JPH0369323B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は徐放性を有する口腔粘膜用付着剤多糖
類に関し、さらに詳しくは薬剤を含有又は含浸さ
せたフイルム状多糖類ゲルからなる口腔粘膜用付
着剤に関する。

［従来の技術］ 口腔内疾患、例えば歯槽膿漏、口内炎、歯痛に
対しては従来より種々の薬物を軟膏や液剤等の形
で局部塗布する治療法がとられてきたが、このよ
うな方法では塗布後短時間のうちに唾液等に溶解
して飲み下されてしまい、薬効の持続時間を長く
保てないという欠点があつた。又、種々の疾患に
対し口腔粘膜から薬物を吸収させようとしてトロ
ーチ剤、バツカル剤などを用いることも行なわれ
ている。トローチ剤は口腔内疾患に対して局所的
に作用させるものであり、バツカル剤は口腔粘膜
から薬物を徐々に吸収させて口腔内疾患に限らず
種々の疾患を治療するものであるが、これらはい
ずれも唾液等で徐々に溶けるため口腔内での保有
時間が比較的短く、薬物吸収量の点でも充分とは
いえない状況にある。

全身的作用を目的とする薬物投与には経口投
与、注射等が一般的であるが、経口投与では消化
管における分解の速いものや、吸収されても体内
での代謝の速いものには適当でなく、胃腸障害等
をおこしやすいものにも適当でない。また、注射
は患者自身による投与が困難であり、患者に疼痛
を与えるばかりでなく、筋拘縮症を起す危険性も
ある。

近年、この様な薬物の新しい投与経路として経
皮吸収製剤や徐放性マイクロカプセル等が検討さ
れている。経皮吸収製剤は通例軟膏剤や貼付剤等
の形で投与されるが、皮膚の状態、年令、性別、
適用部位等により薬物吸収量や吸収速度が大きく
影響を受ける欠点がある。

マイクロカプセル化は薬物を徐放化するために
繁用される手法であり、相分離法、界面重合法、
スプレードライ法等により調製され、マイクロカ
プセル皮膜の種類や厚さにより放出特性を任意に
コントロールできる利点があるが、品質を一定に
保持するには高度の技術を必要とし、またマイコ
ロカプセル化に際してメチレンクロライド、トリ
クロロエタン等のハロゲン化アルキル等の毒性の
高い溶剤を必要とする場合も多く、作業上の衛生
管理や製品への残留等の問題がある。

一方、経皮吸収の欠点を補うべく、ゲル化能を
有する多糖類と被覆形成能を有する多糖類とを合
成フイルム等の支持体に塗布した歯肉粘膜用貼付
剤が提案されている（特開昭58−213709号）。

［発明が解決しようとする問題点］ しかしここに示された多糖類は単独では強度や
熱安定性が悪く、補強のために支持体を必要とす
るものであり、柔軟性、付着性及び特に使用感に
おいてより優れた特性を有する口腔粘膜用徐放性
付着剤が強く要望されているのが現状である。

本発明は、かかる現状に鑑み、上記のトローチ
剤、バツカル剤、経皮吸収剤等の有する欠点の無
い、つまり口腔粘膜等の様に唾液等で常に濡れた
状態でも優れた形態安定性を有し、粘膜への密着
性、柔軟性、薬効持続性に優れ、支持体が無くと
も充分に強度を有する新規な口腔粘膜用徐放性付
着剤を提供することにある。

［問題を解決するための手段］ 即ち、本発明の要旨はカラギーナンとガラクト
マンナンからなり、多価アルコール水溶液と薬効
成分とを含有するフイルム状多糖類からなる口腔
粘膜用徐放性付着剤にある。

多糖類としては酸性多糖類と中性多糖類とから
なるものが好ましく、酸性多糖類は硫酸化多糖類
であることが好ましい。又、硫酸化多糖類として
はカラギーナンとガラクトマンナンを用いる。カ
ラギーナンとガラクトマンナンの比率は20：80乃
至99：１であることが多糖類の強伸度及び加工性
に優れる点で好ましい。カラギーナンにガラクト
マンナンを加えて行くと破断強度、伸度、接着強
度、透明性とも向上して行く。しかし、さらにガ
ラクトマンナンを添加して行くと性能によりその
ピークを示す比率は異なるが、強度、伸度はピー
クを示した後低下して行く。従つて、カラギーナ
ンとガラクトマンナンの比率が20：80よりガラク
トマンナンが多くならないことが好ましい。カラ
ギーナンとガラクトマンナンの比率は35：65乃至
95：５であることがより好ましい。ガラクトマン
ナンとしてはどの様なものも用いることができる
が、中でもローカストビーンガムを用いることが
好ましい。

多糖類としてはカラギーナンとガラクトマンナ
ンとのかわりに例えばカラギーナンを単独で用い
てもフイルム状多糖類ゲルは出来、しかも従来の
ゼラチン等に比べると格段に強伸度、形態安定性
が優れているが、本発明の付着剤はさらに高い強
伸度を有するという特徴を有している。

多価アルコールは該付着剤に柔軟性を付与して
粘膜への密着をさせやすくするものであり、例え
ばソルビツト、ブドウ糖、庶糖、エチレングリコ
ール、ジエチレングリコール、トリエチレングリ
コール、ポリエチレングリコール、プロピレング
リコール、ポリプロピレングリコール、ブタンジ
オール、クリセリンを挙げることができ、これら
を組合わせて用いることもできる。特にグリセリ
ン又はプロピレングリコール単独、又はグリセリ
ンとソルビトールの組合わせが好ましい。この多
価アルコールにはゲルプレート表面の乾燥による
被膜形成を抑制し、薬効成分の徐放性を高める効
果もある。

又、フイルム状多糖類ゲルに多価アルコールが
含有されていると、フイルム状多糖類ゲルを水中
に投入したときのゲルの溶解温度が高くなり、薬
液等を後からゲルに吸収させる場合、その際に若
干加熱することも可能となるため有益である。本
発明においては、水溶液中のアルコール濃度及び
フイルム状多糖類ゲル中の該水溶液濃度を限定さ
れるものではなく、また、フイルム状多糖類ゲル
を作成、乾燥させた後に薬効成分を含有する水溶
液等を含浸させることもあるので、水溶液中のア
ルコール濃度及び該多糖類ゲルや該ゲルからなる
口腔粘膜用徐放性付着剤中の該水溶液の濃度を特
定することは困難である。但し、フイルム状多糖
類ゲルの製造にあたつては、その操作性から水と
多価アルコールとの比率は95：５乃至40：60であ
る水溶液を用いることが好ましい。40：60より水
が少なくなると多糖類を実質的に均一に溶解する
ことが困難となる。逆に95：５より水が多くなる
と多価アルコールの持つ保水性を充分に発揮でき
なくなる傾向にある。

また、多価アルコール水溶液に溶解する多糖類
の濃度は0.1乃至50重量％であることが好ましい。
50重量％を越えると均一に溶解するのが困難とな
り、0.1重量％より低い濃度では多糖類のゲル化
能が充分発揮できなくなる。但し、該付着剤は水
分が少ない状態で口腔粘膜に貼り付けるため、そ
の状態での付着性から多糖類に対する多価アルコ
ールの量は40％以下であることが好ましく、30％
以下であることがより好ましい。

フイルム状多糖類ゲルに配合又は含浸させる薬
剤は治療対象となる疾病に応じて選択することが
できるが、例えば、セフアレキシン、アンシピリ
ン、硫酸フラジオマイシン、インドメタシン、ジ
クロフエナツクナトリウム、ニトログリセリン、
硝酸イソソルビド、ニフエジピン、臭化水素酸ス
コポラミン、酢酸ヒドロコルチゾン、フルオシノ
ロンアセトニド等を挙げることができる。

これら薬効成分の他に更に矯味剤、着香剤、着
色剤等の各種添加剤を適宜配合してもよい。

本発明のフイルム状多糖類ゲルは例えばカラギ
ーナンとローカストビーンガムの混合物を少量の
多価アルコールで湿潤させた後、多価アルコール
水溶液中に分散させ、加熱溶解させて得られる溶
液を熱時、スリツトより押し出したり、流延した
りして平板状に成形し、これを冷却することによ
り得ることができる。

薬剤は上記加熱溶解した溶液に添加してもよ
く、出来上がつたフイルム状多糖類ゲルに薬剤の
溶液又は分散液を含浸してもよい。多糖類ゲルに
後から薬剤を添加する場合、添加前に該多糖類ゲ
ルを乾燥して含有する水分の少なくとも一部を揮
散せしめることが好ましい。水分を揮散させたゲ
ルは吸水能が高く、低温度でも薬剤を高度に吸収
させることができる。

付着剤の厚みはとくに制限されるものではない
が水分量を10〜50％まで乾燥させた状態で50〜
2000μ、好ましくは200〜1000μの範囲である。

本発明の口腔粘膜用付着剤は水分含有量を50％
以下、例えば10〜30％にまで乾燥させると通常の
皮膚貼付剤に見られる様な表面粘着性を示さず、
取り扱いが容易である。しかも、口腔内に入れる
と唾液を吸収して粘着性を発現する様になり、粘
膜に密着する。

出来上がつた口腔粘膜用付着剤は適当な寸法に
切断された後、通常外気と遮断する様ポリオレフ
インやセロフアン等適切な包装材で、包装されて
保存される。

［実施例］ 本発明を以下に実施例を用いてさらに詳しく説
明する。

実施例 １ カウンターカチオンがナトリウムである精製カ
ラギーナン15ｇと精製ローカストビーンガム15ｇ
とをあらかじめ粉体ブレンドし、これを水700ml
中に分散させ、これを撹拌下に85℃に加熱して溶
解させ、均一な水溶液とした。又、別にグリセリ
ン８ｇと硫酸フラジオマイシン25ｇを充分に混合
した混合溶液を調製した。この全溶液を上記の水
溶液に添加し、さらに85℃に保つたまま撹拌を続
け均一に分散させた。次にこの溶液を熱時に薄層
クロマトグラフ用アプリケータを用いて流延成形
して厚み360μのフイルム状多糖類ゲルを作成し
た。これを温度120℃のホツトプレート上で10分
乾燥した後４cm×１cmの大きさに裁断し、厚み
178μの付着剤を作成した。この付着剤は多糖類
が35重量％、グリセリン10％、水27％、硫酸フラ
ジオマイシン28％であつた。

この付着剤の強度は17.4Kg／cm²、伸度は227％
であつた。この付着剤を歯肉に貼り、使用感、形
態安定性を調べたところ密着性、使用感とも良好
であり、布やフイルム等の支持体がなくとも口腔
粘膜用付着剤として充分に使用できることがわか
つた。

このフイルム状多糖類ゲルについて、生理的食
塩水を放出液として、37℃でその放出性を試験し
た。結果は以下に示すように良好な徐放性を示し
た。

放出時間（分） 放出率（％） 10 12 30 26 60 38 150 56 180 70 実施例 ２ 硫酸フラジオマイシンを用いなかつた以外は実
施例１と同様にして厚み360μのフイルム状多糖
類ゲルを作成し120℃のホツトプレート上で10分
乾燥し、厚み178μのゲルプレートを作成した。
このフイルム状多糖類ゲルは105℃、時間の加熱
減量測定から多糖類70重量％、グリセリン19重量
％、水11重量％であることがわかつた。水100部
に硫酸フラジオマイシン25部を分散（溶解）した
液をフイルム状多糖類ゲルに含浸させ、次いで水
洗後風乾した。これを４cm×１cmのサイズに裁断
して付着剤を得た。この付着剤は実施例１のもの
と同様に形態安定性、使用感、徐放性ともに良好
であつた。

実施例 ３ 硫酸フラジオマイシンの代りにインドメタシン
を用いた以外は実施例１と同様にして、厚み
180μの付着剤を得た。この付着剤の組成は多糖
類35％、グリセリン９％、水28％、インドメタシ
ン28％であつた。この付着剤も同様に形態安定
性、使用感、徐放性ともに良好であつた。このフ
イルム状多糖類ゲルについて実施例１と同様に放
出試験を行なつた。結果を以下に示す。

放出時間（分） 放出率（％） 30 11 60 25 120 40 240 68 ［効果］ 本発明の口腔粘膜用徐放性付着剤は水分を50％
以下にした場合は通常の取扱い時に粘着性が無
く、取扱いが容易であり、口腔粘膜に付着した時
唾液を吸収して粘膜への密着性を発現する。しか
も濡れた状態でも形態安定性が良く、強伸度にも
優れるため支持体が不要であり、このため口腔内
に貼つても異物感を与えない。更に徐放性を有す
るので薬効が長時間持続するという特徴があり、
又、対象とする疾患に応じて薬効成分として巾広
い薬群の中から適切な薬を採用できるため口腔内
の局所的疾病のみならず全身的な疾病の予防、治
療に用いることができるという特徴を有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ カラギーナンとガラクトマンナンからなり、
   多価アルコール水溶液と薬効成分とを含有するフ
   イルム状多糖類からなる口腔粘膜用徐放性付着
   剤。 ２ カラギーナンとガラクトマンナンの比率が
   20：80乃至99：１であることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項記載の口腔粘膜用徐放性付着剤。 ３ ガラクトマンナンがローカストビーンガムで
   あることを特徴とする特許請求の範囲第２項記載
   の口腔粘膜用徐放性付着剤。