JPS5859910A - 粘膜粘着性フイルム製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は粘膜適用製剤、特に粘膜粘着性フイ粘膜部もし
くは粘膜の炎症部に適用し、該製剤中の薬効成分の粘膜
吸収、患部への溶出等によｐ１全身的な壕友は局部的な
治療効果が、鍮作用も少なく速やかに得られることが期
待される製剤である。特に、粘膜粘着性製剤は薬剤の損
失が少いことから注目されているが、公知の該製剤およ
びその製造方法には種々の欠陥がある。

たとえば、薬剤を含有する親水性ポリマーを圧縮成形せ
しめることにより＆！造する粘膜粘着性の二層フィルム
製剤（特開昭５５−６２０１２号）においては、得られ
た鋏製剤は柔軟性に乏しく、かつ硬く脆いため、粘膜部
に適用する場合、患者に異物感や疼痛感を与える怖れが
ある。ｔた、水溶性高分子をフィルム基材として有機溶
媒に溶解せしめた中に薬剤を分散または＃解せしめたも
のを流延法いわゆるキャスティング法によりフィルム化
し、乾燥せしめることによｐ製造牒 されるフィルム−剤（特開昭５６−３４６１９号）にお
いては、有機溶媒を使用するため適用し得る薬剤に制限
があ夛、また鉄製剤中の残留溶媒にも一制限があるはか
りでなく、脱溶媒に長時間を要し、製造が回分式である
ため、連続化、大量生産を目的とする工業的な製造方法
としては不適当である。

本発明の出願人は、先に薬剤を含有する水溶性高分子フ
ィルムの片面′に離水溶化せしめた粘膜粘着性フィルム
製剤を提案（特願昭５５−１３３９４７号）したが、該
製剤の製造方法はキャスティング法によるものであり、
前記と一様の欠陥を有している。

本発明は、柔軟な粘膜粘着性フィルム製剤の工業的に採
用し得る製造方法を提供することを目的とする。

本発明看等は、前記目的を達成すぺ〈鋭意研究の結果、
圧縮成形せしめた薬剤含有水漂性＾分子フィルムに可塑
剤を含有せしめることにより極めて柔軟な粘膜粘着性フ
ィルム製剤が得られることを見出し、本発ｆＪＡを完成
した。

本発明は、 ｒ　（＆）　　水溶性高分子、薬剤、およびＰｊｒ望に
より加えられる添加剤に、さらに可塑剤を加えるか、ま
たは加えずして均一に混合する工程 （１））　　（−）工程で得られる混合物を圧動成形せ
しめて、フィルムする工程 （０）　　（ＩＬ）工程で可塑剤を加えなかった場合、
（′ｂ）工程で得られるフィルムに可塑剤を含浸せしめ
る工程 （ａ）　　（ｂ＞または（０）工程で得られるフィルム
の片面に％峻水浴化剤を含有する水溶性高分子溶液を血
布した後、溶媒を除去しキュアＩＪングすることにより
フィルムの片面を離水溶化する工程 上記（ａ）（ロ）および（ｄ）工程または（ＳＬ）ψ）
（０）および（（１）工程からなることを特徴とする粘
膜粘着性フィルム製剤の製造方法」である。

本発明において、水溶性高分子とは、フィルム製剤のフ
ィルム基材となるものでフィルム形成性を有する天然奄
しくは合成水溶性高１分子のうち、人体もしく線動物体
に悪影響を及はさないものである。適用し得る水溶性高
分子を例示ｔ−ｔｔば、ヒドロキシグロビルセルローズ
（以下Ｈｐｃト略ｔ）、メチルセルシーズ、ヒドロキシ
プロピルアルキルセルローズ、カルボキシメチルセルロ
ーズ又はその塩の如き水溶性セルローズ誘導体、？リア
クリル酸又はそのナトリウム、カリウムもしくはアンモ
ニウム塩、アクリル酸を主成分とし、これにメタアクリ
ル酸、スチレン、ビニル型エーテル（メチルビニルエー
テル等）をコモノマーとして共重合せしめて得られるア
クリル酸共重合体又はそのナトリウム、カリウムもしく
はアンモニウム塩、ポリビニルアルコール、ポリビニル
ピロリドン、ｌリアルキレ／グリコール、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、アルギン酸又はその塩、トラガントガ
ムの如き多糖類又はその誘導体、ゼラチン、コラーゲン
又はこれらをコノ・り酸、無水フタル酸等で変性したも
の勢である。特に、水溶性セルローズ誘導体はフィルム
形成性に優れ柔軟なフィルムが得られる点で好ましく、
中でもＨＰＯは粘膜粘着性、薬剤の徐放性に優れるので
さらに好ましい。

本発明においては、前記水溶性高分子の単独または２種
以上の混合物をフィルム基材として、（１）および（ｄ
）工程において使用する。

本発明において薬剤とは、粘膜部または粘膜の炎症部に
適用して全身的な、または局部的な治療効果および／ｌ
たは予防効果の期待し得る医薬もしくは動物薬であり、
徐放化によりさらに効果の増大が期待し得る薬剤の単独
または２種以上の混合薬剤である。これらの効果を期待
し得る薬剤讐例示すれば、ゾレドニ／ン、グレドニゾロ
ン、酢ｔｌｆレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、トリア
ムシノロン、ガキサメタゾン、ペタメタシン等の消炎ス
テロイド類、アスピリン、アミノピリン、アセトアミノ
フェン、イブフェナック、イブゾロフェン、インドメタ
シン、コルヒチン、スルビリン、メフェナム酸、ツェナ
セチン、フェニルゲタシン、フルフェナム酸、グロペネ
シツド等の鎮痛消炎薬類、α−キモトリノシン尋の消炎
酵素類、塩酸ノアエンヒドラミン、マレイン酸りロルフ
エニラミｙ＠の抗ヒスタミン薬類、塩酸クロルヘキシジ
ン、塩化セチルピリジニウム、ヘキシルレゾルシン、ニ
トロフラゾン勢の口内殺菌薬類、ペニシリンもしくはそ
の誘導体、セファロスポリン誘導体、エリスロマイシン
、塩酸テトラサイクリン、フラジオマイシン、ロイコマ
イシン勢の抗生物質類、スルファメチゾール、ナリジク
ス等の化学療法薬類、ジキタリス、ジゴキシン郷の強心
薬類、ニトログリセリン、塩酸パパベリン尋の血管拡張
薬類、リドカイン、塩酸プロ力イン等の局所麻酔薬類、
リン酸コディン、ビソルｄｅ７尋の績咳去たん薬類、ア
ズレン、フェノバリン、ペプシン、ピタξンＵ等の消化
器官用薬類、塩化リゾチーム、トリノシン等の酵素類、
インシュリン尋の血糖降下薬類、その他血圧降下薬、鯖
靜薬、止血薬、性ホルモン類、・抗悪性臓偶薬勢がある
。

本発明において、可塑剤とは、フィルム胸剤に柔軟性を
付与するために使用されるもので６９、水溶性高分子フ
ィルムに柔軟性を付与し祷る可塑剤、たとえに、ポリエ
チレングリコール（マクロが−ル）、グロビレングリコ
ール、グリセリン、酸化エチレン・敵化プロビレ／共東
合体、スパン型脂肪酸うウリル鈑、蔗糖、ソルビトール
、グリセリン、ペンタエリスリトール勢の活性水素含有
化合物に＃！化エチレ／及び又は酸化グロビレンを付加
して得られる化合物等である。水溶性高分子がａｐｅの
時はポリエチレングリコール（マクロゴール）が好まし
い。

本発明において、離水溶化剤とはフィルム製剤の結論粘
着面以外からの薬剤の醗出を防止することを目的とし鉄
フィルム製剤の片面に離水溶化層を形成せしめるために
用いる。該離水溶化剤として、イエラック（局方品）、
ステアリン酸、パル建チン酸等の高級脂肪酸、エチセル
ローズ、セルローズアセテート・／チレート等の離水溶
性セルローズ誇導体等を用いることができる。

本発明において、添加剤とは、増量剤たとえばアビセル
、アンニトール、　乳Ｓ、ソルビトール、ｒ中ストリン
、デンプン、無水リン赦カルシウム、アミロース等、矯
味剤、たとえば、クエン酸、酒石酸、７マール酸等の散
＃を与える有機酸化物、サッカリン、グリチルリチン等
の甘味料、メントール等矯臭剤たとえば、天然または合
成の香料、および食用レーキ色ｌＬ勢の着色剤勢であシ
、所望にょシこれらの１種または２種以上を用いる。

本発明の粘膜粘着性フィルム製剤の製造方法は、下記工
１！　（ＩＬ）　（１））および（ｄＬ）ｔ７’ｊは（
ａ）ＣｂバＣ）および（ｄ）からなる。

（ａ）　　混合工程 原料の混合工程で１）ヤ、後記（０）工程で可塑剤を含
浸せしめる場合には、可塑剤を除い友前記水溶性高分子
、薬剤および所望によっては添加剤を加えて通常の手段
たとえは粉体混合機、乳鉢等によ）均一に混合する。こ
の時、薬剤および／ｌたは添加剤が液体である場合には
、顆粒状あるいは塊状の混合生成物が得られる。可塑剤
を添加する場合には、前記混合物にさらに可塑剤を添加
する。可塑剤を添加する場合かなυ粘稠な混合物となる
のでニーグー勢の捏和機を用いるのが好ましく、さらに
均一にするにはローラー等を用いて練９込む方法が好ま
しい。薬剤および／ま友は添加剤が液体の場合、可塑剤
と共に、水溶性高分子にスプレーしながら捏和混練して
もよい。

（ｂ）圧縮成形工程 前記（ＩＬ）工程で得られた混合物を、圧縮成形機を用
いて厚さ０．１〜３■、好ましくは０．１〜１−のフィ
ルムを成形する。原料に可塑剤を含む場合には柔軟なフ
ィルムが、可塑剤が含まれない場合は硬いシート状フィ
ルムが得られる。フィルムの厚さが０．１■以下の場合
圧縮成形機の性能上均一な・厚さのフィルムが得難く、
３−以上では粘膜部に貼付粘着せしめた時、異物感を与
えるので好筐しくないが、さらに０．１〜１−のフィル
ムとすることにより異物感はほとんどなくなる。

（Ｃ）　　可塑剤含浸工程 前記（ｂ）工程で得られる可塑剤を含まないシート状フ
ィルムに可塑剤を刷子塗ｐ１スプレー勢の手段を用い塗
布し含浸せしめる。可塑剤の含浸に際し必要に応じて加
温することもできる。この操作によシ−ト状フィルムに
充分な柔軟性を付与することができる。

前記（ａ）工程または（Ｃ）工程でのａＪ塑剤の使用量
は、水溶性高分子、薬剤、添加剤、および可塑剤の１ｓ
類および性状により異るが、水溶性高分子がＨＰＯであ
り可塑剤かマクロゴールの場合ＨＰＯに対してマクロゴ
ール３〜３０チ（重量）である。３−以下では可塑効果
が不十分で充分なフィルムの柔軟性が得られず、３０−
以上ではフィルムにベタ付きが生じ取扱い、保管等が困
難となる。

（（１）　　＃水浩化工桐 前記中）ま九は（０）工程で得られた柔軟な薬剤含有水
溶性高分子フィルムの片面に前記離水溶化剤を含有する
水浴性高分子＃！液を鵬子皇シ、スプレー等の手ｌＲ１
−用いて塗布し死後、溶剤を除去し、さらに加温下にキ
ユアリングを行うことに該フィルムの片面に一水溶化層
を形成せしめる。

離水溶化剤を含有する水溶性高分子ｍ液の溶媒は、水、
メタノール、エタノール、イングロノ１ノール、アセト
ン、塩化メチレン、セロソルブ勢の単独又は２棟以上の
組合せで、使用する水浴性高分子及び薬剤の１￥！鱗性
、揮発除去の容易性尋に勘案して選択されるが残留した
場合の毒性上の問題から水及び又はエタノールを主体と
した溶媒を使用するの力孟好ましい。

キユアリングの条件は、峻水溶化層の厚さ、使用する＃
ｌ媒等により異るが４０〜５０℃の＠度下に、０．５〜
１２時間である。

本発明は、片面−が―水溶化せしめられた粘膜粘着性フ
ィルム製剤の製造方法を提供するものであるが下記の特
長を有する。

（イ）（ｄ）工程を除いて、水、有機溶剤を使用しない
ため薬剤の適用範囲が広い。

（ロ）（ｄ）工程で形成される難水溶化層は極く薄い層
でら９、溶媒除去の時間が大巾に短縮され、製造の合計
時間も大巾に短縮される。

（ハ）薬剤層に溶媒を使用しない丸め充分なキユアリン
グを実施することにより残ｉ１Ｎ溶媒をほとんど無視す
ることができる。

に）連続化、大量生産化が可能である。

本発明は、柔軟な粘膜粘着性フィルム製剤の工業的に採
用し得る製造方法を提供するものであり、その産業的意
義は極めて大きい。

以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明する。友
だし本発明の範囲は、下記実施例に限定されるものでは
ない。

実施例１ （ａ）　　原料混合工程 第１表に示す水溶性高分子に対し、ルゾニドロン１重量
部を加え、乳鉢を用いて均一に混合し友。

（１））　　圧縮成形工程 （ＩＬ）工程で得られた混合物を圧縮成形機（庄司鉄工
製、形式７０トンプレス）を用いて圧縮成形し、厚さ１
■の均質なシート状フィルムを得た。

（０）　　可塑剤含浸工程 （ｋｌ）で得られたシート状フィルムの片面にマクロゴ
ール４００．５重量部を塗布し、熱風乾繰器中において
４０’Ｃの温ｆＫ５時間キユアリングし、柔軟なフィル
ムを得た。

（１１）　　難水溶化工根 第１表に示す水溶性高分子２重量部、シェラツク２重量
部、マクロゴール４００１１ｉＬ部、およびエタノール
６重蓋部からなる亀水溶化液′ｆｔ１ｌｉｉ整し、（Ｃ
）工程で得られた柔軟なフィルムの片面に離水溶化液中
の固形分が該フィルムを含めた重量の５％となるよう一
様に塗布した後熱風乾燥器中において、４０℃の温度で
加分間脱溶剤とキユアリングを行った。得られたフィル
ム製剤は、片面は粘膜粘着性が良好であシ他の片面Ｆｉ
離水溶性でめった。

第１表 ＨＦＯ：ヒドロキシグロビル竜ルロースＨＰＭＯ：ヒド
ロキシグロビルメチルセルロースＭＯ＝メチルセルロー
ス ム、Ｒ６＄アラビアゴム ムＰＧＩＣニアルギン酸プロピレングリコールエステル
数値二重量部 実施例２ （ａ）　　原料混合工程 ＨＰＯ：　３ｂｌｌ量部、プレドニゾロン：１１友部、
およびマクロゴール４００　：　１３重量部を乳鉢を用
いて均一に混合し、流動にの良好な顆粒状混合物を得た
。

φ）　圧縮成形工程 （ＳＬ）工程で得られ九顆粒状混合物を、実施例１と同
一〇圧縮成形機を用いて、圧縮成形し、厚さ０．５■の
均質な、かつ柔軟なフィルムを得た。

（４１）　　ｌ！水溶化工程 中）工程で得友フィルムの片Ｉｌｉ［Ｉを実施例１と同
一の難水溶化液會用いて実施例１と同様に処理し難水化
層を形成せしめた。

得られたフィルム製剤の片面は粘膜粘着性が良好であり
、他の片面は難水溶性で６つ九実施例３ 混合原料ｔ′）ＩＰｏ　３５部、アラントイ／１５部、
プロピレングリコール１５部とした以外は、実施例２と
同様に処理し、厚さ０．８ｍの片面が粘膜粘着性であり
、他の片面が難水溶性である柔軟なフィルム製剤を得喪
。

試験例 実施例ＮＩＬｌ−１で得られた粘膜粘着性フィルム製剤
を口腔内粘ＭＫ貼付粘着せしめたが、異物感ははとんど
感しられず、そのまま食事をしてもはがれることはなか
った。

出　願　人　　日本曹達株式会社 代理人　伊　藤　晴　之

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ・（ＩＬ）　　水溶性高分子、薬剤、および所望によ
   ｐ加えられる添加剤に、さらに可塑剤を加えるか、また
   は加えずして均一に混合する工程 （ｔ））　　（ａ）工程で得られる混合物を圧縮成形せ
   しめて、フィルムとする工程 （０）　　（ａ）工程で可塑剤を加えなかつ九場合、（
   ｂ）工程で得られるフィルムに可塑剤を含浸せしめる工
   程 （ｄ）　　ＣｂＪ　ｔ　＆は（Ｃ）工程で得られるフィ
   ルムの片面に、離水溶化剤を含有する水浴性高分子溶液
   を塗布した後、溶媒を除去しキユアリングすることによ
   りフィルムの片面を離水溶化する工程 上ｋＥ　（ａ）　（ｂ）および（ｄ）工＠または（ａ）
   　（１）バＣ）および（ｄ）工程からなることを特徴と
   する粘膜粘着性フィルム製剤の製造方法。 ２、水溶性高分子が水溶性セルローズ銹導体の１種を九
   は２！１１以上である％＃！Ｆ請求の範囲第１項記載の
   方法。 ３、薬剤が、粘膜吸収性薬剤および外用薬剤の１ｍまた
   は２種以上である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、可塑剤がポリエチレングリコール（マクロゴール）
   、プロピレングリコール、酸化エチレン、酸化プロピレ
   ン共重合体、ス／量ン型脂肪酸、ラウリル酸、蔗糖、ソ
   ルビトール、グリセリン、ペンタエリスリトール尋の活
   性水素含有化合物に酸化エチレンおよび／ｌたは酸化プ
   ロピレンを付加して得られる化合物類の１２１ま九は２
   種以上である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、添加剤が増量剤、矯味剤、矯臭剤、および着色剤の
   １種または２種以上である特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ６、離水溶化剤がシェラツク（局方品）、ステアリン酸
   、バルンチン酸＊ｏｉｌｉ！ｉ級脂肪酸、エチルセルロ
   ーズ、セルローズアセテート−ブチレート勢の離水溶性
   セルローズ鋳導体である特許請求の範闘第１項記載の方
   法。