JPH0356422B2 - - Google Patents

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JPH0356422B2
JPH0356422B2 JP57085496A JP8549682A JPH0356422B2 JP H0356422 B2 JPH0356422 B2 JP H0356422B2 JP 57085496 A JP57085496 A JP 57085496A JP 8549682 A JP8549682 A JP 8549682A JP H0356422 B2 JPH0356422 B2 JP H0356422B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な光学活性オルガノシランをグラ
フトしたクロマトグラフ充填剤およびそれを用い
て不斉炭素に結合した−NH−基、−CONH−基
または−OCO−基を有する化合物の鏡像体混合
物を液体クロマトグラフイーにより分離し、分析
する方法に関するものである。 液体クロマトグラフイーにより、不斉炭素を有
する化合物の鏡像体混合物を直接分離、分析する
ための、光学活性な化合物をグラフトした充填剤
としてはこれまで少数が報告されているにすぎな
い。例えば、Davankou等による光学活性なプロ
リンをグラフトした充填剤を用いる配位子交換に
よる方法、Gil−Av等によるπ電子不足の光学活
性化合物をグラフトした充填剤を用いる電荷移動
錯体による方法、原等による光学活性なＮ−アシ
ル化アミノ酸をグラフトした充填剤を用いるＮ−
アシル化アミノ酸エステルやＮ−アシル化ジペプ
チドエステルの分離、あるいはPircl等による光
学活性な１−（９−アンスリル）トリフルオロエ
タノールをグラフトした充填剤を用いる３，５−
ジニトロベンゾイル化したアミノ酸、アミン、オ
キシ酸、スルホキシド等の分離および３，５−ジ
ニトロベンゾイル化した光学活性なフエニルグリ
シンをグラフトした充填剤を用いる芳香族アルコ
ールの分離などがその例である。しかし、これら
の方法は分離し得る化合物が狭範囲のものに限定
されたり、また分離の程度が小さかつたりさらに
はグラフトした充填剤の製造が困難で、再現性の
ある性能を持つ充填剤が得にくかつたりして、い
ずれも実用的な充填剤とは言い難い。 本発明者らはかかる状況のもとで、分析し得る
化合物の適用範囲が広く、製造が比較的容易で、
しかも化学的に安定で、実用的なグラフトした充
填剤の開発を目標に鋭意検討を続けて来た結果、
ヒドロキシル基をその表面に持つ無機担体に、不
斉炭素を含む光学活性なα−アリールアルキルア
ミンとアミノアルキルシランとが２塩素カルボン
酸を介して結合して成るα−アリールアルキルア
ミン誘導体がグラフトされているクロマト充填剤
が不斉炭素に結合した−NH−基、−CONH−基
または−OCO−基を有する化合物の鏡像体混合
物の分離に優れた効果を示すのみならず、通常の
化学反応で容易に製造し得るうえ化学的にも安定
であるなど極めて有用な充填剤であることを見出
し、本発明に至つたものである。 即ち、本発明は、ヒドロキシル基をその表面に
持つ無機担体に、不斉炭素を含む光学活性なα−
アリールアルキルアミンとアミノアルキルシラン
とが２塩素カルボン酸を介して結合して成るα−
アリールアルキルアミン誘導体がグラフトされて
いるクロマト充填剤およびそれを液体クロマトグ
ラフイーの固定相に用いて不斉炭素に結合した−
NH−基、−CONH−基または−OCO−基を有す
る化合物の鏡像体混合物を分離し、分析する方法
を提供するものである。 本発明において、グラフトされているα−アリ
ールアルキルアミン誘導体としては、例えば一般
式〔〕 〔式中、R1、R2およびR3はアルキル基、アルコ
キシ基、ヒドロキシル基またはハロゲン原子より
選ばれ、少なくとも１つはアルコキシ基またはハ
ロゲン原子である。R4はアルキル基を、Arは置
換基を有するかまたは有しないフエニル基または
ナフチル基を、そして、Ｘは低級のアルキレン基
またはフエニレン基を表わし、ｎは２から４まで
の整数である。※は不斉炭素を表わす。〕 で示されるオルガノシランを挙げることができ、
さらに詳しくは、上記一般式〔〕で示されるα
−アリールアルキルアミン誘導体において、α−
アリールアルキルアミン成分としてはα位に芳香
族基が置換した低級のアルキルアミンが好まし
く、例えば１−フエニルエチルアミン、１−（α
−ナフチル）エチルアミンなどを挙げることがで
きる。 また、アミノアルキルシラン成分としてはω−
アミノアルキルアルコキシシランまたはω−アミ
ノアルキルハロゲノシランが好ましく、例えばω
−アミノプロピルトリエトキシシラン、ω−アミ
ノプロピルトリクロロシランなどを挙げることが
できる。また、２塩基カルボン酸成分としては低
級アルキレンジカルボン酸あるいはｐ−フエニレ
ンジカルボン酸を使用でき、たとえばコハク酸、
テレフタル酸などが好適なものとして挙げること
ができる。 本発明において、ヒドロキシル基をその表面に
持つ無機担体としては例えばシリカゲルなどのシ
リカ含有担体が好ましく、担体の形状は球状、破
砕状などいずれの形状でも差支えないが、高効率
のクロマトグラフ用カラムを得るためにできるだ
け粒径の揃つた微細な粒子が好ましい。 本発明の新規なクロマトグラフ充填剤を調製す
るに際しては種々のグラフト方法が採用でき、例
えば以下のような方法が挙げられる。 その表面にヒドロキシル基を有する無機担体
にアミノアルキルシランを反応させ、無機担体
の表面にアミノアルキルシリル残基を導入し、
これに光学活性なα−アリールアルキルアミン
と２塩基カルボン酸から成る半アミドを反応さ
せ、脱水縮合させる方法。 より具体的には、その表面にヒドロキシル基
を有する無機担体に一般式〔〕 〔式中、R1、R2、R3およびｎは前述と同じ意
味を有する。〕 で示されるアミノアルキルシランを既知の方法
により反応させ、無機担体の表面にアミノアル
キルシリル残基を導入し、次いでこれに一般式 〔式中、Ｘ、R4、Arおよび※は一般式〔〕
に準ずる。〕 で示される不斉炭素を持つα−アリールアルキ
ルアミンと２塩基カルボン酸との半アミド、例
えばＮ−（α−アリールアルキル）−ｐ−フエニ
レンジカルボン酸モノアミド、Ｎ−（α−アリ
ールアルキル）アルキレンジカルボン酸モノア
ミド等を反応せしめ、脱水縮合させることによ
り目的の充填剤が得られる。なお、一般式
〔〕に示す不斉炭素を持つα−アリールアル
キルアミンと２塩基カルボン酸の半アミドは一
般によく用いられる方法で合成でき、たとえば
２塩基カルボン酸モノアルキルエステルとα−
アリールアルキルアミンとを常法により脱水縮
合せしめ、アミド体としたのちエステル結合を
アルカリで切断することにより得られる。 光学活性なα−アリールアルキルアミンと２
塩基カルボン酸とから成る半アミドにアミノア
ルキルシランを反応させて得られるα−アリー
ルアルキルアミン誘導体を、その表面にヒドロ
キシル基を有する無機担体にグラフトする方
法。 より具体的には前記一般式〔〕で示される
半アミドに一般式〔〕で示されるアミノアル
キルシランを反応させて得られる一般式〔〕
で示されるオルガノシランを、シリカゲル等の
無機担体にグラフトすることにより目的の充填
剤が得られる。 上記と同様にして、無機担体の表面にアミ
ノアルキルシリル残基を導入した後、これに２
塩基酸の無水物を反応させ、半アミドを形成さ
せ、さらにこれに光学活性なα−アリールアル
キルアミンを脱水縮合させる方法。 より具体的には、無機担体の表面に一般式
〔〕で示されるアミノアルキルシランを反応
させた後、これに例えば無水コハク酸などの２
塩基酸の無水物を反応させ、次いでこれに一般
式〔〕 〔式中、R4、Arおよび※は前述と同じ意味を
有する。〕 で示される光学活性なα−アリールアルキルア
ミンを脱水縮合させる方法により目的の充填剤
が得られる。 本発明によつて得られた光学活性なα−アリー
ルアルキルアミン残基をもつ充填剤は常法に従つ
てクロマトグラフ用のカラムに充填され、液体ク
ロマトグラフイーの固定相として使用される。本
固定相を用いる液体クロマトグラフイーにおいて
適当な溶離条件、特に通常よく用いられる順相分
配の条件を選ぶことにより、不斉炭素に結合した
−NH−基、−CONH−基または−OCO−基を有
する化合物の鏡像体混合物の分離、分析が分離能
良く、かつ短時間で行なうことができる。 実施例 １ シリカゲル（粒径10μｍ、孔径60Å、表面積
500m2／ｇ）10ｇを減圧乾燥器中130℃で４時間乾
燥したのち３−アミノプロピルトリエトキシシラ
ン20ｇを200mlの脱水トルエンに溶かした液に加
え、60℃にて６時間撹拌する。反応物をろ過し、
残留物をアセトン100mlで洗い、乾燥して３−ア
ミノプロピルシリル化シリカゲル（APS）を得
た。このものの元素分析値はＮ：1.20％、Ｃ：
3.40％であり、これはシリカゲル１ｇに対し３−
アミノプロピル基が約0.90ｍmolグラフトされた
ことに相当する。ついで、このAPS3ｇに水30ml
を加えてスラリーとし、減圧下で十分に脱気した
のち無水コハク酸2.5ｇを少量ずつ約20分を要し
て加える。この間反応液は2N水酸化ナトリウム
液でPH４に制御した。室温で５時間ゆるやかに撹
拌したのち、ろ過し、残留物を水30mlで４回、次
いでメタノール30mlで２回、さらにエチルエーテ
ル30mlで洗浄し、乾燥してＮ−（３−カルボキシ
プロピオニル）アミノプロピルシリル化シリカゲ
ルを得た。次に、このものにテトラヒドロフラン
30mlを加え、減圧下で十分に脱気したのち氷冷下
でＮ，N′−カルボキシジイミダゾール３ｇを加
え、さらに３時間ゆるやかに撹拌する。次いで
（−）−１−（α−ナフチル）エチルアミン３ｇを
少しずつ加え、さらに室温で５時間ゆるやかに撹
拌したのち一夜放置する。反応物をろ過し、残留
物をテトラヒドロフラン30mlで４回、ついでメタ
ノール30mlで２回、さらにエチルエーテル30mlで
２回洗い、乾燥して（−）−１−（α−ナフチル）
エチルアミノ基を有する目的の充填剤を得た。こ
のものの元素分析値はＮ：1.94％、Ｃ：11.60％
であり、これはシリカゲル１ｇに対し、（−）−１
−（α−ナフチル）エチルアミン誘導体が約0.51
ｍmolグラフトされたことを示す。 このようにして得られた充填剤を内径４mm、長
さ25cmのステンレス製カラムにスラリー充填し、
次の条件でＮ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−
（±）−１−フエニルエチルアミンを分析し、図−
１のクロマトグラムを得た。 温 度：室温 移動相：ｎ−ヘキサン／１，２−ジクロロエタ
ン／エタノール＝40／12／３ 流速：１ml／分 検出器：紫外線吸収計（波長：254nｍ） 図−１中、ピーク番号(1)はＮ−（３，５−ジニ
トロベンゾイル）−（＋）−１−フエニルエチルア
ミン、(2)はＮ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−
（−）−１−フエニルエチルアミンの各ピークであ
る。 (2)のピークが溶出するまでに要する時間は約12
分、分離系数は1.63、(1)と(2)のピークの面積比は
50：50であつた。 実施例 ２ テレフタル酸モノメチルエステル10ｇおよびＮ
−ヒドロキシコハク酸イミド6.5ｇを脱水テトラ
ヒドロフラン100mlに溶かし、氷冷してＮ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド11.8ｇを加えた
のち５℃にて１夜放置した。生成した沈でんをろ
過して除き、減圧下で溶媒を留去したのち残留物
を脱水テトラヒドロフラン50mlを加えて溶かす。
この液に（−）−１−（α−ナフチル）エチルアミ
ン10ｇを加え、室温で５時間、50℃で２時間撹拌
した。減圧下で溶媒を留去したのち残留物に酢酸
エチルを加えて溶かし、1N塩酸50mlで２回、つ
いで水50mlで２回洗う。溶媒を減圧下で留去した
のちｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再
結晶し、式 で示される化合物15ｇを白色結晶として得た。 融 点：146〜147℃ 元素分析値 炭素(%) 水素(%) 窒素(%) 計算値 75.65 5.74 4.20 実測値 75.15 5.80 4.47 施光度：〔α〕20 D＝＋57.2゜（ｃ＝1.99％、THF） 次に、この化合物10ｇをメタノール100mlに溶
かし、2N水酸化ナトリウム液25mlを加えて一夜
放置した。反応液を減圧下で濃縮し、大部分の有
機溶媒を除いたのち水100mlを加え、氷冷しなが
ら2N塩酸を滴加し酸性（PH３〜４）にする。沈
でんをろ取し、水で洗つたものをメタノールとエ
チルエーテルの混合溶媒から再結晶し、式 で示される化合物12ｇを白色結晶として得た。 融 点：238〜240℃ 元素分析値 炭素(%) 水素(%) 窒素(%) 計算値 75.22 5.37 4.39 実測値 74.68 5.36 4.44 施光度：〔α〕20 D＝＋51.5゜（ｃ＝1.78％、THF） この化合物10ｇおよびＮ−ヒドロキシコハク酸
イミド6.5ｇを脱水テトラヒドロフラン100mlに溶
かし、氷冷しながらＮ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド6.5ｇを加える。反応液を５℃に
て１夜放置したのち生成した沈でんをろ過して除
き、減圧下で溶媒を留去する。残留物を酢酸エチ
ルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒から再結晶し、式 で示される化合物11ｇを白色結晶として得た。 融 点：165〜166℃ 元素分析値 炭素(%) 水素(%) 窒素(%) 計算値 69.22 4.84 6.73 実測値 69.20 4.85 6.79 施光度は〔α〕20 D＝＋50.8゜（ｃ＝2.05％、THF） 次いで、この化合物６ｇをとり、実施例１にお
いて得られた３−アミノプロピルシリル化シリカ
ゲル2.5ｇを脱水テトラヒドロフラン30mlに懸濁
させ、減圧下で十分に脱気した液に加え、室温で
５時間、ついで50℃で５時間ゆるやかに撹拌す
る。室温まで放冷したのちテトラヒドロフラン30
mlで３回、ついでメタノール30mlで２回さらにエ
チルエーテル30mlで２回洗い、乾燥して、（−）−
１−（α−ナフチル）エチルアミノ基を有する目
的の充填剤を得た。このものの元素分析値はＮ：
1.73％、Ｃ：13.15％であり、これはシリカゲル
１ｇに対し、（−）−１−（α−ナフチル）エチル
アミン誘導体が約0.48ｍmolグラフトされたこと
を示す。 このようにして得られた充填剤を内径４mm、長
さ25cmのステンレス製カラムにスラリー充填し、
次の条件で（±）−２−（４−クロロフエニル）イ
ソ吉草酸ｔ−ブチルアミドを分析し、図−２のク
ロマトグラムを得た。 温 度：室温 移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコー
ル＝200／１ 流 速：１ml／分 検出器：紫外線吸収計（波長：254nｍ） 図−２中、ピーク番地(1)は（＋）−２−（４−ク
ロロフエニル）イソ吉草酸ｔ−ブチル、(2)は
（−）−２−（４−クロロフエニル）イソ吉草酸ｔ
−ブチルの各ピークである。(2)のピークが溶出す
るまでに要する時間は約19分、分離係数は1.16、
(1)と(2)のピークの面積比は50：50であつた。 実施例 ３〜９ 実施例２で得られた（−）−１−（α−ナフチ
ル）エチルアミノ基を有する充填剤を内径４mm、
長さ25cmのステンレス製カラムにスラリー充填し
次の条件で以下の化合物の鏡像体混合物を分離
し、分離係数を求めた。 温 度：室温 流 速：１ml／分 検出器：紫外線吸収計（波長：254nｍ） 結果を下記に表記する。 【表】
【図面の簡単な説明】
図−１および図−２はそれぞれ実施例１および
２において得られたクロマトグラムであり、縦軸
は強度を、横軸は保持時間を表わす。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ヒドロキシル基をその表面に持つ無機担体
    に、不斉炭素を含む光学活性なα−アリールアル
    キルアミンとアミノアルキルシランとが２塩基カ
    ルボン酸を介して結合して成るα−アリールアル
    キルアミン誘導体がグラフトされているクロマト
    充填剤。 ２ グラフトされているα−アリールアルキルア
    ミン誘導体が一般式〔〕 〔式中、R1、R2およびR3は同一または相異なり、
    アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基また
    はハロゲン原子を表わし、少なくともその１つは
    アルコキシ基またはハロゲン原子である。R4は
    アルキル基を、Arは置換基を有していてもよい
    フエニル基またはナフチル基を、そしてＸは低級
    のアルキレン基またはフエニレン基を表わす。ｎ
    は２から４までの整数を表わし、※は不斉炭素を
    表わす。〕 で示されるオルガノシランである特許請求の範囲
    第１項に記載のクロマトグラフ充填剤。 ３ ヒドロキシル基をその表面に持つ無機担体
    が、シリカゲルである特許請求の範囲第１項また
    は第２項に記載のクロマトグラフ充填剤。 ４ 上記一般式〔〕において、α−アリールア
    ルキルアミン残基が光学活性な１−フエニルエチ
    ルアミン残基または１−（α−ナフチル）エチル
    アミン残基である特許請求の範囲第２項または第
    ３項に記載のクロマトグラフ充填剤。 ５ 上記一般式〔〕において、アミノアルキル
    シラン残基がω−アミノプロピルトリエトキシシ
    ラン残基またはω−アミノプロピルトリクロロシ
    ラン残基である特許請求の範囲第２項、第３項ま
    たは第４項に記載のクロマトグラフ充填剤。 ６ 上記一般式〔〕において、２塩基カルボン
    酸残基がコハク酸残基またはテレフタル酸残基で
    ある特許請求の範囲第２項、第３項、第４項また
    は第５項に記載のクロマトグラフ充填剤。 ７ ヒドロキシル基をその表面に持つ無機担体
    に、不斉炭素を含む光学活性なα−アリールアル
    キルアミンとアミノアルキルシランとが２塩基カ
    ルボン酸を介して結合して成るα−アリールアル
    キルアミン誘導体がグラフトされているクロマト
    充填剤を用いて、不斉炭素に結合した−NH−
    基、−CONH−基または−OCO−基を有する化合
    物の鏡像体混合物を分離し、分析することを特徴
    とする液体クロマトグラフイー分析法。 ８ グラフトされているα−アリールアルキル誘
    導体が一般式〔〕 〔式中、R1、R2およびR3は同一または相異なり、
    アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基また
    はハロゲン原子を表わし、少なくともその１つは
    アルコキシ基またはハロゲン原子である。R4は
    アルキル基を、Arは置換基を有していてもよい
    フエニル基またはナフチル基を、そしてＸは低級
    のアルキレン基またはフエニレン基を表わす。ｎ
    は２から４までの整数を表わし、※は不斉炭素を
    表わす。〕 で示されるオルガノシランであるクロマトグラフ
    充填剤を用いる特許請求の範囲第７項に記載の分
    析法。 ９ ヒドロキシル基をその表面に持つ無機担体
    が、シリカゲルであるクロマトグラフ充填剤を用
    いる特許請求の範囲第７項または第８項に記載の
    分析法。 １０ 上記一般式〔〕において、α−アリール
    アルキルアミン残基が光学活性な１−フエニルエ
    チルアミン残基または１−（α−ナフチル）エチ
    ルアミン残基であるクロマトグラフ充填剤を用い
    る特許請求の範囲第８項または第９項に記載の分
    析法。 １１ 上記一般式〔〕において、アミノアルキ
    ルシラン残基がω−アミノプロピルトリエトキシ
    シラン残基またはω−アミノプロピルトリクロロ
    シラン残基であるクロマトグラフ充填剤を用いる
    特許請求の範囲第８項、第９項または第１０項に
    記載の分析法。 １２ 上記一般式〔〕において、２塩基カルボ
    ン酸残基がコハク酸残基またはテレフタル酸残基
    であるクロマトグラフ充填剤を用いる特許請求の
    範囲第８項、第９項、第１０項または第１１項に
    記載の分析法。
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