JPH0419208B2

JPH0419208B2 -

Info

Publication number: JPH0419208B2
Application number: JP59043751A
Authority: JP
Inventors: Oonori Tsuru; Tadashi Yoshimoto; Hisao Hagiwara; Kunio Sumi
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1984-03-09
Filing date: 1984-03-09
Publication date: 1992-03-30
Also published as: DE154353T1; US4687778A; CA1237987A; EP0154353A3; EP0154353A2; EP0154353B1; JPS60188317A; DE3574251D1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な抗健忘症剤に関する。さらに詳しく言えば、本発明は一般式、［式中、Ａはアミノ酸化学におけるアミノ基の保
護基、Ｘはアミノ酸残基を示す。］で表わされる
プロリナール誘導体を有効成分として含有するこ
とを特徴とする抗健忘症剤に関する。近年、バゾプレツシン、オキシトシン等のペプ
チドホルモンが記憶に関与していることが明らか
にされた。すなわち、これらのペプチドホルモン
を実験的な健忘症ラツト等に投与すると明らかな
記憶の回復が見られ、また人に対する臨床試験に
おいても同様の効果を有することが報告されてい
る（Science、211巻、601〜603ページ、1981年；
Brain Research、157巻、414〜417ページ、1978
年）。これらのペプチドホルモンは何れもプロリ
ンを含有し、脳内に存在することが明らかにされ
ており、内在性のペプチダーゼにより代謝される
であろうと推定されているが、その中でも特にプ
ロリン特異性エンドペプチダーゼ（post−
proline cleaving enzyme）はその特異性から多
くのプロリン含有ペプチドホルモンの代謝に係わ
つているものと推定されている。プロリン特異性エンドペプチダーゼの阻害剤の
検索は以前より多岐にわたり行われているが、こ
れらの中でＮ−ベンジルオキシカルボニル−グリ
シル−Ｌ−プロリル−クロロメタンおよびＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−プロリ
ナールが強い阻害活性を持つことが明らかにされ
た（Biochemistry、16巻、2942〜2948ページ、
1977年；Journal of Neurochemistry、41巻、69
〜75ページ、1983年）。本発明者等は種々研究し
た結果、前掲一般式で表されるプロリナール誘導
体が優れた抗健忘症作用を示すことを見出した。前掲一般式で表わされるプロリナール誘導体が
優れた抗健忘症作用を示すことは、本発明者等に
よつて初めて見出されたものであり、本発明はか
かる知見に基づくものである。本発明者等はラツトにおける受動的回避学習に
対する前掲一般式で表されるプロリナール誘導体
の効果を詳細に検討した結果、前掲一般式で表さ
れるプロリナール誘導体が腹腔内投与または経口
投与により著しく優れた抗健忘症作用を示し、か
つ毒性の少ない安全な物質であり、例えば老人性
痴呆症薬として有用であることを見出した。従つ
て、本発明は前掲一般式で表されるプロリナール
誘導体を有効成分として含有することを特徴とす
る抗健忘症剤を提供するものである。以下に、本
発明を詳細に説明する。まず、本発明者等により確認された前掲一般式
で表されるプロリナール誘導体の抗健忘症作用並
びに毒性について述べる。１抗健忘症作用実験例１抗健忘症作用の検定方法は、Int.Symp.on
Pharmacology of Learning and Memory（1982
年）に記載の久保田、林等の方法に準じて行い、
前掲一般式で表されるプロリナール誘導体の受動
回避行動に対する効果を測定した。なお、当該試
験に用いた受動回避試験箱は格子状電極床（縦15
cm、横30cm）とその右後方に置かれた台（縦15
cm、横15cm、高さ４cm）から成り、床には、1.7
ｍＡの電流を流すことが可能であり、中を観察で
きるように透明なプラスチツクで作成された箱で
ある。雄性Wistar SLC系ラツト（体重100〜150ｇ）
を受動回避試験箱の上に置き、ラツトが床に降り
たとき電流を流し、台に上がるまで流し続けた。
ラツトが15秒以上台の上に留つた時点で学習した
と見なし箱から取り出した。電気シヨツクの回数
は普通２〜３回であつた。また、ラツトの不揃い
を避けるため、最初に床に降りるのに10秒以上要
したもの、５回以上床に降りたものについては除
外した。学習を行つたラツトについては第１群の
コントロール群には0.5％CMC溶液を、それ以外
の群には臭化水素酸スコボラミン３mg／Kgを腹腔
内に投与し、実験的な健忘症ラツトを作成した。
被検化合物である前掲一般式のプロリナール誘導
体は学習終了１時間後に表１および表２に示した
投与量で腹腔内投与または経口投与した。なお、
用いた薬剤はすべて0.5％CMC溶液に溶解または
懸濁したものである。これらの試験結果は表１お
よび表２に示すとおりであり、腹腔内投与および
経口投与においてコントロールに比較して
latency timeの有意な延長を認めた。２毒性試験実験例２４周令の体重15〜20ｇのICR系雄性マウスを用
いLD₅₀を求めた。マウスに前掲一般式のプロリ
ナール誘導体を経口投与ならびに腹腔内投与し、
LD₅₀を算出した。これらの試験結果は表３に示
すとおりである。以上の試験結果から前掲一般式のプロリナール
誘導体が優れた抗健忘症作用を有することならび
に毒性の低い薬剤として、老人性痴呆症の如き記
憶障害の治療のために使用し得ることが判る。前掲一般式のプロリナール誘導体の投与は、静
脈内注射、皮下注射、筋肉内注射などの各種注射
あるいは経口投与など種々の方法によつて行うこ
とができるが、特に好ましいものは経口投与なら
びに静脈内投与でありその投与量は、経口投与の
場合は１日１〜900mg、特に５〜500mgの範囲が好
ましく、静脈内投与の場合は１日0.5〜500mg、特
に１〜200mgが好ましい。本発明の抗健忘症剤の調製は、種々の剤型に従
つて任意に各種製剤の調製に慣用されている方法
を選択して行うことができる。本発明の抗健忘症
剤の剤型の例をあげて言えば胃・腸管から吸収す
るのに適した形態、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、軟カプセル剤、経口用液体製剤など
は好適な例である。経口用液体製剤としては、水
性または油性の懸濁液、溶液、シロツプ、エリキ
シル剤などが例示される。注射用製剤は、一定投
与量のアンプルとしてもよく、また多投与量容器
に収納してもよい。これらの剤型には防腐剤、溶
解補助剤などの添加剤を使用することができる。
液体製剤の剤型は懸濁液、溶液、油性または水性
のビヒクル中の乳液などのいずれの剤型であつて
もよく、懸濁化剤の如き添加剤を含んでいてもよ
い。本発明の抗健忘症剤においては各種の製剤に応
じて、前記の有効成分は通常、0.1％以上、好ま
しくは１〜50％の含量で含有される。以下に本発明の抗健忘症剤の有効成分である前
掲一般式のプロリナール誘導体の製造例を掲げ
る。なお、アミノ酸はグリシン以外はすべてＬ−
型のものを示す。例中で使用されているアミノ酸
残基の略号は下記のとおりである。 Ala：アラニン Gly：グリシン Phe：フエニルアラニン Pro：プロリン Val：バリン Leu：ロイシン Ser：セリン Tyr：チロシンまた、下記の略号は、それぞれ下記の化合物を
略記したものである。 DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド WSCD・HCl：１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 HOSu：Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド THF：テトラヒドロフラン DMSO：ジメチルスルフオキサイド DMF：ジメチルホルムアミドまた、下記の略号で表される基は、いずれも各
アミノ酸構造のアミノ基に存在するアミノ酸化学
における保護基である。Ｚ：ベンジルオキシカルボニルｔ−Boc：ｔ−ブチルオキシカルボニル Ac：アセチル製造例１Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アラニル−プ
ロリナールの（式１）の製造Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アラニン22.3
ｇをTHF200mlに溶解し、食塩・氷で冷却しなが
らHOSu11.5ｇおよびDCC20.6ｇを加え、４℃で
21時間撹拌する。反応後をろ過し、ろ液を留去し
て半固形物を得、イソプロピルアルコールから再
結晶し白色固形物を得る。これに470mlのTHFを
加えて溶かし、Ｌ−プロリノール7.4ｇを加え、
室温で72時間撹拌する。THFを留去後酢酸エチ
ル300mlに溶解し、1M Na₂CO₃100mlで洗浄し、
無水Na₂SO₄で脱水後蒸発乾固する。得られた油
状物にWSCD・HCl32.4ｇおよび再蒸溜した
DMSO180mlを加え、10分間撹拌し、続いて2M
無水H₃PO₄のDMSO溶液６mlを加えさらに２時
間撹拌する。360mlの1Mリン酸カリウム緩衝液PH
7.5で反応を止めた後、酢酸エチル250mlで抽出し
無水Na₂SO₄で乾燥する。酢酸エチルを留去し、
残渣を250mlのエタノールに溶かし、350mlの水に
溶かした200ｇのNaHSO₃を加え10分間激しく撹
拌する。エタノールを約350mlまで濃縮後、100ml
のエーテルで未反応物を二回除去し、PH９となる
まで固体のNa₂CO₃を加え５分後にエーテル100
mlで二回抽出する。エーテルを留去し油状物質を
得る。（収量2.9ｇ、収率9.9％）。製造例２Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシル−プ
ロリナール（式２）の製造Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシン17.7
ｇTHF200mlに溶解し、食塩・氷で冷却しながら
HOSu11.5ｇおよびDCC20.6ｇを加え、４℃で21
時間撹拌する。反応液をろ過し、ろ液を留去して
半固形物を得、イソプロピルアルコールから再結
晶し白色固形物を得る。これに600mlのTHFを加
えて溶かし、Ｌ−プロリノール9.2ｇを加え、室
温で72時間撹拌する。THFを留去後酢酸エチル
300mlに溶解し、1M Na₂CO₃100mlで洗浄し、無
水Na₂SO₄で脱水後蒸発乾固する。得られた油状
物にWSCD・HCl38.7ｇおよび再蒸溜した
DMSO155mlを加え、10分間撹拌し、続いて2M
無水H₃PO₄のDMSO溶液7.7mlを加えさらに２時
間撹拌する。360mlの1Mリン酸カリウム緩衝液PH
7.5で反応を止めた後、酢酸エチル250mlで抽出し
無水Na₂SO₄で乾燥する。酢酸エチルを留去し、
残渣を300mlのエタノールに溶かし、350mlの水に
溶かした200mlのNaHSO₃を加え10分間激しく撹
拌する。エタノールを約350mlまで濃縮後、100ml
のエーテルで未反応物を二回除去し、PH９となる
まで固体のNa₂CO₃を加え５分後にエーテル100
mlで二回抽出する。エーテルを留去し油状物質を
得る。（収量4.5ｇ、収率15.6％）。製造例３Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−バリル−プロ
リナール（式３）の製造Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−バリン22.1ｇ
をTHF200mlに溶解し、食塩・氷で冷却しながら
HOSu11.5ｇおよびDCC20.6ｇを加え、４℃で21
時間撹拌する。反応液をろ過し、ろ液を留去して
半固形物を得、イソプロピルアルコールから再結
晶し白色固形物を得る。これに470mlのTHFを加
えて溶かし、Ｌ−プロリノール8.6ｇを加え、室
温で72時間撹拌する。THFを留去後酢酸エチル
300mlに溶解し、1M Na₂CO₃100mlで洗浄し、無
水Na₂SO₄で脱水後蒸発乾固する。得られた油状
物にWSCD・HCl43.1ｇおよび再蒸溜した
DMSO150mlを加え、10分間撹拌し、続いて2M
無水H₃PO₄のDMSO溶液７mlを加えさらに２時
間撹拌する。300mlの1Mリン酸カリウム緩衝液PH
7.5で反応を止めた後、酢酸エチル200mlで抽出し
無水Na₂SO₄で乾燥する。酢酸エチルを留去し、
残渣を200mlのエタノールに溶かし、350mlの水に
溶かした200ｇのNaHSO₃を加え10分間激しく撹
拌する。エタノールを約350mlまで濃縮後、100ml
のエーテルで未反応物を二回除去し、PH９となる
まで固体のNa₂CO₃を加え５分後にエーテル100
mlで二回抽出する。エーテルを留去し油状物質を
得る。（収量5.7ｇ、収率17.2ｇ）。製造例４Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−プロリル−プ
ロリナール（式４）の製造Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−プロリン22.1
ｇをTHF200mlに溶解し、食塩・氷で冷却しなが
らHOSu11.5ｇおよびDCC20.6ｇを加え、４℃で
21時間撹拌する。反応液をろ過し、ろ液を留去し
て半固形物を得、イソプロピルアルコールから再
結晶し白色固形物を得る。これに450mlのTHFを
加えて溶かし、Ｌ−プロリノール8.2ｇを加え、
室温で72時間撹拌する。THFを留去後酢酸エチ
ル300mlに溶解し、1M Na₂CO₃100mlで洗浄し、
無水Na₂SO₄で脱水後蒸発乾固する。得られた白
色固形物にWSCD・HCl40.5ｇおよび再蒸溜した
DMSO150mlを加え、10分間撹拌し、続いて2M
無水H₃PO₄のDMSO溶液6.3mlを加えさらに２時
間撹拌する。350mlの1Mリン酸カリウム緩衝液PH
7.5で反応を止めた後、酢酸エチル200mlで抽出し
無水Na₂SO₄で乾燥する。酢酸エチルを留去し、
残渣を200mlのエタノールに溶かし、350mlの水に
溶かした200ｇのNaHSO₃を加え10分間激しく撹
拌する。エタノールを約350mlまで濃縮後、100ml
のエーテルで未反応物を二回除去し、PH９となる
まで固体のNa₂CO₃を加え５分後にエーテル100
mlで二回抽出する。エーテルを留去し油状物質を
得る。（収量3.4ｇ、収率10.3％）。製造例５Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ロイシル−プ
ロリナール（式５）の製造Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ロイシン26.5
ｇをTHF200mlに溶解し、食塩・氷で冷却しなが
らHOSu11.5ｇおよびDCC20.6ｇを加え、４℃で
21時間撹拌する。反応液をろ過し、ろ液を留去し
て半固形物を得、イソプロピルアルコールから再
結晶し白色固形物を得る。これに450mlのTHFを
加えて溶かし、Ｌ−プロリノール7.9ｇを加え、
室温で72時間撹拌する。THFを留去後酢酸エチ
ル300mlに溶解し、1M Na₂CO₃100mlで洗浄し、
無水Na₂SO₄で脱水後蒸発乾固する。得られた油
状物にWSCD・HCl33.5ｇおよび再蒸溜した
DMSO140mlを加え、10分間撹拌し、続いて2M
無水H₃PO₄のDMSO溶液6.2mlを加えさらに２時
間撹拌する。350mlの1Mリン酸カリウム緩衝液PH
7.5で反応を止めた後、酢酸エチル300mlで抽出し
無水Na₂SO₄で乾燥する。酢酸エチルを留去し、
残渣を300mlのエタノールに溶かし、350mlの水に
溶かした200ｇのNaHSO₃を加え10分間激しく撹
拌する。エタノールを約350mlまで濃縮後、100ml
のエーテルで未反応物を二回除去し、PH９となる
まで固体のNa₂CO₃を加え５分後にエーテル100
mlで二回抽出する。エーテルを留去し油状物質を
得る。（収量4.2ｇ、収率12.1％）。製造例６ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニル−プロ
リナール（式６）の製造ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニン18.9ｇ
をTHF200mlに溶解し、食塩・氷で冷却しながら
HOSu11.5ｇおよびDCC20.6ｇを加え、４℃で21
時間撹拌する。反応液をろ過し、ろ液を留去して
半固形物を得、クロロホルムから再結晶し白色固
形物を得る。これに400mlのTHFを加えて溶か
し、Ｌ−プロリノール7.5ｇを加え、室温で72時
間撹拌する。THFを留去後酢酸エチル300mlに溶
解し、1M Na₂CO₃100mlで洗浄し、無水Na₂SO₄
で脱水後蒸発乾固する。得られた油状物に
WSCD・HCl32.5ｇおよび再蒸溜したDMSO130
mlを加え、10分間撹拌し、続いて2M無水H₃PO₄
のDMSO溶液６mlを加えさらに２時間撹拌する。
300mlの1Mリン酸カリウム緩衝液PH7.5で反応を
止めた後、酢酸エチル250mlで抽出し無水
Na₂SO₄で乾燥する。酢酸エチルを留去し、残渣
を250mlのエタノールに溶かし、350mlの水に溶か
した200ｇのNaHSO₃を加え10分間激しく撹拌す
る。エタノールを約350mlまで濃縮後、100mlのエ
ーテルで未反応物を二回除去し、PH９となるまで
固体のNa₂CO₃を加え５分後にエーテル100mlで
二回抽出する。エーテルを留去し油状物質を得
る。（収量1.2ｇ、収率4.5％）。製造例７ｔ−ブチルオキシカルボニル−フエニルアラニ
ン−プロリナール（式７）の製造ｔ−ブチルオキシカルボニル−フエニルアラニ
ン29.9ｇをTHF200mlに溶解し、食塩・氷で冷却
しながらHOSu11.5ｇおよびDCC20.6ｇを加え、
４℃で21時間撹拌する。反応液をろ過し、ろ液を
留去して半固形物を得、クロロホルムから再結晶
し白色固形物を得る。これに400mlのTHFを加え
て溶かし、Ｌ−プロリノール7.4ｇを加え、室温
で72時間撹拌する。THFを留去後酢酸エチル300
mlに溶解し、1M Na₂CO₃100mlで洗浄し、無水
Na₂SO₄で脱水後蒸発乾固する。得られた油状物
にWSCD・HCl29.2ｇおよび再蒸溜した
DMSO120mlを加え、10分間撹拌し、続いて2M
無水H₃PO₄のDMSO溶液5.8mlを加えさらに２時
間撹拌する。300mlの1Mリン酸カリウム緩衝液PH
7.5で反応を止めた後、酢酸エチル250mlで抽出し
無水Na₂SO₄で乾燥する。酢酸エチルを留去し、
残渣を250mlのエタノールに溶かし、350mlの水に
溶かした200ｇのNaHSO₃を加え10分間激しく撹
拌する。エタノールを約350mlまで濃縮後、100ml
のエーテルで未反応物を二回除去し、PH９となる
まで固体のNa₂CO₃を加え５分後にエーテル100
mlで二回抽出する。エーテルを留去し油状物質を
得る。（収量3.3ｇ、収率8.4％）。製造例８ｔ−ブチルオキシカルボニル−セリル−プロリ
ナール（式８）の製造ｔ−ブチルオキシカルボニル−セリン20.5ｇを
THF200mlに溶解し、食塩・氷で冷却しながら
HOSu11.5ｇおよびDCC20.6ｇを加え、４℃で21
時間撹拌する。反応液をろ過し、ろ液を留去して
半固形物を得、クロロホルムから再結晶し白色固
形物を得る。これに450mlのTHFを加えて溶か
し、Ｌ−プロリノール18.0ｇを加え、室温で72時
間撹拌する。THFを留去後酢酸エチル330mlに溶
解し、1M Na₂CO₃100mlで洗浄し、無水Na₂SO₄
で脱水後蒸発乾固する。得られた油状物に
WSCD・HCl36.9ｇおよび再蒸溜したDMSO150
mlを加え、10分間撹拌し、続いて2M無水H₃PO₄
のDMSO溶液6.5mlを加えさらに２時間撹拌する。
300mlの1Mリン酸カリウム緩衝液PH7.5で反応を
止めた後、酢酸エチル300mlで抽出し無水
Na₂SO₄で乾燥する。酢酸エチルを留去し、残渣
を250mlのエタノールに溶かし、350mlの水に溶か
した200ｇのNaHSO₃を加え10分間激しく撹拌す
る。エタノールを約350mlまで濃縮後、100mlのエ
ーテルで未反応物を二回除去し、PH９となるまで
固体のNa₂CO₃を加え５分後にエーテル100mlで
二回抽出する。エーテルを留去し油状物質を得
る。（収量2.1ｇ、収率7.3％）。製造例９ｔ−ブチルオキシカルボニル−チロシル−プロ
リナール（式９）の製造ｔ−ブチルオキシカルボニル−チロシン28.1ｇ
をTHF200mlに溶解し、食塩・氷で冷却しながら
HOSu11.5ｇおよびDCC20.6ｇを加え、４℃で21
時間撹拌する。反応液をろ過し、ろ液を留去して
半固形物を得、クロロホルムから再結晶し白色固
形物を得る。これに500mlのTHFを加えて溶か
し、Ｌ−プロリノール6.0ｇを加え、室温で72時
間撹拌する。THFを留去後酢酸エチル200mlに溶
解し、1M Na₂CO₃100mlで洗浄し、無水Na₂SO₄
で脱水後蒸発乾固する。得られた油状物に
WSCD・HCl20.3ｇおよび再蒸溜したDMSO90ml
を加え、10分間撹拌し、続いて2M無水H₃PO₄の
DMSO溶液3.9mlを加えさらに２時間撹拌する。
300mlの1Mリン酸カリウム緩衝液PH7.5で反応を
止めた後、酢酸エチル300mlで抽出し無水
Na₂SO₄で乾燥する。酢酸エチルを留去し、残渣
を200mlのエタノールに溶かし、350mlの水に溶か
した200ｇのNaHSO₃を加え10分間激しく撹拌す
る。エタノールを約350mlまで濃縮後、100mlのエ
ーテルで未反応物を二回除去し、PH９となるまで
固体のNa₂CO₃を加え５分後にエーテル100mlで
二回抽出する。エーテルを留去し油状物質を得
る。（収量0.8ｇ、収率2.2％）。製造例 10 アセチル−グリシル−プロリナール（式10）の
製造アセチル−グリシン11.7ｇをDMF150mlに溶解
し、HOSu11.5ｇおよびDCC20.6ｇを加え、室温
で21時間撹拌する。反応液をろ過し、ろ液を減圧
下で留去して半固形物を得、クロロホルムから再
結晶し白色固形物を得る。これに350mlのTHFを
加えて溶かし、Ｌ−プロリノール4.2ｇを加え、
室温で72時間撹拌する。THFを留去後酢酸エチ
ル200mlに溶解し、1M Na₂CO₃100mlで洗浄し、
無水Na₂SO₄で脱水後蒸発乾固する。得られた油
状物にWSCD・HCl18.6ｇおよび再蒸溜した
DMSO75mlを加え、10分間撹拌し、続いて2M無
水H₃PO₄のDMSO溶液3.2mlを加えさらに２時間
撹拌する。160mlの1Mリン酸カリウム緩衝液PH
7.5で反応を止めた後、酢酸エチル150mlで抽出し
無水Na₂SO₄で乾燥する。酢酸エチルを留去し、
残渣を100mlのエタノールに溶かし、90mlの水に
溶かした50ｇのNaHSO₃を加え10分間激しく撹
拌する。エタノールを約90mlまで濃縮後、60mlの
エーテルで未反応物を二回除去し、PH９となるま
で固体のNa₂CO₃を加え５分後にエーテル60mlで
二回抽出する。エーテルを留去し油状物質を得
る。（収量0.3ｇ、収率1.5％）。製造例 11 アセチル−プロリル−プロリナール（式11）の
製造アセチル−プロリン15.7ｇをTHF200mlに溶解
し、食塩・氷で冷却しながらHOSu11.5ｇおよび
DCC20.6ｇを加え、４℃で21時間撹拌する。反応
液をろ過し、ろ液を留去して半固形物を得、イソ
プロピルアルコールから再結晶し白色固形物を得
る。これに400mlのTHFを加えて溶かし、Ｌ−プ
ロリノール7.5ｇを加え、室温で72時間撹拌する。
THFを留去後酢酸エチル300mlに溶解し、1M
Na₂CO₃100mlで洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水後蒸
発乾固する。得られた油状物にWSCD・HCl35.8
ｇおよび再蒸溜したDMSO160mlを加え、10分間
撹拌し、続いて2M無水H₃PO₄のDMSO溶液7.1ml
を加えさらに２時間撹拌する。300mlの1Mリン酸
カリウム緩衝液PH7.5で反応を止めた後、酢酸エ
チル350mlで抽出し無水Na₂SO₄で乾燥する。酢
酸エチルを留去し、残渣を300mlのエタノールに
溶かし、350mlの水に溶かした200ｇのNaHSO₃
を加え10分間激しく撹拌する。エタノールを約
300mlまで濃縮後、100mlのエーテルで未反応物を
二回除去し、PH９となるまで固体のNa₂CO₃を加
え５分後にエーテル100mlで二回抽出する。エー
テルを留去し油状物質を得る。（収量5.5ｇ、収率
23.5％）。次に、本発明の抗健忘症剤の具体的な製剤例を
掲げるが、本発明の抗健忘症剤の調製は以下の例
に限定されるものではない。製剤例１注射剤Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ−
プロリナール 10mg 硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン60モルエーテル
40mg ソルビタンモノステアレート２mg プロピレングリコール 60mg 精製大豆レシチン２mg コレステロール１mg ぶどう糖 50mg 蒸留水１ml （製造）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ
−プロリナール、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレ
ン60モルエーテル、ソルビタンモノステアレー
ト、プロピレングリコール、精製大豆レシチン、
コレステロールを約80℃の水浴上で混合融解して
均一にし、撹拌しながらこれに80℃の蒸留水を加
え撹拌可溶化した後、ぶどう糖を加え、蒸留水で
１mlとする。無菌ろ過後褐色アンプルに充填し、
融閉した。製剤例２軟カプセル剤ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−プ
ロリナール 20mg マクロゴール400 350mg プロピレングリコール 38mg グリチルリチン酸ジカリウム１mg ハツカ油１mg ゼラチン 122mg グリセリン 30.5mg Ｄ−ソルビトール液 12.2mg パラオキシ安息香酸エチル 0.8mg パラオキシ安息香酸プロピル 0.5mg （製造）ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−
プロリナール、マクロゴール400、グリチルリチ
ン酸ジカリウム、ハツカ油、プロピレングリコー
ルを均等に混和し懸濁液を製する。次にゼラチ
ン、グリセリン、Ｄ−ソルビトール液、パラオキ
シ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル
を用い、軟カプセル皮膜剤を製する。これらを用
いて軟カプセル剤に形成し充填する。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式、［式中、Ａはアミノ酸化学におけるアミノ基の保
護基、Ｘはアミノ酸残基を示す。］で表わされる
プロリナール誘導体を有効成分として含有するこ
とを特徴とする抗健忘症剤。