-6-(cyklopentylsulfinyl)-1-naftalenheptanové. Příklad 119

Postup přípravy litné soli kyseliny /"l3-/"l ¢/ (/lS+,/lS+), - 148 - 4 2 oč ,4a /0,8/¾ ,8a oč 7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- /2 , Δ -dihydroxy-2-aiethyl-6-(pentafluorfenylsulfinyl)-1-naftalenheptanové . Příklad 120

Postup přípravy litné soli kyseliny / lS-/”l oď (^S , Δ s ),2 tX,4a /¾ ,8 /¾ ,8a 0<_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy) deka-hydro- , Δ -<3ihydroxy-2-methyl-ó-(2,3,5,64tetrafluorfenyl-sulfinyl)-1-naftalenheptanové. Příklad 121

Postup přípravy litné soli kyseliny / 1S-/~1'V (/¾ S , Δ S ),2 c/, ,4a /¾ ,8 /4 ,8ao<L/_7-8-(2,2-diiaethyl-l-oxobutoxy)deka-hyd r o- /4 , δ -dihydroxy-2-me thy1-6-(l-methylethylsulfinyl)-1-naftalenheptanové. .... . Příklad 122

Postup přípravy litné soli kyseliny /"*1S-Γ1 £4 (/¾ S+, Δ $+) >2 &amp;č ,4a /1,8/2 ,8ac<_7__7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- /4, Δ “áihydroxy-2-aiethy 1-6-(B-Ghlorpropylsulfi nyl)-1-naftalenheptanové. P ř í k 1 a d 123

Postup přípravy litné soli kyseliny /~1S-/~1</ (/1 3+, Δ S ), 2 oč ,4a /1,3 /1 ,8a ©č7_7-8-(2,2-diniethyl-l-oxobutoxy)deka- hydro- /3, , Δ -dihydroxy-2-niethyl-6-(hexylsulfinyl)-1-naftalen- heptanové. -149 - Příklad 124

Postup přípravy litné soli kyseliny /"*1S-/~1 ( /S S+, A S+), 2 ,4a /S ,8 ,8a t%_7_7-8-( 2,2-dimethyl-l-oxooutoxy )deka- hydro- A, 4 -dihydroxy-2-raethyl-6-(2-methylbutylsulfinyl)-1-naftalenheptanové. Příklad 125

Postup přípravy litné soli kyseliny. /“lS-/”l ( /3» S+, S+), 2 ¢/ ,4a ,8^/5 , 8a c/_7_7-S-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy) deka- hydro--dihydroxy-2-méthyl-6-(3-methylbutylsulfinyl)-1-naftalenheptanové. Příklad 126

Postup přípravy litné soli kyseliny /~15-/~1ο( (/1 S , S ),2 c< ,4a /3»,8/1 ,8a x_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- /1 , Z\ -dihydroxy-2-methyl-6-/~(2-methoxy-2-oxoethyl)-sulfinyl7-l-naftalenheptanové. Příklad 127

Postup přípravy litné soli kyseliny Z”lS-/~l (/3 S*ý’^.S+),2, 4a ,8, ,8a ťx_/_7-8-(2,2-dimethyl-1-oxobutoxy)deka- hydro- -dihydroxy-2-methyl-6-/”(2-ethoxy-2-oxoethyl)- sulfinyl7-l-naftalenheptanové . P ř í k 1 a d 128

Postup přípravy litné soli kyseliny / 1S-/ 1λ3ζ ( As+, Δ S+), - 150 - 2 , 4a /½ ,8 /*> ,8a <x_7_7-8-(2,2-diuiethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- , Δ -dihydroxy-2-methyl-ó-(2-propenylsulfonyl)-l-naftalenheptanové. Příklad 129

Postup přípravy litné soli kyseliny /”lS-/~l ot ( S+, A S+), 2 oC ,4a /3, ,8/2 ,8a c4_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- /í , A -dihydroxy-2-méthyl-6-.(benzylsulfonyl)-l-naf ta-lenheptanové. Příklad 130

Postup přípravy litné soli kyseliny /~lS-/~lc>t (/*» S+, A S+),2 </. ,4a /S ,8 ,8a<Xu7e7-8-(2,2-diaiethyl-l-oxobutoxy)deka- hydro- , A -dihydroxy-2-methyl-6-(cyklohexylsulfonyl)-l------------~ naftalenheptanové. - - - ' ----------- -....... ~ — Příklad 131

Postup přípravy litné soli kyseliny /”lS-/ 1^ (AS+,A S+),2cZ >4a /5 ,8 /1 ,8a<x_7_7--8-(2,2-diniethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- /3, Zs -dihydroxy-2-me thyl-6- (cyklopentylsulfonyl) -1-naftalenheptanové. Příklad 132

Postup přípravy litné soli kyseliny /~lS-/"lo< / /¾ S+, A S+), 2 ,4a /2* ,8 /*> ,8ao<_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka- hydro- /2», A -dihydroxy-2-methyl-6-(pentafluorfenylsulfonyl)-!- naftalenheptanové. o - 151 Příklad 133

Postup .přípravy . ..litné soli. kyseliny . ./“lS^/"l ^ -(-/¾.3+, Δ S+)2 oč ,4a ,8 /?> ,8ao<_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka- hydro- /4, Δ -dihydroxy-2-methyl-6-(2,3,5,6-tetrafluorfenylsul-fonyl)-l-naftalenheptanové. Příklad 134

Postup přípravy litné soli kyseliny /"lS-/“lo^ (A S+, A S+),2 oč ,4a A ,8 /^>,8a Δ_7_7-8-(2,2-dÍ2iethyl-1-oxobutoxydeká-dy dr o- /5, -dihydroxy-2-methyl-6-(l-methylethylsulfonyl)- 1-naftalenheptanové. Příklad 135

Postup přípravy litné soli kyseliny /~lS-/~loč (/3 S+, A S+),2 pč ,4a ^A ,8,8a A_7_7-3-(2,2-dinethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- , &amp; -dihydroxy-2-methyl-6-(3-chlorpropylsulfonyl)-l-naftalenheptanové. Příklad 136

Postup přípravy litné soli kyseliny /~lS-/”l oč ( A s+, A s+),2 ,4a A ,8 yA ,8a c*_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka- hydro-/?> , £ -dihydroxy-2-methyl-ó-(hexylsulfonyl)-l-naftalen-heptanové. Příklad 137

Postup přípravy litné soli kyseliny /~15-/~1 oč (/3 S+y A S+), - 152 - 2 X ,4a Λ j8 >8a <^.7-7-8-(2,2-diaiethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-, Δ -dihydroxy-2-aietbyl-6-(2-inetbylbutylsulf onyl)-1-nafta- lenheptanové . Příklad 138

Postup přípravy litné soli kyseliny /”lS-/ loťCjóS > A $ )»2 ot,4a fo ,8 /4 ,8a<^-7_7-8-(2,2-diaiethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro-, Δ -dihy droxy-2-ine thyl-6-(3-me thylbu tyl sulf onyl)-1-naftalenheptanové . Příklad 139

Postup přípravy litné soli kyseliny / 1S-/ loi ( /^ S , S ), 2 <X ,4a ,8 /1 ,8a/x_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka- hydro- /¾ , Δ. -dihydroxy-2-ia9thyl-6-/~(2-methoxy-2-oxoethyl) -sulfonyl7-l-naftalenheptanové_._ Příklad 140

Postup přípravy litné soli kyseliny S , Δ S ), 2 < ,4a ,8/L ,8a 7-7=8=(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka- hydro-/l , 4-dihydroxy-2-niethyl-6-/*’(2-ethoxy-2-oxoethyl)-sulfonyl7-l-maftalenheptanové. Příklad 141

Postup přípravy litné soli kyseliny / lS-/”l<X (/^S , Λ S ), 2 4a/3 ,8/í> ,8ao<_7-7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka- hydro- /V, Λ -dihydroxy=2-niethy 1-6-/ (2-methylpropyl)thio7- 1-naftalenhep tanové. - 153 -

Sloučenina podle tohoto příkladu byla připravenastejným způsobem jako je postup uvedený v příkladech 1a 11 , s tím rozdílem, že methylmerkaptan, použitý v pří-kladu 1 ve stupni H byl podle tohoto provedení nahrazen2 -me t hy Ip ropy 1 th i o 1 em.

Teplota tání : asi 162 °C Γ· 100,3 0 (c = 0,58 , methanol)

Chromatografie v tenké vrstvě : = 0,56 (silikagel J 80 % methylenchlorid/10 % kyselina octová/10 % methanol) /vyvíjení za použití fosfomolybdenanu.

Mikroanalýza počítaná pro C^gH^LiO^S ',5 u r\kL2^ (molekulová hmotnost = 529,71 ) vypočteno : C = 63,-50 H = 9,51 nalezeno : C = 63,26 H = 9,62 S = 6,05S = 5,98

Hmotová spektroskopie :m/z 527 (Μ - H + 2Li) +519 (Μ - 2H + Li)' a , 521 (M + Li)+ 513 (M - H)‘ Příklad 142

Postup přípravy litné soli kyseliny 1S-/~1 cC ( S+, Z\s+), 2 ,4a A ,8 A,8ac<_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-ó- /~(fluormethyl)sulfinyl7dekahydro- , A-dibydroxy-2- methyl-l-naftalenheptanové. A. Postup přípravy 8-/”2-7"4-/”/'(l,l-dimethylethyl)- dimethylsilyl7oxy7tetrahydro-6-oxo-2H-pyran-2-yl7- ethyl7dekahydro-7-methyl-3-(methylthio)-l-nafta- - 154 - lenylesteru kyseliny /~1S-/~1 ,3 ^,43^,7/1 8 /4 (2S+,4S+),8a/^_7 7-2,2-dimethylbutanové. Při provádění postupu podle tohoto provedení sepostupovalo tak, že roztok obsahující sulfidovou sloučeninupřipravenou postupem podle příkladu 11 (v množství 800miligramů, což odpovídá 1,76 mmolu) a imidazol (v množství264 miligramu, což odpovídá 3,87 mmolu) v dimethylformamidu(v množství 5 mililitrů) , byl zpracován t-butyldimethyl-silylchloridem (v množství 318 miligramů, což odpovídá2,11 mmolu) a potom byla takto získaná reakční směs pro-míchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Tatoreakční směs byla potom zpracována vodou (v množství 10 .mililitrů) a ethylesterem kyseliny octové (60 mililitrů)ve formě směsi a potom byla tato reakční směs důkladněprotřepána. Tímto způsobem vznikla organická vrstva,která byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethyl-esterem kyseliny octové (ve formě dvou podílů po 10milili třech)”, přič emž tímto způsobem by ly získány břga-nické frakce,bkteré byly potom spojeny a tento spojenýpodíl byl potom sušen (za pomoci síranu hořečnatého) apoužité rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením, čímž bylazískána olejovítá hmota, která byla potom přečištěna zpra-cováváním chromátografickou metodou v koloně naplněnésilikagelem, přičemž jako mobilní fáze bylo použitosměsi 20 .% ethyle steru kyseliny octové a 80 % hexanu,a tímto způsobem byla získána sloučenina podle tohoto pro-vedení A příkladu 142 (v množství 897 miligramů, toznamená výtěžek 90 %) ve formě bílé pěnové látky.

Chromatografie v tenké vrstvě :

Rf = 0,69 (silikagel , 50 % ethyle ster kyseliny octové/ 50 % hexan) , vyvíjeno za použití fosfomolybdátu. B. Postup přípravy 8-/"2-/~4-/“/ (l,l-dimethylethyl) - - 155 - dimethylsilyl7oxy7tetrahydro-6-oxo-2H-pyran-2-yl7-ethyl7dekahydro-7-methyl -3- (methyl sulfinyl) -1-naftalenylesteru kyseliny /“lS-/’l 0C ,3 ,4a©< , 7 ,8 (2S+,4S*) ,8a^7_7-2,2-dimethylbutanové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylojako výchozí látky použito roztoku sulfidové sloučeninypřipravené postupem podle shora uvedeného provedení A, příklad142, (v množství 890 miligramů, což odpovídá 1,56 mmolu)v methylenchloridu (v množství 10 mililitrů), přičemžtento roztok byl potom zpracováván roztokem 85 % kyselinym-chlorperoxybenzoové (v množství 318 miligramů, cožodpovídá 1,56 mmolu) v methylenchloridu (v množství 20mililitrů), přičemž toto zpracovávání bylo prováděno přidá-váním tohoto roztoku po kapkách za míchání» Takto získanáreakční směs byla potom promyta nasyceným vodným roztokemhydrogenuhliči tanu sodného (v množství 10 mililitrů) asolankou (v množství 10 mililitrů), a potom bylo provedenosušení tohoto roztoku (za pomoci síranu hořečnatého) apotom bylo použité rozpouštědlo odstraněno odpařováním,čímž byl získánprodukt ve formě oleje a pěny, který bylpotom přečištěn chromatografickým způsobem v koloně naplněnésolikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito : 1) 80 % ethylesteru kyseliny octové/20 % hexanu , a 2) 100 % ethylesteru kyseliny octové, a tímto způsobem byla získána směs sulfoxidů podle tohotopříkladu 142, provedení B (v množství 889 miligramů, cožodpovídá 97 %) ve formě bílé pěny a oleje.

Chrcmatografie vtenké vrstvě :

Rp = 0,10 (silikagel, 80 % ethylester kyseliny octové /20 %hexan) , vyvíjeno za použití fosfomolybdenanu.

Mikroanalýza vztažená na C^H^gOgSSi . 0,42 H^O (molekulová hmotnost - 592,47 ) : - 156 - vypočteno : C = 62,84 H = 9,67 S = 5,41nalezeno : C = 62,84 H = 9,66 S = 5,68 IR (KBr soubor) : 3465 cm"1 (OH) a 1724 cm"1 (0=0) .. .

Hmotová spektroskopie : m/z 585 (M + H)+ a 583 (M - H)~ . C. Postup přípravy 3-/”(fluormethyl)thio7dekahy-dro-7-methyl-8-/” 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl7ethyl7-l-naftalenylesteru kyselinyΓIS-Λ104 ,3 cx,4a ,7 /3 ,8/4 (2S+,4S+) ,8a/2_7_7- 2-dimethylbutanové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylroztok obsahující sulfoxidy podle shora uvedeného provedeníB tohoto příkladu 142 (v množství 880 miligramů, což ----------odpovídá 1,50 mmolu) a roztok jodidu zinečnatého (v-------------------- množství 5 miligramů) v methylenchloridu (v množství5 mililitrů) zpracováván diethylaminosulfurtrifluoridem(v množství 298 ^ul , což odpovídá 2,26 mmolu, viz JACS, 107 , 1985 , 735 ) a tato reakční směs byla potom promíchá-vána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Použitérozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením, přičemž tímto .způsobem byl získán olejovítý materiál, který byl potompřečištěn chromatografickým zpracováváním v koloně naplněnésilikagelem, za použití směsi 50 % ethylesteru kyseliny octovéa 50 % hexanu jako mobilní fáze, přičemž tímto způsobembyla získána fluorovaná sloučenina (v množství 539 miligramů,což odpovídá výtěžku 61 %) ve formě světle žluté pěny. ' Roztok této fluorované sloučeniny (v množství512 miligramů, což odpovídá 0,872 mmolu) a kyseliny octové(v množství 207 Ail, cožodpovídá 3,490 mmolu) v - 157 - tetrahydrofuranu (v množství 5 mililitrů) byl potom zpraco-váván za pomoci 1,0 Lí roztoku tetra-n-butylamoniumfluoriduv tetrahydrof uranu (v množství 1,74 mililitru, což odpo-vídá 1,745 mmolu) a takto získaná směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin.

Takto získaná reakční směs byla potom rozdělena meziethylester kyseliny octové (v množství 60 mililitrů) anasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (v množství5 mililitrů) a potom byla tato směs důkladně protřepána. Tímto způsobem vznikla vodná vrstva, která byla odstraněnaa organický roztok byl potom promyt solankou (vmnožstvílC mililitrů) a potom byl sušen (za použití síranu sodného).Použitá rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařováním,přičemž tímto způsobem byl získán olej, který byl přečištěnchromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem,přičemž jako mobilní fáze bylo použito směsi 50 % ethyles-teru kyseliny octové a 50 % hexanu a tímto shora uvedenýmzpůsobem byla získána fluorsulfidová sloučenina podletohoto příkladu 142 , provedení C (v množství 250miligramů, což odpovídá výtěžku 61 %) ve formě čiréhobezbarvého oleje.

Chromátografie v tenké vrstvě : = 0,25 (silikagel, 50 % ethylester kyseliny octové/50 % hexan) , vyvíjeno za použití fosfomolybdenanu. D. Postup přípravy 3-/”(fluormethyl)sulfinyl7- dekahydro-7-methyl-8-/~2-(tetΓahydro-4-hydΓoxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl7eťnyl7-l-naf talenylesterukyseliny /~l3-/'l oc ,3 c*: ,4a C* ,7/S ,8/S (2S+,4S ),8a7 7-2,2-dimethylbutanové. Při provádění postupu podletohoto provedení bylojako výchozí látky použito roztoku fluorsulfidová slouče-niny připravené podle shora uvedeného provedení C , příkladu - 153 - 142 (v množství 242 miligramů, což odpovídá 0,512 mmolu)v methylenchloridu (v množství 2 mililitry), přičemž tentoroztok byl zpracováván roztokem 85 % m-chlorperoxybenzoovékyseliny (vmnožství 114 miligramů, což.odpovídá 0,563mmolu) v methylenchloridu (v množství 10 mililitrů),přičemž toto zpracovávání bylo prováděno přidávánímuvedeného roztoku po kapkách za současnéhomícháni. Taktozískaná reakční směs byla zředěna methylenchloridem (vmnožství 30 mililitrů), potom byla promyta nasyceným vodnýmroztokem hydrogenuhličitanem sodným (v množství 5 milili-trů), potom byla tato směs sušena (za pomoci síranusočného) a potom bylo použité rozpouštědlo odstraněnoodpařením, čímž byla získána olejovítá hmota. Tato olejovítá hmota byla potom přečištěna chromatografickýmzpůsobem v koloně naplněné silikagelem, přičemž jakomobilní fáze bylo použito : 1) 100 % ethylesteru kyseliny octové , 2( 4 % isopropylalkohol/96 % ethylester kyseliny octové, přičemž tímto způsobem byla získána fluorsulfoxidovásloučenina připravená podle tohoto provedeni Ď příkladu142 (v množství 171 miligramů, což odpovídá výtěžku 68 %}ve formě bílé pěny.

Chromátografie v tenké vrstvě :

Rf = 0,15 (silikagel, 81 %/ethylester kyseliny octové),vyvíjeno pomocí fosfomolybdenanu. E. Postup přípravy litné/soli kyseliny /ÍS-/1 - ( Λ s+, Z\.S+) ,2 oi. ,4a /^,8/2 ,8a©<_7_7-S-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-ó-/"(fluormethyl)- sulfinyl7dekahydro- /4 , Z\-dihydroxy-2-methyl1-naftalenheptanové Připprcvádění postupu podle tohoto provedení sevycházelo z roztoku fluorsulfoxidové sloučeniny, získané -159 postupem podleshora uvedeného provedení D tohoto příkladu ™ 142 (v množství 168 miligramů, což odpovídá 0,342 mmolu) -v tetrahy drofbranu (v množství 5 mililitrů), přičemžtento roztok byl zpracováván pod atmosférou argonu 1 Nvodným roztokem hydroxidu litného (v množství 684 ^ul,což odpovídá 0,684 mmolu) a tato reakční směs byla potompromíchávána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. .Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením azískaný zbytek byl potom umístěn do chromatografickékolony typu HP-20 (vodní kolona). lato kolona byla potomeluována : 1) 100 % vodou, a 2) 10 % acetonitril/90 % voda.

Takto získané frakce obsahující produkt byly potomzkoncentrovány odpařením, potom byly rozpuštěny ve vodě(v množství 10 mililitrů), potom byla tato reakční směszfiltrována za použití membránového filtru (3 nitrátcelulózy) a voda byla potom odstraněna vymražovacím sušením,přičemž tímto způsobem byl získán produkt podle tohotopříkladu 142 (v množství 141 miligramů, což odpovídávýtěžku 78 %) ve formě bílého lyofilizovaného produktu.Teplota tání i asi 145 °C /"ď<í_7d22 = +54,0 ° (c = 0,52 , methanol).

Ohromatografie v tenké vrstvě :

Rp = 0,41 (silikagel, 80 % methylenchlorid/10 % kyselinaoctová/10 % methanol) , vyvíjeno za použití fosfomolybdátu.

Mikroanalýza vyhodnocená pro C^H^FIá-O^S . 1 H^O(molekulová hmotnost = 530,59) : vyžadováno : C = 56,59 H=3,36 F=3,58 S= 6,04 nalezeno : C = 56,96 H = 8,43 F = .3,31 3 = 5,98 - 160 - IR (KBr soubor ) : 3427 cín'1 (OH) a 1716 cm"1 (C=0) .

Hmotová spektroskopie : m/z 519 (Μ - H + 2Li) + , 513 (M + Li)+ , 507 (Μ + H )+ a 505 (M - H)~ . P ř í k 1 a d 143

Postup přípravy litné soli kyseliny Z"lS-/”lC5< , ( /S S , £ S )2 oC ,4a ,β/S (S+),8/£ ,8a s<7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)- 6-/“(fluormetbyl)sulfinyl7-dekahydro- /S , Δ -dihydroxy-2-methyl-l-naftalenheptanové kyseliny, isomer v menším množství. A. Postup přípravy 3-/"(fluormethyl)-sulfinyl7deka-hydro-7-methyl-3-/“2-(tetrahydro-4-hydroxy”ó-oxo-2H-pyran-2-yl7ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny ------------- ---riS-/“l ot ,3 04 (R+),4a ος ,7 ,S A (2S+,4S+),__________

’ 8a/^_7_7-2,2-dimethylbutanovéJ B. Postup přípravy 3-A'^'luorme^^yl^-su^-^nyl^e“kahydro-7-methyl-8-A2-(tetrahydro-4-hydroxy- 6-oxo-2H-pyran-2-yl7ethyl7-l-naf talenylesterukyseliny Z* 1S-/”ΐο<· ,3 ού (S+) ,4a c< ,7 A >8/3 “ (2S+, 4S+), 8a/^7 7-2 ,2-dime thylbu tánové. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylojako výchozí sloučeniny použito roztoku silylové sloučeninypřipravené postupem podle příkladu 142, provedení B, (vmnožství 214 miligramů, což odpovídá 0,355 mmolu) vtetrahydrofuranu (v množství 2 mililitry) a v kyselině octo-vé (v množství 81 mililitrů, což odpovídá 1,420 mmolu),přičemž tento roztok byl potom zpracováván 1,0 M roztokemtetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (710 /Ul, 7 1Ó1 „ což odpovídá 0,710 mmoluX a potom byla tato reakční směspromíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin.

Takto získaná reakční směs byla potom zpracovávána ethyl-esterem kyseliny octové (v množství 60 mililitrů) a potomnasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (v množství5 mililitrů), tato reakční směs byla důkladně protrepána avzniklá vodná vrstva byla oddělena. Takto vznikla organickávrstva, která byla promyta solankou (v množství 10 mililitrů)a použité rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením, čímžvznikla olejovitá hmota, která byla potom sušena (za použitísíranu hořečnatého) a potom byla přečištěna zpracovánímchromátografickou metodou v koloně naplněné silikagelem,přičemž jako mobilní fáze bylo použito : 1) 85 % ethylesteru kyseliny octové /Ϊ5 % hexanu , a 2) 95 % ethylesteru kyseliny octové/5 % hexanu. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce :

Isomer v menším množství,rychle se pohy- bující skvrna(sloučenina 143-A) Isomer ve většímmnožství,pomaleji se pohy-bující skvrna(sloučenina 143-B) V zhl ed krystalický ,krychličky krystalický ,jehličky Výtěžek 50 mg 75 mg % teoretické hodnoty 29 % 43 % , rentgenová analýza jed-noho krystalu NMR 400 MHz 400 MHz Hmotová spektroskopie m/z 489 (M+H)+ 489 (M+H) - - 162 C. Postup přípravy litné soli kyseliny / 1S-/~1 , (A S+, AS+), 2o<Í ,4a_A,6 A(s+), 8/S,8aoč_7 8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-6-/-(fluormethyl)-sulfinylZdekahydro- , &amp; -dihydroxy-2-methyl-l-naftalenheptanové, išomer v menším množství. Při provádění postupu přípravy podle tohoto prove-dení se vycházelo z roztoku obsahujícího laktonovou sloučeni-nu podle shora uvedeného příkladu 143, provedení A (v množ-ství 48 miligramů, což odpovídá 0,10 mmolu) v acetonitri-lu (v množství 2 mililitry), který byl zpracováván 1 Nvodným roztokem hydroxidu litného (v množství 196 ytil, cožodpovídá 0,196 mmolu) a potom byla takto připravenáreakční směs promíchávána při teplotě místnosti po dobu1/2 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněnoodpařením a takto vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve vodě apotom byl tento roztok do CHP-20P/vodní kolony. Tatokolona byla potom eluována : 1) vodou za účelem odstranění přebytkového množství hydroxi ’du litného , a 2) směsí 15 % acetonitrilu a 85 % vody.

Potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno odpa-řením a takto získaný zbytek byl rozpuštěn ve vodě azfiltrován za pomoci 0,3 yum membránového filtru z nitrátucelulózy, a potom bylo rozpouštědlo odstraněno vymražovacímsušením. Příklad 143 , výsledky : vzhled : bílé/světle žluté zabarvení pevné látky výtěžek : 44 mg % teoretické hodnoty : 85 % NMR : 400 MHz

Hmotová spektroskopie : m/z 507 (M+H) - 162 - Příklad 144

Postup přípravy li tne soli kyseliny / 1S-/~1 oč , ( /?> S+, Δ S+)2 ,4a /¾ ,6 /1 (H+) ,8 /¾ ,8a 94_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)- 6-/”(fluormethyl) sulfinyl7dekahydro- , &amp; -dihydroxy-2-methy 1-1-naftalenheptanové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto příkladu se _postupovalo tak, že roztok,který obsahoval sloučeninupřipravenou postupem podle příkladu 143, provedení B)v množství 70 miligramů, což odpovídá 0,143 mmolu)v tetrahydrofuranu (v množství 1 mililitr) a v acetonitrilu(v množství 1 mililitr), byl zpracováván 1 N vodnýmroztokem hydroxidu litného (v množství 287 mililitrů, cožodpovídá 0,287 mmolu) a takto vzniklá reakční směs bylapotom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny.Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením a taktovzniklý zbytek byl potom rozpuštěn ve vodě a potom byltento roztok vložen do CHP-20P/vodní kolony. Tato kolonabyla potom eluována : 1) vodou za účelem odstranění přebytkového podílu hydroxi-du litného, a 2) směsí 5 % acetonitrilu a 95 % vody (žádná eluovanásloučenina), a směsí 3) 1C % acetonitrilu a 90 % vody.

Potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno odpa-řením, přičemž takto získaný zbytek byl potom rozpuštěnve vodě a potom byl tento roztok zfiltrován 0,3 yummembránovým filtrem z nitrátu celulózy a dále bylo rozpou-štědlo odstraněno vymražovacím sušením. Příklad 144 , výsledky : vzhled : bílý lyofilizovaný produkt výtěžek : 47 mg - 164 - WMR : 400 MHz hmotová spektroskopie : m/z 507 (Μ + H) = +34,8 0 (c = 0,29 , methanol). mikroanalýza vyhodnocená pro ^25^42^^^7^ . 1,43 H^O : (molekulová hmotnost 538,34) : F = 3,53 F = 3,44 S = 5,95 S = 5,73 . požadováno nalezeno : C = 55,77: C = 55,77 H = 8,40 H = 8,34 P ř í k 1 a d 145

Postup přípravy litné soli kyseliny / 15-/~loC ( /5> S+, (3 S ),2 ©4 ,4a ,6 fí (H+),8 /S ,8a ¢^7-8-(2,2-dime thyl-l-oxobutoxy)- dekahydro-/S , ^-dihydroxy-2-methyl-6-(methylsulfinyl)-l-naftalenheptanové . ___________ A. _______Postup přípravy dekahydro-7-methy 1-3-(methyl- __ - sulfinyl)-8-/^2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo- 2H-pyran-2-yl7ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny/"lS-/“loc ,3 ot(R*),4a/S ,7 /2 ,8/Z (2S+,4S+),8a/<S_7_7-2,2-dime thylbutanové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasměs diastereoisomerních sulfoxidových sloučenin připrave-ná postupem podle příkladu 14 (v množství 535 miligramů)oddělena chromatografickým postupem za vysokého tlaku sreverzní fází (Ο^θ Novapak) za použití směsi 40 % ace^o-nitrilu a 60 % vody. Frakce obsahující sloučeninu podletohoto provedení A příkladu 145 byly potom zkoncentro-vány odpařením za účelem odstranění acetonitrilu a potombyla převedena extrakce za pomoci ethylesteru kyseliny octo-vé (ve formě 3 podílů po 50 mililitrech), iímto způsobembyly získány organické frakce, které byly spojeny a tento -165 - spojený podíl byl potom promyt solankou (v množství 50 mililitrů), usušen (za pomoci síranu horečnatého) a potom bylopoužité rozpouštědlo odstraněné odpařením, čímž byla zís-kána výsledná sloučenina podle tohoto příkladu Í45,provedení A v množství 190 miligramů ve formě bílé pevnélátky.

Bi Postup přípravy litné soli kyseliny / 1S-/~1*Ů- ( ft> S+, S+),2 <x ,4a/5 ,6/3 (R+),8/l ,8ao<?- 8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro- /3 , Z\ -dihydroxy-2-methyl-6-(methylsulfinyl)-l-nafta-lenhep tanové.xys&amp;kxxx Při provádění postupu podle tohoto provedeníse vycházelo z roztoku sulfoxidové sloučeniny připravenépostupem podle shora uvedeného provedení A, příklad 145(v množství 190 miligramů, což odpovídá 0,404 mmolu) vtetrahydrofuranu (v množství 8 mililitrů), přičemž tentoroztok byl pod atmosférou argonu zpracováván 1 N roztokemhydroxidu litného ve vodě (v množství 807 mililitrů, cožodpovídá 0,807 mmolu) a tento roztok byl potom promíchávánpři teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a 40 minut. Potombylo odstraněno použité rozpouštědlo odpařením a tímtozpůsobem vznikl zbytek, který byl umístěn do kolony CHP-20P(vodní kolona). Tato kolona byla potom eluována : 1) ICO % vodou, a 2) směsí 20 % acetonitril/80 % vody. Tímto způsobem byly získány frakce, které obsahovaly produkta tyto frakce byly spojeny a zkoncentrovány odpařením, přičemžzbytek byl rozpuštěn ve vodě (v množství 10 mililitrů),takto získaný roztok byl zfiltrován za pomoci membránovéhofiltru 0,3 /um z nitrátu celulózy, přičemž voda bylapotom odstraněna vymražovacím sušením, čímž byla získánakonečná sloučenina podle tohoto příkladu 145 (v množství143 miligramů, což odpovídávýtěžku 70 %) ve formě bílého - 166 - lyofilizováného produktu. = 82,5 ° (c = 0,71 , methanol)

Chromátografie v tenké vrstvě : = 0,22 (silikagel, 80 % methylenchlorid/10 % kyselina octo- vá/10 % methanol), vyvíjení za použití fosfomolybdenanu.

Mikroanalýza vyhodnocená pro C^H^LiO^S . 0,75 H20(molekulová hmotnost: 508,12 ) : vyžadováno : C = 59,10 H = 8,83 S = 6,31nalezeno : C = 59,19 H =-8,91 S = 6,69 IR (KBr soubor) : 3414 cm“1 (OH) a 1716 cm“1 (C=0) .

Hmotová spektroskopie : -----------m/z-----------501 (H + 2Li - H)+ ~ ~ 495 ~ (M + Li) + ,--------~------------------------------- 493 (Μ - 2H - W“ a 487 (Μ - H)“ . P ř í kl a d 146

Postup přípravy litné soli kyseliny /“lS-/“lc< (/SS+, ÁS+),,4a /S,6/S (3+),8/½ ,8a íx_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxopropo- xy) dekahydro- /3 , Δ ^6ihydroxy-2-methyl-6-(methylsulfinyl)-1-naftalenheptanové. Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo stejným způsobem jako v příkladu 145 s tímrozdílem, že ve stupni A byly isolovány frakce obsahujícídekahydro-7-methyl-3-(methylsulfinyl)-8-/“2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl7ethyl7-l-naftalenylesterkyseliny Γ1S-Z"1 ,3<χ (S+) ,4a ^,7/4,8/4 (2S+,4S+) ,8a/3_7_7- - 167 - 2,2-dimethylbu tanové.

Chromatografie v tenké vrstvě pro sloučeninu připravenou podle tohoto příkladu ·-146 :—..........-...............................-.......-

Rf = 0,17 (silikagel, 80 % methylen chlorid/10 % kyselinaoctová/lC %methanol), vyvíjeno za použití fosfomolybdenanu.

Mikroanalýza vyhodnocená pro sloučeninu podle příkladu 146 C25H43LiO7S . 0,75 H20 (molekulová hmotnost = 508,12) : vyžadováno : C = 59,10nalezeno : C = 59,29 H = 8,83 S = 6,31 H = 8,73 S = 6,64 IR (K3r soubor) : 3420 cm’1 (OH) a 1716 cm’1 (C=0). Hmotová spektroskopie :m/z , 501 (M + 2Li - H)+ , 495 (M + Li)+ , 493 (Μ - 2H + Li)’ a 487 (M. - H)~ Příklad 147

Postup přípravy 3,3-bis(methylthio)dekahydro-7-methyl-8-/" 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /^1S-/~1 ,4a ,7/S ,8/2- (2S+, 4S+), 8a /S_7_7-2-methylbutanové . Při provádění postupu přípravy výše uvedené slou-čeniny bylo použito stejného postupu jako je postup podlepříkladu 1, s tím rozdílem, že ve stupni C byla vypuštěnamethylace.

Vzhled : bílé ploché krystalky výtěžek : 1,257 gramu, což odpovídá 3,143 mmolu % teoretické hodnoty : 93 % (jestliže se vychází ze 23,04 - 168 - gramu, což odpovídá 43,91 mmolu, sloučeniny podle příkladu 1,provedení A, ne ;oli sloučeniny 1-A). Příklad 148

Postup přípravy litné soli kyseliny /"lS-/’l χ ( /3 S+, A S+),2 oC ,3a /i ,8 /S ,8a<X,_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- , &amp; -dihydroxy-6,6-bis/~(2-hydroxyethyl)thio7- 2-methyl-l-naftalenheptanové. Výše uvedená sloučenina byla připravena stejnýmzpůsobem jako je postup uvedený v příkladu 1, ovšem stím rozdílem, že zde použitý methylmerkaptan byl nahražen 2-merkaptoethanolem ve stupni H tohoto příkladu 1 .

Vzhled : bílý lyofilyzovaný produktvýtěžek : 246 miligramů % teoretické hodnoty—:—78,6 %—- - ----------- NMR - 300 MHz- (CDjOD) -

Hmotová spektroskopie - m/z 577 (Μ - H)

Optická otáčivost : = +42,8 ° (c = 0,56 , methanol) is/Hkroanalýza vyhodnocená pro ^28Η49θ8^2^ * Η2θ(molekulová hmotnost = 602,77) : vyžadováno nalezeno C = 55,79C = 55,77 H = 3,53H = 3,59 S = 10,64S = 10,86 Příklad 149

Postup přípravy litné soli kyseliny /"iS-zf K (/JS+,£ 3+), 2 ís< ,4a ,6 ,8 /S ,8a<3e_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy) - dekahydro-/^ , &amp; -dihydroxy-6-(2-hydroxyethyl)thio7-2- - 169 - methyl-1 -naf talenheptanové.

Tato výše uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako je postup uvedený v přikladu 11 ",...... s tím rozdílem, že zde použitá sloučenina připravená postupem podle příkladu 1 byla nahrazena sloučeninou při- pravenou postupem podle příkladu 148 . Příklady 150 a 151 Dále uvedené sloučeniny podle těchto přikladlbyly připraveny stejným postupem jako je postup podlepříkladu 13 , s tím rozdílem, že podle těchto příkladůbylo místo sloučeniny připravené postupem podle příkladu 11použito sloučenin připravených podle příkladů 147 a 149 . Příklad 150 Příprava li tne soli kyseliny / lS-/”lfc^ (A S , A S ),2 o<, 4a,S/£ (R+) ,8a c^_7_7dekanydro- /4,4»dihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-l-oxobutoxy)-6-(methyl-sulfiny1)-1-naftalenheptanové.

Vzhled : bílý lyofilizovaný produkt % teoretická hodnoty : 63 % výtěžek : 103 miligramů NMR : 300 MHz (CD^OD) hmotová spektroskopie : m/z 475 (Μ / H) optická otáčivost : / °<^_7^ = +64,2 0 (c - 0,48 , methanol) , „

Mikroanalýza vyhodnocená pro C^^H^^O^SLi . 1,25 H^Q(molekulová hmotnost = 503,11 ) · - 170 vyžadováno : 0 = 57,51 Η = 8,71 S = 6,37nalezeno : G = 57,13 H = 8,68 3 = 6,72% teoretické hodnoty : 63 % . Příklad 151 Přípravy litné soli kyseliny ΓlS-/~ 1% (/4 3+, Δ 3+), 2 ot ,4a ,Α ,6/¾ ,8 ,8ao<;_?_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)- dekahydro- /4.Δ -dihydroxy-6-/~ (2-hydroxyethyl)sulf‘inyl7- 2-methyl-l-naftalenheptanové.

Vzhled : bílý lyofilizovaný produkt výtěžek : 238 miligramů, což je 0,454 mmolu % teoretické hodnoty : 87,4 % NMR : 300 MHz (CD^OP) hmotová spektroskopie : m/z 517 (Μ - H)- optioká stáčivost : /^. Tp-“ +50,0 0 ...... (c = 0,46 , methanol)

Mikroanalýza vyhodnocená pro C^H^OgSLi . 0,96 H20 2 vyžadováno : C = 57,63nalezeno : C = 57,63 H = 8,73 S = 5,92H = 8,92 3 = 5,98 Příklady 152 až 155 Dále uvedené sloučeniny podle těchto příkladůbyly připraveny stejným postupem jako je postup uvedenýv příkladu 15, ovšem s tím rozdílem, že zde použitá slou-čenina připravená postupem podle příkladu 11 byla nahra-zena sloučeninami připravenými podle příkladů 141 , 142 ,147 a 149 . — - ’ ~ -171- ’..... - .....-- — — Příklad 152 Příprava litné soli .kyseliny / 1S-/ 1 οζ ( ,/n S > Δ S ), 2 o4,4a.A ,6 fi ,8/¾ ,8a c*_7_7-8-(2,2-diniethyl-l-oxobutoxy)-dekahydro- /3, Λ -dihydroxy-2-methyl-6-/ (2-nethylpropyl)-sulfonyl7-l-naftalenheptanové. Příklad 153 Přípravy litné soli kyseliny /"lS-/~l ©4 ( /3 s+, &amp; S ), 2 c< ,4a /3 ,6 /3 ,8/3 ,8a«xí_7_7-8-(2,2-diniethyl-l-oxobutoxy)- 6-/”(fluormethyl) sulfonyl7-dekahydro-/3 , -dihydroxy-2-methyl-l-naftalenheptanové. Příklad 154 Příprava litné soli kyseliny /"lS-/"l^4 ( S , Δ3 ), 2 oč ,4a /3,6 /3 ,8/3 (R+) ,8aoé_7_7dekahydro- /3 , A -dihydroxy- 2-me thyl-8-(2-me thyl-1-oxobu t oxy) -6-(me thy 1 su lf ony 1)-1 -naftalenheptanové Příklad 155 Příprava litné soli kyseliny /”lS-/~l©C ( /Ss , S ), 2 ©4 ,4a /3» ,6 /3,8 /3 ,8a <%-_7_7-8-(2,2-diaiethyl-l-oxobutoxy)-dekahydro- /3 , Λ -dihydroxy-6-/"(2-hydroxyethyl) sulf onyl7- 2-methyl-l-naf talenheptanové. Příklad 156

Postup přípravy 3,3-bis(cyklopentylsulfinyl)-dekahydro- - 172 - 7- metný1-3-/ 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl7-ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /~13-/ 1 χ ,4a ·χ ,7/ťS , 8 (2S+,4S+),8a/3_7_7-2,2-dimethylbutanové . Výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladupřipravena stejným způsobem jako je postup uvedený v pří-kladu 1 , přičemž tento postup byl proveden s tím rozdí-lem, že místo methylmerkaptanu, který byl použit v příkladu 1,ve stupni H, byl zde použit cy klopentylmerkaptan.

Chromatografie v tenké vrstvě : R^ = 0,22 (silikagel, 50 % ethylester kyseliny octové/50 %hexan), vyvíjeno za použití fosfomolybdenanu. Příklad 157

Postup přípravy 3-(cyklopentylsulfinyl)dekahydro-7-methyl- 8- Z~ 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl7e thyl7-l- naftalenylesteru kyseliny /”lS-/”l ,4a X ,7 /3», 8/3 - (2S*?4S+),8ay^_7_7-2,2-dimethylbutanové. Výše uvedená sloučenina podle tohoto příkladu bylapřipravena stejným způsobem jako je postup uvedený v pří-kladu 11 , s tím rozdílem, že místo sloučeniny připravenépostupem podle příkladu 1 bylo podle tohoto příkladupoužito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 156.Chromatografie v tenké vrstvě : R^ = 0,29 (silikagel,- 50 % ethylesteru kyseliny octové/50 %hexan, eluování bylo provedeno dvakrát) , vyvíjení za použitíf osfomolybdenanu. - 173 - Příklady 153 a 159 Při provádění postupů přípravy dále uvedenýchsloučenin podle těchto příkladu se postupovalo stejnýmzpůsobem jako v příkladu 13 (oxidace) a v příkladech143 a 144 (chromátografické oddělení a příprava soli), přičemž se místo sloučeniny připravené postupem podle příkladu11 použilo jako výchozí. sloučeniny., sloučeniny připravenépostupem podle příkladu 157 . P ř ík 1 a d- 158 Příprava /”lS-/”lc>^ , ( S+, &amp; S+) ,2 c< ,4a ,6 /1 ,8 /3 ,8a oc 6-(cy klopen ty lsulf inyl) -8-(2,2-dimethy 1-1-oxobutoxy) -deka-hydro- fk , -dihydroxy-2-methyl-l-naftalenheptanovékyseliny, hlavní isomer ve formě litne soli.

Chromatografie v tenké vrstvě : R^. = 0,49 (silikagel, 80 % methylenchlorid/10 % kyselina octová/10 % methanol), vyvíjeno za použití fosfomolybdenanu.

Mikroanalýza vyhodnocená pro C29H49LlO7S * 1 H2°(molekulová hmotnost = 566,68) : vyžadováno nalezeno : C = 61,47: C = 61,64 IR (KBr soubor) : 3431 cm”1 (OH) , 1718 H = 9,07H =9,38 cm”1 (0=0) S = 5,66S = 5,44

Hmotová spektroskopiem/z 549 (M + Li)+ 543 (M + H)+ a . 541 (Μ - H) Příklad 159 - 174 - Příprava litné soli kyseliny / lS-/“l (/4S+, AS+),2 o<, ,4a /i ,6/3» ,8 /Z, fQa<^_7 7-6-(cyklopentylsulfinyl)-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-dekahydro- /¾ ,&amp; -dihydroxy-2-methyl-l-naftalenheptanové, menšinový isomer.

Chromatografie v tenké vrstvě : R^ = 0,43 (silikagel, 80 % methylenchlorid/10 % kyselinaoctová/10 % methanol), vyvíjeno za použití fosfomolybdenanu.

Mikroanalýza vyhodnocená, pro C29H49Li07S ’ X’5 H2°(molekulová hmotnost = 575,68) : vyžadovánonale aeno C = 60,50C = 60,67 H = 9,10H = 9,14 S = 5,57S = 5,41 IR (KBr soubor)3432 cm“1 (OH) 1719 (C=0) .

Hmotová spektroskopie : m/z—555 (r - H + 2Li)+ , 549—(M + Li)+ ,----543—(lí + H) a 541 (M - H)~ . Příklady 160 a lól Dále uvedené sloučeniny podle těchto příkladů bylypřipraveny stejným způsobem jako je uvedeno v příkladech158 a 159 , přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené postupem podle příkladu 141 . Příklad 160 Příprava litné soli kyseliny / 1S-/ 1^ (Λ s+, Δ S+),2 } 4a A ,6/i ,3/1 ,8a oc7_7-3-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka- hydro- , £ -dihydroxy-2-methyl-6-/ (2-methylpropyl)sulfinyl7 1-naftalenheptanové, menšinový isomer. - 175 - Příprava . litné.... soli ... kyseli ny /”l3-/" 1 ( A5"\ &amp; S+), 2 o< ,4a /¾ ,6 /k ,8 /?» ,8a 7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)- dekahydro- /k , A -dihydroxy-2-methyl-6-/"(2-methylpropyl)- sulfinyl7-l-naí“talenheptanové, hlavní isomer. Příklad 161

Chromátografie v tenké vrstvě : Ř = 0,34 (silikagel, 80 % methylenchlorid/10 % kyselinaoctová/10 % methanol) vyvíjeno za použití fosfomolybdenanu.

Mikroanalýza vyhodnocená proprodukt podle tohoto příkladu574,47 ) : C2gH49LiO8S . 2,1 H20 , t. zn.lól (molekulová hmotnost = vyžadováno : C = 58,54nalezeno : C = 58,54 IR (KBr soubor) : 3439 cm"1 (OH) , 1705

Hmotová spektroskopie :m/z 531 (M + H)+ , 529 (M - Li)" . H = 9,33 S = 5,58 H = 9,14 S = 5,82 cm 1 (C=0) 537 (M + Li) + a

Claims (13)

1. Patentové

   nároky

   1. Deriváty kyseliny mevinové substituované sírouobecného vzorce I

   a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto slouče-nin, ve kterých znamená : X atom vodíku nebo skupinu -S(0) -R^ , a m ’ 2 Y je atom vodíku nebo skupina S(O)n~H , s toupodmínkou, že substituenty X a Y nejsou oba atomvodíku, - 177 - nebo jeden ze substituentů X nebo Ϊ jeskupina -S-allcylen-SH a druhý představuje atom vodíku, Z představuje skupiny

   R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylováskupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina, 1 2 R a R každý představují nezávisle atomvodíku, acylovcu skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovouskupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovouskupinu, alkarylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu,

   N-karbonylalkylen alkoxykarbonylaikylen, přičemž tyto skupiny mohou být případ-ně substituovány jednou, dvěma nebo třemi hydroxy skupinaminebo halogenovými skupinami, nebo 1 2 R a R společně představují alkylenovou skupi- nu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, - 178 - RJ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, amonný ion, alkylamonný ion nebo alkalický kov , A^ a A^ každý nezávisle představují atomvodíku, alkylovou skupinu nebo alkarylovou skupinu, m je 0 , 1 nebo 2 a n je 0 , 1 nebo 2 . 2. Slouč enina podle nároku 1 , ve které je substituentem R atom vodíku nebo alkylová skupina.
2. 3. Sloučenina podle nároku 1 , ve které je substi tuentem R methylová skupina.
3. 4. Sloučenina podle nároku 1 , vekteré při-nejmenším jedna ze skupin S(O)n~R nebo S(O)m-R před-stavují alkylthioskupinu obsahující v alkylové části1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahujícív alkylové částí 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovcu skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylthioskupinu, f enylsulfinylovou skupinu, f enylsulfonylovou skupinunebo merkaptoskupinu.
4. 5. Sloučeninapodle nároku 1 , ve které obě1 2 skupiny S(O)n~R a S(O)m-R představují alkylthioskupinuarylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu , arylsulfinylovouskupinu, alkylsulfony1ovou skupinu nebo arylsuifonylovouskupinu. - 179 -
5. 6, Sloučenina podle nároku 1 , ve které skupiny S(Ó) -R1 a S(O)m~R2 společně s atomem uhlíku, ke kterémujsou připojeny představují skupinu

   ve které p znamená 2 , 3 nebo 4
6. 7. Sloučenina podle nároku 1 , ve které substi- tuent Z znamená skupinu

   a substituent R”' znamená atom vodíku nebo alkalický kov.

   3. Sloučenina podle nároku 1 , ve které substi-tuentem Z je skupina - 180 -

   a substituentem R’' je lithium.
7. 9. Sloučenina podle nároku 1 , která je vybranáze skupiny zahrnující : 3,3-bis (methylthi o) dekahydro-7-methyl-8-/” 2- (tetrahydro· 4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterkyseliny /”lS-/”l ,4a ,7 /¾ ,8/4 (2S+,4S+) ,8a/4_7_7-2,2- dimethylbutanová , li tnou sůl kyseliny / lS^/~ 1 oc ( S+, £ S+), 2 , 4a /4 ,8 ,8a oč.7_7-8-( 2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahy dro- , Δ. -dihydroxy-2-diethyl-ó,ó-bis(methylthio)-l-naftalen-heptanové , 3-spiro(1,3-di thi olanyl)-dekahydro-7-me thyl-8-/” 2-(te-trahy dro -4 -hy droxy-ó-oxo-2H-pyran-2 -y 1) e t hy 17-1-naf t aleny1-ester kyseliny / 1S-/ 1 «x, ,4a »2 ,7 /% ,8/4 (2S+,4S+) ,8a/S_7 2,2-dimethylbutanové, li tnou sůl kyseliny /”l*S-/"l'e< ( /3 S+, Z\S+),2Ó4 , 4a 'Λ XA ,8aíx. _7_7-8 ,-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)okta-hydro- , &amp; -dihydroxy-2*-methylspiro/”l,3-dithiolan-2,6(2 *H)-naftalen7-l'-heptanové , - 181 - 3.3- bis(propylthio)dekahydro-7-methy1-8-/ 2-(tetrahydro- 4- hydroxy-ó-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf talenylester kyse-liny. - /'lS-/"lo< ,-4a <X ,7. A>QA (2S+,4S+),8a/4_7,7-2,2- - dimethylbutanové, li tnou sůl kyseliny /"lS-/~loč ( S+, A 5+),2 , 4a A ,Q A (R+),8a oč,7,7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-/¾ , -dihydroxy-2-methyl-6,6-bis(propylthio)-1-naftalenhep- tanové , 7-methyldekahydro-3-(methylsulfinyl)-3-(methylthi o)- 5- /~ 2-( tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf-talenylester kyseliny /“lS-/”l oč ,4a<<,7 /¾ ,8/1 (2S+,4S+),Sa /S,7_7-2,2-dimethylbutanové, li tnou sůl kyseliny /“ 1S-/“ 1 ©C ( /1 3+, 3+) ,2 oč , 4a /4 ,8 /4 ,8a o<^7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-/4 , A-dihydroxy-2-methyl-6-(methylsulfitayl)-6-(methylthio)-1-naftalenheptanové , 3.3- bi s(me thylsulfony1)-dekahydro-7-me thy1-8-Z"2-(tetra-hydro,-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterukyseliny /"lS-/’l oč ,4a OC ,7 /3 ,8 A (23+,4S+) ,8a/4,7,7-2,2-dimethylbutanové, li tnou sůl kyseliny / 1S-/ 1 oc ( S+, A S+), 2 c< , 4a /4 ,8 A ,8a <x._7,7-3- (2,2-dime thy 1-1-oxobutoxy)-dekahydrc-/4 , A-dihydroxy-2-methyl-6,6-bis(methylsulfonyl)-1-naftalen-heptanové , 7-methyldekahydro-3-/methylthio)-8-/ 2-(tetrahydro-4- hydroxy-ó-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf talenylester kyse- liny ris-/’l oč ,3 oč ,4a c< ,7/S ,8/4 (2S+,4S+) ,8a/4,7,7- 2,2-dime thylbutanové , 182 li tnou sůl kyseliny / lS-Z 1 X, ( /3 S+, A S ) ,2 , 4a,ó/i ,8/3 jSa^t 7_7-8-(2,2-diniethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- /3 , A -dihydroxy-2-methyl-6-(methylthio)-l-naftalen-heptanové , 7-methyldekahydro-3-(methylsulfinyl)-8-/”2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterkyseliny / lS-/ lot ,3cx ,4a o«c ,7 /4 ,8/1 (2S+,4S+),8a/3_?_7- 2,2-dimethylbutanové , li tnou sůl kyseliny 7" lS-/ 1 ( β S+, Δ 3 ) ,2 < , 4a ,8/¾ ,8a od 7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-Λ > Δ -dihydroxy-2-methyl-o-(methylsulfinyl)-1-naftalenhepta-nové, 7-methyldekahydro-j-(aethylsulfonyl)-3-/~ 2T(tetrahydro-4-hydroxy-o-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterakyseliny - Z”lS-/”l od , 3 ·=* , 4a ., 7 /*> , 8 /3, (2S+,4S+),8a /A_7_7-______ v2,2-dimethylbutanové ,. . - . --------------- ............. ...... .. li tnou sůl kyseliny / lS-/ lo< ( 7»S+, AS+),2o/ , 4a /i ,6 /3 ,8/4* ,8ao<iL7_7-3-(2,2-dinethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- /3, A -dihydroxy-2-aie thyl-6-(metbylsulfonyl)-1-naf talen-heptanové , , 3,3-bi s(fenylthio) dekahydro-7 -me thyl-8-7*2 - (tetrahydro-4-bydroxy-ó-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterkyseliny / lS-/ lez ,4a od ,7 /3,8/1 (2S+,4S+) ,8a/3_7_7-2,2-dimethylbutanové , li tnou sůl kyseliny / 13-/ l oz ( /S 3+, A S ) ,2 e< ,4a /3 ,8 /\ ,3ao*-.7_7-3-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro- ,dihy droxy-2-rae thyl-6, 6-bi s (fenyIthi o) -1-naf talenhep tánove, - 1S 7-methyldekahydro-3-(fenylthio)-3-/ 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-‘2H-pyran-2-yl) ethyl7-l-naftalenyiestera kyse-liny _ Λΐο-/"ΐ ,3 , 4a ,_7. A , δ A (23+ ,4S+) ,8a/?_7_7-............. 2.2- dimethylbutanové, li tnou sůl kyseliny /”lS-/”l ος ( /6 5+, Δ3+),2^. , 4a /¾ ,6 /5> ,δ/i ,3a sx,_7_7-8-(2,2-di.nethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- , A -dikydroxy-S-methyl—S-^enylthioJ-l-naftalenheptá-no ve , 7™aethyldekalTydro-3-(fenylsulfinyl)-3-/“2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl7-l-naftalenylesterukyseliny Γ1S-/“1©4 ,3 a ,4a ,7 ,8/7, (2S+,4S+) ,8a/4_7_7- 2.2- dinie thylbutanová, li tnou sůl kyseliny / 13-/” 1 ( /1 3+, Δ S+) ,2 -x , 4a /£ , 6 /S ,8 ,8a<% 7 7-3-(2,2-dinethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-. fi> , A “ůihydroxy-2-methyl-6-(f enylsulfinyl)-l-naf talenhepta-nové , 7-ne thyldekahydro-3-Cfenylsulfonyl) -S-/~ 2-(tetrahydro-4-hydroxy-ó-oxo-2H-pyran-2-yl)eťnyl7-l-naf talenylesterky seliny /~ 13-/“ 1 Oe ,3 ,4a <xř,7/£ ,8 /3 (2S+, 4S+), 3a/^»_7_7- 2,2-dinethylbutanové , li tnou sůl kyseliny /13-71 o<. (/> 3+, Δ 3+),2 , 4a /¾ ,6 /í ,8 /7, ,8a >6 7_7-3-(2,2-dinethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro-/S , A -<3ihydroxy-2-niethyl-ó-(fenylsulfcnyl)-1-nafta-lenheptanové, 3-(acetyl thio)dekahydro-7-nethyl-3-/“ 2-(.tetrahydro-4- hydroxy-ó-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-na? talenylester kyseliny /"lS-/~ 1 ,3 o< ,4a ,7 /K ,3 Λ (2S+,43+) ,Sa/ž_?_7- 2,2-dine thylbutanové, - 184 - sočnou sůl kyseliny / 13-/~1 ( As+, AS+),2e{ , 4a/i ,δΛ,δ Λ ,8a iX,_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxcbutoxy)deka-hydro-/4 , £ -dihydroxy-6-merkapto-2-methyl-l-naftalenhep ta-nové, 3,3-bis(ethylthi o) dekahydro-7-methyl-8-/ 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterkyseliny Al3-/“l <χ ,4a ,7 /3 ,8/4 (2S+,4S+),8a/A_7_7- 2,2-dimethylbutanové, 3- (ethylthi o) dekahydro-7 -methyl-8-/"" 2- (te trahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylester kyseliny/-lS-/"lo< ,3-X ,4a χ ,7/$ ,8^ (2S+,4S+),8a/$_7_7-2,2-dimethyl butanové, li tnou sůl kyseliny /""l3-/~l ( /4 S+, A S+),2íxÍ , 4a /4 ,6 /4 ,8 3<_7_7-8v(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-6- —(ethylthio)dekahydro- /4 , 4 -dihydroxy-2-methyl-l-naftalen------— heptanové, ......... ' ........ - ' 3,3-/- l,2-ethandiylbis-(sulfonyl)7-dekahydro-7-methyl- 8-Z” 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7»l-naftalenylester kyseliny /-lS-/-lo< , 4a-x ,7/$ ,8/4 (2S+,4S+),8a/4_77-2,2-dimethylbutanové, li tnou sůl kyseliny /~1S-/~1 ct ( /4 S+, Δ S+) ,2 *6 , 4a/4 ,8/4 ,8a-x_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-ó,ó-/ 1,2-ethandiylbis-(sulfonyl) _7dekahydro-/A , Δ -dihydroxy-2-methyl- 1-naftalenheptanové, 3-(ethylsulfinyl)dekahydro-7-methyl-3-/ 2-(tetrahydro- 4-bydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylester kyse- liny /"is-/"l ©ς,3 X ,4a X ,7/3 ,8 A (23+,4S+),8a/4_7_7- 2,2-dimethylbutanová , (l)-síra , ~ ' .......' —· - 135 - - · - - -..... - 3- (ethyl sulfinyl) dekahy dro-7-me thyl-8-/~2-(te trahydro- 4- hydroxy-6-oxo-2H-p.yran-2-yl) ethyl7-l-naft alenyle ster..... kyseliny /"l3-/~l ,3 jx , 4 a ·χ ,7 /\,8/M2S+,43+),Sa/W_7 2.2- dimethylbutanové, (3)-síra, litnou sůl kyseliny /~1S-/" 1 x, ( S+, A S+')}2 ·^, , 4a,6 /*> ,8 ,8a /xj_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)- 5- (ethylsulfinyl)-dekahydro- , &amp; -dihydroxy-2-methyl-l-naf· talenheptanové , (R)-síra , litnou sůl kyseliny /'lS-Alx; (/^S+,A S+),2<xf , 4a/4 ,6 /i,8/£ ,8a £>s_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-ó^(ethylsulfinyl)dekahydro-, A -dihydroxy-2-me thyl-l-nafta-lenheptanové , (S)-síra , 3- (ethyl sulfonyl) dekahydro-7-me thyl-8-/” 2-(tetrahydro- 4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf talenylesterukyseliny /~lS-/"lo2 ,3 oc ,4a =>< ,7 /S ,8/?» (2S+ ,4S+) ,8a/3_7__7· 2.2- dimethylbutanové , litnou sůl kyseliny /"lS-/"l °<> ( /4 S+, Δ S+), 2 , 4a ,6 /í ,8 /$ ,8a o<._7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-6-(ethylsulfonyl)dekahy dro-/4 , A -dihydroxy-2-methyl-l-nafta-lenheptanové , 3,3-bis(2-propenylthio)dekahydro-7-methyl-8-/ 2-(tetra-hydro-4-hydrcxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenyleste-ru kyseliny /”lS-/"l ©ζ ,4a χ, ,7/S ,8 Λ (23+,4S+) ?83/1_7_7- 2.2- dimethylbutanové, 3,3-bis(benzylthio) dekahy dro-7-methyl-8-/"2-(tetrahydro 4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf talenylesterukyseliny /"lS-/“l^ ,4ao<,7/S ,8/S (2S+,4S+),8a/S_7_7-2,2-dimethylbutanové , - 186 - 3.3- bis(cyklohexylthio) íekahy dro-7-me thyl-S-Z"2-(te- trahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenyles-teru kyseliny Z~lS-/”l ,4a ,s Z^ (2S+,4S+) ,8a/3_7_7- 2,2-dimethylbutanové, 3.3- bis(cyklopentylthio)dekahydro-7-me thyl-8-/“2-(tetra- hydro-4- hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterkyseliny Γ1S-Z” 1 ,4a cx ,7 /S ,8 (2S+,4S+) ,θ&amp;/3_7_7-2,2- dime thylbutanové, 3.3- bis(pentafluorfenylthio)dekahydro-7-methyl-8-Z"2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf talenyl-esteru kyseliny Z”lS-/~l ,4a χ »7 »θA (2S+,4S+),8a/2_7_7 2,2-dimethylbutanové, 3.3- bi s(2,3,5,6-tetrafluorfenylthi o)dekahydro-7-methyl- 8-Z”2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /""lS-/-! ίΧ ,4a QC ,7 /4 ,8/1 -(2S+,4S+),8a /l_7_7-2,2-dime thylbut anové , 3,3-bi s(1-me thyle thylthi o)dekahydro-7-methyl-8-/”2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethylZvl-naftale-nylesteru kyseliny Z”lS-Z" 1 X ,4a ,7/3 ,8/1 (2S ,4S ), 8a /1 7_7-2,2-dimethylbutanové, 3.3- bis(3-chlorpropylthio)dekahydro-7-methyl-8-Z” 2- (tetΓahydΓO-4-hydΓoxy-6-oxo-2H-pyΓan-2-yl)ethyl7-l-naftale-nylesteru kyseliny /~1S-Z”1í< ,4a <=< ,7 /1 ,8 /£ (2S+,4S ), Sa /S_7_7-2,2-dimethylbutanové, 3.3- ’oi s (hexylthio) dekahy dro-7-me thyl-8-Z”2- (tetrahydro- 4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterukyseliny Z* lS-/~1 ,4a ,7/1 ,8/1 (2S+,4S+) ,8a/3_7_7-2,2- dimethylbutanová, - 187 - ' 3.3- bis(2-me thylbutylthio)dek.ahydro-7-methyl-8-/~ 2-(tetra- hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf talenylesterukyseliny /~1S-/~1 ,4a ,7/S,8/S (2S+,43+) dimethylbutanové, 3.3- bis(3-methylbutylthio)dekahydro-7-methyl-S-/"’ 2-(tetra- hydro-4-hydroxy-o-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf talenylesterkyseliny /" 1S-/~1 ,4a ,7 /i ,8 /¾ (2S+j4S+) ,8a/^_7_7-2,2- dimethylbutanové, 3.3- bis/-(2-methoxy-2-oxoethyl)thio7dekahydro-7-methyl-S-/~2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-nafba-leny le steru kyseliny /”lS-/“lc< ,4a otf ,7 /i,8/S (2S+,4S+), 8a/S_7_7-2,2-diae thylbutanové, 3.3- bi s/~(2-ethoxy-2-oxoethyl)thio7dekahydro-7-methy1-8-/” 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf ta-lenylesteru kyseliny Z"lS-/"le< ,4a χ.,7/^ ,8/5 (2S"1" ,4S+) ,8a/3_7_7 2,2-dimethylbutanové, 3-(2-propenylthio)dekahydro-7-methyl-8-/”2-( tetrahydro- 4-hydroxy-o-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru ky se-liny <lS-/’lo< ,4a &amp; ,7 A ,8 A (2S+,4S+) ,8a A_7_7-2,2-dimethyl-butanové, 3-(benzylthio)dekahydro-7-me thyl-S-/“2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf talenylesteru kyselinyΓ1S-/~1 ec ,4a 06 ,7/S ,8 Λ (2S+,4S+) ,8aA_7_7-2,2-dimethyl-butanové, 3-(cyklohexylthio)dekahydro-7-methyl-o-/~2-(tetrahydro- 4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyse-liny /"ΐ5-/·ΐ»< ,43^ ,7 A ,δΑ (23+,4S+),8a/5_7_7-2,2-dimethyl-butanové , - 188 3- (cy klop entyl th i o) dekahy dro -7-aie thy 1 -8-/ 2 -1 e trahy cr o- 4-hydroxy-S-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylester kyse- liny /"lS-/"l ,4a ,7 Λ ,8/3 (2S+,4S+) ,8a/?_7_7-2,2-dimethyl- butanové, 3-(pentafluorfenylthio)áekahydro-7-methy1-3-/"2- (tetra-hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterkyseliny / 12-/~ 1 ,4a o/ ,7 /3 ,8/5( 2S+, 43+), 3a /3_7_7-2,2-dimethylbutanové, 3-(2,3,5,6-tetrafluorfenylthio)dekahydro-7-methy1-8-/" 2-(tetrahyd,ro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf talenyl-esteru kyseliny /"lS-/”l ,4a ,7 /5 ,8 /5 (2S+,4S+),8a/3_7_7- 2,2-dime thylbu tanové, 3-(l-methylethylthio)dekahydro-7 -methyl -8-/" 2-(tetrahy-dro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterukyseliny / lS-/”l , 4a ·-* , 7 /3 ,8 /3 (2S+,4S+) ,8a/3_7_7-2,2-dimethylbutanové, - - ------ ... ________ __________ .. ... ... __________ 3-(3-chlorpropylthio)dekahydro-7-methyl-8-/"2-(tetrahydro- 4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylester kyse-liny /*lS-/"l<X,4ao<,7/$,8/S(2S+,4S+),8a/S>7_7-2,2-dimethylbutanové, 3-(hexylthio)dekahydro-7-ínethyl-8-/~ 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl7-l-naftalenylest kyselinyΓlS-/"l ,4a ,7 /3 ,3 /3 (25+,4S+),8a/?_7_7-2,2-dinethyl- bu tanové, 3-(2-methylbutylthio) dekahydro-7-methyl-8-/" 2-(tetra- hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesteru kyseliny /"lS-/“l o< , 4a c* , 7 /2» , 8 /3 (23+, 4S+), 8a /3.77-2,2- óime thylbut an o vé, --, - ,.., . . --- -- - 139 - - - - -.- - ........ 3-(3-methyLbutylthic)dekahydro-7-methyl-3-/ 2-(tetrahy-čro-4-hydroxy-ó-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterukyseliny /"lS-/~ 1 ,4a <χ ,7 ,8 /4 (2S+,4S+), 8a/6_7_7-2,2- dimethylbutanové, 3-/~ (2-methoxy-2-oxoethyl)thio7dekahydro-7-methyl-3-/” 2-(tetrahy dro-4-hydroxy-5-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-nařta-lenylester kyseliny /~lS-/“l o<,,4a oč, 7/3 ,8/^ (2S+,4S+),. Sa A. 7^7-2,2-dime thy Ibutanové, 3-/~ (2-ethoxy-2-oxoethyl) thio7dekahydro-7-methyl-8-/” 2-(te trahy dro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-y 1) éthyl7-l-naftalenyl-ester kyseliny /"ΐβ-Λΐ ,4a o< ,7/1 ,8/3 (2S+,4S+) ,Sa/3_7_7- 2,2-dimethylbutanové, 3-(2-prcpenylsulfinyl)dekahydro-7-methyl-8-/~2-(tetra-hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterkyseliny Γ 1S-/~1 ,4a oc ,7 /3,8/3» (2S+,4S+) ,Sa/3_7_7-2,2- dimethylbutanové, 3-(benzylsulfinyl)dekahydro-7-methyl-8-/“2-(tetrahydro- 4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylester kyseli-ny /~lS-/""lo< ,4ao< ,7/S ,8/3 (2S+,4S+) , 8a/3_7_7-2,2-dimethylbutanové, 3-(cyklohexylsulfinyl)dekahydro-7-methyl-3-/~ 2-(tetrahy-dro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterkyseliny Γ1S-/"ítf ,4a oč ,7/5 ,8 (2S+,4S+),8a/3_7_7-2,2- dimethylbutanové, 3-(cyklopentylsulfiny1)dekahydro-7-me thyl-8-Z“ 2-(tetra- hydro-4-hydroxy-ó-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylester kyseliny Γ13-/" 1^,43^,7/5,8.4 (2S+,4S+),8aA_7_7-2,2- dimethylbutanové, - 19C - 3-(pentafluorfenylsulf inyl) -cekahydro-7-methy 1-3-/ 2-tetrahydro-4-hydroxy-ó-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenyl-ester kyseliny /“iS-Al χ ,4a «χ ,7 /3 ,δ/3 (2S+,4S+),8a/3_7_7- 2,2-dimethylbutanové, 3-(2,3,5,6-tetrafluorfenylsulfinyl)dekahydro-7-methyl- 8-/~ 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylester kyseliny / lS-/"l «χ , 4a »c,7/3 ,8/3 (2S+,4S+),8a /^_7_7-2,2-dimethylbutanové, 3-(l-methylethylsulfinyl)dekahydro-7-methyl-8-/ 2-(tetra-hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterixkyseliny /”lS-/~l oč , 4a oč ,7/3,8/3(2S+,4S+),8a/3_7_7- 2,2-dimethylbutanové, 3-(3-chlorpropylsulfipyl)dekahydro-7-methyl-8-/” 2-(tetra·hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterkyseliny /2lS-/"lo< ,4a χ ,7 4 ,3A (2S+,4S+),8a/3_7_7-2,2-dime thylbutanové, 3-(hexylsulfinyl)dekahydro-7-methyl-3-/~2-(tetrahydro- 4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterkyseliny /"lS-/“l o< ,4a oč ,7,8/3 (2S+ ,4S+) ,8a _7 7- 2,2-dimethylbutanové, 3-(2-me thylbutylsulfinyl)d ekahydro-7-methyl-S-/“ 2-(tetra-hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterkyseliny /~1S-/ 1 ,4a o< ,7 /3 ,8/3 (2S+,4S+) , 8a/S_7_7-2,2- dimethylbutanové, 3-(3-me thylbutylsulfi nyl)d ekahydro-7-me thyl-8-/”2-(tetra-hy dro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf talenylesterkyseliny /“lS-Z" 1 <X,4a OC ,7/3,8/3 (2S+,4S+) ,3a^7_7-2,2-d ime thylbu t anové, - — =......- .....— - -191- ...... -···’ 3-/ (2-aiethoxy-2-oxoethyl) sulfinyl7dekahydro-7-niethyl- 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalénylester kyseliny Z"lS-/~i ,4a od ,7 /*> ,8/7> (2S+,4S+), £>a Z^7_7-2,2-dimethylbutanové kyseliny, 3-/-(2-ethoxy-2-oxoethyl) sulfinyl7dekahydΓ0-7-ííίethyl-8-/” 2-( tetrahydro-4-hydrcxy-ó-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf ta-lenylester kyseliny /~1S-/~1 X ,4a χ ,7 /S ,8 /1 (2S+,4S+) ,8aZT7_7 2,2-di.ne thylbutanové, 3-(2-propenylsulfonyl)dekahydro-7-methyl-8-/~2-(tetra-hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf talenylesterkyseliny ΓlS-/~ 1 X ,4a ,7 A ,8 A (2S+ ,4S+) ,8a/3_7.7-2,2- di;r.ethylbutano vé, 3-(benzylsulfonyl)dekahydro-7-methyl-3-/" 2-(tetrahydro- 4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylester kyse-liny /”lS-/ loZ,4a<x,7 /4,8/3 (2S+,4S+) ,8a Z3_7_7-2,2-dime thyl-butanové kyseliny, 3-(cyklohexylsnlfonyl)dekahydro-7-íneth^'l-8-/- 2-(tetra-hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterkyseliny ΓlS-Λΐ o< ,4a ,7/¾ ,8/3 (2S+,4S+) ,8a/3 7.7-2,2- dime thylbutanové, 3-(cyklopentylsulfonyl)dekahydrc-7-methyl-8-/“ 2-(tetra-hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naf talenylesterkyseliny ΓlS-/~l ,4a <x ,7/3,3/3 (2S+,4S+) ,8a/3_7_7-2,2-dime thylbutanové, 3-(pentafluorfenylsulf onyl)dekahydro-7-niethyl-8-/"" 2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenyl- esteru kyseliny Z‘lS-/’l<x,4aO<,7/3,8/21(2S+,4S+),8a/5_7_7- 2,2-dimethylbutanové, - 192 - 3-(2,3,5,δ-tet r af 1uorfeny1sulf o ny1)dek aby dro-7-me tby 1 - 3- /” 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l- naftalenylester kyseliny / lS-/ 1 =< ,4a <x ,7,8/?> (23 ,4S ),Sa /V_7-2 ,2-dimetbylbutanové, 3-(l-me thylethylsulforty 1) dekahydro-7-nietby 1-8-/"2-(tetra-hydrc-4-bydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterukyseliny /lS-/"lo< ,4a ,7 ,3 f\ (2S ,43 ),8a/í_7_7-2,2- diaethylbutanové, 3- (3-chlorpropylsulfonyl)dekaby dro-7-nie thyl-3-/” 2- (tetra-hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-nafbalenylesterkyseliny Γ13-/”l oč ,4a c* ,7 /4 ,8 A (2S+,4S+) ,8a/^_7_7-2,2-dimethylbutanové, 3-(hexylsulfonyl)dekahydre-7-methyl-3-/"”2-(tetrahydro- 4- hydroxy-6-oxo-2K-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylester kyseliny ^ΐ3-/”ΐ oč , 4a ,j A »8/¾ (2S+,43+),8a/2_7_7-2,2- di.aethylbutanové, _____ 3- (2-inethylbutylsulf onyl) d ekahydro-7-me thyl-3-/” 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl7-l-naftalenyl-ester kyseliny /” 13-/" 1 oč ,4a o< ,7 /r> ,3 (23 ,4S ) ,8a/3_7_7- 2.2- dimethylbůtanové, 3-(3-aethylbutyl su lfonyl)d ekaby dro-7-methy1-8-/ 2-(tetra-hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl^Z-l-naftalenyles-ter kyseliny - / 1S-/“ 1 ος,, 4a ,7 /3,8 /S (23 , 4S ), 8a/^_7_7- 2.2- dimethylbutanové, 3-/~(2-methoxy-2-oxoethy1)sulfonyl7dekahydro-7-aethyl-3-/” 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylester kyseliny /-13-/10^.,43 0^,7/^,3/^(23 , 4S ),8a /S-7_7 -2,2-dimethylbutanové, 195 - 5-/ (2-etboxy-2-oxoet'nyl)sulfonyl7dekahydro-7-aethyl-3-/" 2-( tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naí te-leny les tep-kyseliny- AlS-/~l o<·,4a,7 ,8/3 (2S+,4S+), 8a _/?>_7_7-2,2-dimethylbutanové, li tnou sůl kyseliny AlS-Λ IX ( /$ S+, S+),2w< , 4 a ,8/3 , Sa -χ_7_7-3- (2,2-diaethyl-l-oxobutoxy) dekahydr o- , Δ -dihydroxy-2-niethyl-o,ó-bis(2-propenylthio)-l-naftalenheptanové, litnou sůl kyseliny 1S-/ 1 oč ( /3 S+, A S+),2 oč, 4a/£ ,8 /3 ,8a o4>7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-/2» , A -dihy droxy-2-niethyl-6,6-bis(benzylthio)-1-naf talen-heptanové, li tnou sůl kyseliny /"lS-/"lx. ( / S+, Δ S+) ,2 c< ,4a /3 ,8 A ,8a oč_7_7-S-(2,2-dirnethyl-l-oxobutoxy)dekabydro-/¾ , A -dihydroxy-2-inethyl-ó,6-bis(cyklohexylthio)-l-nafta-lenheptanové, li tnou sůl kyseliny ·/“lS-/”l oč ( A S+, AS+),2s< ,4a/&amp; ,8 /^,3a .oc_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxcbutoxy) čekahydro-A , A -áihydroxy-2-methyl-6,6-bis(cyklopentylthio)-l-nafta-lenheptanové, li tnou sůl kyseliny /“lS-/”la<: ( A S+, AS+),2cZ ,4a/&amp; ,8 A ,8a oá,_7_7~8~(2,2~diaethyl“l-oxobutoxy)dekahydpo~A , A -dihydroxy-2-methyl-6,6-bis(pentafluorfenylthio)-l-naftalenheptanové, li tnou sůl kyseliny /"lS-/ 1 oč ( A S+, A S+) ,2o< , 4a A A ,8a <^7_7-8-.(2,2-diíuethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-/3 > A -čihydroxy-2-methyl-6,ó-bis(2,5,5,6-tetrafluorfenyl-thio)-1-naftalenheptanové, - 194 - li tnou sůl kyseliny / 13-/ 1 oč ( S+, £ S+) ,2 o/ , 4a ,8 /2» ,8a % 7 7-8-(2,2-dimethyl-1-oxobutoxy)dekahydro-/3 , -dihydroxy-2-methyl-6, β-bis (1-methylethylthio)-1- naftalenheptanové, li tnou sůl kyseliny 7~lS-/~lo< (0 3+,4 S+),2p/ , 4a A ,8 ,8a oč_7 7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro- , A -dihydroxy-2-niethyl-o, 6-bis(3-chlorpropylthio)-1-naftalenheptanové, li tnou sůl kyseliny /”lS-/*lo</ ( S+, Δ S+),2 ©< , 4a/3 ,8/3 , 8a =*_7_7-S- (2,2-diaie'thyl-l-oxobu toxy) dekahy dro-A . Δ -dihydroxy-2-methyl-6, ó-bis( hexylthi o) -1-naí* talenhep ta-nové , li tnou sůl kyseliny /”lS-/~l cx£ (/S S+, Δ S+), 2 ·=< ,4a /3 ,8 /3 ,8a «· 7 7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-/3 , A -dihydroxy-2-'nethyl-6,6-bis(2-methylbutylthio)-l-naftalenheptanové, li tnou sůl kyseliny /”lS-/~l o< ( /3 s+, A S+),2o< ,4a/S ,8/3 ,8a ot_7_7-8-( 2,2-dimethyl-1-oxobutoxy) dekahy dro-/3 >A “ůihydroxy-2-methyl-6,6-bis(3-methylbutylthio)-l-naftalenheptanové, li tnou sůl kyseliny /”lS-/ lot ( /3 S+, Δ S+),2°<,4a /3 ,8/3 ,8a tx-_7_7-8-(2,2-dimethyl-1-oxobutoxy) dekahydro-/3 , A”<3ihydroxy-2-metbyl-6,6-bis/-(2-inethoxy-2-oxoethyl)-thio7-l-naftalenheptanové, li tnou sůl kyseliny /”ΐ3-/~ΐο< (/3s+,A S+),2 ,4a/3 ,8 /3,8a oc 7 7-3-(2,2-dimethyl-1-oxobutoxy )dekahydro-/á, Δ -dihydroxy-2-methyl-á,6-bis/" (2-ethoxy-2-oxoethyl)-thio7-l-naftalenheptanové, -19 5- --: l.itnou sůl kyseliny / 1S-/” 1 se ( /4 S+, Q 3+) ,2 , 4a/4 ,8/4 ,8a o4_?_7-3-/2,2-disethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-/4 , Δ -dihydroxy-2-methyl-6-(2-propenylthio)-l-naftalenhep-tanové, li tnou sůl kyseliny /"lS-/~l ( ,4 S+, 4S+),2o<, 4a A ,8 /4 , 3a oc_7_7-S- (2,2-dinethyl-l-oxobutoxy)dekahydro- -dihydroxy-2-methyl-6-(benzylthio)-l-naftalenhep- tanové, li tnou sůl kyseliny /~1S-/~1 (4 S+, Δ S+),2&amp;< , 4a/4 ,8 /4 ,8a s<_7_7-8-(2,2-dimethyl-l“Oxot)utoxy) dekahydro-/4, 4 -dihydroxy-2-methyl-6-(cyklohexylthio)-l-naftalenhep-tanové, li tnou sůl kyseliny /"lS-/"!^ (/4 s+, Δ S+),2>! , 4a/4 ,8/4 ,8a <>t_7_7-8-(2,2-diciethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-/4 , £ -dihydroxy-2-methyl-6-(cyklopentylthio)-l-naftalen-heptanové, li tnou sůl kyseliny /~lS-/”loč ( /4 S+, /1 S+) ,2 , 4a ,8/4 ,8a oč 7 7-8-(2,2-diiflethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-/ . Λ -dihydroxy-2-methyl-6-(pentafluorfenylthio)-l-naf ta-lenhep tanové, li tnou sůl kyseliny /”lS-/”l oč ( /4 S+, Δ S+), 2 o/ , 4a /2,8/2 ,8a =>/_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy )dekahydro-/4 , -dihydroxy-2-iaethyl-ó-(2,3,5,β-tetrafluorfenylthio)-l- naftalenhep tanové, litnou sůl kyseliny /”lS-/”lo2 (/4 S+, Δ S+),2o<, 4a /<? ,8 /5 ,8a <x-_7_7-3-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro- /4 , Δ -dihydroxy-2-methyi-6-(l-niethylethylthio)-l-naftalen- heptanové, - 196 - li tnou sůl kyseliny / 13-A 1^ ( S+, AS ), 2 , 4a A ,8 A ,8a o<_7_7-S~(2,2-diueťnyl-l-oxobutoxy)čekahy<3ro-'A , Δ -dihydroxy-2-inethyl-6-(3-chlorpropylthio)-1-naf talen-hep tanové , litnou sůl kyseliny AlS-AlcZ ( Α» 8+ > £3+),2^ ,4aA ,8/S ,8a .?< 7 7-8-(2,2-dinethyl-l-oxobutoxy)dekahydro- , yí. -dihydroxy-2-inethyl-ó-(hexylthio)-1-naftalenhepta-nové, li tnou sůl kyseliny /~1S-/~1 r>Z ( A 3+, S+),2 , 4a A ,8 A,8a^_7 7-8-(2,2-diinethyl-l-oxobutpxy) dekahydro-A , Δ -dihydroxy-2-methyl-6-(2-methylbutylthio)-1-naftalen-heptanové, li tnou sůl kyseliny AlS-/~l>< ( A 8+, Δ S+) ,2 , 4a A >8 A j8a ^<_7_7-8-(2,2-čimethyl-l-oxobutoxy )dekahydro-A >Δ j-dihy droxy-2-aie thy 1-6- (3-methylbutylthi o) -1-naf talen-heptanové, litnou sůl kyseliny AlS-/ lexí (<A S+,/L S+),2o< , 4a A »8 A ,8a ^_7_7-8-(2,2-dimethyl-l=oxobutoxy)óekahydro- -dihydroxy-2-methyl-6-/ (2-methoxy-2-oxoethyl)thio/-lnaftalenhep tanové, litnou sůl kyseliny AlS-Al íZ ( A S+, Δ S+),2o< , 4a A ,8 A> ,8a 7_7-3-(2,2-dimethyl-1-oxobutoxy)dekahydro- A » Δ -dihydroxyA2-methyl-6-/’"(2-ethoxy-2-oxoethyl)thio7-l-naftalenheptanové, litnou sůl kyseliny /”lS-/~ 1 tX, ( fi S+, £ S+),2<x , 4a A ,8 A ,8a c<_7_7-8-(2,2-dime thyl-l-oxobutoxy) dekahydro- A » Δ -óihydroxy-2-.nethyl-6-(2-propenylsul.finyl)-1-naf talen heptanové, “197 -

   litnou sůl kyseliny /“lS-/”l cZ (A 5+, A S+),2 , 4a /¾ ,8 /4 ,8a o<_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-/3» , A -dihydroxy-2-methyl-6-(cyklohexylsulfinyl)-l-naftalenheptanové, litnou sůl kyseliny /“lS-/"lo<, ( Z^S+, A 3+),2 >>č , 4a/4 ,8/4 ,8ao<_7_7-S-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-/b , A -dihy droxy-2-me thy 1-6-( cyklopentylsulf inyl)-1-naf ta-leriheptanové, litnou sůl kyseliny /”lS-/”lc< (/4 S+, Δ S+),É.x , /3 , A -dihydroxy-2-methyl-6-(pentafluorfenylsulfinyl)-l-naftalenhep tanové, litnou sůl kyseliny /~lS-/~le^ (/i S+, A S+),2o<, 4a ,8/4 ,8a ©<_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-/4 , A -dihydroxy-2-methyl-ó-(2,3,5,6-tetrafluorfenylsulfinyl)1-naftalenheptanové kyseliny, litnou sůl kyseliny /“lS-/”l<* (/5 S+, A. S+),2 , 4a /4,8 /% ,8a c<_7)7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-/4 , Δ -di hydro xy-2-methy1-6- (1-methyle thylsulf inyl) -1-naf ta-lenhep tanové, litnou sůl kyseliny /~lS-/“l (/6 S+, A S+),2oz , 4a /4 ,8 /k , 8a 7 7-8-(2,2-di me thy 1-1-cxo bu t oxy) dek ahy dro- /2 , A -dihydroxy-2-methyl-6-(3-chlorprcpylsulfinyl)-l-nafta- lenhep tanové , - 198 litn- u sůl kyseliny / 18-/ 1 oe ( Λ S+, Z1 3+) , 2 , 4a /o,8 /"',8ax_7 7-8-(2,2-dirúethyl-l-oxobutox5r)ďekahyGro-/*> , Δ -dihydroxy-2-methyl-6-(hexylsulfinyl)-l-naftalen-heptanové, li tnou sůl kyseliny / 1S-/~1 (/S S+, Λ S+) ,2 , 4a^A ,8/?> ,8ao<, 7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy) dekabydro-/1 , Δ -dihydroxy-2-methyl-6-(2-niethylbutylsulfinyl)-l-nafta-lenheplanové, li tnou sůl kyseliny /~1S-/~1<>Č (A S+, Δ S+) ,2 , 4a/S ,8 /S ,8a c<_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutcxy)dekahydro- , Δ -dihydroxy-2-methyl-ó-(3-niethylbutylsulfinyl)-l-nafta-lenheptanové, li tnou sůl kyseliny /"lS-/”l 64 (/^S+,£ S+),2X, 4a/4 ,8 /4 ,8ao<._7__7-S-(2,2-dimethyl-l-oxobutcxy)dekshydro- --------t Δ. -dihydroxy-2-methyl-6-/ (2-methoxy-2-oxoethyl)sulfi----------------- nyl-l-naftalenheptanové, ------------- .......... li tnou sůl kyseliny /”lS-/ 1*2 ( /3» S+, Δ S+) ,2 cZ , 4a/i ,8 /1,8a.s><_7_7-8-(2,2-difflethyl-l-oxobutcxy)dekahydro- -dihydroxy-2-methyl-6-/”(2-ethoxy-2-oxoethyl)sulfinyl7- 1-naftalenheptanové, li tnou sůl kyseliny’ /”lS-/"l s2 (S+, Δ S+),2 , 4a ,3 ,8a &amp;<_7_7-8-(2,2-di;nethyl-l-oxobutoxy)dekahydro- , Δ -dihydroxy-2-aethyl-6-(2-propenylsulfonyl)-1-nafta-lenheptanové, li tnou sůl kyseliny /~1S-/~1 *2 ( A S+, 21 S+),2cZ , 4a /S ,8 /k ,8a<x_7_7-3-(2,2-dinethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-/k , Δ -čihy<3roxy-2-methyl-ó-(benzylsulfonyl)-l-naftalen-heptanové , - 159 li tnou sůl kyseliny (/4 S+, A S+),2 ,yč , 4 a ,8 /i ,8a ^_7 7-8-(2,2-dir.ethyl-l-oxcbutoxy) dekahydro- /k ,.,Λ ^dihydroxy-2-raeťnyl-ó-(cyklohexylsulfonyl)-l-naftalen- .heptanové, li tnou sůl kyseliny /”lS-/~l fy ( /1 5+, 4 S+),2oC , 4a /í ,8 /'a ,8a »_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro- , A -dihydroxy-2-methyl-6-(cyklopentylsulfonyl)-l-naftalen-heptanové, li tnou sůl kyseliny Γ 13-/~1 ry ( 3 S+, A S+),2 y , 4a /S ,8 /5» ,8a ο^_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro- , A -dihydroxy-2-methyl-6-(pehtafluorfenylsulfonyl)-l-nafta-lenheptanové, li tnou sůl kyseliny /"lS-/”lo< (/4 S+, A S+),2oó , 4a ,8 /S ,8a ck~7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutcxy)dekahydrc- , A -dihy droxy-2-methyl-6-(2,3,5,6-tetrafluorf enylsulfonyl)- 1-naftalenhep tanové, li tnou sůl kyseliny /”lS-/_io4 (/^ S+, 4 S+),2 , $a /i ,8 /S ,8a cx. 7 7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-Λ, * -di hy dr oxy -2 -me thy 1 -6 - (1 -me thy 1 e thy lsu lf ony 1) -1 -naf t a—lenheptanové, li tnou sůl kyseliny /~lS-/"l,y. (/!> S+, A S+),2 o< , 4a /3 ,8 ,8aoó_7 7-8-(2,2-diinethyl-l-oxobutoxy)dekahydro- /3 , A -dihydroxy-2-methyl-6-(3-chlorpropylsulfonyl)-l-naf ta-lenhep tanové, li tnou sůl kyseliny / 1S-/ 1<% (/3 S+, A S+) ,2 ok , 4a /6,8/3 ,8a ok 7 7-8-(2,2-dime thyl-l-oxobutoxy )dekahydro-/6 , Δ -dihy droxy-2-methyl-6-(hexylsulfonyl)-l-naftalenhepta-nové. - 200 - li tnou sůl kyseliny / 1S-/ 1< ( š S+, a S+),2^. , 4a A ,8 ,8a<x_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro- , Δ -óihyóroxy-2-methyl-o-(2-methylbutylsulfonyl)--l-naftalenheptanové, litnou sůl kyselihy /“lS-/“loó ( Λ S+, AS+),2oí , 4a , 8 ,8ac^_7_7-Q-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahyaro- , Δ -dihydroxy-2-methyl-ó-(3-methylbutylsulfonyl)<L-nafta-lenheptanové, litnou sůl kyseliny /~lS-/~lc* (S+, £ S+),2 p< , 4a /3> ,8 ,8ac<_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro- , Δ -dihydroxy-2-methyl-6-/”(2-methoxy-2-oxoethyl)sulfonyl7-1-naftalenhep tanové, litnou sůl kyseliny /”lS-/“l c£ ( S+, Δ. S+) ,2 o< , 43/1,8/$ ,8acX._7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro- j Δ -<3ihydrcxy-2-methyl-ó-/”(2-ethoxy-2-oxoethyl)sulfonyl/^1-naftalenheptahově, _ litnou sůl kyseliny /“lS-/”!^ (/J S+, S+),2 $< , 4a ,6 /2» ,8/1,8a£*._7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-/1 , Δ -<3ihydroxy-2-methyl-o-/“’(2-methylpropyl) thio7-l-naftalenheptanové, litnou sůl kyseliny /"lS-Z*lc< (As+, Λ S+),2 c<. , 4a /4,8/3» ,8a c<_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-6-/ (fluor-methyl)sulfinyl7-dekahydro- /2, Δ -dihydroxy-2-methyl-l-naftalenheptanové, litnou sůl kyseliny Γ13-/”lc< ( Λ S+, Δ S+),2 o< , 4a/2,6/2» (S+),8 /1,8a X_77-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)- 6-/~(fluormethyl)-suifinyl7dekahydro- /3 , Δ -dihydroxy-2-methyl-l-naftalenheptanové, menšinový isomer, 201 li tnou sůl kyseliny / 1S-/ Ιος (/&amp; S+, A S+),2ik ,4a/» >6/b (R+),8 Λ ,Sax/_7-8-(2,2-<2imethyl'-l’-oxobutoxy)’’6-/ (fluor-methyl)sulfinyl7dekahydro-/1 , A -óihydroxy-2-methyl-l-nafta-lenheptanové kyseliny, li tnou sůl kyseliny /”lS-7"l cX, (/¾ S+, Δ S+),2®€ , 4a Λ ,6 A (R+),8 A , 8a =*·_7-3- (2,2-dime thyl-l-oxobutoxy) deka-hydro- A , Δ -dihydroxy-2-methyl-6-(methylsulfinyl)-l-nafta-lenheptanové, litnou sůl kyseliny /~lS-/”lo< (/£s+,A S+),2<x., 4a A A A (S+),8/S ,8a ο4_7_7-8-(2,2-diaie thyl-l-oxopropoxy )-dekahydro- /1, -dihydroxy-2-niethyl-6-(methylsulfinyl)-l-naftalenheptanové, 3,3-bis(methylthio)dekahydro-7-methyl-8-/” 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl7-l-naftalenylesterkyseliny /”lS-/"lc^ ,4a oC ,7/5 ,8/1 (2S+,4S+),8a/5_7_7-2-methylbutanové, litnou sůl kyseliny /""lS-Al^x, (/2s+, A S+),2oě , 3a /1 ,8 /1 ,8a oí 7^7-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro-A » Δ -člihydroxy-6,6-bis/“(2-hydroxyethyl)thio7-2-niethyl-l-naftalenheptanové, litnou sůl kyseliny /”lS-/"l °< (/¾ S+, A S+),2c< , 4a/1 ,6 A >8 A »8a <X.7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- A » Δ -dihydrcxy-6-(2-hydroxyethyl)thio7-2-methyl-l-naftalenheptanové, litnou sůl kyseliny / lS-/”l&amp;< ( /5 S+, A 3+),2<x, , 4a A AAiQA (R+) ,8a As.7_7-dekahydro-/á , Δ -dihydroxy-2-me thy 1-3-(2-methyl-l-oxobutoxy)-8-(meťnylsulf i nyl) -1-naf ta-lenheptanové, 202 - li tnou sůl kyseliny /~lS-/”lX (/3 3+, Z\S+),2o< , 4a /3 ,6 /0 ,8/3 ,8a 7_7-8-( 2,2-diuie thyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- /3 , Δ -dihydroxy-2-methyl-6-/"(2-aethylpropyl)sulfo-nyl7-l-naftalenheptanové, li tnou sůl kyseliny f l3-/”l c< (/o S+, Δ S+),2o< , 4a /3 ,6 /3,8/3 ,8a O<_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-6-/”(fluormethyl)sulfonyl7dekahydro- ./3 , Δ -dihydroxy-2-methyl-1-naftalenheptanové kyseliny, li tnou sůl kyseliny Γ lS-/"l cZ ( /3 S+, ŮS+),2o4 , 4a /3 ,6 /3,8/3 (R+),8ao<_7_7dekahydro- /3 , Δ -dihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-l-oxobutoxy)-o-(methylsulfonyl)-1-nafta-lenheptanové, li tnou sůl kyseliny /” lS-/~lc< ( /3 S+, Δ 3+),2o< , 4a/3 ,6/3 ,8/3 ,8a&amp;_7_7-B-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro-/3 , Δ -dihydroxy-6-/”(2-hydroxyethyl)sulfonyl7-2-methy1-1-naftalenheptanové, ---------~ -------------- -------------------------------------- 3, 3-bi s (cy klop e nty lsu lfi ny 1) dekahy dro -7 -methyl -8-/“ 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl7ethyl7-l-naftale-nylester kyseliny /~lS-/~lo<; ,4a ,7/3 ,8/3 (2S+,4S*), 8a/3 7_7-2,2-dimethylbutanové, 3-(cyklop entylsulfinyl)dekahydro-7-me thyl-8-/ 2-(tetra-hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl7ethyl7-l-naftalenylesterkyseliny /~1S-/~1 c< ,4a oC ,7 /3 ,3/5 (2S+,4S+),8a/3_7_7-2,2-dimethylbutanové, li tnou sůl kyseliny /”lS-/~l , (S S+, Δ S+) ,2oZ , 4a /^ ,6 /3 ,8/3 ,8acx_7_7-6-(cyklopentylsulfinyl)-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro- /3 , ZL -dihydroxy-2-methyl-l-naftalenheptanové, hlavní isomer,

   4a /3 , 6 fk ,8/3 ,8a oč_7_7-6-(cyklooentylsulfinyl)-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)dekahydro- fa , Δ. -dihydroxy-2-methyl-l-naftalenhepta.novéj · menšinový -isomer........... ...... ........ .......... li tnou sůl kyseliny / 1S-/ 1 ( /3 S+, Λ S+),2 ač , 4a /4 ,6 /i ,8 /3 ,8ao<_7_7-8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- /3,4 -dihydroxy-2-methyl-6-/”(2-methylpropyl)sulfinyl7-1-naftalenheptanové, menšinový isomer, a li tnou sůl kyseliny /"lS-/ lo< ( /3 S+, -Δ S+),2 aC , 4a /3 ,6 /3 ,8 /3 ,8a oč_7_7-8-(2,2-dimettiyl-l-oxobutoxy)deka-hydro- /3» > Δ. -dihydroxy-2-methyl-6-/ (2-methylpropyl)sulfinyl7- 1-naftalenheptanové, hlavní isomer .
8. 10. Hypocholesterolemový nebo hypolipidemovýprostředek , vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky při-jatelnou nosičovou látku.
9. 11. Kombinovaný prostředek , vyznačujícíse tím, že obsahuje sloučeninu definovanou v nároku 1a antihyperlipoproteinové činidlo.
10. 12. Kombinovaný prostředek podle nároku 11 , vyznačující se tím, že tímto antihyper- lipoproteinovým činidlem je probucol, gemfibrozil, maskova-cí činidlo kyseliny žlučové, clofibrat, nikotinová kyselina,neomycin, p-aminosalicylová kyselina nebo benzafibrát.
11. 13. Způsob přípravy derivátů kyseliny mevinovésubstituovaných sírou obecného vzorce I - 204

    ve kterém znamená X atom vodíku nebo skupinu -5(0) -R^, aΪ je atom vodíku nebo skupina S(0) -R^ , ________________________s tou podmínkou, že substituenty X a X nejsou oba atom vodíku, _ _ . .. nebo jeden ze substituentů X a Ϊ je skupina-S-alkylen-SH a druhý představuje atom vodíku, Z představuje skupiny

    - 205 - R je atom vodíku, alkvlová skupina, cykloalkylováskupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina, 12 R a R každý představuje nezávisle atom vodíku,alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovouskupinu,arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkarylovou skupinu,cykl o alkyl ovou skupinu, skupinu

    N-karbonylaikylen alkoxykarbonylalkylenovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohoubýt případně substituovány jednou, dvěma nebo třemi hydroxy-skupinami nebo halogenovými skupinami, nebo 1 2 R a R společně představují alkylenovou skupinuobsahující 1 až 6 atomů uhlíku, o R'' představuje atom vodíku, alkylovou skupinu,amonný ion, alkylamonný ion nebo alkalický kov , A^ a A2 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkarylovou skupinu, m je 0,1 nebo 2 , a n je 0,1 nebo 2 , podle nároku 1 , v y z n a č u jící s e tím, že se (a) do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IX — tíC.o -

    Η ve kterém znamená Pro^ chránící skupinu, s monothiolcvou sloučeninou nebo dithiolcvou sloučeninou asčinidlem k odstraňování chránící skupiny za vzniku produktu,ve kterém je substituentem Z lakton a substituenty X a Y jsou odděleně skupiny -S-R a -S-R nebospolečně tyto substituenty znamenají -S-alkylen-S- skupinu , (b) v případě, že jeden ze substituentů X a Y jeatom vodíku, potom následuje redukce produktu získaného shorauvedeným postupem podle stupně (a) , (c) v případě, že jeden nebo oba substituenty X a .Yobsahují kyslík, potom následuje oxidace produktu získanéhopodle stupně (a) nebo produktu získaného podle stupně (b), (d) v případě, že substituent Z představuje otevře-ný řetězec, potom následuje hydrolýza produktu získanéhopodle stupně (a) , postupem podle stupně (b) nebo podlestupně (c) vodným roztokem amoniaku nebo vodným roztokem 207 bazické látky obsahující alkalický kov nebo -p (e) v případě, že substituent R" představuje atom vo-díku,. potom následuje. reakce,, produktu, získaného ve stupni......(d) s kyselinou.
12. 14. Způsob přípravy derivátů kyseliny mevinovésubstituovaných sírou obecného vzorce I(K) O H CH 3

    H (I-K) ve kterém znamená 4 R acylovou skupinu , R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylcvá skupina,Z představuje skupiny HO

    OH HO

    - 208 - a R-7 oředstavuje atom vodíku, alkylovou skupinu, amonný ion, alkylamonný ion nebe alkalický kov, podle nároku 1, v yznačující se tím,že (a) se odstraní chránící skupina ze sloučeniny obec-ného vzorce XXIII Pro^

    ve kterem znamena Pro chránící skuninu a4 R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku produktu obecného vzorce I(K) - 209 -

    (ι-κ) 4 kde R a R mají shora uvedeny vyznám, (b) v případě, kdy substituent Z znamená otevřenýřetězec, potom následuje hydrolýza produktu, získanéhopodle stupně (a) vodným roztokem amoniaku nebo bazickélátky obsahující alkalický kov, a (c) v případě, kdy substituent R^ znamená atom vodíku, potom následuje reakce takto získaného produktu podlestupně (b) s kyselinou.
13. 15. Způsob přípravy derivátů kyseliny mevinovésubstituovaných sírou obecného vzorce I(K) 210

    Η ve kterém znamená : 4 R acylovou skupinu, R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylováskupina, arylová‘ skupina nebo“aralky lová skupina, Z znamená skupiny

    a R", znamená atom amonný ion, alkylamonný ion nebo

    vodíku, alkylovou skupinu,nebo alkalický kov, podle nároku 1, vyznačujícíže se tím, (a) se zpracovává sloučeniny obecného vzorce VIII - 211 -

    ve kterém má R - 2Pro již shora uvedený významje chránící skupina, acylačním činidlem, thiokyselinou, a potom činidlem odstra-ňujícím chránící skupinu za vzniku produktu obecného vzor-ce I-K

    i - ώΐϋ - ·» i ve kterém R a R^ mají shora uvedený význam, (b) v případě, že substituent Z je otevřený řetězec,potom následuje hydrolýza produktu, získaného podle stupně (a) , vodným roztokem amoniaku nebo bazickou látkou obsahu-jící alkalický kov, a (c) v případě, že substituentem R^ je atom vodíku,potem následuje reakce produktu, získaného podle stupně (b) ,s kyselinou. Zastupuje : j JUDr. Pavel Zelený