JPH04217954A - ３−（１−アミノ−１，３−ジカルボキシ−３−ヒドロキシ−ブ−４−チル）インドールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、その構造が式（Ｉ）、即ち

【０
００２】

【化８】 によって表すことができる３−（１−アミノ−１，３−
ジカルボキシ−３−ヒドロキシ−ブ−４−チル）インド
ール、即ち４−ヒドロキシ−４−（３−インドールメチ
ル）−グルタミン酸の製造方法に関する。このインドー
ルは、それぞれ１位及び３位に位置する二つの不斉炭素
原子のために、４つの立体異性体を有する。特に、本発
明は、天然に存在するＳＳジアステレオマー、１位及び
／または３位でのその塩、並びにそのある種の内部縮合
生成物を製造するための適当な方法に関する。

【０００３】本発明によれば、式（Ｉ）で表されるイン
ドール並びに１位及び／または３位でのその塩並びにそ
の内部縮合生成物の製造のための方法であって、式（Ｉ
Ｉ）、即ち

【０００４】

【化９】 ［式中、Ｒ０は適当な脱離基又は適当な除去可能な活性
基であり、Ｒ１はＨまたは置換されていてもよいアルキ
ル、アリール若しくはアラルキル基である］の不飽和カ
ルボキシレート出発物質を式（ＩＩＩ）、即ち

【０００
５】

【化１０】 ［式中、Ｘは、前記式（ＩＩＩ）の化合物を有機溶媒中
に溶解させるとき、塩基の存在下でニトリルオキシドの
生成に導く基であり、Ｒ２は、Ｈまたは置換されていて
もよいアルキル、アリール若しくはアラルキル基である
］の置換されたアルキルヒドロギシイミノカルボキシレ
ート出発物質と、出発物質間に１，３−双極子付加反応
が起きるような反応条件下で反応させて、式（ＩＶ）、
即ち

【０００６】

【化１１】 のジエステルを生成させる；式（ＩＶ）のジエステルを
鹸化して、式（Ｖ）、即ち

【０００７】

【化１２】 の二酸を生成させる；式（Ｖ）の二酸を還元して式（Ｖ
Ｉ）、即ち

【０００８】

【化１３】 ［式中、（ｃａｔ）は、Ｈまたは一価のカチオンである
］の化合物を生成させる；そしてもし必要ならば、Ｒ０
をインドール基によって置換する；ステップから成る方
法が提供される

【０００９】好都合には、式（ＩＩ）の不飽和カルボキ
シレート出発物質は、式中Ｒ０がインドールである不飽
和インドリルエステルであり、この場合、式（Ｖ）の二
酸の還元の後にＲ０をインドール基によって置換するこ
とは必要ではないであろう。

【００１０】式（ＩＩ）の不飽和カルボキシレート出発
物質においては、Ｒ１は＜５の炭素原子を有する短鎖の
アルキル基、例えばエチルまたは、特に、メチルでよい
。

【００１１】式（ＩＩ）のインドリルエステル出発物質
は、適当なアルキルマグネシウムハロゲン化物グリニャ
ール試薬例えば臭化エチルマグネシウムの存在下、適当
な溶媒中でインドールを適当なアルキルハロメタクリレ
ート例えばメチルブロモメタクリレートと反応させる予
備ステップによって製造することができる。適当な溶媒
は、エーテル、エーテル／ベンゼンブレンド、及びテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。特に、本発明
の方法は、反応

【００１２】

【化１４】 に従って、臭化エチルマグネシウムの存在下でインドー
ルをメチルブロモメタクリレートと反応させることによ
って、式（ＩＩ）［式中、Ｒ１はメチルである］の不飽
和インドリルエステル出発物質を製造する予備ステップ
を含んでよい。−３０〜３０℃、例えば−２５〜−１５
℃の温度で、溶媒としてＴＨＦを使用し、グリニャール
試薬の逆の（ｒｅｖｅｒｓｅ）付加有りまたは無しで６
０〜６５％までの適当な収率を得ることができる。経済
的な考慮をしながら、受け入れられるまたは最適の試薬
、溶媒及び反応パラメータを確立するために型にはまっ
た実験をするべきである。

【００１３】メチルブロモメタクリレートは、マロン酸
エステル経路（Ｆｅｒｒｉｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，
２０、７８０（１９５５））に従って製造することがで
きるが、いわゆるＢａｙｅｓ−Ｈｉｌｌｍａｎ経路（Ｄ
ｒｅｗｓ，Ｓｙｎｔ．Ｃｏｍｍ．，１７（３）、２９１
（１９８７））、即ち、反応

【００１４】

【化１５】 に従ってパラホルムアルデヒドをメチルアクリレートと
反応させることによって一層容易に製造される。この反
応においては、パラホルムアルデヒドとメチルアクリレ
ートとの間のＤＡＢＣＯ（即ち、１，４−ジアザビシク
ロ（２．２．２）オクタン）で接触促進されたカップリ
ング反応は難なく進行するが、臭素化ステップは、好ま
しくは、

【００１５】

【化１６】 の製造に導く過剰の臭素化を回避する注意を払いながら
、反応混合物を通してＨＢｒをバブリングすることによ
って実施するべきである。

【００１６】式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）出発物質の互い
の反応は、アミン、好ましくはアルキル−置換アミン例
えばトリアルキルアミン、特にトリエチルアミンの存在
下で有機溶媒中の溶液中で実施してよい。

【００１７】一方、式（ＩＩＩ）の置換されたアルキル
ヒドロキシイミノカルボキシレート出発物質においては
、基Ｘはハロゲン基例えば塩素基でよく、アルキル基Ｒ
２は、＜５個の炭素原子を有する短鎖のアルキル基でよ
く、例えばメチルまたは、特に、エチルである。式（Ｉ
ＩＩ）の置換されたアルキルヒドロキシイミノカルボキ
シレート出発物質は、好ましくは、エチルクロロ（ヒド
ロキシイミノ）アセテートである。

【００１８】出発物質（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との間の反
応は、好ましくは乾燥した適当な有機溶媒、例えばクロ
ロホルム中で周囲の温度で撹拌しながら行い、引き続い
てこの反応の完了の後で式（ＩＶ）のジエステルから成
る有機相を分離し、そして例えば無水ＭｇＳＯ４によっ
てそれを乾燥し、そして真空下で濃縮してよい。

【００１９】式（ＩＶ）の濃縮されたジエステルを鹸化
することは、適当な溶媒、例えばアルコール例えばエタ
ノール中に溶解してよい適当な金属水酸化物、例えばア
ルカリ土類金属水酸化物またはアルカリ金属水酸化物例
えば水酸化カリウム（ＫＯＨ）によってでよく、引き続
いて好ましくは、例えば適当なカチオン交換樹脂による
塩除去及び真空下での濃縮をして、式（Ｖ）の二酸を固
体として供給する。

【００２０】式（Ｖ）の二酸の還元は、適当な還元剤例
えばイソプロパノール中のナトリウムの溶液、ナトリウ
ムシアノボロヒドリドまたはアマルガム例えばナトリウ
ムアマルガム（ＮａＨｇ）によってでよい。ＮａＨｇに
よる還元は、水／エタノール中に溶解された式（Ｖ）の
二酸に関して、この溶液にＮａＨｇを周囲の温度で添加
することによって実施することができる。従って、式（
Ｖ）の二酸を還元することは、式中（ｃａｔ）がＮａで
ある塩である式（ＶＩ）による化合物を生成させること
であり得る。式（ＶＩ）のこのナトリウム塩は、適当な
カチオン交換樹脂を使用するカチオン交換による、例え
ば、５容量（ｍａｓｓ）％が適当である、希薄な水性ア
ンモニア溶液による溶出によって、４つのジアステレオ
マーの混合物としての式（Ｉ）のインドールに変換する
ことができる。

【００２１】このようにして製造されたインドールは、
４つのジアステレオマーの混合物である。本方法は、こ
の混合物を水性溶媒中に溶解すること及びこのようにし
て生成された溶液に酸、例えば鉱酸を添加して、ＳＳ及
びＲＲジアステレオマーを沈殿させることによってこの
混合物から前記ＳＳ及びＲＲジアステレオマーを分離す
ることを含んでよい。この分離は、塩酸による水溶液か
らの沈殿、次いで順番に濾過、水酸化ナトリウム水溶液
中への溶解、カチオン交換クロマトグラフィー、希薄ア
ンモニア水溶液による溶出及び凍結乾燥によって、二つ
の鏡像異性体、即ち天然に存在するＳＳジアステレオマ
ー及びＲＲジアステレオマーの混合物を得ることによっ
て好都合に実施することができる。これらのジアステレ
オマーは、例えばキラル高速液体クロマトグラフィーカ
ラムによって；または酵素的に、例えばデアミナーゼ酵
素を使用してＲＲ異性体を破壊することによって、また
は後でアシラーゼ−１酵素を使用して分割することがで
きるジアステレオマーのクロロアセチル誘導体を製造す
ることによって分離することができる。

【００２２】上で述べたように、式（ＶＩ）のナトリウ
ム塩は、例えば、アンモニアによる溶出によって適当な
カチオン交換樹脂を使用するカチオン交換によって式（
Ｉ）のインドールに変換することができる。このナトリ
ウム塩、及びインドールそれ自体は、例えばアメリカ合
衆国、カリフォルニア州、リッチモンドのＢｉｏ−Ｒａ
ｄ　　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手できる適当な
’Ｂｉｏｒａｄ’カチオン交換樹脂を使用するカチオン
交換によって、その他の塩、例えばカリウム、アンモニ
ウム、アルキルアンモニウム、カルシウム及びマグネシ
ウム塩を生成させるために容易に使用することができる
。

【００２３】さらにまた、式（ＶＩＩ）

【００２４】

【化１７】 のラクトン及び式（ＶＩＩＩ）

【００２５】

【化１８】 のラクタムである、インドールの内部縮合生成物を得る
ことができる。

【００２６】式（ＶＩＩ）のラクトンは、水溶液中で、
ｐＨに依存して、式（Ｉ）のインドールから縮合によっ
て可逆的に生成させることができ、そしてこの縮合は、
適切にｐＨを変化させることによってほとんど完全に逆
転させて、式（Ｉ）のインドールを生成させることがで
きる。

【００２７】式（ＶＩＩＩ）のラクタムは、３位でのメ
チルエステルの製造、引き続く自動的なラクタム化によ
って生成させることができる。

【００２８】従って、本発明は、本発明の方法によって
製造されるすベての、式（Ｉ）のインドールに、並びに
１位及び／または３位でのその塩に、並びに式（ＶＩＩ
）のラクトン及び式（ＶＩＩＩ）のラクタムに拡張され
る。

【００２９】さて、本発明を、以下の例示の非限定的実
施例を参照して、以下に説明する。

【００３０】

【実施例】実施例１ 乾いたエーテル（４ｍｌ）中のマグネシウム削りくず（
２９２ｍｇ、１２ミリモル）及び乾いたエーテル（１，
３ｍｌ）中の臭化エチル（１，３０８ｇ、１２ミリモル
）から臭化エチルマグネシウムを製造した。乾いたベン
ゼン（２ｍｌ）中のインドール（１，１７ｇ、１０ｍｍ
ｏｌ）の溶液を室温で２０分間継続して撹拌しながら臭
化エチルマグネシウム溶液にゆっくりと添加した。次に
、乾いたベンゼン（１，５ｍｌ）中のメチルブロモメタ
クリレート（１，９６９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を０℃にお
いてゆっくりと添加し、そのとき穏やかな発熱反応が起
きた。この混合物を室温で１時間撹拌し、水で冷却し、
酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを無水ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、そして次に真空下で濃縮し、茶色のシロ
ップ（２，５ｇ）を得た。シリカ上でのクロマトグラフ
ィー及びトルエン：酢酸エチル（１９：１）による溶出
は、いくらかの未反応インドール（１６０ｍｇ、１３，
７％）、続いて放置すると固化する薄茶色のシロップ（
１，００ｇ、４６，５％）として所望のエキソメチレン
化合物（式中Ｒ１がメチルである式（ＩＩ）のインドリ
ルエステル）を与えた。

【００３１】乾いたクロロホルム（１ｍｌ）中のエチル
クロロ（ヒドロキシイミノ）アセテート（９１ｍｇ、０
，６ミリモル）の溶液を、乾いたクロロホルム（１ｍｌ
）中のトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１，０ミリモル
）と一緒の式（ＩＩ）の未保護のインドリルエステル（
６５ｍｇ、０，３ミリモル）の溶液に４時間にわたって
室温で滴加した。この混合物を一晩撹拌した。この反応
混合物を水で洗浄した。有機相を、水相から分離し、無
水ＭｇＳＯ４で乾燥しそして真空下で濃縮して黄色のシ
ロップを生成させた。トルエン：酢酸エチル（１７：３
）溶出によるシリカ上でのクロマトグラフィーは、淡黄
色のオイルとして式中Ｒ１がメチルでありそしてＲ２が
エチルである式（ＩＶ）の純粋な環付加ジエステル生成
物（９６〜９７，０％）を与えた。

【００３２】８０％ＥｔＯＨ（即ち８０容量％のエタノ
ールから成るエタノール／水混合物）（５ｍｌ）中の前
記ジエステル（２１８ｍｇ、０，６６ミリモル）及び８
５％ＫＯＨ（９９ｍｇ、１，５０ミリモル）の溶液を、
室温で１時間撹拌してジエステルを鹸化した。この混合
物をカチオン交換樹脂（Ｂｉｏｒａｄ、ＡＧ　　５０Ｗ
−Ｘ８、３ｍｌ）を通過させそして数ｍｌの８０％Ｅｔ
ＯＨによってこの樹脂をリンスすることによって、この
混合物を脱塩した。真空下でのこの溶液の濃縮は、黄色
の結晶性生成物として、式中Ｒ１がメチルでありそして
Ｒ２がエチルである式（Ｖ）の二酸を与えた（１６４ｍ
ｇ、９６，２％）。

【００３３】水（１ｍｌ）中の前記二酸（４２ｍｇ；０
，１４６ミリモル）の溶液を室温で５時間ＮａＨｇ５％
（１０５０ｍｇ、２，２８ミリモルＮａ）によって処理
して、式（Ｉ）のインドールの１位及び３位での式（Ｖ
Ｉ）のナトリウム塩を生成させた。ｎ−ＢｕＯＨ−Ａｃ
ＯＨ−Ｈ２Ｏ（３：２：１）溶出によるシリカ上での薄
層クロマトグラフィーは、式（Ｉ）のインドールの天然
に存在するＳＳ異性体と同じＲｆ値を有する一つの主要
なスポットを示した。この反応混合物を重力及び濾過に
よって残留する水銀から分離し、次にカチオン交換Ｂｉ
ｏＲａｄ、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８　　１００〜２００メッシ
ュ（５ｍｌ）上でクロマトグラフ分離した。水性アンモ
ニア（５％、２０ｍｌ）による溶出は、淡黄色ガラス状
式（Ｉ）（４つのジアステレオマー）のインドールを生
成させた。次に、この生成物を凍結乾燥して、泡状生成
物（４０ｍｇ、９３，９％）を得た。

【００３４】生成物（４０ｍｇ）の４つの異性体の混合
物を１ｍｌの水の中に溶解し、そして１モル当量の１規
定の水性ＨＣｌをそれにゆっくりと添加して、白い沈殿
を生成させ、これを瀘過した。この沈殿を１モル当量の
１規定水性ＮａＯＨ中に溶解し、カチオン交換ＢｉｏＲ
ａｄ、ＡＧ　　５０Ｗ−Ｘ８　　１００〜２００メッシ
ュ（５ｍｌ）上でクロマトグラフ分離した。水性アンモ
ニア（５％、１０ｍｌ）による溶出は、２つの鏡像異性
体（ＳＳジアステレオマー（天然に存在する）及びＲＲ
ジアステレオマー）の精製された５０：５０混合物とし
ての生成物を与えた。この混合物は甘味を有する。この
混合物を凍結乾燥して２５ｍｇの生成物を生成させた。

【００３５】実施例２ 実施例１の手順をくり返したが、ただし最初に、実施例
１の乾いたエーテルの代わりに溶媒としてテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）を使用し、実施例１と同じやり方で臭
化エチルマグネシウムを製造した。同様に、メチルブロ
モメタクリレートは、乾いたベンゼンの代わりにＴＨＦ
中に添加溶解させ、そしてこの添加は−２０℃で＜３分
の時間の間に一滴ずつ行われた。実施例１におけるよう
な撹拌及び冷却の後で、ＴＨＦを真空下で留去し、そし
て水性残査を酢酸エチルによって抽出し、無水ＭｇＳＯ
４によって乾燥しそして真空下で濃縮すると、黄色のシ
ロップが得られた。シリカ（１３０ｇ）の上でのトルエ
ン−酢酸エチル（１９：１）溶出によるクロマトグラフ
ィーは、いくらかの未反応インドール（２３０ｍｇ、１
９，６％）、引き続いて薄茶色の結晶としての式（ＩＩ
）のインドールエステル（１，３６ｇ、６３，２％）を
与えた。

【００３６】実施例２においては、このメチルブロモメ
タクリレートは、メチルアクリレート（１０３ｇ、１，
２モル）、パラホルムアルデヒド（５４，２ｇ、１，８
モル）及びＤＡＢＣＯ（６，７２ｇ、６０ミリモル）を
一緒に２５０ｍｌのオートクレーブ中で９５℃で４時間
撹拌することによって製造した。冷却すると、粗製アル
コール−エーテル混合物（１５０ｇ）が得られ、これを
４８％水性ＨＢｒ（２４０ｇ）中に溶解しそして氷水に
よって約３５℃に冷却した後でそれを通してバブルした
ＨＢｒによって飽和させ、引き続いて３５℃で２時間撹
拌した。次に、反応混合物を氷水で冷却し、そしてヘキ
サンで抽出した。層として分離したヘキサンを水で６回
洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥しそして真空（２０ｍｍ
Ｈｇ）下で抽出した。このようにして得られた粗製のメ
チルブロモメタクリレートを、ドライアイス／アセトン
浴中で冷却された受けフラスコを使用して高真空（２２
℃／０，２ｍｍＨｇ）下で蒸留して精製されたメチルブ
ロモメタクリレート生成物（５２ｇ、４５％）を得た。

【００３７】その後は実施例１の手順に従ったが、実施
例２における上記のステップは、特に式（ＩＩ）のイン
ドールエステル及びメチルブロモメタクリレートの収率
に関して、実施例１中の対応するステップを越える改良
である。

【００３８】これら実施例によって示されたようにおお
むね高い収率のために本発明の方法は、式（Ｉ）のイン
ドール並びにその塩及び内部縮合生成物の公知の製造方
法を越えるかなりの改良を提供することが認識されるは
ずである。

【００３９】さらにまた、本開示の精神及び／または範
囲から逸脱することなく、式（Ｉ）のインドール及び本
明細書中で述べられたような関連する化合物を製造する
方法に関して可能な多くの詳細な変更が明らかに存在す
ることも認識されるはずである。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）、即ち 【化１】 で表される３−（１−アミノ−１，３−ジカルボキシ−
   ３−ヒドロキシ−ブ−４−チル）インドール並びに１位
   及び／または３位でのその塩並びにその内部縮合生成物
   の製造方法であって、式（ＩＩ）、即ち【化２】 ［式中、Ｒ０は適当な脱離基又は適当な除去可能な活性
   基であり、Ｒ１はＨまたは置換されていてもよいアルキ
   ル、アリール若しくはアラルキル基である］の不飽和カ
   ルボキシレート出発物質を式（ＩＩＩ）、即ち【化３】 ［式中、Ｘは、前記式（ＩＩＩ）の化合物を有機溶媒中
   に溶解させるとき、塩基の存在下でニトリルオキシドの
   生成に導く基であり、Ｒ２は、Ｈまたは置換されていて
   もよいアルキル、アリール若しくはアラルキル基である
   ］の置換されたアルキルヒドロキシイミノカルボキシレ
   ート出発物質と、出発物質間に１，３−双極子付加反応
   が起きるような反応条件下で反応させて、式（ＩＶ）、
   即ち 【化４】 のジエステルを生成させる；式（ＩＶ）のジエステルを
   鹸化して、式（Ｖ）、即ち 【化５】 の二酸を生成させる；式（Ｖ）の二酸を還元して式（Ｖ
   Ｉ）、即ち 【化６】 ［式中、（ｃａｔ）は、Ｈまたは一価のカチオンである
   ］の化合物を生成させる；そしてもし必要ならば、Ｒ０
   をインドール基によって置換する；ステップから成る方
   法。
2. 【請求項２】式（ＩＩ）の不飽和カルボキシレート出発
   物質が、式中Ｒ０がインドール基である不飽和インドリ
   ルエステルである、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】式（ＩＩ）の不飽和カルボキシレート出発
   物質が、式中Ｒ１がメチルであるものである、請求項１
   または２記載の方法。
4. 【請求項４】反応 【化７】 に従って、臭化エチルマグネシウムの存在下でインドー
   ルをメチルブロモメタクリレートと反応させることによ
   って、式（ＩＩ）［式中、Ｒ１がメチルである］の不飽
   和インドリルエステル出発物質を製造する予備ステップ
   を含む、請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の出発物質のお
   互いの反応が、トリエチルアミンの存在下で有機溶媒中
   の溶液中で実施される、請求項１から４のいずれか１項
   に記載の方法。
6. 【請求項６】式（ＩＩＩ）の置換されたアルキルヒドロ
   キシイミノカルボキシレート出発物質がエチルクロロ（
   ヒドロキシイミノ）アセテートである、請求項１から５
   のいずれか１項に記載の方法。
7. 【請求項７】式（ＩＶ）のジエステルの鹸化が水酸化カ
   リウムによって実施される、請求項１から６のいずれか
   １項に記載の方法。
8. 【請求項８】式（Ｖ）の二酸を還元して式（ＶＩ）［式
   中、（ｃａｔ）はＮａである］の化合物を生成させる請
   求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
9. 【請求項９】式（ＶＩ）のナトリウム塩をカチオン交換
   によって４つのジアステレオマーの混合物としての式（
   Ｉ）のインドールに変換するステップを含む、請求項８
   記載の方法。
10. 【請求項１０】前記式（Ｉ）のインドールを水性溶媒中
    に溶解させ、このようにして生成された溶液に酸を添加
    して該インドールのＳＳ及びＲＲジアステレオマーを沈
    殿させることによる、ＳＳ及びＲＲジアステレオマーを
    インドールの残りのジアステレオマーから分離すること
    を含む、請求項９記載の方法。
11. 【請求項１１】請求項１から１０のいずれか１項記載の
    方法に従って製造されたすべての、３−（１−アミノ−
    １，３−ジカルボキシ−３−ヒドロキシ−ブ−４−チル
    ）インドール並びに１位及び／または３位でのその塩並
    びにその内部縮合生成物。