NO167799B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av leukotrienantagonister. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av leukotrienantagonister. Download PDF

Info

Publication number
NO167799B
NO167799B NO883286A NO883286A NO167799B NO 167799 B NO167799 B NO 167799B NO 883286 A NO883286 A NO 883286A NO 883286 A NO883286 A NO 883286A NO 167799 B NO167799 B NO 167799B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
nmr
ppm
mhz
Prior art date
Application number
NO883286A
Other languages
English (en)
Other versions
NO883286D0 (no
NO167799C (no
NO883286L (no
Inventor
Gerhard Beck
Peter Below
Andreas Bergmann
Hiristo Anagnostopoulos
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO883286D0 publication Critical patent/NO883286D0/no
Publication of NO883286L publication Critical patent/NO883286L/no
Publication of NO167799B publication Critical patent/NO167799B/no
Publication of NO167799C publication Critical patent/NO167799C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/34—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by sulphur, selenium or tellurium atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, nærmere bestemt slike med leukotrienantagonistisk virkning.
Oppfinnelsen angår også fremstilling av deres fysiologisk forenelige salter.
Som svar på forskjellige irritasjoner som frembringes for
eksempel av allergener, avgir basofile celler og vekstceller en mediator som betegnes som SRS-A (Slow Reacting Substance of Anaphylaxis), som både i dyreforsøk som også hos mennesker oppviser en meget sterk bronkokonstriktorisk virkning og formodentlig spiller en viktig rolle ved astmatiske syk-
dommer. For noen år siden kunne det påvises, at SRS-A er en blanding av peptidoleukotrienene LTC4, LTD4 og LTE4, som oppstår fra arakidonsyre via den såkalte 5-lipoksygenase-
veien. Det antas, at leukotrienene også spiller en viktig rolle ved andre allergiske og betennelsessykdommer, som allergiske hudreaksjoner, psoriasis, ulcerativ kolitt og reumatisk artritt så vel som ved sjokk.
Leukotrienenes biologiske virkning formidles via spesifikke reseptorer ved målcellene (glatte muskelceller, makrofager og så videre). Derfor skulle forbindelser som kan blokkere disse reseptorene (det vil si reseptorantagonister), være egnet for behandling av de ovenfor nevnte sykdommene.
Det er allerede beskrevet, at bestemte variasjoner i leukotrienenes grunnstruktur (delvis metning av dobbeltbin-
dingene, innbygning av en benzenring i kjeden, forkortelse, omdannelse eller fullstendig utelatelse av peptidsidekjeder
eller de endestående karboksylgruppene) kan føre til partielle agonister eller antagonister (som oversikt vises til John H. Musser et al., "Agents and Actions", 18, 332-41
(1986), så vel som John G. Gleason et al., "J. Med. Chem.", 30(6), 959-61, (1987)). Mange av de hittil beskrevne leukotrien-analogene har riktignok agonistiske egenskaper eller er, bortsett fra noen få unntagelser, utilstrekkelig henholdsvis ikke oralt virksomme in vivo.
Det er nu overraskende funnet, at leukotrienenes grunnstruktur kan omdannes vesentlig sterkere, enn hittil beskrevet, uten å miste den ønskede antagonistiske virkning.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske aktive forbindelser med den generelle formel I:
der restene har følgende betydning:
X er 0 eller S.
R<1> er H, eller C3_g_cykloalkyl
R<2> er H eller C3_12-alkenyl eller en gruppe OZ, hvor Z er <C>1_12-alkyl, fenyl-C1_10-alkyl, hvor fenylringene i tillegg kan være substituert med C1_4-alkoksy, eller Z er pyridylmetyl.
R<3> er fenyl, eventuelt substituert med 1-3 amino-, halogen,
C1_4-alkoksy eller C1_4-alkylgrupper eller R<3> er naftyl, (CH2)mC02H eller (CH2)mC02-C1_4-alkyl;
R<4> er OH eller 0C0R<8>;
R<5> er en gruppe med den generelle formel (CH2)nC0R^;
R<8> er C1_4-alkyl,
R9 er OH, C.j_4-alkoksy eller NH2;
m er 1, 2, 3 eller 4;
n er 0, 1, 2 eller 3;
så vel som fysiologisk forenelige salter av slike forbindelser med den generelle formel I, i hvilke en av restene inneholder en karboksylgruppe (COOH).
Spesielt foretrukne forbindelser som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen er: (5RS,6SR )-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio )-6-fenyl-3-oksoheksansyremetylester
(5RS,6SR)-5-hydroksy-6-fenyl-3-oksa-3-tia-nonandisyredimetyl-ester
(5RS,6SR )-5-hydroksy-6-fenyl-3-oksa-7-tia-nonandisyredimetyl-ester
(5RS,6SR)-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-fenyl - 3-tiaheksansyremetylester
( 5S,6R ) - ( - )-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-fenyl-3-tiaheksansyremetylester
( 5R,6S ) - ( + )-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-fenyl-3-tiaheksansyremetylester
(5RS,6RS )-5-hydroksy-6-fenyl-3,7-ditiadekandisyredimetylester
(5RS,6SR )-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-3-oksaheksansyremetylester
( 5RS ,6SR )-5-hydroksy-6-( 2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-3-oksa-7-tia-nonandisyredimetylester
( 5RS , 6SR )-5-hydroksy-6-( 2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-3-oksa-7-tia-dekandisyredimetylester
(5RS,6SR)-5-hydroksy-6-(3-metoksyfeny1tio)-6-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-3-tiaheksansyremetylester
(5RS,6RS)-5-hydroksy-6-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-3,7-ditiadekandisyredimetylester
( 5RS ,6RS )-5-hydroksy-6-[2-(4-metoksybenzyloksy)-3-cyklopen-tylfenyl]-3,7-ditiadekandisyredimetylester
( 5RS , 6 SR )-5-hydroksy-6-( 3-metoksyf enyl tio )-6-[2-(4-metoksybenzyloksy )-3-cyklopentylfenyl]-3-tiaheksansyremetylester ( 5S,6R ) - ( - ) - 5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-feny1-3-tiaheksansyre.
Som det fremgår av formel I, inneholder forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen to asymmetriske karbonatomer (de på hvilke restene R<3>S og R<4> sitter). De kan derfor opptre i form av to diastereomerer, av hvilke hver igjen består av to enantiomerer. De rene diastereomerene og enantiomerene av forbindelsene omfattes derfor også av oppfinnelsen. Foretrukket er den diastereomere med den relative konfigurasjonen (RS) på C-a og (SR) på C-p og de tilsvarende enantiomerene.
Forbindelsene med formel I ovenfor kan fremstilles ved at:
A) en forbindelse med den generelle formel III
i hvilken R<1>, R<2>, R<5>, og X har den betydning som er nevnt ved formel I, omsettes med en tiol med den generelle formel R<3>SH, hvorved R<3> har den betydning som er nevnt for formel I, til en forbindelse med formel I, hvor R<1>, R<2>, R<3>. R<5>. og X har den angitte betydning og R<4> er en hydroksygruppe, eller B) en forbindelse med den generelle formel IV,
i hvilken R<1>, R<2>, R<3> og X har den betydning som er nevnt under formel I og Y en avgangsgruppe, omsettes med en tiol med den generelle formel R<5>SM, hvorved R<5> har den betydning som er nevnt under formel I og M betyr hydrogen eller et alkalimetall, til en forbindelse med formel I, hvor R<1>, R<2>, R<3>, og R<5> har den angitte betydning, R<4> betyr hydroksygruppen og X svovel og eventuelt overføres en oppnådd forbindelse ved omdannelse til en annen forbindelse med formel I.
Slike fremgangsmåter er foretrukket, ved hvilke det målrettet oppstår en av de mulige diastereomerene eller enantiomerene. Skjema 1 sammenfatter de viktigste synteseveiene ved eksempel på trans-diastereomerene. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I, i hvilke R<4> - OH kan oppnås som beskrevet foran ifølge fremgangsmåte A ved omsetning av forbindelser med den generelle formel III med merkaptaner R3SH.
Omsetningen foregår fordelaktig i et organisk løsningsmiddel som toluen, tetrahydrofuran, dietyleter, tert.butylmetyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller en lavere alkohol som metanol, etanol, isopropanol eller tert.butanol i nærvær av en base. Som baser kan det anvendes alkali- og jordalkali-karbonater og -hydroksyder eller aminer, spesielt tert.aminer, særlig trialkylaminer, foretrukket trietylamin, diisopropyletylamin eller 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABC09, eller tertiære amidiner, særlig bicykliske amidiner, foretrukket 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-non-5-en (DBN) eller 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU). Når omsetningen med merkaptanene R<3>sH gjennomføres i en laverealkohol, kan fordelaktig også de tilsvarende natrium- eller kaliumalkoho-latene anvendes som base. I dette tilfelle er det ofte tilstrekkelig med katalytiske mengder av alkoholatet (1-20 mol-£).
Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer fra -20*C til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel. Foretrukket er et temperaturområde fra 0 til 120°C, særlig fra 20 til 80°C.
Den foretrukne utførelsesform av fremgangsmåte A for fremstilling av forbindelser med formel I, i hvilke R<4> ■= OH, består i reaksjonen mellom en forbindelse med formel III og et merkaptan R<3>SH i nærvær av trietylamin og/eller DBU i tetrahydrofuran eller metanol (dersom en av R-gruppene inneholder en ester, anvendes fordelaktig den alkohol som inneholdes i denne estere) ved temperaturer fra 20 til 60°C. Reaksjonen gjennomføres derved fordelaktig under en beskyt-telsesgass (nitrogen eller argon).
Den relative og absolutte konfigurasjonen av de forbindelser med den generelle formel I som oppnås ved hjelp av fremgangsmåte A, avhenger av den relative og absolutte konfigurasjonen av den anvendte forbindelse med den generelle formel III. Ved anvendelse av det racemiske trans-eposydet (generell formel Illa) oppnås produktet I i den relative konfigurasjonen a(RS), p(SR); ved anvendelse av et optisk aktivt trans-epoksyd (for eksempel a(S)) oppnås analogt a(R), B(S)-enantiomeren av produkt I. De andre mulige stereoisomerene av produkt I oppnås analogt fra de tilsvarende stereoisomerene av III.
Forbindelsene med den generelle formel I, i hvilke R<4> - OH og X-S kan også oppnås ved hjelp av fremgangsmåte B ved omsetning mellom en forbindelse med den generelle formel IV og merkaptaner R<5>SH eller deres alkalimetallsalter.
Omsetningen foregår fordelaktig i et organisk løsningsmiddel, som toluen, tetrahydrofuran, dietyleter, tert.butylmetyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller en lavere alkohol som metanol, etanol, isopropanol eller tert.butanol i nærvær av en base. Som base er alkalimetallkarbonater, -hydroksyder, -alkoholater eller -hydrider egnet. Den foretrukne base er natriumhydrid.
En særlig gunstig variant av fremgangsmåte B består i omsetningen av en forbindelse med den generelle formel IV med en forbindelse med den generelle formel R<5>SM, hvor R<5> har den samme betydning, som i formel I og M er et alkalimetall, spesielt natrium, i et lnert løsningsmiddel som tetrahydrofuran, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. De nødvendige forbindelser R<5>SM kan lett fremstilles i et adskilt trinn fra det tilsvarende merkaptan R<5>SH og et alkalimetallhydrid MH (spesielt natriumhydrid) i et aprotisk løsningsmiddel som n-heksan, cykloheksan, toluen eller dietyleter.
Reaksjonen gjennomføres i et temperaturområde fra -20°C til kokepunktet for det anvendte løsningsmidlet, foretrukket i et område fra 0 til 80°C, spesielt fra 0 til 50<C>C.
En rekke forbindelser med den generelle formel I kan oppnås ved omdannelse av andre forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen.
I noen av de foran nevnte fremgangsmåter kan det være fordelaktig å blokkere en reaktiv gruppe som foreligger i utgangsmaterlalet, spesielt en hydroksylgruppe, som ikke skal delta i reaksjonen, med en egnet beskyttelsesgruppe. Foretrukket er beskyttelsesgrupper, særlig etere eller karbonater, som lar seg avspalte under milde, sure eller nøytrale betingelser eller hydrogenolytisk, som tert.butyl-, benzyl-, 4-metoksybenzyl-, benzhydryl-, metoksymetyl-, 1-etoksyetyl eller tetrahydropyranyleter, silyletere som trimetylsilyl- eller tert.butyl-dimetylsilyl eller karbonater som benzyloksykarbonyl- og tert.butoksykarbonylderivater, som er kjente fra peptid- og steroidkjemien.
Disse beskyttelsesgruppene kan efter gjennomført hovedreak-sjon på vanlig kjent måte, for eksempel ved behandling med organiske syrer, som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre eller oksalsyre eller en blanding derav, eventuelt I nærvær av vann og/eller inerte organiske løsningsmidler, som lavere alkoholer (for eksempel metanol eller etanol) eller cykliske etere (for eksempel tetrahydrofuran eller dloksan) fjernes under frigjøring av hydroksylen. For avspaltningen av silylbeskyttelsesgrupper er fluorider som for eksempel KF, CsF eller BU4NF egnet. For avspaltningen av benzyl-, benzhydryl-, 4-metoksybenzyl- eller benzyloksykarbonyl-beskyttelsesgrupper er også hydrering i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel palladium, platina, platinaoksyd eller nikkel, egnet. Denne reaksjonen foregår foretrukket i et organiske løsningsmiddel, spesielt i en lavere alkohol, som metanol eller etanol eller i eddiksyre, eventuelt med tilsetning av vann, ved hydrogen trykk på 1 til 200 bar, foretrukket fra 1 til 100 bar, ved temperaturer fra 20 til 100<*>C, foretrukket ved 20 til 60* C, særlig ved romtemperatur (20-30'C).
De rene enantiomerene av forbindelsene med den generelle formel I kan foruten ved målrettet syntese ifølge fremgangsmåte A fra et optisk aktivt epoksyd med den generelle formel III også oppnås ved rasematspalting av et racemisk produkt med den generelle formel I. Separering av racematene av forbindelsene med den generelle formel I i de to enantiomerene foregår foretrukket ved kromatografisk separering (HPLC) på et optisk aktivt bærermateriale. Egnede materialer er for eksempel triacetylcellulose, tribenzoylcellulose eller silikagel som er modifisert med dinitrobenzoyl-fenylglycin (såkalte Perkle-faser).
For racematspaltingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I, i hvilke R<4> - 0H, er også en derivatisering av denne 0H-gruppen med en optisk aktiv karboksylsyre (som ester) eller et optisk aktivt isocyanat (som karbamat), efterfølgende kromatografisk adskillelse av de resulterende diastereomerene og endelig tilbakespalting av derivatet egnet. Som optisk aktive hjelpestoffer er isocyana-ter som dehydroabietylisocyanat eller (R) henholdsvis (S)-l-(1-naftyl)etyl-isocyanat eller N-beskyttede, naturlige aminosyrer, som (S)-N-metansulfonylfenylalanin særlig egnet. Derivatiseringen og tilbakespaltingen foregår ved hjelp av standardfremgangsmåter som er vanlige for fagmannen.
Forbindelsene med den generelle formel I kan, forsåvidt som de inneholder en karboksylgruppe, danne salter med uorganiske eller organiske baser. Derfor omfattes også slike salter av foreliggende oppfinnelse. Foretrukket er salter med uorganiske baser, spesielt de fysiologisk godtagbare alkalimetall-saltene, fremfor alt natrium- og kaliumsaltene. Forbindelsene med den generelle formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt antagoniserer de virkningen av leukotriener.
For bestemmelse av den leukotrien-antagonistiske virkningen til forbindelsene med den generelle formel I tjener inhi-beringen av kontraksjonen av marsvin-lungestriper som er frembragt av leukotriener. Den anvendte metoden er en modifikasjon av den test som er beskrevet av Foreman, Shelly og Weber ("Arch. Int. Pharmacodyn.", 278, 193-206 (1985)).
Marsvin avlives ved en overdose eter. Brysthulen åpnes. Lungene fjernes og snittes i strimler på 5 cm lengder, som oppbevares i fysiologisk koksaltoppløsning. For måling bringes lungestripene i et organbad som er fylt med Ringer-løsning, som gasses med karbogen (03:003 95:5 volumdeler) og tempereres til 37"C. Strimlene ekvilibreres under en last på 0,5-1 g i 30-60 minutter. For begynnelsen på forsøket forbehandles lungestripene med indometacin (10"^ g/ml badvæske).
Kontraksjonene fremkalles ved LTC4-, LTD4- eller LTE4-tilsetning I en konsentrasjon av 3 ng/ml badvæske. Testsubstansene appliseres terapeutisk, efter oppnåelse av det maksimale kontraksjonsplatået, i flere konsentrasjoner og i tidsavstander på 10 minutter i badet. Pr. konsentrasjon av testsubstansen anvendes 6-12 lungestrimler.
I konsentrasjoner av testsubstansene, ved hvilke kontraksjonen forminskes med 50* (IC50)f angis i yg/ml.
I det følgende oppføres som eksempler resultatene av den farmakologiske testen for følgende forbindelser: Forbindelse A: (5RS,6SR)-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)- 6-fenyl-3-oksaheksansyremetylester
Forbindelse B: (5RS,6SR)-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-fenyl-3-tiaheksansyremetylester
Forbindelse C: ( 5S, 6R )-(-)-5-hydroksy-6-( 3-metoksyf enyl-tio )-6-fenyl-3-tiaheksansyremetylester
Forbindelse D: (5RS, 6SR )-5-hydroksy-6-fenyl-3-oksa-7-tia-dekandisyredimetylester
Forbindelse E: ( 5RS , 6SR )-5-hydroksy-6-fenyl-3 ,7-ditia-dekandisyredimetylester
Forbindelse F: ( 5R , 6S )-( + )- 5-hydroksy-6-( 3-metoksy-fenyltio )-6-fenyl-3-tiaheksansyre-metylester.
Forbindelse G: ( 5 S , 6R )-(-)-5-hydroksy-6-(3-metoksy-fenyltio )-6-fenyl-3-tiaheksansyre.
Forbindelsene er på grunn av sine farmakologiske egenskaper egnet for behandling av allergiske og betennelsessykdommer som astma, allergiske hudreaksjoner, psoriasis, ulcerativ kolitt eller reumatisk artritt så vel som sjokk.
Doseringen av det aktive stoff med formel I som skal tilføres og hyppigheten av tilførselen avhenger av virkningsstyrken og virkningsvarigheten til den anvendte forbindelsen. Dessuten også av art og styrke av den sykdom som skal behandles, så vel som av kjønn, alder, vekt og individuelt behov for det pattedyr som skal behandles. I gjennomsnitt kan den anbe-falte, daglige dose av en forbindelse med formel I Ifølge oppfinnelsen hos et pattedyr på ca. 45 kg, i første rekke et menneske, ligge i området fra ca. 10 til 500 mg, fortrinnsvis mellom ca. 25 og 250 mg, hvorved tilførselen efter behov kan foretas i flere doser pr. dag.
Følgende eksempler skal illustrere den foreliggende oppfinnelsen, uten å begrense den i dens omfang.
Rf-verdier ble bestemt på silikagel-ferdigplater (5x10 cm, sjikttykkelse 0,25 mm, silikagel 60 F256) fra fa. RIedel de Haen. Angitte elueringsmiddelforhold er volumforhold. Ved NMR-spektra er angitt: målefrekvens i MHz, løsningsmiddel, hvor hvert signal kjemisk forskyvning i ppm (i forhold til tetrametylsilan som standard), multiplisitet, eventuelt koblingskonstanter i Hz og tall av protoner ifølge integrasjon. Multiplisiteter karakteriseres ved følgende forkortel-ser: s = singlett, d - dublett, t - triplett, q - kvartett, m = multiplett, AB = AB-system; mere kompliserte kjennetegnes ved kombinasjon av disse bokstavene, for eksempel dt - dublett av triplefter; brede signaler er kjennetegnet ved tillegget "br".
Reaksjonsforløpene ble fulgt blant annet ved tynnsjikt-kromatgrafi: reaksjonstider er derfor bare angitt som eksempel. Inndampingen av løsningene foregikk ved hjelp av en rotasjonsfordamper ved et trykk på 1-200 Torr og badtempe-raturer fra 20 til 80<*>C, avhengig av løsningsmidlet.
Dersom intet smeltepunkt er angitt, er den angjeldende forbindelse en væske.
Eksempel 1
5(RS ) , 6 ( SR )-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-feny1-3-oksaheksansyre-metylester
Trinn 1: (E )-6-fenyl-3-oksaheks-5-ensyre
0,1 mol (13,4 g) trans-kanelalkohol og 0,1 mol (13,9 g) bromeddiksyre oppløses i 100 ml tørt tetrahydrofuran. Løsningen tilsettes under omrøring og fuktlghetsutelukkelse porsjonsvis 1 alt 0,3 mol NaH (13,5 g 5596-lg suspensjon 1 mineralolje). Derefter oppvarmes i 6 timer til koking. Løsningen helles forsiktig i vann, ansyres med 2N saltsyre til pH 1-2 og ekstraheres med eter. For rensing reekstraheres eterekstrakten med mettet NaHC03~løsning, den vandige fasen ansyres til pH 1-2 og ekstraheres igjen med eter. Eterekstrakten tørkes over Na2S04 og inndampes i vakuum. Resten omkrystalliseres fra isopropyleter:petroleter (1:1) med tilsetning av litt aktivt kull.
Hvitt faststoff, smp. - 73-74°C
Rf - 0,39 (CH2C12)
%-NMR (60 MHz, CDC13, 5 i ppm) :
4,13 (s, 2H), 4,21 (d, 5-6Hz, 2H), 5,9-6,7 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 5H), 10,13 (s, 1H).
Trinn 2: (E)-6-fenyl-3-oksaheks-5-ensyremetylester
0,36 mol (70 g) trinn 1 oppløses i 700 ml metanol og tilsettes 2 ml kons. H2SC>4. Det omrøres i 24 timer ved romtemperatur, tilsettes så 50 g fast NaHC03, røres i ennå i 1 time og løsningen filtreres. Filtratet Inndampes, resten opptas i eter, vaskes med mettet NaHC03-løsning, tørkes (MgS04) og inndampes. Produktet renses ved destillasjon i vakuum.
Fargeløs olje, kokepunkt: 124-125°C/0,25 mm
Rf - 0,57 (CH2C12)
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S 1 ppm):
3,70 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,18 (d, 5-6Hz, 2H), 5,9-6,7 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 5H).
Trinn 3: trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyremetylester
Til 0,12 mol (25 g) trinn 2 og 10 g NaHC03 1 300 ml metylen-klorld tildryppes ved 0<*> en løsning av 0,14 mol (29 g 85#-ig) m-klorperbenzosyre 1 500 ml metylenklorid og løsningen omrøres i 5 timer til ved romtemperatur. Derefter ekstraheres løsningen med mettet NaHC03 og Na2S03-løsning, tørkes over MgSC>4 og løsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Den gjenværende olje kan omsettes videre uten rensing.
Rf •= 0,22 (cykloheksan:etylacetat 4:1)
<*>H-NMR (270 MHz, CDCI3, S i ppm):
3,2 (m, 1H), 3,64 (d br, 12 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,75 (d, 3Hz, 1H), 3,9 (d br, 12 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 7,2-7,35 (m, 5H). Trinn 4: 5(RS),6(SR)-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-fenyl-3-oksa-heksansyremetylester 9 mMol (2 g) trinn 3 og 14 mMol (1,96 g) 3-metoksytiofenol oppløses i 5 ml tetrahydrofuran (absolutt), tilsettes 1 ml trietylamin og røres under nitrogen i 6 timer ved 50° C. Derefter inndampes løsningen, resten opptas i eter, vaskes med 2 x 30 ml IN natronlut, tørkes over MgS04 og løsningen inndampes. Resten renses ved søylekromatografi på silikagel (35-70 pm, elueringsmiddel cykloheksan:etylacetat 2:1, 1,5 bar). Det oppnås en olje.
<*>H-NMR (270 MHz, CDCI3, S i ppm):
2,50 (s br, 1H), 3,55 (dd, Jx - 6Hz, J2 - 10Hz), 3,75 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,39 (d, 6Hz, 1H), 6,7-7,4 (m, 9H).
Analogt med eksempel 1, trinn 4 oppnås ved omsetning av trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyremetylester (eksempel 1, trinn 3) med de tilsvarende tiofenolene følgende forbindelser : Eksempel 2
5(RS ) ,6(SR )-5-hydroksy-6-(2-naftyltio)-6-fenyl-3-oksaheksan-syremetylester
Rf - 0,40 (cykloheksanretylacetat 4:1)
^H-NMR (60 MHz, CDC13, 5 i ppm):
2,93 (m, 1H), 3,3-3,8 (m) + 3,68 (s) I 5H, 4,0 (s, 2H), 4,1-4,3 (m, 1H), 4,37 (d, 6Hz, 1H), 7,09-7,8 (12H).
Eksempel 3
5(RS),6(SR ) -5-hydroksy-6-(3-metyl fenyltio )-6-feny1-3-oksaheksansyremetylester
Rf - 0,41 (cykloheksan:etylacetat 1:1)
^H-NMR (270 MHz, CDCI3, S i ppm):
4,17 (s, 2H), 4,22 (d, 7Hz, 1H).
Eksempel 4
5(RS),6(SR)-5-hydroksy-6-(2-metyl fenyltio )-6-fenyl-3-oksaheksansyremetylester
3-H-NMR (60 MHz, CDCI3, & i ppm):
2,29 (s, 3H), 2,87 (s, br, 1H), 3,3-3,8 (m) + 3,67 (s) Z 5H, 4,00 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 6,8-7,4 (m, 9H).
Eksempel 5
5(RS),6(SR )-5-hydroksy-6-(3-aminofeny11io )-6-fenyl-3-oksaheksansyremetylester
Rf - 0,15 (cykloheksan:etylacetat 1:1)
^E-NMR (60 MHz, CDC13, S i ppm):
3,20 (s br, 3H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,67 (m, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,0-4,3 (m, 2H), 6,2-7,2 (m) + 7,23 (s br) E 9H.
Eksempel 6
5(RS),6(SR)-5-hydroksy-6-(4-fluorfenyltio )-6-fenyl-3-oksaheksansyremetylester
Rf - 0,38 (cykloheksan:etylacetat 1:1)
<*>H-NMR (270 MHz, CDC13, 5 i ppm):
2,63 (s, 1H), 3,4-3,8 (m) + 3,70 (s) E 5H, 4,02 (s, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 7,77 (t, 9Hz, 2H), 7,20 (s + t, 7H).
Eksempel 7
5(RS),6(SR )-5-hydroksy-6-(2-aminofenyltio )-6-feny1-3-oksaheksansyrernetylester
Rf - 0,25 (cykloheksan:etylacetat 1:1)
<1>H-NMR (270 MHz, CDCI3, S 1 p<p>m):
4,03 (s, 2H), 4,17 (m, 1H).
Eksempel 8
5(RS ) ,6(SR )-5-hydroksy-6-(4-metoksyfenyltlo)-6-fenyl-3-oksaheksansyremetylester
Rf - 0,26 (cykloheksan:etylacetat 1:1)
<i>fl-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 1 ppm):
2,92 (s br, 1H), 3,5-3,9 (m) + 3,68 (s) + 3,73 (s) E 8H, 4,02 (s, 2H), 4,1 (m, 2H), 6,63 (d, 9Hz, 2H), 7,15 (d, 9Hz) +7,18 (s) E 7H.
Eksempel 9
5(RS ) , 6 ( SR)-5-hydroksy-6-(2-metoksyfenyltio)-6-fenyl-3-oksaheksansyremetylester
Rf - 0,29 (cykloheksan:etylacetat 1:1)
<i>H-NMR (60 MHz, CDC13, S i ppm):
3,1-3,3 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,8-4,2 (m, 1H), 4,3 (d, 5Hz, 1H), 6,6-6,9 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 7H). Eksempel 10 5(RS), 6( SR )-5-hydroksy-6-fenyl-3-oksa-7-tia-nonandisyredime-tylester 4 mMol (0,9 g) eksempel 1, trinn 3 og 12 mMol (1,1 ml) tloglykolsyremetylester oppløses 1 10 ml tetrahydrofuran (absolutt), tilsettes 2,2 ml trietylamin og omrøres under nitrogen i 40 timer ved romtemperatur. Derefter inndampes løsningen. Resten renses ved søylekromatografi på silikagel (35-70 pm, elueringsmiddel cykloheksan:etylacetat 2:1, 1,5 bar). Det oppnås en olje.
Rf - 0,67 (cykloheksan:etylacetat 4:1)
<*>H-NMR (270 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
2,4 (s br, 1H), 3,1 (AB-d, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 1H), 4,0-4,3 (m, 1H), 4,1 (s, 2H), 7,1-7,5 (m, 5H).
Analogt med eksempel 10 oppnås ved omsetning av trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyremetylester (eksempel 1, trinn 3) med de tilsvarende merkaptaner følgende forbindelser: Eksempel 11
5(RS ) ,6(SR )-5-hydroksy-6-fenyl-3-oksa-7-tia-dekandisyredi-metylester
Rf - 0,43 (cykloheksan:etylacetat 4:1)
<i>H-NMR (270 MHz, CDCI3, S i ppm):
2.2 (s br, 1H), 2,4-2,7 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 7,25-7,5 (m, 5H).
Eksempel 12
5 (RS ), 6 (SR )-5-hydroksy-6-fenyl-3-oksa-7-tia-undekandisyre-l-metylester-ll-etylester
Rf - 0,50 (cykloheksanretylacetat 4:1)
<*>H-NMR (270 MHz, CDC13, S i ppm):
1,15 (t, 7Hz, 1,6-2,5 (m, 6H), 2,4-2,7 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 4,05 (q, 7Hz, 2H), 4,1 (s, 2H), 7,1-7,5 (m, 5H).
Eksempel 13
5(RS ), 6( SR )-5-hydroksy-6-fenyl-3-oksa-7-tia-dodekandisyre-l-metylester-12-etylester
Rf - 0,51 (cykloheksan:etylacetat 4:1)
ifl-NMR (270 MHz, CDCI3, 5 1 ppm):
1,15 (t, 7Hz), 1,3-1,7 (m, 2H), 2,0-2,5 (m, 6H), 2,4-2,7 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 4,08 (q, 7Hz, 2H), 4,1 (s, 2H), 7,1-7,5 (m, 5H).
Eksempel 14
5(RS ) ,6(SR )-5-hydroksy-6-(3-metylfenyltio )-6-fenyl-3-oksaheksansyre-butylester
Trinn 1: (E )-6-fenyl-3-oksaheks-5-ensyrebutylester
oppnås analogt med eksempel 1, trinn 2, idet det som løsningsmiddel anvendes n-butanol istedenfor metanol.
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
0,92 ("t", 3H), 1,0-1,8 (m, 4H), 4,08 (s, 2H), 4,12 (t, 6-7Hz, 2H), 4,22 (d, 5Hz, 2H), 5,9-6,8 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 5H).
Trinn 2: trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyrebutylester oppnås analogt med eksempel 1, trinn 3, fra (E)-6-fenyl-3-oksaheks-5-ensyrebutylester.
<1>H-NMR (60 MHz, CDC13, 5 i ppm):
0,93 ("t", 3H), 1,1-1,8 (m, 4H), 3,1-3,3 (m, 1H), 3,6-4,0 (m, 3H), 4,10 (t, 6Hz) + 4,13 (s) Z 4H, 7,23 (s, 5H).
Trinn 3: 5(RS) ,6(SR )-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-fenyl-3-oksa-heksansyre-butylester
oppnås analogt med eksempel 1, trinn 4 fra trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyrebutylester og 3-metyltlofenol.
Rf - 0,16 (cykloheksan:etylacetat 4:1)
<1>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S 1 ppm):
0,92 ("t", 3H), 1,0-1,7 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 1H), 3,4-3,8 (m, 2H), 4,08 (s) + 3,9-4,30 (m) Z 6H, 6,9-7,5 (m, 9H).
Eksempel 15
5(RS),6(SR )-5-hydroksy-6-(4-metyl fenyltio )-6-feny1-3-oksaheksansyre-butylester
oppnås analogt med eksempel 14, trinn 3 fra trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyrebutylester og 4-metyltiofenol.
<i>H-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 1 ppm):
0,92 ("t", 3H), 1,0-1,7 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,4-3,8 (m, 2H), 4,08 (s) + 3,9-4,3 (m) Z 6H, 6,9-7,5 (m, 9H).
Eksempel 16
5(RS),6(SR)-5-hydroksy-6-(2-metylfenyltio )-6-fenyl-3-oksaheksansyre-butylester
oppnås analogt med eksempel 14, trinn 3 fra trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyrebutylester og 2-metyltiofenol.
<1>H-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
0,92 ("t", 3H), 1,0-1,7 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,95 (d br, 3Hz, 1H), 3,4-3,8 (m, 2H), 4,08 (s) + 3,9-4,4 (m) Z 6H, 7,0-7,5 (m, 9H).
Eksempel 17
5 (RS ), 6 ( SR )-5-hydroksy-6-(2-naftyltio)-6-fenyl-3-oksaheksan-syre-butylester
oppnås analogt med eksempel 14, trinn 3 fra trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyrebutylester og 2-merkaptonaftalin.
Rf •» 0,14 (cykloheksan:etylacetat 4:1)
^H-NMR (60 MHz, CDC13, S i ppm):
0,87 ("t", 3H), 1,2-1,8 (m, 4H), 2,93 (m, 1H), 3,4-3,8 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,0-4,5 (m, 4H), 7,0-7,8 (12H).
Eksempel 18
5(RS),6(SR )-5-hydroksy-6-(4-fluorfenyltio )-6-fenyl-3-oksaheksansyre-butylester
oppnås analogt eksempel 1, trinn 4 fra trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyrebutylester og 4-fluortiofenol.
<1>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
0,89 ("t", 3H), 1,1-1,8 (m, 4H), 2,66 (s br, 1H), 3,4-3,8 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,0-4,3 (m, 4H), 6,77 (t, 9Hz, 2H), 7,19 (t, 9Hz) + 7,19 (s) Z 7H.
Eksempel 19
5(RS ) , 6 ( SR )-5-hydroksy-6-(4-metoksyfenyltio)-6-feny1-3-oksaheksansyre-butylester
oppnås analogt eksempel 1, trinn 4 fra trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyrebutylester og 4-metoksytiofenol.
^H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
0,92 ("t", 3H), 1,0-1,7 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 3,4-3,8 (m) + 3,78 (s) I 5H, 4,08 (s) + 3,90-4,30 (m) E 6H, 6,76 (d, 9Hz, 2H), 7,1-7,3 (m) + 7,3 (s br) E 7H.
Eksempel 20
5(RS ) ,6(SR )-5-hydroksy-6-(2-metoksyfenyltio)-6-fenyl-3-oksaheksansyre-butylester
oppnås analogt eksempel 1, trinn 4 fra trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyrebutylester og 2-metoksytiofenol.
<*>H-NMR (60 MHz, CDC13, S i ppm):
0,93 ("t", 3H), 1,0-1,8 (m, 4H), 3,30 (d, 3-4Hz, 1H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 3,9-4,2 (m, 1H), 4,13 (t, 7Hz, 2H), 4,41 (d, 5-6Hz, 1H), 6,6-7,0 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 7H).
Eksempel 21
5(RS ) , 6 ( SR ) - 5- hydroksy-6-(3-metoksyfenyltlo)-6-feny1-3-oksaheksansyre-butylester
oppnås analogt eksempel 1, trinn 4 fra trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyrebutylester og 3-metoksytiofenol.
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
0,93 ("t", 3H), 1,0-1,8 (m, 4H), 2,97 (d, 4Hz, 1H), 3,4-3,8 (m) + 3,73 (s) Z 5H, 4,08 (s) + 3,90-4,40 (m) Z 6H, 6,5-7,5 (m, 9H).
Eksempel 22
5(RS ) , 6 ( SR )- 5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-feny1-3-oksaheksansyre-heptylester
Trinn 1: (E )-6-fenyl-3-oksaheks-5-ensyreheptylester oppnås analogt eksempel 1, trinn 2, Idet det som løsningsmid-del anvendes n-heptanol isteden for metanol.
ifl-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
0,87 ("t", 3H), 1,0-1,8 (m, 10H), 4,08 (s, 2H), 4,10 (t, 6-7Hz, 2H), 4,18 (d, 5Hz, 2H), 5,9-6,7 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 5H).
Trinn 2: trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyreheptyl-ester
oppnås analogt eksempel 1, trinn 3 fra (E )-6-fenyl-3-oksaheks-5-ensyreheptylester og 3-metoksytiofenol.
Rf - 0,13 (cykloheksanietylacetat 4:1)
<1>H-NMR (60 MHz, CDC13, S i ppm):
0,87 ("t", 3H), 1,0-1,8 (m, 10H), 3,1-3,4 (m, 1H), 3,6-4,0 (m, 3H), 4,10 (t, 6Hz) + 4,15 (s) £ 4H, 7,23 (s, 5H).
Trinn 3: 5(RS),6(SR)-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-fenyl-3-oksa-heksansyre-heptylester
oppnås analogt eksempel 1, trinn 4 fra trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyreheptylester og 3-metoksytiofenol.
Rf - 0,13 (cykloheksan:etylacetat 4:1)
<i>H-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
0,86 ("t", 3H), 1,0-1,6 (m, 10H), 2,70 (s, 1H), 3,4-3,8 (m) + 3,66 (s) E 5H, 4,00 (s) + 3,90-4,40 (m) E 6H, 6,5-7,3 (m, 9H).
Eksempel 23
5(RS ) ,6(SR )-5-hydroksy-6-(4-metoksyfenyltio)-6-fenyl-3-oksaheksansyre-heptylester
oppnås analogt med eksempel 1, trinn 4 fra trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyreheptylester og 4-metoksytiofenol.
<i>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
0,86 ("f, 3H), 1,0-1,6 (m, 10H), 3,4-3,8 (m) + 3,72 (s) E 6H, 4,00 (s) 4 3,90-4,30 (m) E 6H, 6,66 (d, 9Hz, 2H), 7,16 (d, 9Hz) + 7,20 (s) E 7H.
Eksempel 24
5(RS ) , 6 ( SR ) -5-hydroksy-6-(2-metoksyfenyltio)-6-feny1-3-oksaheksansyre-heptylester
oppnås analogt med eksempel 1, trinn 4 fra trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyreheptylester og 2-metoksytiofenol.
<1>H-NMR (60 MHz, CDC13, S i ppm):
0,85 ("t", 3H), 1,0-1,6 (m, 10H), 3,15-3,3 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,9-4,2 (m, 3H), 4,32 (d, 5-6, 1H), 6,6-6,9 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 7H).
Eksempel 25
5(RS ) ,6(SR)-5-hydroksy-6-(2-amlnofenyltio )-6-fenyl-3-oksaheksansyre-heptylester
oppnås analogt med eksempel 1, trinn 4 fra trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyreheptylester og 2-amlnotlofenol.
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S 1 ppm):
0,85 ("t", 3H), 1,0-1,8 (m, 10H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,93 (s br) + 4,00 (s) + 3,80-4,30 (m) E 11H, 6,3-7,3 (m) + 7,20 (s) I 9H.
Eksempel 26
5(RS),6(SR)-5-hydroksy-6-(3-amlnofenyltio )-6-feny1-3-oksaheksansyre-heptylester
oppnås analogt med eksempel 1, trinn 4 fra trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyreheptylester og 3-amlnotiofenol.
*H-NMR (60 MHz, CDC13, S i ppm):
0,85 ("t", 3H), 1,0-1,8 (m, 10H), 3,2-3,6 (m, 5H), 3,98 (s) + 3,9-4,4 (m) E 7H, 6,3-7,3 (m) + 7,20 (s br) E 9H.
Eksempel 27
5(RS),6(SR)-5-hydroksy-6-(2-metylfenyltio )-6-fenyl-3-oksaheksansyre-heptylester
oppnås analogt med eksempel 1, trinn 4 fra trans-5,6-epoksy-6-fenol-3-oksaheksansyreheptylester og 2-metyltiofenol.
%-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
0,85 ("t", 3H), 1,0-1,8 (m, 10H), 2,32 (s, 3H), 2,93 (s br, 1H), 3,4-3,8 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,1-4,3 (m, 4H), 6,8-7,4 (m) + 7,23 (s) E 9H.
Eksempel 28
5(RS),6(SR)-5-hydroksy-6-(3-metylfenyltio )-6-fenyl-3-oksaheksansyre-heptylester
oppnås analogt med eksempel 1, trinn 4 fra trans-5,6-epoksy-6-fenol-3-oksaheksansyreheptylester og 3-metyltiofenol.
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
0,85 ("t", 3H), 1,0-1,8 (m, 10H), 2,23 (s, 3H), 2,93 (d br, 4Hz, 1H), 3,4-3,8 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,9-4,4 (m, 4H), 6,8-7,4 (m) + 7,23 (s) E 9H.
Eksempel 29
5(RS),6(SR )-5-hydroksy-6-(4-fluorfenyltio )-6-fenyl-3-oksaheksansyre-heptylester
oppnås analogt med eksempel 1, trinn 4 fra trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyreheptylester og 4-fluortiofenol.
<1->H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
0,85 ("t", 3H), 1,0-1,8 (m, 10H), 2,97 (s br, 1H), 3,4-3,8 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,0-4,2 (m, 5H), 6,75 (t, 9Hz, 2H), 7,14 (t, 9Hz) + 7,15 (s) E 7H.
Eksempel 30
5(RS ) ,6(SR )-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-fenyl-3-tiaheksansyre-metylester
Trinn 1: trans-2,3-epoksy-3-fenyl-l-propanol (racemisk)
10 mMol (0,84 g) NaHC03 oppslemmes i 30 ml tørt metylenklorid. Under omrøring tilsettes 10 mMol (2,8 g) 3-klorperbenzosyre (85#-ig) og det omrøres derefter i 15 minutter. Så tildryppes 10 mMol (1,34 g) (E )-kanelalkohol i 10 ml metylenklorid. Det efteromrøres i 5 timer ved romtemperatur, blandingen fortynnes med metylenklorid og vaskes med 2N natronlut og derefter to ganger med vann. Den organiske fasen tørkes over MgSC>4 og inndampes i vakuum. Resten renses ved middeltrykkssøylekromatograf1 på silikagel (35-70 pm) (elueringsmiddel: cykloheksan:etylacetat 4:1). Det oppnås en lys olje.
Rf - 0,14 (cykloheksan:etylacetat 4:1)
<*>H-NMR (60 MHz, CDC13, 5 1 ppm):
1,8 (t, 1H), 3,20-3,25 (m, 1H), 3,72-3,85 (m, 1H), 4,03-4,10 (m, 1H), 3,9 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Trinn 2: (trans-2,3-epoksy-3-fenyl-l-propyl)-p-toluen-sulfonat (racemlsk)
2,3 mMol (0,35 g) trinn 1 oppløses i 20 ml tørt metylenklorid og avkjøles efter tilsetning av 0,75 ml pyridin til ca. 0'C. Det tilsettes 2,4 mMol (0,46 g) p-toluensulfonsyreklorid i 1 ml metylenklorid og det videreomrøres i 6 timer i isbad under fuktighetsutelukkelse. Det fortynnes med 30 ml etylacetat, vaskes med vann, den organiske fasen tørkes over MgS04 og løsningsmidlet avdestilleres i vakuum.
Lyse krystaller, smp.: 59<*>C (fra n-butanol)
Rf - 0,54 (cykloheksan:etylacetat 2:1)
Trinn 3: trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-tiaheksansyre-metylester
(racemisk)
10 mMol (0,3 g) NaH (80* i mineralolje) suspenderes i 10 ml n-heksan. Dertil dryppes under fuktighetsutelukkelse 10 mMol (1 ml) tioglykolsyremetylester og det efteromrøres så i ennå 1 time ved romtemperatur. Det utfelte natriumsaltet avsuges, vaskes med n-heksan og tørkes i høyvakuum.
2,3 mMol (0,65 g) trinn 2 oppløses 1 10 ml tørt tetrahydrofuran. Til dette tilsettes halvparten (ca. 5 mmol) av det foran beskrevne natriumsaltet porsjonsvis og det efteromrøres i 2 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Derefter fortynnes med metylenklorid, det utfelte saltet frafUtreres og filtratet inndampes i vakuum. Det oppnås en lysegul olje.
Rf - 0,61 (cykloheksan .-etylacetat 2:1)
<*>H-NMR (60 MHz, CDC13, S 1 ppm):
2,8-3,0 (AB-m, 2H), 3,1-3,4 (m, 1H), 3,4 (s, 2H), 3,6-3,9 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 7,1-7,5 (m, 5H).
Trinn 4: 5(RS),6(SR)-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-fenyl-3-tlaheksansyre-metylester
1.2 mMol (0,28 g) trinn 3 oppløses i 5 ml tørt tetrahydrofuran og tilsettes 1,5 mMol (0,21 g) 3-metoksytiofenol og 0,3 ml trietylamin. Det omrøres i 24 timer ved 40<*>C under nitrogenatmosfære og reaksjonsblandingen inndampes så. Resten oppløses i etylacetat, løsningen vaskes med mettet NaCl-løsning, tørkes over MgS04 og inndampes i vakuum. Produktet renses ved middeltrykks-søylekromatografi på silikagel (35-70 pm) (elueringsmiddel cykloheksan:etylacetat 4:1). Det oppnås en lys olje.
Rf - 0,21 (cykloheksan-.etylacetat 4:1)
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
1.3 (s br, 1H), 2,7-2,95 (AB-m, 2H), 3,3 (s, 2H), 3,6-3,9 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 7,1-7,5 (m, 5H).
Eksempel 31
(5R,6S )-( + )-5-hydroksy-6-(3-metoksyfeny1tio)-6-fenyl-3-tiaheksansyre-metylester
Trinn 1: (2R,3R)-(+)-2,3-epoksy-3-fenyl-l-propanol
4 g molekylsikt 4A oppslemmes i 200 ml tørt metylenklorid. Det avkjøles til -5*C og under omrøring tilsettes efter hverandre 7,5 mMol (1,6 g) D-(-)-dietyltartrat og så 5,0 mMol (1,5 g) titan(IV)isopropylat og avkjøles så til -25"C. Så tilsettes 150 mMol (50 ml 3-molar løsning i toluen) t-butylhydroperoksyd og videreomrøres i 10 minutter. Derefter tilsettes 100 mMol (13,4 g) trans-kanelalkohol i 50 ml metylenklorid i løpet av 10 minutter. Det omrøres i 8 timer ved -10° C, så tilsettes 30 ml vann og det oppvarmes til romtemperatur. Til hydrolyse av tartratene tildryppes 7 ml av en løsning av 10 g NaCl og 30 g NaOH i 80 ml. Den organiske fasen fraskilles, den vandige fasen ekstraheres 2 ganger med metylenklorid. De forenede organiske fasene tørkes over MgS04, filtreres og inndampes i vakuum. Råproduktet renses ved søylekromatograf1 på slllkagel (elueringsmiddel cykloheksan:etylacetat 4:1).
Hvite krystaller, smp. 49<*>C.
Rf - 0,31 (cykloheksan:etylacetat 2:1).
[o0D - + 49 <0> (c-2, CHC13)
<i>H-NMR identisk med eksempel 30, trinn 1.
Trinn 2 til 4 gjennomføres analogt med eksempel 30. De spektroskopiske data for produktene er identiske med dataene for de racemiske forbindelser fra eksempel 30.
(2R,3R)-(+)-(2,3-epoksy-3-fenyl-1-propyl)-p-toluensulfonat Smp.: 56°C, [a]D - + 75,2 <0> (c-1, CHCI3).
(5R,6S)-( + )-5,6-epoksy-6-fenyl-3-tiaheksansyremetylester [a]D - + 45 ' (c-2, CHCI3).
( 5R,6S ) - ( + ) - 5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-feny1-3-tiaheksansyremetylester
[cx]d - + 133,6 <4> (c-2, CH3<O>H).
Den optiske renheten ble bestemt ved hjelp av <1>H-NMR-spektroskopi i nærvær av et optisk aktivt Europium-Shiftreagens (Eu(hfc)3 - Europium(III)-[3-(trifluormetyl-hydroksy-metylen)-d-kamforat], 5 mg eksempel 31 + 25 mg Eu(hfc)3 i 0,5 ml CDCI3) ved integrasjon av metylestersignalene til >99*.
Eksempel 32
( 5S,6 R )- ( - )-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-fenyl-3-tiaheksansyre-metylester
(2S,3S)-(-)-2,3-epoksy-3-fenyl-l-propanol fremstilles analogt med eksempel 31, trinn 1 ved anvendelse av L-(+)-dietyl-tartrat. ([a]D - -49*C (c-2, CHCI3)).
Trinn 2 til 4 gjennomføres analogt med eksempel 30. De spektroskopiske dataene for produktene er identiske med dataene for de racemiske forbindelsene fra eksempel 30.
(2S,3S)-(-)-2,3-epoksy-3-fenyl-l-propyl)-p-toluensulfonat Smp.: 56"C
[oGd - - 75,2° (c=l, CHCI3).
(5S,6S )-(- )-5,6-epoksy-6-fenyl-3-tiaheksansyremetylester [oGd - + 450(c-2, CHCI3).
(5S , 6R )-(- ) -5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-fenyl-3-tiaheksansyremetylester
[a]D - + 133,6° (c-2,CH30H).
Den optiske renheten ble bestemt ved lH-NMR-spektroskopi i nærvær av et optisk aktivt Europium-Shiftreagens (Eu(hfc)3 - Europium(III )-[3-(trifluormetyl-hydroksy-metylen)-d-kam-forat] , 5 mg eksempel 32 + 25 mg Eu(hfc)3 i 0,5 ml CDC13) ved integrasjon av metylestersignalene til >99*.
Eksempel 33
(5RS,6RS)-5-hydroksy-6-fenyl-3,7-ditiadekandisyredimetylester oppnås analogt med eksempel 14 fra trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-tiaheksansyre-metylester (eksempel 30, trinn 3) og 3-merkaptopropionsyremetylester.
Lys olje, Rf - 0,39 (cykloheksan:etylacetat 1:1).
<1>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
2,4-2,7 (m, 4H), 2,7-29 (m, 3H), 3,28 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 7,29 (s br, 5H).
Eksempel 34
( 5RS,6SR )-5-hydroksy-6-(2-aminofeny1tio)-6-fenyl-3-oksa-heksansyreamld
Trinn 1: (E)-6-fenyl-3-oksaheks-5-ensyreamld
26 mMol (5,0 g) (E)-6-fenyl-3-oksaheks-5-ensyre (eksempel 1, trinn 1) oppløses i 60 ml tørt tetrahydrofuran. Under avkjøling i isbad tilsettes 4,65 g karbonyldiimidazol, det videreomrøres i 30 minutter i isbad, avkjøles så til -40*C, tildryppes 20 ml flytende ammoniakk, omrøres i 30 minutter ved -40°C og får langsomt komme opp til romtemperatur og videreomrøres over natten. Løsningsmidlet fordampes, resten opptas i etylacetat, løsningen vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og inndampes. Resten omkrystalliseres fra diisopro-pyleter:metanol 10:1).
Hvitt faststoff, smp.: 125-6'C.
Rf = 0,65 (cykloheksan:etylacetat 1:1).
<i>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
3,83 (s, 2H), 4,12 (d, 5Hz, 2H), 6,0-6,8 (m, 2H), 6,9-7,5 (m, 7H).
Trinn 2: trans-5,6-epoksy-6-fenyl-3-oksaheksansyreamid oppnås analogt med eksempel 1 fra den foran beskrevne forbindelse. Krystalliseres fra diisopropyleter:etylacetat 20:1.
Hvitt faststoff, smp. 93-94°C.
Rf - 0,56 (CHC13:CH30H 4:1).
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
3,1-3,3 (m, 1H), 3,4-3,9 (m, 3H), 4,0 (s, 2H), 5,9-6,9 (m br, 2H), 7,23 (s, 5H).
Trinn 3: (5RS,6SR)-5-hydroksy-6-(2-aminofenyltio)-6-fenyl-3-oksaheksansyreamld
oppnås fra trinn 2 og 2-aminotiofenol analogt med eksempel 1.
Faststoff, smp. 111-112'C.
Rf - 0,3 (CHC13:CH30H 8:1).
<*>H-NMR (60 MHz, CDC13, 5 i ppm):
2,33 (s br, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,9-4,4 (m, 5H), 6,3-7,2 (m, 4H), 7,18 (s, 5H). Eksempel 35 (5RS , 6SR )-5-hydroksy-6-(2-naftyltio-6-fenyl-3-oksaheksansyre natriumsalt 2 mMol (5RS,6SR)-5-hydroksy-6-(2-naftyltio)-6-fenyl-3-oksaheksansyremetylester (eksempel 2) oppløses i 10 ml tetrahydrofuran. Det tilsettes 1 ml 2N natronlut, omrøres i 4 timer ved romtemperatur, det oppnådde bunnfallet frafUtreres og tørkes i vakuum.
Hvitt faststoff, smp. 208-21CC.
<*>H-NMR (60 MHz, DMS0-d6, 5 i ppm):
3,0-3,8 (m) + 3,33 (s br) + 3,55 (s br) E 5H, 3,9-4,2 (m, 1H), 4,53 (d, 6Hz, 1H), 7,0-7,8 (m, 12H).
Eksempel 36
(5RS,6SR )-5-hydroksy-6-[2-(E-dodek-1-eny1 )fenyl]-3 ,7-ditiadekandisyredimetylester
Trinn 1: 2-(E-dodek-l-enyl)-benzaldehyd
0,5 mol (92,5 g) 2-brombenzaldehyd oppløses i 600 ml DMF og dertil tilsettes 1,5 mol (207 g) pulverisert kaliumkarbonat, 0,55 mol (92,6 g) 1-dodecen, 0,2 mol (64,4 g) tetrabutylammoniumbromid og 2,5 g palladium(II)acetat. Blandingen omrøres under nitrogenatmosfære i 6 timer ved 50°C. Blandingen filtreres, resten vaskes med noe DMF og filtratet fortynnes
med 2-3 1 vann. Det ekstraheres 3-4 ganger med n-heksan, ekstraktene vaskes med vann (3x) og mettet koksaltløsning (lx), tørkes over Na2SC>4 og Inndampes 1 vakuum. Den mørke resten renses ved søylekromatograf1 på slllkagel (70-200 pm, elueringsmiddel cykloheksan:etylacetat 19:1). Produktet inneholder ifølge GC-integrasjon ca. 30* 2-(dodek-2-enyl)-benzaldehyd.
Rf - 0,72 (cykloheksan.-etylacetat 9:1).
%-NMR (60 MHz, CDC13, 5 i ppm):
0,87 (t br, 5Hz, 3H), 1,1-1,7, 1,8-2,4 (m, E 18H), 6,1 (dt, Jd - 16Hz, Jt - 6-7Hz, 1H), 7,0-7,8 (m, 5H), 10,3 (s, 1H).
Trinn 2: (E,E)-3-[2-(dodek-l-enyl)fenyl]-propensyre
40 ml 50*-ig natronlut tilsettes 60 ml toluen. Det tilsettes 0,3 g tetrabutylammoniumbromid og det tildryppes så under kraftig omrøring en løsning av 36,7 mMol (10 g) trinn 1 og 50 mMol (10 ml) trietylfosfonoacetat i 20 ml toluen, hvorved innertemperaturen skal oppgå til 20-40'C. Det efterrøres i 90 minutter, blandingen fortynnes med 200 ml etanol og det omrøres i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Etanolen avdestilleres vidtgående i vakuum, resten ansyres med konsentrert saltsyre og den ekstraheres flere ganger med etylacetat. De forenede ekstraktene vaskes med vann og mettet koksaltløsning, tørkes over Na2S04 og inndampes i vakuum. Resten omkrystalliseres fra n-heksan (2-3x).
Hvitt faststoff, smp. 85-6'C.
<*>H-NMR (270 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
0,88 (t, 6,5Hz, 3H), 1,2-1,6 (m, 18H), 2,27 (q, 7Hz, 2H), 6,09 (dt, 16Hz, 7Hz, 1H), 6,37 (d, 16Hz), 6,69 (d, 16Hz, 1H), 7,25 (td, 7-8Hz, 0,1Hz, 1H), 7,34 (td, 7-8HZ, 0,1Hz, 1H), 7,44 (dd, 8Hz, 0-lHz, 1H), 7,56 (dd, 8Hz, 0-lHz, 1H), 8-18 (d, 16Hz, 1H). Trinn 3: (E,E)-3-[2-(dodek-l-enyl)-fenyl]-propensyremetyl-ester 15 mMol (4,7 g) trinn 2 omrøres i 100 ml tørt aceton med 15 g pulverisert K2CO3 og 30 mMol (2,85 ml) dimetylsulfat under nitrogenatmosfære i 4 timer ved 40<*>C. Blandingen helles i 300 ml fortynnet ammoniakkvann (1:10 fortynnet), omrøres i 5 minutter og ekstraheres så flere ganger med n-heksan. Ekstraktene vaskes med vann, tørkes over Na2SC<4 og inndampes i vakuum. Resten er direkte anvendbar for videre omsetning.
<1->H-NMR (270 MHz, CDCI3, S i ppm):
0,88 (t, 6,5Hz, 3H), 1,2-1,6 (m, 18H), 2,26 (qd, 8Hz, 1Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,08 (dt, 16Hz, 8Hz, 1H), 6,34 (d, 16Hz, 1H), 6,69 (d, 16Hz, 1H), 7,22 (td, 7-8Hz, l-2Hz, 1H), 7,32 (td, 7-8Hz, l-2Hz, 1H), 7,43 (dd, 8Hz, l-2Hz, 1H), 7,51 (dd, 8Hz, l-2Hz, 1H), 8,06 (d, 16Hz, 1H).
Trinn 4: (E,E)-3-[2-(dodek-l-enyl)-fenyl]-prop-2-en-l-ol
14,4 mMol diisobutylaluminiumhydrid (12 ml 1,2 molar løsning i toluen) fortynnes med ytterligere 10 ml toluen. Til dette tildryppes under nitrogenatmosfære og avkjøling i isbad 5,78 mMol (1,9 g) trinn 3 oppløst i 10 ml toluen. Det omrøres i 1 time, tildryppes så for spalting av hydridoverskuddet 1 ml etylacetat, omrøres i 10 minutter og helles så forsiktig i 100 ml fortynnet svovelsyre (1-2 normalt). Den organiske fasen fraskilles, den vandige ekstraheres med eter. De forenede organiske fasene vaskes med vann, mettet NaHCC>3- og NaCl-løsning, tørkes over Na2S04 og inndampes i vakuum. Resten renses ved søylekromatografi på slllkagel (70-200 pm, elueringsmiddel etylacetat:cykloheksan 1:19 -» 1:9). Produktet stivner til en voksaktig, hvit masse uten skarpt smeltepunkt.
Rf - 0,3 (CH2C12)
<1->H-NMR (270 MHz, CDC13, 5 i ppm):
0,87 (t, 6,5Hz, 3H), 1,2-1,6 (m, 19H), 2,24 (q eller dt, 7,5Hz, 2H), 4,35 (d, 6Hz, 2H), 6,06 (dt, 15,5Hz, 7,5Hz, 1H), 6,23 (dt, 15,5Hz, 6Hz, 1H), 6,64 (d, 15,5Hz, 1H), 6,91 (d, 15,5Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,4 (m, 2H).
Trinn 5: (2RS,3RS)-3-[2-((E)-dodek-l-enyl)-fenyl]-2,3-epoksypropanol
7.6 mMol (2,28 g) trinn 4 oppløses 1 50 ml tørt metylenklorid. Det tilsettes 11,4 mMol t-butylhydroperoksyd (11,4 ml IM i toluen) og 40 mg vanadylacetylacetonat og omrøres over natten ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Løsningen vaskes med NaHC03-løsning og vann, tørkes over Na2S04 og inndampes i vakuum. Råproduktet omsettes videre uten rensing.
Trinn 6: (5RS),(6SR)-6,7-dihydro-5-[2-(E-dodek-l-enyl)-fenyl]-4-tiaheptansyremetylester
3,8 mMol (1,2 g) trinn 5 og 2 ml (ca. 5 ekvivalenter) 3-merkaptopropionsyremetylester oppløses i 10 ml metanol. Det tilsettes 0,5 ml trietylamin og blandingen får stå i 3 dager ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Løsningen fortynnes så med t-butylmetyleter, vaskes med 2N H2SO4, vann og mettet NaCl-løsning, tørkes over Na2S04 og inndampes i vakuum. Resten renses ved middeltrykks-søylekromatografi på sillkagel (35-70 pm, elueringsmiddel t-butylmetyletercyklo-heksan 1:3). Det oppnås en lys olje.
Rf - 0,65 (t-butylmetyleter)
<i>H-NMR (270 MHz, CDCI3, & i ppm):
0,89 (t, 6,5Hz, 3H), 1,2-1,35 (m, 14H), 1,47 (q, 6-7Hz, 2H), 2.07 (m, 1-2H), 2,24 (q, 7Hz, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,7-3,85 (m, 1H), 4,41 (d, 8Hz, 1H), 6,05 (dt, 16Hz, 7Hz, 1H), 6,73 (d, 16Hz, 1H), 7,18-7,3 (m, 2H), 7,38 (dd, 7Hz, 3Hz, 1H), 7,52 (d, br, 7Hz, 1H).
Trinn 7: (5RS),(6SR)-5-[2-(E-dodek-l-enyl)fenyl]-6-hydroksy-7-(4-toluensulfonyloksy)-4-tiaheptansyremetylester
1,15 mMol (0,5 g) trinn 6 oppløses i 1 ml absolutt pyridin. Det avkjøles i isbad til 0-5 *C under fuktighetsutelukkelse og det tilsettes så 1,25 mMol (0,24 g) p-toluensulfonylklorid. Det omrøres så videre i 30 minutter i isbad og så 1 3 timer ved romtemperatur, fortynnes så med t-butylmetyleter og vann, fasene skilles og den organiske fasen vaskes med 2N H2SO4, vann og mettet NaHC03~løsning. Efter tørking over Na£S04 avdampes løsningsmidlet i vakuum. Råproduktet omsettes uten videre rensing.
1-H-NMR (60 MHz, CDC13, 5 i ppm):
0,88 ("t" br), 1,1-1,9 (m), 1,9-2,8 (m), 2,45 (s), 3,66 (s), 3,2-4,5 (m), 6,0-6,8 (m), 7,0-7,6 (m), 7,8 (d, 8-9Hz). Trinn 8: (5RS),(6SR)-5-hydroksy-6-[2-(É-dodek-1-enyl)-fenyl]-3,7-ditiadekandisyredimetylester 5 mMol (115 mg) natrium oppløses under nitrogenatmosfære i 10 ml tørr metanol. Det tilsettes 6 mMol (640 mg) tioglykolsyremetylester og så 1 mMol (590 mg) trinn 7 og omrøres i 6 timer ved 40°C. Løsningen helles i 2N svovelsyre, ekstraheres 3 ganger med etylacetat, vaskes med vann, naHC03~ og NaCl-løsning, tørkes over NagSC^ og løsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Resten renses ved søylekromatografi på silikagel (35-70 pm, elueringsmiddel cykloheksan:etylacetat 9:1 -» 4:1).
<*>H-NMR (270 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
0,89 (t, 6,5Hz, 3H), 1,2-1,35 (m, 14H), 1,47 (q, 6-7Hz, 2H), 2,07 (m, 1-2H), 2,24 (q, 7Hz, 2H). 2,48 (m, 2H), 2.61-2,71 (m, 2H) 3,29 (s, br, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,7-3,85 (m, 1H), 4,41 (d, 8Hz, 1H), 6,08 (dt, 16Hz, 7Hz, 1H), 6,71 (d, 16Hz, 1H), 7,18-7,3 (m, 2H), 7,38 (dd, 7Hz, 3Hz, 1H), 7,52 (d, br, 7Hz, 1H).
Eksempel 37
(5RS ) ,6(SR )-6-[2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl]-5-hydroksy-3,7-ditiadekandisyredimetylester
Trinn 1: 3-cyklopentyl-2-hydroksybenzaldehyd
1 mol (162 g) 2-cyklopentylfenol oppløses 1 200 ml tørt toluen. Under fuktighetsutelukkelse og god omrøring tildryppes efter hverandre 0,1 mol (26 g) tinntetraklorid og 0,45 mol (159,3 g) trioktylamin, det omrøres i 20 minutter ved romtemperatur og det tilsettes 2,2 mol (66 g) paraformal-dehyd til den oppnådde suspensjon. Det oppvarmes derefter i 6-8 timer til 100"C, løsningen helles så i 4 1 isvann og innstilles på pH 1-2 med 2N saltsyre. Det ekstraheres flere ganger med etylacetat, de forenede ekstraktene vaskes med mettet NaCl-løsning, tørkes over Na2S04 og inndampes i vakuum. Råproduktet renses ved søylekromatografi på silikagel (70-200 pm, elueringsmiddel cykloheksan). Det oppnås en olje.
Rf - 0,62 (CH2C12)
<*>H-NMR (60 MHz, CDC13, S i ppm):
1,2-2,4 (m, 8H), 3,0-3,6 (m, 1H), 6,8-7,2 (m, 3H), 9,9 (s, 1H), 11,4 (s, 1H).
Trinn 2: 2-benzyloksy-3-cyklopentylbenzaldehyd
0,19 mol (36,2 g) trinn 1 oppløses i 100 ml dimetylformamid. Det tilsettes 0,95 mol (131 g) K2C03 (pulverisert) og 0,228 mol (28,9 g) benzylklorid og omrøres under fuktighetsutelukkelse i 4 timer ved 30° C. Det fortynnes med 1 1 isvann, ekstraheres flere ganger med t-butylmetyleter, de forenede ekstraktene vaskes med vann og koksaltløsningen, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdestllleres i vakuum. Råproduktet renses ved søylekromatografi på silikagel (70-200 pm, elueringsmiddel cykloheksan). Det oppnås en klar olje.
<*>H-NMR (60 MHz, CDC13, 8 i ppm):
1,4-2,2 (m, 8H), 3,2-3,6 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 7,0-7,8 (m) og 7,4 (s), E 8H, 10,25 (s, 1H).
Trinn 3: (E )-3-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-propensyre oppnås fra trinn 2 analogt med eksempel 3, trinn 2.
Hvite krystaller, smp. 115-116'C.
^H-NMR (60 MHz, CDCI3, £ i ppm):
1,3-2,2 (m, 8H), 3,2-3,7 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,39 (d, 16Hz, 1H), 7,0-7,6 (m) og 7,4 (s), E 8H, 8,10 (d, 16Hz, 1H), 10,6 (s br, 1H).
Trinn 4: (E)-3-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-propen-syremetylester
fremstilles fra trinn 3 analogt med eksempel 36, trinn 3, (olje).
^H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
1,3-2,2 (m, 8H), 3,2-3,7 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 6,46 (d, 16Hz, 1H), 7,0-7,6 (m) og 7,45 (s), E 8H, 8,10 (d, 16Hz, 1H).
Trinn 5: (E)-3-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-prop-2-en-l-ol
oppnås fra trinn 4 analogt med eksempel 36, trinn 4 (olje).
%-NMR (60 MHz, CDCI3, & i ppm):
1,2-2,2 (m, 8-9H), 3,2-3,7 (m, 1H), 4,22 (d, 6Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,26 (dt, 16Hz, 6Hz, 1H), 6,87 (d, 16Hz, 1H), 7,0-7,5 (m) og 7,37 (s), E 8H.
Trinn 6: (2RS,3RS)-3-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-2,3-epoksypropanol
oppnås fra trinn 5 analogt med eksempel 36 trinn 5 (olje).
AH-NMR (270 MHz, CDC13, S i ppm):
1,4-1,85 (m, 6H), 1,98-2,15 (m, 2H), 3,163 (ddd, 1H), 3,3-3,5 (m, 2H), 4,681 (dd, 14Hz, 4Hz, 1H), 4,921 (dd, 14Hz, 3Hz, 1H), 4,215 (d, 3Hz, 1H), 4,907, 4,929 (AB, 10Hz, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H).
Trinn 7: (5RS),(6SR )-5-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6,7-dihydroksy-4-tiaheptansyremetylester
oppnås fra trinn 6 analogt med eksempel 36, trinn 6 (olje).
1-H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
1,4-2,2 (m, 8-9H), 2,27 (m, 2H), 2,4-3,0 (m, 4H), 3,2-4,2 (m) + 3,60 (s) Z 6H, 4,46 (d, 7Hz, 1H), 4,78 u. 5,00 (AB, 11Hz, 2H), 7,0-7,5 (m, 8H). Trinn 8: (5RS),(6SR)-5-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl )-6-hydroksy-7-(4-metansulfonyloksy)-4-tiaheptansyremetylester 10 mMol trinn 7 oppløses i 20 ml tørt metylenklorid. Det tilsettes 15 mMol trietylamin, avkjøles under nitrogenatmosfære til -10 til -20*C og tildryppes 10,5 mMol metansulfonsyreklorid oppløst i litt metylenklorid. Det omrøres i 30 minutter i kjølebad, fortynnes med t-butylmetyleter og vaskes med 2N saltsyre, vann og mettet koksaltløsning, tørkes over Na2S04 og inndampes i vakuum. Råproduktet omsettes videre uten rensing.
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
1,4-2,2 (m, 8-9H), 2,4-3,0 (m) + 2,94 (s) Z 7-8H, 3,2-4,0 (m) + 3,67 (s) Z 5H, 4,0-4,6 (m, 3H), 4,94 (s br, 2H), 7,0-7,5 (m, 8H).
Trinn 9: (5RS),(6SR )-5-hydroksy-6-(2-benzyloksy-3-cyklopen-tylfenyl)-3,7-ditiadekandisyredimetylester
oppnås fra trinn 8 analogt med eksempel 36, trinn 8 (olje).
<1>H-NMR (270 MHz, CDC13, S i ppm):
1,5-1,75 (m, 4H), 1,75-1,9 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,485 (t, 7Hz, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,742 (dd, 14Hz, 8Hz, 1H), 3,052 (dd, 14Hz, 3-4Hz, 1H), 3,291, 3,322 (AB, 14Hz, 2H), 3,35-3,45 (m, 1-2H), 3,633 (s, 3H), 3,695 (s, 3H), 4,141 (td, 8Hz, 3-4Hz, 1H), 4,533 (d, 8Hz, 1H), 4,866 (d, 12Hz, 1H), 4,999 (d, 12Hz, 1H), 7,148 (t, 8Hz, 1H), 7,238 (dd, 8Hz, 1-2Hz, 1H), 7,3-7,55 (m, 6H).
Eksempel 38
(5RS), (6SR)-6-[2-(4-metoksybenzyloksy)-3-cyklopentylfenyl]-5-hydroksy-3,7-ditiadekandisyredlmetylester
^H-NMR (270 MHz, CDCI3, S 1 ppm):
1,5-1,75 (m, 4H), 1,75-1,9 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,485 (t, 7Hz, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,756 (dd, 15Hz, 8Hz, 1H), 3,046 (dd, 15Hz, 3-4Hz, 1H), 3,326 (s, 2H), 3,45-3,5 (m, 1H), 3,629 (s, 3H), 3,685 (s, 3H), 3,844 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 1H), 4,534 (d, 8Hz, 1H), 4,790 (d, 12Hz, 1H), 4,923 (d, 12Hz, 1H), 6,947 (d, 8Hz, 2H), 7,142 (t, 8Hz, 1H), 7,233 (dd, 8Hz, 1-2Hz, 1H), 7,354 (dd, 8Hz, l-2Hz, 1H), 7,432 (d, 8Hz, 1H) oppnås analogt med eksempel 37 over følgende mellomtrinn: 2-(4-metoksybenzyloksy)-3-cyklopentylbenzaldehyd (fra eksempel 37, trinn 1 og 4-metoksybenzylklorid)
<1->H-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
1,4-2,2 (m, 8H), 3,2-3,6 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,7-7,7 (m, 7H), 10,22 (s, 1H). (E )-3 - [2-( 4-metoksybenzyloksy)-3-cyklopentylfenyl] -propen-syreetylester 10 mMol (3,1 g) 2-(4-metoksybenzyloksy)-3-cyklopentylbenz-aldehyd oppvarmes med 10 mMol (2 ml) trietylfosfonoacetat, 6,9 g K2C03 (pulverisert) og 0,5 g Bu4NBr i 25 ml toluen i 4 timer under omrøring og fuktighetsutelukkelse til 100<*>C.
Efter 2 timer tilsettes ytterligere 0,5 ml trietylfosfonoacetat. Det avkjøles, filtreres, fortynnes med etylacetat, vaskes med 2N H2SO4, vann og koksaltløsning, tørkes over Na2S04 og Inndampes 1 vakuum. Råproduktet renses ved søylekromatografi (70-200 pm, elueringsmiddel CH2CI2:n-heksan 1:1). Olje.
%-NMR (60 MHz, CDCI3, & i ppm):
1,30 (t, 7Hz, 3H), 1,4-2,2 (m, 8H), 3,2-3,6 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,20 (q, 7Hz, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,36 (d, 16Hz, 1H), 6,7-7,7 (m), 6,85 (d, 9Hz), 7,30 (d, 9Hz), E 7H, 8,0 (d, 16Hz, 1H).
(E)-3-[2-(4-metoksybenzyloksy)-3-cyklopentylfenyl]-prop-2-en-l-ol
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
1,2-2,2 (m, 8-9H), 3,2-3,7 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,22 (d, 5.5-6HZ, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,28 (dt, 16Hz, 5,5-6Hz, 1H), 6,7-7,5 (m, 8H).
[2RS,6RS )-3-(2-(4-metoksybenzyloksy)-3-cyklopentylfenyl]-2,3-epoksypropanol
<*>H-NMR (270 MHz, CDCI3, S i ppm):
1,5-1,9 (3 m, E 7H), 1,95-2,10 (m, 2H), 3,160 (m, 1H), 3,441 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 3,829 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,225 (d, 3Hz, 1H), 4,824 (s, 2H), 6,935 (d, 8Hz, 2H), 7,023 (dd, 8Hz, l-2Hz, 1H), 7,111 (t, 8Hz, 1H), 7,253 (dd, 8Hz, 1-2Hz, 1H), 7,371 (d, 8Hz, 1H).
( 5RS ), (6SR )-5 - [2-( 4-metoksybenzyloksy )-3-cyklopentylfenyl] - 6,7-dlhydroksy-4-tiaheptansyremetylester
^H-NMR (270 MHz, CDCI3, S i ppm):
1,5-1,9 (m, 6H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,355 (s br, 2H), 2,525 (t, 7Hz, 2H), 2,687 (t, 7Hz, 2H), 3,45-3,5 (m, 1H), 3,654 (s + id, 5H), 3,842 (s, 3H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,536 (d, 8Hz, 1H), 4,775 (d, 12Hz, 1H), 4,909 (d, 12Hz, 1H), 6,952 (d, 8Hz, 2H), 7,158 (t, 8Hz, 1H), 7,252 (dd, 8Hz, l-2Hz, 1H), 7,333 (dd, 8Hz, l-2Hz, 1H), 7,419 (d, 8Hz, 1H).
(5RS ), (6SR )-5- [2-metoksybenzyloksy )-3-cyklopentylfenyl]-6-hydroksy-7-metansulfonyloksy-4-tiaheptansyremetylester
<*>H-NMR (60 MHz, CDC13, 5 1 ppm):
2,97 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,87 (s br, 1H).
Eksempel 39
(5RS) , (6SR )-6-[2-(2-fenyletoksy)-3-cyklopentylfenyl]-5-hydroksy-3,7-dltiadekandlsyredlmetylester
<!>h-NMR (270 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
1,4-1,65 (m, 4H), 1,65-1,8 (m, 2H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,4-2,65 (m, 5H), 3,959 (dd, 14Hz, 3-4Hz, 1H), 3,107 (t, 6Hz) + 3,0-3,15 (m) Z 3-4H, 3,333 (s, 7H), 3,666 (s, 3H), 3,718 (s, 3H), 3,9-4,1 (m, 3H), 4,206 (d, 8Hz, 1H), 7,0-7,4 (m, 8H) oppnås analogt med eksempel 37 over følgende mellomtrinn: 2-(2-fenyletoksy)-3-cyklopentylbenzaldehyd (fra eksempel 37, trinn 1 og 2-fenyletylbromid).
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
1,4-2,2 (m, 8H), 3,1 (t, 7Hz, 2H), 3,2-3,6 (m, 1H), 4,06 (t, 7Hz, 2H), 7,26 (s) + 6,7-7,7 (m) I 8H, 10,15 (s, 1H).
(E)-3-[2-(2-fenyletoksy)-3-cyklopentylfenyl]-propensyreetyl-ester
(fremstilt analogt med eksempel 38).
^H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
1,30 (t, 7Hz, 3H), 1,4-2,2 (m, 8H), 3,1 (t, 7Hz, 2H), 3,2-3,6
(m, 1H), 3,98 (t, 7Ez, 2E), 3,22 (q, 7Hz, 2H), 6,36 (d, 16Hz, 1E), 7,21 (s), 6,7-7,7 (m) E 8E, 7,95 (d, 16Ez, IB). (E)-3-[2-(2-fenyletoksy)-3-cyklopentylfenyl]-prop-2-en-l-ol krystalliserer fra petroleter, smp.: 78-80'C.
<*>H-NMR (60 MEz, CDC13, 5 i ppm):
1,2-2,2 (m, 8-9E), 3,03 (t, 6-7Ez, 2E), 3,2-3,7 (m, IB), 3,93 (t, 6-7Ez, 2E), 4,13 (d, 5,5-6Bz, 2B), 6,0-6,4 (m, 1H), 7,27 (s), 6,7-7,4 (m) E 8E.
[2RS , 3RS )-3-( 2- ( 2-f enyletoksy)-3-cyklopentyl f enyl] -2,3-epoksypropanol
(5RS ), (6SR )-5-[2-(2-f enyletoksy)-3-cyklopentyl f enyl]-6,7-dihydroksy-4-tiaheptansyremetylester
iE-NMR (270 MEz, CDCI3, 5 i ppm):
1,4-1,68 (m, 4E), 1,77 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,31 (s br, 2E), 2,500 (m, 2E), 2,618 (m, 2E), 3,104 (t, 6Bz) + 3,0-3,15 (m) E 3E, 3,5-3,7 (m) + 3,666 (s) E 5E, 3,9-4,1 (m, 3E), 2,240 (d, 7Ez, 1E), 7,092 (t, 8Ez, 1E), 7,170 (dd, 8Ez, 1-2Ez, 1E), 7,263 (dd, 8Ez, l-2Ez, 1E), 7,326 (m, 5B).
(5RS),(6SR)-5-[2-(2-fenyletoksy)-3-cyklopentylfenyl]-6-hydroksy-7-(4-metansulfonyloksy)-4-tiaheptansyremetylester
ifl-NMR (60 MEz, CDCI3, S i ppm):
1,2-2,2 (m, 8-9E), 2,55 (t, 7Ez, 2E), 2,6-3,3 (m) + 3,00 (s) + 3,10 (t, 6-7Ez) E 7-8E, 3,3-3,8 (m) + 3,70 (s) E 4E, 3,8-4,3 (m, 5E), 7,0-7,5 (m, 8E).
Eksempel 40
( 5RS ), (6SR )-6-(2-pentyloksy-3-cyklopentylfenyl )-5-hydroksy-3,7-ditiadekandisyredimetylester
1- H-NMR (270 MHz, CDC13, 5 i ppm):
0,96 (t, 7Hz, 3H), 1,35-1,6 (m, 6H), 1,6-1,75 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 4H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,78 (dd, 15Hz, 8Hz, 1H), 3,055 (dd, 15Hz, 3-4Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,75-3,95 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,49 (d, 8Hz. 1H), 7,10 (t, 8Hz, 1H), 7,19 (dd, 8Hz, 2Hz, 1H), 7,31 (dd, 8Hz, 2Hz. 1H)
oppnås analogt med eksempel 37 over følgende mellomtrinn:
2- pentyloksy-3-cyklopentylbenzaldehyd
(fra eksempel 37, trinn 1 og n-pentylbromid).
<1->H-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
0,93 (t br, 3H), 1,2-2,2 (m, 14H), 3,0-3,6 (m, 1H), 3,88 (t, 6Hz, 2H), 6,6-7,8 (m, 3H), 10,33 (s, 1H).
(E)-3-(2-pentyloksy-3-cyklopentylfenyl)-propensyre
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
0,96 (m, 3H), 1,1-2,3 (m, 14H), 3,0-3,6 (m, 1H), 3,80 (t, 6Hz, 2H), 6,46 (d, 16Hz, 1H), 6,9-7,6 (m, 3H), 8,17 (d, 16Hz, 1H).
(E )-3-(2-pentyloksy-3-cyklopentylfenyl)-propensyremetylester
<*>H-NMR (60 MHz, CDC13, S i ppm):
0,95 (m, 3H), 1,1-2,3 (m, 14H), 3,0-3,6 (m, 1H), 3,80 (t, 6Hz, 3,83 (s) l 5H, 6,45 (d, 16Hz, 1H), 6,9-7,6 (m, 3H), 8,03 (d, 16Hz, 1H).
(E)-3-(2-pentyloksy-3-cyklopentylfenyl)-prop-2-en-l-ol
<1->H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
0,93 (t br, 3H), 1,0-2,3 (m, 14H), 3,0-3,6 (m, 1H), 3.70 (t, 6Hz, 2H), 4,28 (d, 5,5-6Hz, 2H), 6,23 (dt, 16Hz, 5,5-6Hz, 1H), 6,6-7,5 (m, 4H).
(2RS,3RS)-3-(2-pentyloksy-3-cyklopentylfenyl )-2 ,3-epoksy-propanol
<*>H-NMR (60 MHz, CDC13, 5 i ppm):
0,92 (t br, 3H), 1,0-2,3 (m, 14H), 3,0-4,0 (m), 3,73 (t, 7Hz) E 6-7H, 4,11 (d, 2Hz, 1H), 6,8-7,3 (m, 3H).
(5RS),(6SR)-5-(2-pentylok6y-3-cyklopentylfenyl )-6,7-dihy-droksy-4-tlaheptansyremetylester
<X>H-NMR (270 MHz, CDCI3, S 1 ppm):
0,959 (t, 7Hz, 3H), 1,35-1,6 (m), 1,65-1,9 (m) E 12H, 1,95-2.1 (m, 2H), 2,358 (d br, 4-5Hz, 1H), 2,437 (t br, 6Hz, 1H), 2,53-2,62 (m, 2H), 2,65-2,8 (m, 2H), 3,314 (kvintuplett, 8-9Hz, 1H), 3,669 (s), 3,58-3,,7 (m) E 5H, 3,7-3,9 (m, 2H), 4,047 (m, 1H), 4,488 (d, 7Hz, 1H), 7,115 (t, 8Hz, 1H), 7,205 (dd, 8Hz, 1-2 Hz, 1H), 7,303 (dd, 8Hz, l-2Hz, 1H).
(5RS),(6SR )-5-(2-pentyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-7-(4-metansulfonyloksy-4-tiaheptansyremetylester
1.2 mMol (0,5 g) (5RS),(6SR)-5-(2-pentyloksy-3-cyklopentyl-fenyl)-6,7-dihydroksy-4-tiaheptansyremetylester oppløses 1 5 ml tørt CH2Cl2^ Det tilsettes 0,27 ml tørt trietylamin og avkjøles under nitrogenatmosfære til -10 til -20°C. Ved denne temperatur tildryppes 1,3 mMol metansulfonsyreklorid oppløst i litt CH2CI2, efteromrøres i ytterligere 30 minutter og får oppvarmes til romtemperatur. Det vaskes med 2N saltsyre og vann, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Det oppnådde produktet anvendes i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
0,95 (m, 3H), 1,2-2,2 (m, 14H), 2,4-2,9 (m, 4-5H), 3,03 (s, 3H), 3,1-4,0 (m, 3-4H), 3,68 (s, 3H), 4,1-4,7 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 3H).
Eksempel 41
( 5RS ), ( 6 SR )-6 - ( 2-de cyl ok sy-3-cyklopentyl f enyl )-5-hydroksy-3,7-ditiadekandisyredimetylester
<*>H-NMR (270 MHz, CDC13, S 1 ppm):
0,90 (t, 7Hz, 3H), 1,2-1,9 (4 m), 2,0-2,1 (m), 2,5-2,8 (m, ca. 4H), 3,06 (d br, 14Hz, 1H), 3,32 (kvlntuplett br, 7-8Hz, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,75-3,9 (m, 2H), 4,14 (td, 8Hz, 3Hz, 1H), 4,49 (d, 8Hz, 1H), 7,09 (t, 8Hz, 1H), 7,19 (dd, 8Hz, 3Hz, 1H), 7,32 (dd, 8Hz, 3Hz, 1H)
oppnås analogt med eksempel 37 over følgende mellomtrinn:
2-decyloksy-3-cyklopentylbenzaldehyd
(fra eksempel 37, trinn 1 og n-decylbromid).
<1>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
0,86 (t br, 3H), 1,1-1,2 (m, 24H), 3,0-3,6 (m, 1H), 3,86 (t, 6Hz, 2H), 6,8-7,7 (m, 3H), 10,3 (s, 1H) (E)-3-(2-decyloksy-3-cyklopentylfenyl)-propensyreetylester (fremstilt analogt med eksempel 38).
^H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
0,88 (t br, 3H), 1,33 (t, 7Hz), 1,0-2,3 (m) E 27H, 3,0-3,6 (m, 1H), 3,80 (t, 6Hz, 2H), 4,28 (q, 7Hz, 2H), 6,44 (d, 16Hz, 1H), 6,9-7,6 (m, 3H), 8,03 (d, 16Hz, 1H).
(E)-3-(2-decyloksy-3-cyklopentylfenyl)-prop-2-en-l-ol
1-H-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
0,86 (t br, 3H), 1,0-2,3 (m, 24H), 3,0-3,6 (m, 1H), 3,70 (t, 6Hz, 2H), 4,27 (d, 5,5-6Hz, 2H), 6,23 (dt, 16Hz, 5.5-6HZ, 1H), 6,6-7,5 (m, 4H).
( 2RS,3RS )-3-(2-decyloksy-3-cyklopentylfenyl)-2,3-epoksy-propanol
(5RS ) , (6 SR )-5-( 2 - de cy lok sy-3-cyklopentyl f enyl )-6,7-di-hydroksy-4-tlaheptansyremetylester
<*>H-NMR (270 MHz, CDC13, S 1 ppm):
0,89 (t, 7Hz, 3H), 1,2-1,9 (m, 22H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,36 (s br, 1H), 2,44 (s, br 1H), 2,54-2,61 (m, 2H), 2,70-2,77 (m, 2H), 3,31 (kvlntuplett, 8-9Hz, 1H), 3,667 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 2H), 3,75-3,91 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,487 (d, 8Hz, 1H), 7,111 (t, 8Hz, 1H), 7,206 (dd, 8Hz, 3Hz, 1H), 7,304 (dd, 8Hz, 3Hz, 1H).
( 5RS ), (6SR )-5-(2-decyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-7-(4-metansulfonyloksy)-4-tlaheptansyremetylester
Eksempel 42
( 5RS ), ( 6SR )-6-(2-dodecyloksy-3-cyklopentylfenyl )-5-hydroksy-3,7-ditladekandisyredlmetylester
<1>H-NMR (270 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
0,89 (t, 7Hz, 3H), 1,2-1,9 (3 m), 2,0-2,1 (m), 2,5-2,8 (m, ca. 4H), 3,233, 3,22 (AB, 16Hz, 2H), 3,30 (kvlntuplett br, 7-8Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,82 (t, 7Hz, 2H), 3,4-3,9 (m, 2H), 4,04 (kvlntuplett, 6Hz, 1H), 4,488 (d, 7Hz, 1H), 7,11 (t, 8Hz, 1H), 7,204 (dd, 8Hz, 3Hz, 1H), 7,306 (dd, 8Hz, 3Hz, 1H)
oppnås analogt med eksempel 37 over følgende mellomtrinn: 2-dodecyloksy-3-cyklopentylbenzaldehyd
(fra eksempel 37, trinn 1 og n-dodecylbromid).
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
0,86 (t br, 3H), 1,1-2,2 (m, 28H), 3,0-3,6 (m, 1H), 3,91 (t, 6Hz, 2H), 6,8-7,7 (m, 3H), 10,4 (s, 1H).
(E)-3-(2-dodecyloksy-3-cyklopentylfenyl)-propensyre
<1>H-NMR (60 MHz, CDC13, 5 i ppm):
0,86 (m, 3H), 1,1-2,3 (m, 28H), 3,0-3,6 (m, 1H), 3,76 (t, 6Hz, 2H), 6,43 (d, 16Hz, 1H), 6,9-7,6 (m, 3H), d, 16Hz, 1H).
(E)-3-(2-dodecyloksy-3-cyklopentylfenyl)-propensyremetylester
<i>fl-NMR (60 MHz, CDCI3, S 1 ppm):
0,86 (m, 3H), 1,1-2,3 (m, 28H), 3,0-3,6 (m, 1H), 3,76 (t, 6Hz, 3,82 (s) l 5H, 6,43 (d, 16Hz, 1H), 6,9-7,6 (m, 3H), 8,04 (d, 16Hz, 1H).
(E)-3-(2-dodecyloksy-3-cyklopentylfenyl)-prop-2-en-l-ol
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S 1 ppm):
0,86 (t br, 3H), 1,0-2,3 (m, 28H), 3,0-3,6 (m, 1H), 3,75 (t, 6Hz, 2H), 4,33 (d, 5,5-6Hz, 2H), 6,0-6,6 (m, 1H), 6,6-7,5 (m, 4H).
(2RS , 3RS )- 3- (2-dodecy 1 oksy- 3-cyklopentyl f enyl )-2 ,3-epoksy-propanol
%-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
0,87 (t br, 3H), 1,0-2,3 (m, 28H), 3,0-4,0 (m), 3,72 (t) Z 6-7H, 4,22 (m, 1H), 6,8-7,4 (m, 3H).
(5RS),(6SR )-5-(2-dodecyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6 ,7-dihydroksy-4-tiaheptansyremetylester
^H-NMR (270 MHz, CDCI3, 5 1 ppm):
0,89 (t, 7Hz, 3H), 1,25-1,9, 2,0-2,1 (m), 2,364 (d, 5Hz, 1H), 2,457 (t, 7Hz, 1H), 2,54-2,60 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,316 (m, 1H), 3,670 (s, 3H), 3,6-3,75 (m, 2H), 3,75-3,9 (m, 2H), 4,054 (m, 1H), 4,486 (d, 8Hz, 1H), 7,113 (t, 8Hz, 1H), 7,204 (dd, 8Hz, 3Hz, 1H), 7,309 (dd, 8Hz, 3H, 1H).
(5RS ), ( 6SR )-5-(2-dodecyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-7-(4-metansulfonyloksy)-4-tiaheptansyremetylester
Eksempel 43
(5RS ), (6SR )-6-(2-undecyloksy-3-cyklopentylfenyl)-5-hydroksy-3,7-ditiadekandisyredimetylester
<*>H-NMR (270 MHz, CDC13, S i ppm):
0,89 (t, 7Hz, 3H), 1,2-1,4 (m), 1,4-1,6 (m), 1,6-1,9 (m), 2,0-2,1 (m), 2,5-2,8 (m, ca. 4H), 3,235, 3,26 (AB, 16,4Hz, 2H), 3,31 (kvlntuplett br, 7-8Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,82 (t, 7Hz, 2H), 3,4-3,9 (m, 2H), 4,04 (kvlntuplett, 6Hz, 1H), 4,488 (d, 7Hz, 1H)
oppnås analogt med eksempel 37 over følgende mellomtrinn:
2-undecyloksy-3-cyklopentylbenzaldehyd
(fra eksempel 37, trinn 1 og n-undecylbromid).
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
0,86 (t br, 3H), 1,1-2,2 (m, 26H), 3,0-3,6 (m, 1H), 3,87 (t, 6Hz, 2H), 6,8-7,8 (m, 3H), 10,32 (s, 1H).
(E)-3-(2-undecyloksy-3-cyklopentylfenyl)-propensyreetylester
<X>H-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
0,86 (t br, 3H), 1,33 (t, 7Hz, 1,0-2,3 (m) E 29H, 3,0-3,6 (m, 1H), 3,72 (t, 6Hz, 2H), 4,23 (q, 7Hz, 2H), 6,35 (d, 16Hz, 1H), 6,9-7,6 (m, 3H), 7,93 (d, 16Hz, 1H).
(E)-3-(2-undecyloksy-3-cyklopentylfenyl)-prop-2-en-l-ol
^H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
0,86 (t br, 3H), 1,0-2,3 (m, 26H), 3,0-3,6 (m, 1H), 3,77 (t, 6Hz, 2H), 4,35 (d, 5,5-6Hz, 2H), 6,0-6,6 (m, 1H), 6,6-7,5 (m, 4H).
(2RS , 3RS )-3 - ( 2 -undecy lok sy-3-cyklopentyl f enyl )-2 ,3-epoksy-propanol
(5RS),(6SR)-5-(2-undecyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6,7-dihydroksy-4-tiaheptansyremetylester
^H-NMR (270 MHz, CDC13, S 1 ppm):
0,89 (t, 7Hz, 3H), 1,25-1,45, 1,45-1,6, 1,65-1,75, 1,75-1,9, 2,0-2,1 (m, E 26H), 2,367 (d, 5Hz, 1H), 2,456 (t, 7Hz, 1H), 2,54-2,61 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,318 (m, 1H), 3,669 (s, 3H), 3,6-3,75 (m, 2H), 3,75-3,9 (m, 2H), 4,052 (m, 1H), 4,488 (d, 8Hz, 1H), 7,115 (t, 8Hz, 1H), 7,206 (dd, 8Hz, 3Hz, 1H), 7,311 (dd, 8HZ.3H, 1H).
(5RS ), ( 6SR )-5-(2-undecyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-7-(4-metansulfonyloksy)-4-tlaheptansyremetylester
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S 1 ppm):
0,85 (m, 3H), 1,1-2,2 (m, 26H), 2,5-2,8 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,75-3,9 (m, 1H), 4,2-4,5 (m, 3H), 7,0-7,4 (m, 3H).
Eksempel 44
(5RS ), ( 6SR )-6-[2-pyrid-2-ylmetyloksy)-3-cyklopentylfenyl]-5-hydroksy-3,7-ditiadekandisyredlmetylester
<*>H-NMR (270 MHz, CDCI3, S i ppm) :
1,5-1,8 (m, 6H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,408 (t, 7Hz, 2H), 2,55-2,7 (ro, 2H), 2,724 (dd, 15Hz, 8Hz, 1H), 3,018 (dd, 15Hz, 3-4Hz, 1H), 3,321 (s, 2H), 3,45-3,5 (m, 1H), 3,612 (s, 3H), 3,691 (s, 3H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,73 (d, 8Hz, 1H), 4,905, 5,155 (AB, 12Hz, 2H), 7,173 (t, 7Hz, 1H), 7,232 (dd, 7Hz, 1-2Hz, 1H), 7,314 (dd, 5-6Hz, 7-8Hz, 1H), 7,390 (dd, 7Hz, 1-2Hz, 1H), 7,552 (d, 8Hz, 1H), 7,81 (td, 8Hz, l-2Hz, 1H), 8,639 (d br, 5-6Hz, 1H) oppnås analogt med eksempel 37 over følgende mellomtrinn: 2-(pyrid-2-ylmetyloksy )-3-cyklopentylbenzaldehyd (fra eksempel 37, trinn 1 og 2-brommetylpyridin).
<*>H-NMR (60 MHz, CDC13, 8 i ppm):
1,5-2,2 (m, 8H), 3,0-3,6 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 7,0-7,9 (m, 6H), 8,57 (d br, 4-5Hz, 1H), 10,30 (s, 1H).
(E)-3-[2-( pyr id-2-ylme tyl oksy )-3-cyklopentylf enyl] -propen-syreetylester
^H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
1,23 (t, 7Hz, 1,5-2,2 (m, 8H), 3,0-3,6 (m, 1H), 4,15 (q, 7Hz, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,35 (d, 16Hz, 1H), 6,9-7,9 (m, 6H), 7,87 (d, 16Hz, 1H), 8,53 (d br, 4-5Hz, 1H).
(E )-3- [2-pyrid-2-ylmetyloksy)-3-cyklopentylfenyl]-prop-2-en-l-ol
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
1,4-2,2 (m, 8H), 3,0-3,6 (m, 1H), 4,19 (d br, 5,5-6Hz, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,26 (dt, 16Hz, 5,5-6Hz, 1H), 6,6-7,8 (m, 7H), 8,49 (d br, 5Hz, 1H).
(2RS,3RS)-3-[2-(pyrid-2-ylmetyloksy)-3-cyklopentylfenyl]-2,3-epoksypropanol
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
1.4- 2,2 (m, 8H), 3,0-3,6 (m, 1H), 3,8-4,4 (m, 4H), 4,91 (s, br, 2H), 7,0-8,0 (m, 6H), 8,58 (d br, 4-5Hz, 1H).
(5RS ), (6SR)-5-[2-( pyr id-2-ylmetyloksy)-3-cyklopentyl f enyl] - 6,7-dihydroksy-4-tiaheptansyremetylester
<*>H-NMR (270 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
1.5- 1,8 (m, 6H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,43 (t, 7Hz, 2H), 2,55-2,70 (m, 2H), 3,41 (kvlntuplett, 7-9Hz), 3,3-3,45 (s br) Z 3H), 3,607 (s, 3H), 3,76 (d, 6Hz, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,74 (d, 8Hz, 1H), 4,903, 5,170 (AB, 12Hz, 2H), 7,177 (t, 7Hz, 1H), 7,229 (dd, 7Hz, l-2Hz, 1H), 7,318 (dd, 5-6Hz, 7-8Hz, 1H), 7,394 (dd, 7Hz, l-2Hz, 1H), 7,548 (d, 8Hz, 1H), 7,802 (td, 8Hz, l-2Hz, 1H), 8,641 (d br, 5-6Hz, 1H). (5RS),(6SR)-5-[2-(pyrid-2-ylmetyloksy)-3-cyklopentylfenyl]-6-hydroksy-7-(4-metansulfonyloksy)-4-tiaheptansyremetylester 1,2-2,1 (m, 8H), 2,1-2,8 (m, 4-5H), 2,43 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,0-4,8 (m, 3-4H), 5,01 (s, br, 2H), 7,0-7,5 (m, 7H), 7,70 (m, 1H), 7,80 (d, 8Hz, 2H), 8,70 (m, 1H). Eksempel 45 ( 5RS ), (6SR )-6 - [2-benzyloksy-3-cyklopentylf enyl] -5-hydroksy-3.7- dltladekandisyre-dinatriumsalt 1 mMol (5RS),(6SR)-6-[2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl]-5-hydroksy-3,7-ditiadekandisyredlmetylester (eksempel 37) oppløses i 10 ml metanol og tilsettes 1 ml 2N NaOH 1 metanol. Det omrøres 1 16 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosfære, løsningen inndampes i vakuum og resten tørkes i oljepumpevakuum ved 50°C. Det oppnås et noe hygroskopisk, lyst pulver.
Smp.: 139-140°C.
Eksempel 46
( 5RS ), ( 6SR )-5- [2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl]-6-hydroksy-4.8- ditia-undekandisyredimetylester
fremstilt analogt med eksempel 37 fra (5RS),(6SR )-5-(2-benzyloksy-3-cyklopentylfenyl)-6-hydroksy-7-(4-metansul-fonyloksy)-4-tiaheptansyremetylester (eksempel 37, trinn 8) og 3-merkaptopropionsyremetylester.
<X>H-NMR (60 MHz, CDC13, S i ppm):
I, 2-2,2 (m, 8H), 2,3-2,9 (m, 10H), 3,65 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,8-4,3 (m, 1H), 4,50 (d, 7-8Hz, 1H), 4,87, 4,99 (AB, II, 5Hz, 2H), 7,0-7,7 (m, 8H).
Eksempel 47
(5RS ), ( 6 SR )-5-[2-decyloksy-3-cyklopentylfenyl]-6-hydroksy-4,8-ditia-undekandisyredimetylester
fremstilt analogt med eksempel 37 fra (5RS),(6SR)-5-(2-decyloksy-3-cyklopentyl f enyl )-6-hydroksy-7-( 4-metansul-fonyloksy)-4-tiaheptansyremetylester (se eksempel 41) og 3-merkaptopropionsyremetylester.
^E-NMR (270 MEz, CDC13, 5 i ppm):
0,89 (t, 7Bz, 3H), 1,2-1,4 (m), 1,4-1,6 (m), 1,6-1,9 (m), 1,95-2,1 (m), 2,5-2,75 (m, 7H), 2,86 (t, 8Hz, 2H), 2,96 (dd, 14Hz, 4Hz, 1H), 3,32 (kvlntuplett br, 7-8Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1E), 4,48 (d, 7Hz, 1H), 7,09 (t, 8Ez, IB), 7,19 (dd, 8Ez, 1-2BZ, 7,32 (dd, 8Ez, l-2Ez, 1E).
Eksempel 48
(5RS ), ( 6SR)-5-[2-undecyloksy-3-cyklopentylfenyl]-6-hydroksy-4,8-dItIa-undekandisyredimetylester
fremstilt analogt med eksempel 37 fra (5RS),(6SR)-5-(2-undecyloksy-3-cyklopentylfenyl )-6-hydroksy-7-(4-metansul-fonyloksy)-4-tiaheptansyremetylester (se eksempel 43) og 3-merkaptopropionsyremetylester.
<*>E-NMR (270 MEz, CDCI3, S i ppm):
0,89 (t, 7Ez, 3H), 1,2-1,4 (m), 1,4-1.6 (m), 1,6-1,9 (m), 1,95-2,1 (m), 2,5-2,75 (m, 7B), 2,86 (t, 8Ez, 2E), 2,96 (dd, 14Bz, 4Bz, 1H), 3,31 (kvlntuplett br, 7-8Hz, 1H), 3,66 (s, 3B), 3,69 (s, 3E), 3,7-3,9 (m, 2B), 4,05-4,15 (m, IB), 4,47 (d, 7Bz, IB), 7.09 (t, 8Bz, IB), 7,19 (dd, 8Bz l-2Bz), 7,32 (dd, 8Ez, l-2Ez, 1E).
Eksempel 49
(5RS),(6SR)-6-(3-metoksyfenyltio ) -6-(2-undecyloksy-3-cyklopentylfenyl)-5-hydroksy-3-tiaheksansyremetylester
1H-NMR (270 MHz, CDC13, 5 i ppm):
0,89 (t, 7Hz, 3H), 1,2-1,4 (m), 1,4-1,6 (m), 1,6-1,9 (m), 1,95-2,1 (m), 2,67 (dd, 14Hz, 8Hz, 1H), 2,98 (dd, 14Hz, 4Hz, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,3 (kvlntuplett br, 7-8Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 2H), 4,1-4,2 (m, 1H), 4,83 (d, 7Hz, 1H), 6,76 (ddd, 8Hz, 2-3Hz, l-2Hz, 1H), 6,92 ("t", 1,2Hz, 1H), 7,00 (dm, 8Hz, l-2Hz, 1H), 7,08 (t, 8Hz, 1H), 7,16 (t, 8Hz, 1H), 7,19 (dd, 8Hz, 2-3Hz, 1H), 7,35 (dd, 8Hz, l-2Hz) oppnås analogt med eksempel 37 fra (2RS,3RS)-3-(2-undecyl-oksy-3-cyklopentylfenyl)-2,3-epoksypropanol (se eksempel 43) over følgende mellomtrinn: (2RS),(3SR)-3-(3-metoksyfenyltio ) - 3-(2-undecyloksy-3-cyklopentylfenyl)-propan-l,2-diol
^H-NMR (270 MHz, CDCI3, S i ppm):
0,89 (t, 7Hz, 3H), 1,2-1,4 (m), 1,45-1,6 (m), 1,6-1,9 (m), 2,0-2,1 (m), 2,34 (s br, 1H), 2,41 (s br, 1H), 3,30 (kvlntuplett, 8Hz, 1H), 3,5-3,65 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,83 (d, 8Hz, 1H), 6,77 (ddd, 8Hz, 2,3 Hz, l-2Hz, 1H), 6,95 ("t", l-2Hz, 1H9, 7,02 (dm, 8Hz, l-2Hz, 1H), 7,10 (t, 8Hz, 1H), 7,18 (t, 8Hz, 1H), 7,21 (dd, 8Hz, 2-3Hz, 1H), 7,34 (dd, 8Hz, l-2Hz).
( 2RS ), ( 3SR )-1-me tansulfonyloksy-3-(3-metoksyfenyltio)-3-(2-undecyloksy-3-cyklopentylfenyl)-propan-2-ol
%-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
2,90 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Eksempel 50
(5RS ) , ( 6SR )-6-(2-benzyloksyfenyl)-5-hydroksy-3,7-ditia-dekandisyredimetylester
<1>H-NMR (60 MHz, CDC13, 5 i ppm):
2,4-3,0 (m, 7H), 3,23 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,9-4,15 (m, 1H), 4,56 (d, 6Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,8-7,6
(m, 9H)
oppnås analogt med eksempel 37 utgående fra 2-benzyloksy-benzaldehyd over følgende mellomtrinn:
(E)-3-(2-benzyloksyfenyl)akrylsyreetylester
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
1.32 (t, 7Hz, 3H), 4,27 (q, 7Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,54 (d, 17Hz, 1H), 6,8-7,7 (m, 9H), 8,12 (d, 17Hz, 1H).
(E)-3-(2-benzyloksyfenyl)allylalkohol
<1>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
1,54 (s br, 1H), 4,21 (d br, 5,5Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,26 (dt, 15Hz, 5,5Hz, 1H), 6,7-7,6 (m, 10H).
3-(2-benzyloksyfenyl)-2,3-epoksypropan-l-ol
5-(2-benzyloksyfenyl)-6,7-dihydroksy-4-tiaheptansyre-metylester
%-NMR (60 MHz, CDCI3, 5 i ppm):
2.33 (s, 2H), 2,4-2,8 (m, 4-5H), 3,65 (s + m, 5H), 3,9-4,1 (m, 1H), 4,54 (d, 6Hz, 1H), 5,07 (s. 2H), 6,8-7,6 (m, 9H).
5 -(2-benzyloksyfenyl )-6-hydroksy-7-metansulf onyloksy-4-tiaheptansyremetylester
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
2,4-2,8 (m, 4-5H), 2,88 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 4,2-4,6 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 6,8-7,6 (m, 9H).
Eksempel 51
( 5RS ), ( 6SR )-6-[2-benzyloksyfenyl]-5-hydroksy-3,7-ditiadekan-disyre-dinatriumsalt
oppnås ved forsåpning av eksempel 50 analogt med eksempel 45. Noe hygroskoplsk, hvitt faststoff.
Smp.: > 200<*>C (spaltning).
Eksempel 52
( 5RS ), (6SR )-6-(2-metoksyfenyl )-5-hydroksy-3,7-ditia-dekan-syredimetylester
^■H-NMR (60 MHz, CDC13, 8 i ppm):
2,4-3,0 (m, 7H), 3,27 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,95-4,15 (m, 1H), 4,50 (d, 5,5Hz, 1H), 6,7-7,6
(m. 4H)
oppnås analogt med eksempel 37 utgående fra 2-metoksybenz-aldehyd over følgende mellomtrinn:
(E)-3-(2-metoksyfenyl)-akrylsyreetylester
%-NMR (60 MHz, CDCI3, 8 i ppm):
1,33 (t, 7Hz, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,23 (q, 7Hz, 2H), 6,47 (d, 16Hz, 1H), 6,8-7,6 (m, 4H), 7,93 (d, 16Hz, 1H).
(E)-3-(2-metoksyfenyl)-allylalkohol
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, 8 i ppm):
1,91 (s br, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,27 (dd, 6Hz, l-2Hz, 2H), 6,26 (dt, 16Hz, 6Hz, 1H), 6,7-7,5 (m, 5H).
3-(2-metoksyfenyl )-2,3-epoksypropan-l-ol
5-(2-metoksyfenyl)-6,7-dihydroksy-4-tiaheptansyre-metylester
<*>H-NMR (60 MHz, CDC13, 5 i ppm):
2,48 (s, 2H), 2,4-2,8 (m, 4H), 3,63 (s + m, 5H), 3,83 (s, 3H), 3,8-4,2 (m, 1H), 4,48 (d, 6Hz, 1H), 6,7-7,6 (m, 4H).
5 - (2-metoksyf enyl )-6-hydroksy-7-metansulfonyloksy-4-tiahep-tansyremetylester
<*>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
2.4- 3,0 (m, 5H), 2,97 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,2-4,6 (m, 4H), 6,7-7,6 (m, 4H).
Eksempel 53
(5RS),(6SR )-6-(2-metoksyfenyl )-5-hydroksy-3,7-dltladekan-dlsyre-dlnatr lumsalt
oppnås ved forsåpning av eksempel 52 analogt med eksempel 45. Noe hygroskoplsk, hvitt faststoff.
Smp.: > 200°C (spaltning).
Eksempel 54
(5RS),(6SR)-6-(2-metoksyfenyl)-6-(3-metoksyfenyltio )-5-hydroksy-3-tlaheksansyremetylester
<1>H-NMR (60 MHz, CDC13> 5 i ppm):
2.5- 3,0 (m, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,0-4,4 (m, 1H), 4,95 (d, 6Hz, m 1H), 6,6-7,6
(m, 8H)
oppnås analogt med eksempel 37 fra 3-(2-metoksyfenyl )-2,3-epoksypropan-l-ol (se eksempel 52) over følgende mellomtrinn: 3-(2-metoksyfenyl)-3-(3-metoksyfenyltio)-l-metansulfonyloksy-propan-2-ol
3-(2-metoksyfenyl)-3-(3-metoksyfenyltio)propan-l,2-diol
<1>H-NMR (60 MHz, CDC13, S i ppm):
2,41 (s, 2H), 3,68 (s) + 3,4-3,7 (m) E 5H), 3,81 (s, 3H), 3,9-4,3 (m, 1H), 4,83 (d, 6Hz, m 1H), 6,6-7,6 (m, 8H)
Eksempel 55
( 5RS ) , ( 6SR ) - 6- ( 2-metoksyfenyl)-6-(3-metoksyfenyltio)-5-hydroksy-3-tiaheksansyre-natriumsalt
oppnås ved forsåpning av eksempel 54 analogt med eksempel 45. Noe hygroskopisk, hvitt faststoff.
Smp.: 184-88°C (spaltning).
Eksempel 56
(5RS ) , ( 6SR )-6-[2-benzyloksyfenyl]-5-acetoksy-4,8-ditiadekan-disyrernetylester 1 mM (5RS),(6SR)-6-[2-benzyloksyfenyl]-5-hydroksy-4,8-dltladekandlsyredimetylester (eksempel 50) oppløses i 5 ml tørt pyridln. Det tilsettes 0,5 ml acetanhydrid under avkjøling i isbad og det omrøres så ennå i 30 minutter i isbad og derefter i en time ved romtemperatur (fuktighetsutelukkelse). Satsen overføres til 50 ml iskaldt, fortynnet ammoniakkvann, ekstraheres med metyl-t-butyleter, ekstraktene vaskes med vann, fortynnet svovelsyre, NaHC03~løsning og mettet NaCl-løsning, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Det oppnås en olje.
<i>H-NMR (60 MHz, CDCI3, S i ppm):
1,96 (s, 3H), 2,4-3,0 (m, 7H), 3,15-3,3 (AB, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,3-5,7 (m, 1H), 4,87 (d, 6Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,8-7,6 (m, 9H). Eksempel 57 ( -)-( 5S),(6R)-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio )-6-fenyl-3-tiaheksansyre 10 mMol (-)-(5S),(6R)-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-fenyl-3-tiaheksansyremetylester (eksempel 32) oppløses i 20 ml metanol og tilsettes 5 ml 4N natronlut. Det omrøres under nitrogenatmosfære ved romtemperatur, til det ikke lenger kan påvises noe utgangsmateriale i DC (LM cykloheksan:etylacetat 2:1). Løsningen ansyres til ca. pH 3 med 2N saltsyre. Den største delen av metanolen avdestilleres i vakuum. Resten opptas i etylacetat, vaskes med mettet NaCl-løsning, tørkes over Na2S04 og inndampes i vakuum. Det oppnås en fargeløs olje.
Rf = 0,74 (etylacetat) [cx]D -110° (c=2, MeOH)
1-H-NMR (270 MHz, CDC13, S i ppm):
2,76 (dd, 15Hz, 8Hz, 1H) , 2,94 (dd, 16Hz, 4Hz, 1H) , 3,30, 3,33 (AB, 16Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,13-4,2 (m, 1H), 4,37 (d, 8Hz, 1H), 6,76 (ddd, 8Hz, 3-4Hz, l-2Hz, 1H), 6,82 (t, l-2Hz, 1H), 6,92 (dt, 8Hz, l-2Hz, 1H), 7,14 (t, 8Hz), 7,25-7,4 (m, 5H).
Eksempel 58
(+)-(5R),(6S)-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio )-6-fenyl-3-tiaheksansyre
fremstilles analogt med eksempel 57 fra (+)-(5R),(6S)-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-fenyl-3-tiaheksansyremetyl-ester (eksempel 31).
Rf = 0,74 (etylacetat) [a]D = +110°C (c=2, MeOH).
1-H-NMR identisk med eksempel 57.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske aktive forbindelser med den generelle formel (I): der restene har følgende betydning: X er 0 eller S. R<1> er H, eller C3_g_cykloalkyl R<2> er H eller C3_12-alkenyl eller en gruppe OZ, hvor Z er C1_12-alkyl, fenyl-C1_1Q-alkyl, hvor fenylringene i tillegg kan være substituert med C.j_4-alkoksy, eller Z er pyridylmetyl. R<3> er fenyl, eventuelt substituert med 1-3 amino-, halogen, C1_4~alkoksy eller C1_4~alkylgrupper eller R<3> er naftyl, (CH2)mC02H eller (CH2 )mC02-C1_4-alkyl; R<4> er OH eller OCOR<8>; R<5> er en gruppe med den generelle formel (CH2)nCOR<9>; R<8> er C1_4-alkyl, R<9> er OH, C1_4-alkoksy eller NH2; m er 1, 2, 3 eller 4; n er 0, 1, 2 eller 3; så vel som fysiologisk forenelige salter av slike forbindelser med den generelle formel (I), 1 hvilke en av restene Inneholder en karboksylgruppe (C00H), karakterisert ved at A) en forbindelse med den generelle formel (III) i hvilken R<*>, R<2>, R^, og X har den betydning som er nevnt ved formel (I), omsettes med en tiol med den generelle formel R<3>SH, hvorved R<3> har den betydning som er nevnt for formel (I), til en forbindelse med formel (I), hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, og X har den angitte betydning og R<4> er en hydroksygruppe, eller B) en forbindelse med den generelle formel (IV), i hvilken R<1>, R<2>, R<3> og X har den betydning som er nevnt under formel (I) og Y en avgangsgruppe, omsettes med en tiol med den generelle formel R<5>SM, hvorved R<5> har den betydning som er nevnt under formel (I) og M betyr hydrogen eller et alkalimetall, til en forbindelse med formel (I), hvor R1, R2, R<3>, og R<5> har den angitte betydning, R<4> betyr hydroksygruppen og X svovel og eventuelt overføres en oppnådd forbindelse ved omdannelse til en annen forbindelse med formel (I).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5RS.6SR)-5-hydroksy-6 - ( 3-metoksyf enyl tio ) - 6-f enyl-3-oksaheksansyre-metylester karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5RS,6SR)-5-hydroksy-6-fenyl-3-oksa-7-tia-dekandisyredimetylester, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5RS,6SR)-5-hydroksy-6-( 3 - me t ok sy f enyl t lo ) - 6-f enyl - 3-t iaheksansyre-metylester, karakterisert ved man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5S,6R)-(-)-5-hydroksy-6-(3-metoksyfenyltio)-6-fenyl-3-t iaheksansyre-metylester, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5R,6S)-(+)-5-hydroksy-6-(3-metoksyf enyltio)-6-fenyl-3-tiaheksansyre- metylester, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5RS,6SR)-5-hydroksy-6-fenyl-3,7-ditiadekandisyredimetylester, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5S,6R)-(-)-5-hydroksy-6-(3-metoksyf enyltio)-6-fenyl-3-tiaheksansyre, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
NO883286A 1987-07-25 1988-07-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av leukotrienantagonister. NO167799C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873724735 DE3724735A1 (de) 1987-07-25 1987-07-25 Leukotrienantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung zur behandlung von krankheiten, sowie vorprodukte

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO883286D0 NO883286D0 (no) 1988-07-22
NO883286L NO883286L (no) 1989-01-26
NO167799B true NO167799B (no) 1991-09-02
NO167799C NO167799C (no) 1991-12-11

Family

ID=6332390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO883286A NO167799C (no) 1987-07-25 1988-07-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av leukotrienantagonister.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4851440A (no)
EP (1) EP0301401B1 (no)
JP (1) JPS6447759A (no)
KR (1) KR890001974A (no)
AT (1) ATE69809T1 (no)
AU (1) AU610201B2 (no)
DE (2) DE3724735A1 (no)
DK (1) DK412388A (no)
ES (1) ES2040783T3 (no)
FI (1) FI883455A (no)
GR (1) GR3003525T3 (no)
IL (1) IL87197A0 (no)
NO (1) NO167799C (no)
NZ (1) NZ225518A (no)
PT (1) PT88074B (no)
ZA (1) ZA885335B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5286895A (en) * 1992-02-19 1994-02-15 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
KR100411191B1 (ko) * 1996-06-12 2004-03-30 한솔제지주식회사 재활용이 용이한 방습지
JPWO2012157760A1 (ja) * 2011-05-19 2014-07-31 宇部興産株式会社 多価ビニル芳香族化合物およびその製造方法
WO2019213499A1 (en) * 2018-05-04 2019-11-07 Saint Louis University Compounds and methods targeting gper for treatment of diseases associated with calcium

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3894080A (en) * 1970-05-05 1975-07-08 Rorer Inc William H Phenylacetic acids
US3867434A (en) * 1971-11-04 1975-02-18 Rorer Inc William H Phenyl butyric acids and derivatives thereof
AT336589B (de) * 1974-05-20 1977-05-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten
US4513005A (en) * 1981-06-18 1985-04-23 Lilly Industries Limited SRS-A antagonists
US4785004A (en) * 1985-12-23 1988-11-15 Ciba-Geigy Corporation Aromatic thioethers
GB2190377A (en) * 1986-05-14 1987-11-18 Merck Frosst Canada Inc Phenyldithiaalkanedioic acids as leukotriene antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
GR3003525T3 (no) 1993-03-16
NZ225518A (en) 1990-08-28
KR890001974A (ko) 1989-04-07
EP0301401A2 (de) 1989-02-01
ES2040783T3 (es) 1993-11-01
FI883455A (fi) 1989-01-26
AU610201B2 (en) 1991-05-16
IL87197A0 (en) 1988-12-30
NO883286D0 (no) 1988-07-22
ATE69809T1 (de) 1991-12-15
PT88074A (pt) 1989-06-30
JPS6447759A (en) 1989-02-22
NO167799C (no) 1991-12-11
DE3866460D1 (de) 1992-01-09
DE3724735A1 (de) 1989-02-02
AU1929688A (en) 1989-01-27
NO883286L (no) 1989-01-26
EP0301401B1 (de) 1991-11-27
DK412388A (da) 1989-01-26
US4851440A (en) 1989-07-25
EP0301401A3 (en) 1989-05-10
PT88074B (pt) 1995-03-01
ZA885335B (en) 1989-03-29
FI883455A0 (fi) 1988-07-21
DK412388D0 (da) 1988-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE53522B1 (en) 6-substituted-5-hydroxy hexanoic acids and their derivatives
US11597692B2 (en) Process for preparing tapinarof
US5430060A (en) Acetamide derivatives
NO865233L (no) Aromatiske tioetere.
NO148416B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidin-, morfolin- og tiazan-derivater
NZ235605A (en) (r)-(-)-4-hydroxy-alpha 1 -(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol and pharmaceutical compositions
NO167799B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av leukotrienantagonister.
CS235329B2 (en) Method of 3-oxa-6a-carbaprostaglandine i 2 derivatives production
NO171555B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive, substituerte alkanfenoner
JP2006519241A (ja) ５−ｈｔ２ｃ受容体活性を有する化合物およびその使用
HU212268B (en) Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent
WO1993008195A1 (en) Cyclic peroxyacetal compounds
NO864896L (no) Alfa-hydroksytioeter.
PL158165B1 (pl) Sposób wytwarzania acylowych pochodnych hydroksypirymidyn PL PL PL PL
HU206216B (en) New process for producing 6-(1-hydroxyethyl)-2-substituted penems
JPS6118756A (ja) 脂肪族チオエーテル、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
RU2058979C1 (ru) Производные алкенкарбоновой кислоты, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена, способы их получения, промежуточные для их получения, и фармацевтическая композиция на их основе
CS207191A3 (en) Derivatives of mevinic acid substituted by sulfur and process for preparing thereof
NZ232293A (en) (4-amino-2,6-dimethylphenylsulphonyl)nitromethane, pharmaceutical compositions and intermediates therefor
AU608868B2 (en) Leukotriene antagonists, a process for the preparation thereof, and the use thereof for the treatment of diseases
HUT61893A (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising substituted 2-cyclohexene derivatives
JP3919844B2 (ja) エポキシコハク酸誘導体
JPH05117280A (ja) アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体
IE56477B1 (en) Derivatives of cis,endo-2-azabicyclo(3.3.0)octane-3-carboxylic acid,a process for their preparation,agents containing these compounds and their use
NO167382B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-hydroxy-4-(substituerte alkenyl)cyklohexancarboxylsyrer.