JP2004531704A

JP2004531704A - ４−アミノ−３，５−ジニトロ安息香酸の誘導体に基づくキラル固定相

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Publication number: JP2004531704A
Application number: JP2002569287A
Authority: JP
Inventors: コントレク・ダルコ; ヴィンコヴィック・ヴラディミール; スンジック・ヴィトミール; マリオッティ・パオロ; ナヴァリニ・ルチアノ
Original assignee: エウランドファルマチェウティカルズリミテッド
Priority date: 2001-03-07
Filing date: 2002-03-06
Publication date: 2004-10-14
Also published as: US20040144708A1; ITMI20010473A1; US7018537B2; WO2002070124A1; NZ528711A; CA2440639A1; EP1370356A1

Abstract

本発明は、キラル基及びスペーサー基で修飾した４−アミノ−３，５−ジニトロ安息香単位を含有する新規なキラル固定相を記載する。本発明は、３，５−ジニトロ安息香酸の４−ハロゲン化誘導体から出発して前記固定相を調製する方法、前記方法における中間物質として得られるキラルセレクター、及び光学異性体分離におけるキラル固定相の使用を含む。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明はラセミ混合物のクロマトグラフ分離に関する。本発明は前記の分離に使用可能な固定相について説明する。
【背景技術】
【０００２】
光学異性体の分離に関する種々の方法が知られている。これらは当業者に周知であり、酸性又は塩基性ラセミ塩の、等量のキラル塩基又は酸の存在下での分別結晶（非特許文献１及び２）、及びジアステレオ異性体の混合物への転換後のラセミ体の分離を含む。これらのジアステレオ異性体は、種々の物理的特性を利用することによって分離される。しかし、例えばアキラルな担体上に結晶化することによって、一旦分離されると、ジアステレオ異性体は対応する光学異性体に転換されねばならない。この方法は、さらなる化学的転換を必要とするという欠点を有する（非特許文献３）。
【０００３】
光学異性体を分離する現在の方法、いわゆる直接法は、ジアステレオマー種の一過性形成を排他的に伴う。直接法の主用途において、ラセミ混合物又は強化濃縮混合物を作り、クロマトグラフカラムに用いるキラル固定相（ＣＳＰ）と相互作用させる。最も強くキラル固定相と相互作用する光学異性体は保持時間が最も長く、一方、他方の光学異性体は迅速に溶出する。キラル固定相の例は、高分子キラル材料、主として、例えば多糖類及びタンパク質等の生物高分子、及びアキラルな担体に結合した低分子量の合成キラル有機分子に基づくものを含む（非特許文献４及び５）。
【０００４】
アキラルな担体に結合する合成キラル有機分子に属する固定相の分類は、３，５−ジニトロベンゾイル（３，５−ＤＮＢ）を末端基として含有する構造の固定相を含む。これらのＣＳＰは科学文献（非特許文献６）及び特許（特許文献１）に記載があり、その上、市販されている。これらの固定相は、検体との相互作用にさらされる単位である末端位置に３，５−ＤＮＢ基が存在することにより特徴づけられる。これらは一般式Ａにより表される。
【０００５】
【化３】

【０００６】
３，５−ＤＮＢ誘導体のいくつかの具体例は、（Ｌ）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）ロイシン、（Ｌ）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）フェニルグリシンである。３，５−ＤＮＢ基はπ酸単位であり、アミド結合により光学異性的に純粋なα−アミノ酸に結合している。ある種のラセミ体の光学異性分離には効果的であるが、このような構造は、π−π型付加的相互作用又は水素結合型相互作用によりＣＳＰと相互作用する膨大な数のラセミ体の光学異性分離には許されていない。
【０００７】
アキラルな担体に結合する合成キラル有機分子に基づく固定相の群に属するＣＳＰの他の分類は、一般式Ｂにより表される１，３−ジシアノベンゼンの誘導体を含む。
【０００８】
【化４】

【０００９】
ここで、Ａは窒素原子を介して芳香環に結合するキラル基であり、Ｂは窒素原子を介して芳香環に結合する塩素原子又はキラル基である。
【００１０】
これらのＣＳＰは市販されており、かつ科学文献（非特許文献７）及び特許（特許文献２）に記載されている。これらは、それぞれ２又は３個のアミノ置換基を含む１，３−ジシアノ−２，５−ジクロロ−ベンゼン又は１，３−ジシアノ−５−クロロ−ベンゼン単位の存在により特徴づけられる。これらのＣＳＰも、異なる分類の分離可能な検体に関して制限を有する。
【００１１】
増加を続ける非常に多様な構造の新規なラセミ混合物が、近年光学異性体の分離に提案されている。これは、とりわけ新規な活性分子を合成又は抽出する工業的能力が増大していること、及び光学異性的に純粋な基準を強要する現在の法的な要求によるものである。
【００１２】
この状況下で、異なる分類の検体を分離することができないことが主たる欠点である前記のＣＳＰは、ますます許可されないことが判明している。そこで、分離効率の高く、さらなる分類の検体を分離することのできる新規なＣＳＰの調製をますます急ぐ必要がある。
【特許文献１】
米国特許第５，２９０，４４０号
【特許文献２】
国際公開第ＷＯ００／００４６４号
【非特許文献１】
Ｍ．Ｎｏｇｒａｄｉ、「立体化学、基本概念と応用（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＢａｓｉｃＣｏｎｃｅｐｔｓ＆Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」、ＡｋａｄｅｍｉａｉＫｉａｄｏ、ブダペスト、１９８１年、第８７〜９０頁
【非特許文献２】
Ｃ．Ｒ．Ｂａｙｌｅｙ、Ｎ．Ａ．Ｖａｉｄｙａ、ジアステレオマー塩の形成によるラセミ体の分離（ＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆＲａｃｅｍｉｂｙＤｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃＳａｌｔＦｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｇ．Ｎ．Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ、及びＪ．Ｃｒｏｓｂｙ（編者）、ＣｈｉｒａｌｉｔｙｉｎＩｎｄｕｓｔｒｙ、１９９２年、第６９〜７８頁
【非特許文献３】
Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｌ．Ｎ．Ｍｅｅｒ、「有機化合物のの立体化学（ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、Ｊｏｈｎ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９４年、第２０７〜３１４頁
【非特許文献４】
Ｐｉｒｋｌｅ，Ｗ．Ｈ．とＰｅｒｒｉｎ，Ｓ．「光学異性体の直接分離のための市販のブラシ型キラルセレクター（Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｌｙａｖａｉｌａｂｌｅｂｒｕｓｈ−ｔｙｐｅｃｈｉｒａｌｓｅｌｅｃｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｄｉｒｅｃｔｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ）」、（「液体クロマトグラフによるキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｓｅｐａｒａｔｉｏｎｂｙｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）」、Ａｈｕｊａ，Ｓ．；Ｅｄ．，ＡＣＳＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ４７１：４３−６８、１９９１年
【非特許文献５】
Ｗｅｌｃｈ，Ｃ．Ｊ．「ピルクル研究所におけるキラル固定相設計の評価（ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｃｈｉｒａｌｓｔａｔｉｏｎａｒｙｐｈａｓｅｓｄｅｓｉｇｎｉｎｔｈｅＰｉｒｋｌｅｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）」、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ６６６：３−２６、１９９４年
【非特許文献６】
Ｊ．Ｐｉｒｋｌｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，３５２
【非特許文献７】
Ｄ．Ｋｏｎｔｒｅｃ．ｅｔａｌ，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，２０００，１２，６３−７０
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、キラル基で修飾した４−アミノ−３，５−ジニトロ安息香酸単位からなり、スペーサー基により固体担体に結合するキラルセレクターを含有する新規なキラル固定相について説明する。本発明は、３，５−ジニトロ安息香酸の４−ハロゲン化誘導体から出発し前記固定相を調製する方法、前記の方法において中間物質として得ることができるキラルセレクター、及び光学異性体の分離におけるキラル固定相の使用を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は広範な分離スペクトルを有するキラル固定相（ＣＳＰ）に関するものであり、このキラル固定相は以下の構造式（Ｉ）で表される。
【００１５】
【化５】

【００１６】
ここで、
Ｐは
（ｉ）−（ＣＨ_２）ｎＮＨＣＯＣＨ（Ｒ^１）ＮＨ（Ｒ^２）：式中、ｎは２〜４の範囲であり；Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、アリールであり；Ｒ^２はＣＯＡｒ又はＡｒであって、Ａｒがアリール基又はアルキルアリール基で、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＯＣＨ（Ｒ^１）ＮＨ（Ｒ^２）：式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記の定義どおりである。
のいずれかから選択された、光学異性的に純粋な形態のキラル基、又は
（ｉｉ）クロマトグラフ分析法用固体担体に共有結合したスペーサー基、
である。
Ｑは
（ｉ）−ＣＨＲ^１０Ｒ^１１：式中、Ｒ^１０はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル；Ｒ^１１はシクロアルキル、アリールアルキル、アリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＨ（Ｒ^１３）ＣＯＮＨ（Ｒ^１４）：式中、Ｒ^１３はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、アリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３で随意に置換されたものである。
−ＣＨ（Ｒ^３）ＣＨ（Ｒ^４）（ＮＨＲ^５）：式中、互いに独立のＲ^３及びＲ^４はＣ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、アリール、アルキルアリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３で随意に置換されたものであるか、又はＲ^３はＲ^４及びＲ^３とＲ^４に結合した炭素原子とともに５〜６員環を形成しており；Ｒ^５はアリール、ベンゾイル基で、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＨ［ＣＨ（Ｒ^１７）（Ｒ^７）］［Ｒ^９］：式中、Ｒ^９はＯＨ、−ＣＨＲ^８Ｒ^６、又はフェニルであり；Ｒ^１７はＨ又はＯＨであり；Ｒ^７はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキルであるか、あるいはＲ^７はＲ^８及びＲ^７とＲ^８に結合した炭素原子とともに５〜６員環を形成しており；Ｒ^８はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、フェニルであるか、あるいはＲ^８はＲ^６及びＲ^８とＲ^６に結合した炭素原子とともに随意に芳香族性の５〜６員環を形成しており；Ｒ^６はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、ヒドロキシルである。
のいずれかから選択された、光学異性的に純粋な形態のキラル基、又は
（ｉｉ）クロマトグラフ分析法用固体担体に共有結合したスペーサー基、
である。ここで、前記の一般式（Ｉ）は、上の定義のように、１個のキラル基と、固体担体に共有結合した１個のスペーサー基を常に含有する。
【００１７】
好ましくはキラル基がＰで表され、スペーサー基がＱで表される。
【００１８】
前記キラル基（Ｐ又はＱのいずれでも）は常に（Ｒ）又は（Ｓ）形態の不斉炭素原子を有する。
【００１９】
一般式（Ｉ）中、アルキルアリール基はベンゾイル基であることが好ましく、アリール基はフェニル、ナフチル、２，５，６−トリクロロ−１，３−ジシアノフェニル、又は４，５，６−トリクロロ−１，３−ジシアノフェニルであることが好ましい。
【００２０】
一般式（Ｉ）中、本発明の目的に特に有用なキラル固定相の下位群を５つ同定することができる。
（ａ）好適なキラル固定相の第１の群は一般式（Ｉ）で表され、式中、
Ｐは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＣＨ（Ｒ^１）ＮＨ（Ｒ^２）で、ｎが２；Ｒ^１がメチル、イソプロピル、イソブチル、フェニル、ベンジル；Ｒ^２が３，５−ジニトロベンゾイル、２，５，６−トリクロロ−１，３−ジシアノフェニル、４，５，６−トリクロロ−１，３−ジシアノフェニルである。
（ｂ）好適なキラル固定相の第２の群は一般式（Ｉ）で表され、式中、
Ｑは−ＣＨＲ^１０Ｒ^１１で、Ｒ^１０がメチル；Ｒ^１１がシクロヘキシル、フェニル、ナフチル、アントラニル、２，５，６−トリクロロ−１，３−ジシアノフェニル、４，５，６−トリクロロ、１，３−ジシアノフェニル、パラ−ニトロフェニである。
（ｃ）好適なキラル固定相の第３の群は式（Ｉ）で表され、式中、
Ｑは−ＣＨ（Ｒ^１３）ＣＯＮＨ（Ｒ^１４）で、Ｒ^１３がメチル、フェニル、イソブチル；Ｒ^１４がフェニル、ジメチルフェニルである。
（ｄ）好適なキラル固定相の第４の群は式（Ｉ）で表され、式中、
Ｑは−ＣＨ（Ｒ^３）ＣＨ（Ｒ^４）（ＮＨＲ^５）、Ｒ^３及びＲ^４がフェニルであるか、又はＲ^３はＲ^４及びＲ^３とＲ^４に結合した炭素原子とともに６員環を形成しており；Ｒ^５が４，５，６−トリクロロ−１，３−ジシアノフェニル、２，４，６−トリクロロ−１，３−ジシアノフェニルである。
（ｅ）好適なキラル固定相の第５の群は式（Ｉ）で表され、式中、
ＱはＣＨ［ＣＨ（Ｒ^１７）（Ｒ^７）］［Ｒ^９］：式中、Ｒ^９はＯＨ、−ＣＨＲ^８Ｒ^６又はフェニルであり；Ｒ^１７はＨ又はＯＨであり；Ｒ^７はＨであるか、またＲ^７はＲ^８及びＲ^７とＲ^８に結合した炭素原子とともに５員環を形成しており、又はＲ^８はＨ、メチル、フェニルであるか、あるいはＲ^８はＲ^６及びＲ^６に結合した炭素原子とともに芳香族性の５〜６員環を形成しており、Ｒ^６はメチル、ヒドロキシルである。
【００２１】
前記（ａ）〜（ｅ）の群のうち、（ａ）の群が最も好ましい。
【００２２】
クロマトグラフ分析法用固体担体に共有結合したスペーサー基が、一般式−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓｉ−（Ｒ^１２）（Ｒ^１６）−Ｏ−Ｒ^１５を有することが好ましく、式中ｎが１〜１０の範囲であり；Ｒ^１２及びＲ^１６がＣ_１〜Ｃ_４のアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルコキシ、Ｏ−Ｒ^１５であり、Ｒ^１５がクロマトグラフ分析法用固体担体である。従ってスペーサー基は単官能又は多官能共有結合により固体担体に結合する。
【００２３】
好適なスペーサー基は、Ｒ^１２がＲ^１６と同一であり、且つエトキシであり、ｎが３であり、Ｒ^１５がシリカのシリル基であるもの、又はＲ^１２がエトキシであり、Ｒ^１６が−ＯＲ^１５であり、Ｒ^１５がシリカのシリル基であるものである。
【００２４】
固体担体はクロマトグラフ分離における使用に適した担体であり、好ましくは無機性である。クロマトグラフ分析法用固体担体は通常、官能基と共有結合を形成することで知られているヒドロキシ基又は他の酸素化された基を含み、これにより官能化された担体を得る。従って、固体担体は一般式（Ｉ）の残りの分子と、担体の前記ヒドロキシル化／酸素化された基のうちひとつを伴う、共有型結合によって結合している。無機性固体担体の例は、シリカ、シリカゲル、アルミナ、カオリン、酸化チタン、酸化マグネシウム、シリケート、合成ポリマーである。
【００２５】
本発明の他の目的は一般式（Ｉ）のキラル固定相の製造方法である。
【００２６】
該方法は、任意の順序で適用可能な以下のステップを含む
４−ハロ−３，５−ジニトロ−安息香酸の環にキラル基（Ｐ又はＱ）を導入するステップ；
４−ハロ−３，５−ジニトロ−安息香酸の環にスペーサー基（Ｐ又はＱ）を導入するステップ；
スペーサー基と固体担体との間に共有結合を形成するステップ。
【００２７】
キラル基を前記のステップに導入する場合には、Ｐ又はＱの意味を一般式（Ｉ）の（ｉ）で説明したものの中から選択する。スペーサー基を導入する場合には、Ｐ又はＱの意味を一般式（Ｉ）の（ｉｉ）で説明したものの中から選択する。好ましくは、Ｐの意味を（ｉ）で表すものの中から選択し、Ｑの意味を（ｉｉ）で説明したものの中から選択する。
【００２８】
本発明のより具体的且つ好ましい実施態様において、スペーサー基を、まず固体担体と反応させ、固体担体に結合をした後、４−ハロ−３，５−ジニトロ安息香酸と反応させる。
【００２９】
以下はこの実施態様の第１の例である。
Ａ．アミノ誘導体の形成を伴うか（Ｐがベンゼン環の４位にあるハロゲンを置換する場合）、又はベンズアミド誘導体の形成を伴う（Ｑが前記の酸のカルボキシル基と反応する場合）、４−ハロ−３，５−ジニトロ安息香酸の環へのキラル基（Ｐ又はＱ）の導入。
Ｂ．スペーサー基と固体担体の間の共有結合の形成。
Ｃ．ステップＢで得られた、固体担体に結合するスペーサー基とステップＡで得られたキラルセレクターとの間の共有結合で、前記の結合がベンゼン環の４位又はカルボキシル基で起き、いずれの位置がキラル基と反応していないかによってこれが決まる。このステップによりキラル固定相が達成される。
【００３０】
これは、キラル基が群Ｑであり、スペーサー基が群Ｐである場合の一般式（Ｉ）の化合物の合成に好適な方法である。
【００３１】
第２の例において、方法は以下のステップを含む。
Ａ．スペーサー基と固体担体の間の共有結合の形成。
Ｂ．対応するアミノ誘導体の形成を伴うか（スペーサー基がベンゼン環の４位にあるハロゲンを置換する場合）、又はベンズアミド誘導体の形成を伴う（スペーサー基が前記の酸のカルボキシル基と反応する場合）、４−ハロ−３，５−ジニトロ安息香酸上へのスペーサー基（ステップＡで得られた、固体担体に結合するもの）の共有結合。
Ｃ．ステップＢで修飾された４−ハロ−３，５−ジニトロ安息香酸上のキラル基（Ｐ又はＱ）の、ベンゼン環の４位又はカルボキシル基への導入であって、いずれの位置がスペーサー基と反応していないかによってこれが決まる。このステップによりキラル固定相が形成される。
【００３２】
これは、キラル基が群Ｐであり、スペーサー基が群Ｑである場合の一般式（Ｉ）の化合物の合成に好適な方法である。
【００３３】
この方法に用いる出発試薬は、４位のハロゲンが次の求核置換反応で離脱基として作用する４−ハロ−３，５−ジニトロ安息香酸である。かかる試薬の好適な例は４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸であり、市販されている。
【００３４】
群Ｐ及びＱ（キラル基又はスペーサー基のいずれか）の導入は、４−ハロ−３，５−ジニトロ安息香酸を一般式Ｐ−ＮＨ_２又は一般式Ｑ−ＮＨ_２（式中、Ｐ及びＱは一般式（Ｉ）で表される意味を有し、Ｐ又はＱがキラル基を表す場合には立体化学構造を含む。）の化合物と反応することによって行われる。試薬Ｐ−ＮＨ_２は、４−ハロ−３，５−ジニトロ安息香酸のハロゲンを置換し、対応する４−アミノ誘導体（一般式（Ｉａ））を形成する。試薬Ｑ−ＮＨ_２は４−ハロ−３，５−ジニトロ安息香酸のカルボキシル基を置換し、対応するベンズアミド誘導体（一般式（Ｉｂ））の形成を招く。一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）は以下の化学式で表される。
【００３５】
【化６】

【００３６】
一般式（Ｉａ）において、
Ｐは
（ｉ）：−（ＣＨ_２）ｎＮＨＣＯＣＨ（Ｒ^１）ＮＨ（Ｒ^２）：式中、ｎは２〜４の範囲であり；Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、アリールであり；Ｒ^２はＣＯＡｒ又はＡｒであって、Ａｒがアリール基又はアルキルアリール基で、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＯＣＨ（Ｒ_１）ＮＨ（Ｒ_２）：式中、Ｒ_１及びＲ_２は前記の定義どおりである。
のいずれかから選択された、光学異性的に純粋な形態のキラル基であり；
（ｉｉ）又はＰは、随意にクロマトグラフ分析法用固体担体に共有結合した、スペーサー基である。
一般式（Ｉｂ）において、
Ｈａｌはハロゲンであり；
Ｑは
（ｉ）−ＣＨＲ^１０Ｒ^１１：式中、Ｒ^１０はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル；Ｒ^１１はシクロアルキル、アリールアルキル、アリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＨ（Ｒ^１３）ＣＯＮＨ（Ｒ^１４）：式中、Ｒ^１３はＣ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、アリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３で随意に置換されたものであり、Ｒ^１４はアルキルアリール、アリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＨ（Ｒ^３）ＣＨ（Ｒ^４）（ＮＨＲ^５）：式中、互いに独立のＲ^３及びＲ^４はＣ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、アリール、アルキルアリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものであるか、又はＲ^３はＲ^４及びＲ^３とＲ^４に結合した炭素原子とともに５〜６員環を形成しており；Ｒ^５はアリール、ベンゾイル基で、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＨ［ＣＨ（Ｒ^１７）（Ｒ^７）］［Ｒ^９］：式中、Ｒ^９はＯＨ、−ＣＨＲ^８Ｒ^６、又はフェニルであり；Ｒ^１７はＨ又はＯＨであり；Ｒ^７はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、あるいはＲ^７はＲ^８及びＲ^７とＲ^８に結合した炭素原子とともに５〜６員環を形成しており；Ｒ^８はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、フェニル、あるいはＲ^８はＲ^６及びＲ^８とＲ^６に結合した炭素原子とともに５〜６員環を形成しており、随意に芳香族性であり；Ｒ^６はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、ヒドロキシルである。
のいずれかから選択された、光学異性的に純粋な形態のキラル基である。
（ｉｉ）又はＱは随意にクロマトグラフ分析法用固体担体に共有結合した、スペーサー基である。
【００３７】
一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において随意にクロマトグラフ分析法用固体担体に結合したスペーサー基は一般式−（ＣＨ_２）ｎ−Ｓｉ−（Ｒ^１２）（Ｒ^１６）−Ｏ−Ｒ^１５を有し、式中ｎは１〜１０の範囲であり；Ｒ^１２及びＲ^１６はＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｏ−Ｒ^１５、Ｒ^１５＝Ｒ^１２、又はＲ^１５＝Ｒ^１６、又はＲ^１５＝Ｒ^１２＝Ｒ^１６、又は（スペーサー基が固体担体に共有結合している場合）、Ｒ^１５は固体担体である。Ｑ群及びＰ群を導入するのに用いることができる試薬の例は、α−アミノ酸、α−アリールアルキルアミン、カルボン酸のアミド、アミノアルコール、アリールアミン、アルキルアミン、アリールアルキルアミンである。具体的な試薬の例は：１−フェニルエチルアミン、プロリン、（Ｉ−（ナフチル−１−ｙＩ）エチルアミン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、ｎ−ブチルアミン、３，５−ジメチルアニリン、シクロヘキシルエチルアミン、サルコシン、アスパラギンである。
【００３８】
Ｐ又はＱがスペーサー基である場合、使用する試薬は一般式Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｓｉ−（Ｒ^１２）（Ｒ^１６）−Ｏ−Ｒ^１５を有し、式中ｎは１〜１０の範囲であり；Ｒ^１２及びＲ^１６はＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｏ−Ｒ^１５、Ｒ^１５＝Ｒ^１２、又はＲ^１５＝Ｒ^１６、又はＲ^１５＝Ｒ^１２＝Ｒ^１６、又は（スペーサー基がすでに固体担体に共有結合している場合）、Ｒ^１５は固体担体である。後者の場合、効果的試薬はヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）１００−５−ＮＨ_２（マッハライ・ナーゲル（ＭａｃｈｅｒｅｙＮａｇｅｌ）により供給される、化学的に結合したＮＨ_２極性基を有するシリカ充填剤）である。
【００３９】
試薬Ｐ−ＮＨ_２又はＱ−ＮＨ_２を、随意に過剰の溶媒の存在下で、適当な溶媒中又はこれらの混合物中で加熱することにより、Ｐ群又はＱ群（キラル又はスペーサーのいずれか）の導入を行う。操作温度は２０℃と１２０℃の間であり、反応時間は６０分と８０時間の間である。好適な温度範囲は２０℃〜７０℃であり、好適な反応時間範囲は２〜１６時間である。
【００４０】
スペーサー基と固体担体との間の結合は、溶媒又は有機溶媒の混合物の存在下で高温に加熱することを含む、公知の化学反応に従って得られる。好適な条件はトルエンの使用と考えられ、反応時間は６時間より長く、好ましくは１６時間より長く、反応温度は３０℃より高く、反応は還流条件下で起こることが好ましい。
【００４１】
本発明の目的に適う化合物の種類は、群Ｐ（一般式（Ｉａ））又は群Ｑ（一般式（Ｉｂ））が前記して定義したキラル基である一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物で表される。ここでは「キラルセレクター」と定義するこのような化合物は新規であり、ＣＳＰの合成の中間物質として特定の機能を有するとともに、ＣＳＰの内部において光学異性識別要素としての機能を有する。
【００４２】
このようなキラルセレクターは本発明のさらなる目的であり、したがって構造式（Ｉａ）によって定義される。
【００４３】
【化７】

【００４４】
ここで、
Ｐは
−（ＣＨ_２）ｎＮＨＣＯＣＨ（Ｒ^１）ＮＨ（Ｒ^２）：式中、ｎは２〜４の範囲であり；Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、アリールであり；Ｒ^２はＣＯＡｒ又はＡｒであって、Ａｒがアリール基又はアルキルアリール基で、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＯＣＨ（Ｒ^１）ＮＨ（Ｒ^２）：式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記の定義どおりである。
のいずれかから選択された、光学異性的に純粋な形態のキラル基である。
あるいはＰは構造式（Ｉｂ）によって定義される。
【００４５】
【化８】

【００４６】
ここで、
Ｈａｌはハロゲンであり；
Ｑは
−ＣＨＲ^１０Ｒ^１１：式中、Ｒ^１０はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル；Ｒ^１１はシクロアルキル、アリールアルキル、アリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＨ（Ｒ^１３）ＣＯＮＨ（Ｒ^１４）：式中、Ｒ^１３はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、アリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３で随意に置換されたものであり、Ｒ^１４はアルキルアリール、アリールであり、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＨ（Ｒ^３）ＣＨ（Ｒ^４）（ＮＨＲ^５）：式中、互いに独立のＲ^３及びＲ^４はＣ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、アリール、アルキルアリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものであるか、又はＲ^３はＲ^４及びＲ^３とＲ^４に結合した炭素原子とともに５〜６員環を形成しており；Ｒ^５はアリール、ベンゾイル基で、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＨ［ＣＨ（Ｒ^１７）（Ｒ^７）］［Ｒ^９］：式中、Ｒ^９はＯＨ、−ＣＨＲ^８Ｒ^６、又はフェニルであり；Ｒ^１７はＨ又はＯＨであり；Ｒ^７はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、あるいはＲ^７はＲ^８及びＲ^７とＲ^８に結合した炭素原子とともに５〜６員環を形成しており；Ｒ^８はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、フェニル、あるいはＲ^８はＲ^６及びＲ^８とＲ^６に結合した炭素原子とともに５〜６員環を形成しており、随意に芳香族性であり；Ｒ^６はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、ヒドロキシルである。
のいずれかから選択された、光学異性的に純粋な形態のキラル基である。
【００４７】
一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において、Ｐ又はＱのそれぞれが、一般式（Ｉ）において下位群（ａ）〜（ｅ）で既に説明した意味を有する。Ｐが一般式（Ｉ）において下位群（ａ）に対する前記の意味を有する、一般式（Ｉａ）のセレクターが特に好ましい。
【００４８】
好適なセレクターの例を以下に列挙する。括弧内の名称は、図１に構造式を示した、対応するキラル固定相（ＣＳＰ）を表す。
【００４９】
Ｎ−（１Ｒ）−（１−フェニルエチル）（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド（ＣＳＰＩ）、
Ｎ−（１Ｒ）−（１−ナフチルエチル）（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド（ＣＳＰＩＩ）、
Ｎ−（１Ｒ）−（９−アントラニルエチル（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド（ＣＳＰＩＩＩ）、
Ｎ−（１Ｒ）−（１−シクロヘキシルエチル）（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド（ＣＳＰＩＶ）、
Ｎ−（１Ｒ）−［１−（４−ニトロフェニル）エチル］（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド（ＣＳＰＶ）、
（２Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［（４−クロロ−３，５ジニトロフェニル）カルボニルアミノ］プロパンアミド（ＣＳＰＶＩ）、
（２Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド（ＣＳＰＶＩＩ）、
（２Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボニルアミノ］−２−イソブチルアセトアミド（ＣＳＰＶＩＩＩ）、
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３，５，６−トリクロロ）−２，４−ジシアノフェニル）アミノ］シクロヘキシル］−４−クロロ−３，５ジニトロフェニル）カルボキシアミド（ＣＳＰＸＩＩ）、
Ｎ−［−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３，５−トリクロロ）−４，６−ジシアノアニリン）−１，２−ジフェニルエチル］−４−クロロ−３，５ジニトロベンズアミド（ＣＳＰＸＩＩＩ）、
Ｎ−（（２Ｓ，１Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダニル）−（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド（ＣＳＰＸＩＶ）、
Ｎ−（（１Ｒ）−１−エチル−２−ヒドロキシエチル）（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド（ＣＳＰＸＶ）、
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（メチルエチル）エチル］（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド（ＣＳＰＸＶＩ）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド（ＣＳＰＸＩＸ）、
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４−クロロ）−３，５−ジニトロベンゾイル］アミノ］シクロヘキシル］−４−クロロ−３，５ジニトロフェニル）カルボキシアミド（ＣＳＰＸＸ）。
【００５０】
ここで説明する固定相により、商業的及び工業的に興味のある種々のラセミ混合物の分離が可能となる。これらのキラル固定相をクロマトグラフィーによる光学異性体分離の固定相に用いること、及び特にこれらを液体クロマトグラフィーのカラムの調製に用いることが、本発明のさらなる側面を構成する。液体クロマトグラフィーなる用語は、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、バッチクロマトグラフィー、フラッシュックロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、「擬似移動床クロマトグラフィー」（ＳＭＢＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＣＦＣ）等の種々の型のクロマトグラフィーを含む。更に、本発明は前記のキラル固定相を使用することによる光学異性体混合物の分離方法を含む。
【００５１】
本発明により、異なる化学構造を有する光学異性体の種類を分析的及び予備的に分離することが可能となる。更に、本発明により、例えば非対称合成を用いて得られた所定の混合物の光学異性体組成の測定が可能となる。
【００５２】
分離過程は、キラルセレクターと光学異性体との間で起きる種々の有効な相互作用により起きる。
【００５３】
本発明によれば、市販のＣＳＰに頻繁に見られる、ラセミ体の種類の分離に効果がない、又は効率が限定されるという問題は、本発明の新規なセレクターの特定の化学構造により解決される。理論に拘束されることを望むものではないが、公知のセレクターと比べた本発明のセレクターの機能的な利点は、キラル基とスペーサー基の間に介入された芳香族単位３，５−ジニトロベンゼン（強π−酸単位）によるものと考えられる。キラル情報は、芳香族間の１位にあるアミド基、又は同じ環の４位に存在するアミノ基のいずれかによりπ−酸芳香族単位に結合される。本発明の特定の実施態様において、これらの構造は、π−アクセプター及びπ−ドナーとしても知られる、π−酸及びπ−塩基単位（例えば１，３−ジシアノベンゼン、ジメチルフェニル基）の特定の組織を含む。これらの単位は、キラル単位により分離されて、混合物の光学異性体との最適な相互作用を与える。ここで、光学異性選択性とは、キラルセレクターと分離すべき光学異性体との間の特定の相互作用を、例えば、強（複素環式）芳香族性を有する光学異性体が、キラルセレクター中に存在する延長された芳香族単位と相互作用する基を有し、かつキラルセレクターの他の特定の基と相互作用するさらなる官能基も含有する状態をいうものである。
【００５４】
本発明のＣＳＰ物により、従来技術で知られるＣＳＰでは完全に分離されないか、又は部分的にしか分離されない多数のラセミ検体の分離が可能となる。
【００５５】
本発明に従う光学異性体の分離法は、誘導体化を必要とすることなく多数の光学異性体の分離を可能にするというさらなる利点を有する。特に、分離された光学異性体は、例えばヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ホスフィン及びホスフィンオキシド基等の随意に他の官能基を含む単環及び多環の芳香族及び複素環式芳香族化合物、窒素、硫黄、又は酸素を含有する多環芳香族化合物及び複素環式芳香族化合物である。「窒素、硫黄、又は酸素を含有する複素環式芳香族化合物」との表現は、窒素、硫黄、酸素のうちの少なくとも１原子を芳香族環、芳香族環に縮合した脂環、又は双方に含有する複素環式環を有する系を含む。したがって、この表現は、複素環式芳香族環に加えて飽和複素環及び不飽和複素環を含む。これら化合物の全てが、絶対配置（Ｒ）又は（Ｓ）を有し、キラル触媒、キラル生体触媒、又は化学量論量のキラル助剤等のキラル介入の無い状態で調製される場合、これら化合物が、不可避的に単一の光学異性体に分離されねばならないラセミ形態で得られる。
【００５６】
本発明の固定相によるラセミ体の具体的な分離例は、実施例の項に含まれている。例えばアミノ酸誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体、例えばジヒドロピリミジン、ビナフチル誘導体、ホスフィンオキシド等のジヒドロジアジン誘導体等の工業的及び商業的に関心のあるラセミ体の群の分離に特に注意が向けられている。以下の実施例は、非制限的な立場で、本発明を説明する。
【実施例１】
【００５７】
Ｎ−（１Ｒ）−（１−フェニルエチル）（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド
４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸（１．００ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．８４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を加える。この溶液に（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（０．４９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を加える。室温に置き混合の１６時間後、ジシクロヘキシルウレアをろ紙上に回収し、このろ紙を乾燥蒸発させる。１．４０ｇの黄色粉末が得られ、融点（ｍｐ）は２０２〜２０３℃である。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０、３２８０、３０９０、３０８０、３０４０、２９８０、９４０、２８８０、１６９０、１６１０、１２５０、１２００、１４５０、１３５０、１２９０、１１３０、１０６０、１０１０、９２０、８３０、７６０、７４０、７２０、７００ｃｍ^−１。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３）：１．６３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．２、７．０Ｈｚ）、７．３０〜７．５４（５Ｈ、ｍ）、８．９６（２Ｈ、ｓ）及び９．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）ｐｐｍ。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２１．９６、４９．３８、１２１．３２、１２６．１９、１２６．９４、１２７．３８，１２８．３５、１３５．０６、１４３．８８、１４８．７９、１６０．８６ｐｐｍ。Ｃ_１２Ｈ_１２Ｏ_５Ｎ_３Ｃｌ（分子量（ｍｗ）３４９．７２）に対して計算される分析元素：Ｃ５１．５１、Ｈ３．４５、Ｎ１２．０１％。測定値：Ｃ５２．０１、Ｈ３．６２、Ｎ１１．８９％。
【実施例２】
【００５８】
Ｎ−（１Ｒ）−（１−ナフチルエチル）（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド
実施例１で説明した方法を適用し、フェニルエチルアミンの代わりに（Ｒ）−（＋）−ナフチル−エチル−アミン（０．７０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を用い、ＤＣＣ、１．００ｇ、４．１ｍｍｏｌの代わりに２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）を用いるという点を除いて同じモル量の試薬を用い、実施例１と同一の条件を適用してアシル化を行う。生成物をＧ−４ろ紙上に回収し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させる。１．５５ｇ（９５％）の黄色粉末が得られ、ｍｐは１２７〜１３０℃である。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００、３３８０、３２３０、３１２０、１７９０、１７００、１６００、１４９５、１２１０、１０７０、９５０、９３０、８９０及び８７０ｃｍ^−１。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．６５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６４Ｈｚ）、５．９２〜５．９９（１Ｈ、ｍ）、７．３３〜８．７６（７Ｈ、ｍ）、８．８８（２Ｈ、ｓ）、９．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３１Ｈｚ）ｐｐｍ。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２１．２６、４５．５８、１２２．８１、１２３．０３、１２５．５５、１２５．７２、１２６．４１、１２６．９０、１２７．４２、１２７．６２、１２８．７８、１３０．４４、１３３．４５、１２４．８６、１３９．３８、１４８．７８、１６０．８９ｐｐｍ。Ｃ_１９Ｈ_１４Ｏ_５Ｎ_３Ｃｌ（分子量３９９．７７）に対して計算される分析元素：Ｃ５７．０８、Ｈ３．５２、Ｎ１０．５１％。測定値：Ｃ５７．２１、Ｈ３．６８、Ｎ１０．０６％。
【実施例３】
【００５９】
Ｎ−（１Ｒ）−（９−アントラニルエチル）（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド
実施例１で説明した方法を適用し、フェニルエチルアミンの代わりに（Ｒ）−（＋）−アントラニルエチルアミン（１．０１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を用いるという点を除いて実施例１で説明した方法を適用する。７０℃で４時間蒸発及び乾燥させた後、製品を分離する。１．１８ｇ（６４％）の生成物が黄色粉末の形態で得られ、ｍｐは２８３〜２８５℃である。
ＩＲＫＢｒ）：３２８０、３０６０、１６８０、１５４０、１３４５、１３２５、１０７０、９００、及び７４４ｃｍ^−１。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．０５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．５９〜６．６９（１Ｈ、ｍ）、７．５７〜７．７１（４Ｈ、ｍ）、８．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ、ｓ）、８．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．９１（２Ｈ、ｓ）、１０．０２（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２０．８４、４６．６０、１２１．６１、１２４．６１、１２４．９９、１２５．８６、１２７．４９、１２８．５７、１２９．５３、１３１．４６、１３４．７６、１３５．２４、１４８．８３ｐｐｍ。Ｃ_２３Ｈ_１６Ｏ_５Ｎ_３Ｃｌ（分子量４４９．８６）に対して計算される分析元素：Ｃ６１．４１、Ｈ３．５９、Ｎ９．３４％。測定値：Ｃ６１．２３、Ｈ３．６３、Ｎ９．３３％。
【実施例４】
【００６０】
Ｎ−（１Ｒ）−（１−シクロヘキシルエチル）（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド及びＮ−（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド
（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル−アミン又は（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル−アミンを用いるという点を除いて実施例１で説明した方法を適用し、これらのセレクターを調製する。
【実施例５】
【００６１】
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）プロパンアミド
この化合物は実施例６の化合物の合成用の中間物である。
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（１．０００ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．０９４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を加える。この混合物に３，５−ジメチルアニリン（０．６４０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を加える。室温に置き混合の１６時間後、ジシクロヘキシルウレアをろ紙上に回収し、このろ紙を乾燥蒸発させる。１．４１ｇ（９１％）の白色粉末が得られ、融点（ｍｐ）は１３４〜１３６℃である。材料をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中に溶解し、溶液を室温で３０分間混合する。溶液を乾燥蒸発させる。生成物をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解する。この溶液にジクロロメタン（３０ｍｌ）を加え、炭酸ナトリウム１Ｍ（３０ｍｌ）と水（２×３０ｍｌ）の溶液で洗浄する。有機相を乾燥蒸発させる。０．６４ｇ（６３％）の生成物を茶色のオイルの形態で得られる。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８０、１７２０、１２２０、１４５０、１４００、１３７０、１２５０、１１６０、１０７０、１０２０、９１０、８６０及び８３０ｃｍ^−１。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．６２（２Ｈ、ｂｓ）、２．２８（６Ｈ、ｓ）、３．５６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｓ）、７．２３（２Ｈ、ｓ）、９．３９（１Ｈ、ｂｓ）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２０．９７、２１．２２、５０．８７、１１６．９６、１２５．５４、１３７．４９、１３８．４２、１７３．８１ｐｐｍ．Ｃ_１１Ｈ_１６ＯＮ_２（分子量１９２．２５）に対して計算される分析元素：Ｃ６８．７１、Ｈ８．３８、Ｎ１４．５７％。測定値：Ｃ６８．７９、Ｈ８．５１、Ｎ１４．５３％。
【実施例６】
【００６２】
（２Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボニルアミノ］プロパンアミド
４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸（１．０５８ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（１．０６２ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５ｍｌ）に、実施例５で調製した（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３，５ジメチルフェニル）プロパンアミド（０．８２５ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５ｍｌ）を加える。室温に置き混合の１６時間後、生成物をＧ−４ろ紙上に回収し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で洗浄する。生成物を５０℃で４時間乾燥させる。１．０２６ｇ（５６％）の黄色粉末が得られ、ｍｐは２０２〜２０４℃である。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８０、３０６０、１６３０、１６００、１２３０、１１４０、１０４０、９７０、９１０、８００及び７７０ｃｍ^−１。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３）：１．７６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５０（６Ｈ、ｓ）、４．９２（１Ｈ、ｍ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、７．５３（２Ｈ、ｓ）、９．０４（２Ｈ、ｓ）、９．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１０．３０（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１７．８０、２１．２０、５０．６３、１１７．２８、１２１．７１、１２７．３９、１２７．６４、１２８．４６、１２８．７３、１３０．８２、１４９．３６、１６１．７３、１６３．６２ｐｐｍ。Ｃ_１８Ｈ_１７Ｏ_６Ｎ_４Ｃｌ（分子量４２０．７９）に対して計算される分析元素：Ｃ５１．３７、Ｈ４．０７、Ｎ１３．３１％。測定値：Ｃ５１．４２、Ｈ４．１２、Ｎ１３．２８％。
【実施例７】
【００６３】
（２Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボニルアミノ］−２−イソブチルアセトアミド及び（２Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド
これらキラルセレクターを、実施例５及び６に従い、Ｌ−ロイシン又はＤ−フェニルグリシンから調製する。
【実施例８】
【００６４】
４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝−２，５，６−トリクロロ−１，３−ジシアノベンゼン
２，４，５，６−テトラクロロ−１，３−ジシアノベンゼン（２．０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５ｍｌ）のシアン化メチル懸濁液（４０ｍｌ）に（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン（０．８５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）のシアン化メチル溶液（１０ｍｌ）を加える。混合物を１２０℃で６０分間混合し、次いで室温に冷却し、水（１０ｍｌ）をゆっくりと加える。冷蔵庫内で冷却した後、固体をＧ−４ろ紙上に回収し、水−シアン化メチル（１：１）及びシアン化メチルで洗浄する。最後に、生成物をＫＯＨ平板上で真空乾燥させる。２．３２ｇ（８９％）の黄白色粉末が得られ、１９０℃より高い温度で分解する。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０、３３００、３１２０、２９６０、２９２０、２８６０、２２２０、１６００、１２８０、１４８０、１４５０、１４００、１３６０、１３５０、１２７０、１２４０、１２２０、１１９０、１１００、１０７０、１０４０、９９０、９３０、９００、８７０、８５０、８４０、７４０、７３０及び６１０ｃｍ^−１。^１ＨＮＭＲ（ＣＦ_３ＣＯＯＤ）：１．１６〜２．２５（８Ｈ、ｍ）、３．４５（１Ｈ、ｍ）及び４．３７（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。^１３ＣＮＭＲ（ＣＦ_３ＣＯＯＤ）：２２．２６、２９．０４、３２．５８、５５．２６、５７．１２、９６．１２、１０４．９６、１１０．５４、１１２．７７、１２２．４３、１４１．５３、１４２．４７、１２０．５７ｐｐｍ。Ｃ_１４Ｈ_１３Ｎ_４Ｃｌ_３（分子量３４３．６３）に対して計算される分析元素：Ｃ４８．９３％、Ｈ３．８１％及びＮ１６．３０％。測定値：Ｃ４８．７７％、Ｈ４．０１、Ｎ１６．３５％。
【実施例９】
【００６５】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３，５，６−トリクロロ）−２，４−ジシアノフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−クロロ−３，５ジニトロフェニルカルボキシアミド
４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸（０．７２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（０．７２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）を室温で６０分間混合し、次いで４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝−２，５，６−トリクロロ−１，３ジシアノベンゼン（１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）を加える。室温で２４時間混合した後、生成物をＧ−４ろ紙上に回収し、その後ジクロロメタンで洗浄する。ＫＯＨ平板上で真空乾燥して、１．１２ｇ（６９％）の生成物が黄白色粉末の形態で得られ、ｍｐは２０１〜２０４℃である。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、３１６０、３０２０、２９４０、２３２０、１６８０、１６４０、１２６０、１２００、１４９０、１４００、１３６０、１２９０、１２４０、１２００、１１４０、１１１０、１１００、１０２０、９７５、９５０、９４０、７９０及び７６０ｃｍ^−１。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．０１〜２．６６（８Ｈ、ｍ）、４．１６〜４．２５（２Ｈ、ｍ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、８．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９９Ｈｚ）及び８．７７（１Ｈ、ｂｓ）ｐｐｍ。^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２４．２８、２４．５１、３１．８５、３２．０２、５３．９７、６０．２６、９７．０８、１１３．４０、１１４．６４、１１９．９７、１２１．８５、１２６．８０、１２７．９５、１３４．７１、１３８．１４、１４０．９８、１４８．６６、１２１．４８、１６１．５０ｐｐｍ。Ｃ_２１Ｈ_１４Ｎ_６Ｏ_５Ｃｌ_４（分子量５７２．１８）に対して計算される分析元素：Ｃ４４．０７％、Ｈ２．４６％、Ｎ１４．６９％。測定値：Ｃ４４．３１％、Ｈ２．８７％、Ｎ１４．６５％。
【実施例１０】
【００６６】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３，５−トリクロロ）−４，６−ジシアノアニリン）−１，２−ジフェニルエチル］−４−クロロ−３，５ジニトロベンズアミド
このセレクターを、（１Ｒ，２Ｒ）１，２−ジフェニルエタン−１，２−ジアミンを用いる点を除いて実施例８及び９で説明したようにして調製する。
【実施例１１】
【００６７】
Ｎ−（（２Ｓ，１Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダニル）−（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド
４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸（０．５００ｇ；２．０２ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（０．５０１ｇ；２．０２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１２ｍｌ）に、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール（０．３０２ｇ；３．３８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１２ｍｌ）を加える。混合物を室温で１６時間混合し、次いで乾燥蒸発させる。乾燥残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に懸濁させ、生成物をＧ−４ろ紙上に回収し、ジクロロメタンで洗浄する。生成物を５０℃で４時間乾燥させ、０．５９ｇ（７７％）の黄色粉末が得られ、ｍｐは２１８〜２１９℃である。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２４０、３０５０、２８８０、１６３０、１２２０、１３４０、１２８０、１０５０、９６０、９００及び７３０ｃｍ^−１。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、３．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．１、７．０Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ、ｂｓ）、４．５４（１Ｈ、ｓ）、５．４０〜５．５１（１Ｈ、ｍ）、７．１１〜２．２６（４Ｈ、ｍ）、８．９２（２Ｈ、ｓ）、及び９．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）ｐｐｍ。^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３９．８８、５８．３６、７２．２６、１２１．０８、１２４．７５、１２４．９５、１２６．４０、１２７．７２、１２７．８４、１３５．４４、１４０．９３、１４１．３３、１４８．６７、１６２．５４ｐｐｍ。Ｃ_１６Ｈ_１２Ｏ_６Ｎ_３Ｃｌ（分子量３７７．７３４２）に対して計算される分析元素：Ｃ５０．８７％、Ｈ３．２０％、Ｎ１１．１２％。測定値：Ｃ５０．９４、Ｈ３．２８及びＮ１１．０８％。
【実施例１２】
【００６８】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−エチル−２−ヒドロキシエチル）−（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド，Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（メチルエチル）エチル］（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド，Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド
実施例１１の方法によるキラルアミノアルコールからこれらのキラルセレクターを調製する。
【実施例１３】
【００６９】
キラル固定相ＣＳＰ−Ｉ
実施例１のキラルセレクター（０．６０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びヌクレオシル１００−５ＮＨ_２（３．０ｇ；Ｃ３．４９％、Ｎ１．３６％）のＤＭＦ混合物（１２ｍｌ）を室温で２４時間混合する。得られたキラル固定相をＧ−４ろ紙上に回収し、ＤＭＦ及びＭｅＯＨで洗浄し、５０℃で６時間乾燥させる。３．３３ｇの生成物が得られる。分析元素の測定値：Ｃ７．４１、Ｈ２．７６、Ｎ２．２３％。１．０ｇのキラル固定相は、Ｃの百分率に基づいて、ｃ．０．２１ｍｍｏｌの結合セレクターを含む。
【実施例１４】
【００７０】
キラル固定相ＣＳＰ−ＩＩ
実施例１３の方法に従い、実施例２のキラルセレクター（０．５９９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びヌクレオシル１００−５ＮＨ_２（３．０ｇ）からキラル固定相ＣＳＰ−ＩＩを調製する。３．３４ｇの生成物が得られる。分析元素の測定値：Ｃ７．６２、Ｈ２．３４、Ｎ１．９７％。１．０ｇのＣＳＰ−ＩＩは、Ｃの百分率に基づいて、ｃ．０．１６ｍｍｏｌの結合セレクターを含む。
【実施例１５】
【００７１】
キラル固定相ＣＳＰ−ＩＩＩ
実施例１３の方法に従い、実施例３のキラルセレクター（０．５３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びヌクレオシル１００−５ＮＨ_２（３．０ｇ）からキラル固定相ＣＳＰ−ＩＩＩを調製する。３．２９ｇの生成物が得られる。分析元素の測定値：Ｃ７．４１、Ｈ２．８１、Ｎ２．２５％。１．０ｇのキラル固定相ＩＩＩは、Ｃの百分率に基づいて、ｃ．０．２１ｍｍｏｌの結合セレクターを含む。
【実施例１６】
【００７２】
キラル固定相ＣＳＰ−ＩＶ及びＣＳＰ−Ｖ
実施例１３の方法を用いて、実施例４のキラルセレクターからこれらの固定相を調製する。
【実施例１７】
【００７３】
キラル固定相ＣＳＰ−ＶＩ
実施例１３の方法に従い、実施例６で得られたキラルセレクター（０．６３１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びヌクレオシル１００−５ＮＨ_２（３．０ｇ）からキラル固定相ＣＳＰ−ＶＩを調製する。３．２４ｇの生成物が得られる。分析元素の測定値：Ｃ７．２６、Ｈ１．４２、Ｎ１．６１％。１．０ｇのＣＳＰ−ＶＩは、Ｃの百分率に基づいて、ｃａ．０．２２ｍｍｏｌの結合セレクターを含む。
【実施例１８】
【００７４】
キラル固定相ＣＳＰ−ＶＩＩ及びＣＳＰ−ＶＩＩＩ
実施例１７の方法に従い、実施例７のキラルセレクターからこれらの固定相を調製する。
【実施例１９】
【００７５】
キラル固定相ＣＳＰ−Ｘ
４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸（０．６１２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＥＥＤＱ（０．６１７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びシリカゲル・ヌクレオシル１００−５ＮＨ_２（２．５７２ｇ）の混合物の無水テトラヒドロフラン溶液（１２ｍｌ）を、室温で１８時間混合する。ｍｏｄｉｆｉｅｄシリカゲルをＧ−４ろ紙上に回収し、テトラヒドロフラン及びメタノールで洗浄し、７０℃で４時間乾燥させる。材料（２．７８ｇ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）中に中に懸濁させ、次にエチレンジアミン（３ｍｌ）を加える。懸濁液を室温で１時間混合し、生成物をＧ−４ろ紙上に回収する。このように得られたｍｏｄｉｆｉｅｄシリカをジクロロメタン及びメタノールで洗浄し、７０℃で４時間乾燥させる。材料の混合物（２．８００ｇ）、Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−Ｄ−フェニルグリシン（０．４６４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（０．３３２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を室温で２４時間混合する。キラル固定相をＧ４ろ紙上に回収し、テトラヒドロフラン及びメタノールで洗浄し、７０℃で４時間乾燥させる。２．９８ｇの生成物が得られる。分析元素の測定値：Ｃ１１．１４％、Ｈ１．４４％、Ｎ２．９９％。１．０ｇの固定相は、Ｃの百分率に基づいて、ｃａ．０．２８ｍｍｏｌの結合セレクターを含む。
【実施例２０】
【００７６】
キラル固定相ＣＳＰ−ＩＸ及びＣＳＰ−ＸＩ
実施例１９の方法を用いて、Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−Ｌ−アラニン及びＮ（３，５−ジニトロベンゾイル）−Ｌ−ロイシンからこれら固定相を調製する。
【実施例２１】
【００７７】
キラル固定相ＣＳＰ−ＸＩＩ
実施例１３に従い、実施例９のキラルセレクター（０．８５８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びヌクレオシル１００−５ＮＨ_２（３．０ｇ）からキラル固定相ＣＳＰ−ＸＩＩを調製する。３．３０ｇの生成物が得られる。分析元素の測定値：Ｃ７．２８、Ｈ１．９５、Ｎ２．５５、Ｃｌ２．８４％。１．０ｇのキラル固定相は、Ｃの百分率に基づいて、ｃａ．０．２７ｍｍｏｌの結合セレクターを含む。
【実施例２２】
【００７８】
キラル固定相ＣＳＰ−ＸＩＩＩ
この固定相を、実施例１０のキラルセレクターを用いるという点を除いて実施例２１で説明したとおりに調製する。
【実施例２３】
【００７９】
キラル固定相ＣＳＰ−ＸＩＶ
実施例１３に従い、実施例１１のキラルセレクター（０．５６６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びヌクレオシル１００−５ＮＨ_２（３．０ｇ）から、キラル固定相ＣＳＰ−ＸＩＶを調製する。３．２６ｇの生成物が得られる。分析元素の測定値：Ｃ６．９０、Ｈ１．２３、Ｎ１．５７％。１．０ｇのキラル固定相は、Ｃの百分率に基づいて、ｃａ．０．２１ｍｍｏｌの結合セレクターを含む。
【実施例２４】
【００８０】
キラル固定相ＣＳＰ−ＸＶ−ＣＳＰ−ＸＩＸ
実施例２３の方法により、実施例１２のキラルセレクターからこれらの固定相を調製する。
【００８１】
本発明のキラル固定相を用いたラセミ混合物の分離の例（実施例２５〜３６）
実施例２５〜３６において、本発明のキラル固定相を含有するＨＰＬＣカラムを用いた、ラセミ混合物の分離に適用される一般的手順
ＫｎａｕｅｒＷｅｌｌＣｈｒｏｍ．Ｍａｘｉ−ＳｔａｒＫ−１０００ポンプ（ＫｎａｕｅｒＧｍｂＨ、ドイツ国ベルリン）をＫｎａｕｅｒＨＰＬＣ６ポートバルブインジェクター及び２０μｌループと共に用いる。ＫｎａｕｅｒＷｅｌｌＣｈｒｏｍＫ−２５００検出器を用いて２５４ｎｍで測定を行う。ＢＤＳソフトウエアパッケージ（ＢａｒｓｐｅｃＬｔｄ．、イスラエル国レホボト）を用いてクロマトグラムのピークの積分を行う。ＫｎａｕｅｒＨＰＬＣ用空気ポンプを用いた「スラリー」法により、ＭａｘＳｔｅｖｅｎｓｏｎ（ドイツ国ベルリン、１５０×４．６ｍｍ）から得たＨＰＬＣカラムの充填を行う。Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ社の分析純度を有するＨＰＬＣに用いられるｎ−ヘキサン、２−プロパノール、ジクロロメタン及び他の溶媒を、使用前に再蒸留する。１，３，５−トリ−第３−ブチルベンゼンを用いてカラムの死容積を測定した。試験したラセミ体の構造を図２に示す。
【実施例２５】
【００８２】
ＣＳＰＩＩ、ＣＳＰＸＩＶ、ＣＳＰＶＩを用いた、アミノ酸（Ｒ−１７、Ｒ−２４）の誘導体のラセミ混合物の分離
ＨＰＬＣ用クロマトグラフカラムをＣＳＰで満たし、アミノ酸の誘導体の種々のラセミ混合物を分離する。使用する移動相はｎ−ヘキサン中２０％の２−プロパノールであり、流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎである。各混合物の２つの光学異性体が分離され、クロマトグラムは、表１に示す分離係数（α）と分離度（Ｒｓ）を有する２つの離れた対称なピークを有する。
【００８３】
【表１】

【００８４】
種々のＣＳＰを用いて、アミノ酸の誘導体の代表的化合物を首尾よく分離する。特に、ＣＳＰ−ＶＩを用いたＲ−１９の非常に良好な分離が強調される。
【実施例２６】
【００８５】
ＣＳＰ−ＶＩ、ＣＳＰＩＩＩ、ＣＳＰＸＩＶを用いたジヒドロピリミジン（Ｒ−２８〜Ｒ−３２）のラセミ混合物の分離
ＨＰＬＣ用クロマトグラフカラムをＣＳＰで満たし、ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（８０：２０：１）を移動相として用い、１．０ｍｌ／ｍｉｎの流速で、血圧調整に用いられる薬物の種々のラセミ混合物を分離する。各混合物の２つの光学異性体が分離され、クロマトグラムは、表１に示す分離係数（α）と分離度（Ｒｓ）を有する２つの離れた対称なピークを有する。
【００８６】
【表２】

【００８７】
この種の薬物に属する種々のラセミ混合物に対して、有効に分離が行われた。
【実施例２７】
【００８８】
ＣＳＰ−ＩＩを用いたラセミ混合物の分離
各混合物の２つの光学異性体が分離され、クロマトグラムは、表３に示す分離係数（α）、分離度（Ｒｓ）、光学異性体Ｒ１及びＲ２の保持時間（ｔ_Ｒ１、ｔ_Ｒ２）及び容量比（ｋ´_１、ｋ_２）を有する２つの分離した対称なピークを有する。使用した移動相はｎ−ヘキサン中２０％の２−プロパノールであり、流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎである。
【００８９】
【表３】

【００９０】
これらのデータから、固定相ＣＳＰ−ＩＩにより、アミノ酸のＤＮＢ誘導体の優れた分離のみならず、実施例２６に見られるように、他のアミド基を含有する化合物の優れた分離も可能となることが推論される。
【実施例２８】
【００９１】
ＣＳＰ−ＩＩＩを用いたラセミ混合物の分離
各混合物の２つの光学異性体が分離され、クロマトグラムは、表４に示す分離係数（α）、分離度（Ｒｓ）、光学異性体Ｒ１及びＲ２の保持時間（ｔ_Ｒ１、ｔ_Ｒ２）及び容量比（ｋ´_１、ｋ_２）を有する２つの分離した対称なピークを有する。使用した移動相はｎ−ヘキサン／ジクロロメタン（１００：３０）中１％のメタノールであり、流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎである。
【００９２】
【表４】

【００９３】
これらのデータから、固定相ＣＳＰ−ＩＩＩにより、種々の構造的に異なるラセミ混合物の分離が可能となることが推論される。
【実施例２９】
【００９４】
ＣＳＰ−ＸＩＩを用いたラセミ混合物の分離
各混合物の２つの光学異性体が分離され、クロマトグラムは、表５に示す分離係数（α）、分離度（Ｒｓ）、光学異性体Ｒ１及びＲ２の保持時間（ｔ_Ｒ１、ｔ_Ｒ２）及び容量比（ｋ´_１、ｋ_２）を有する２つの分離した対称なピークを有する。
【００９５】
【表５】

【実施例３０】
【００９６】
ＣＳＰ−ＩＩＩを用いたワルファリン（Ｒ−３）の分離
ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（８０：２０：１）を移動相として用い、流速１．０ｍｌ／ｍｉｎで、ワルファリン（Ｒ−３）を首尾よく分離する。α＝１．２４、Ｒｓ＝４．０９、ｔ_Ｒ１＝１４．１２分、及びｔ_Ｒ２＝１６．３３分で、２つの光学異性体を分離する。
【実施例３１】
【００９７】
ＣＳＰ−ＶＩを用いた３，５−ジニトロベンゾイル−ロイシン（Ｒ−１９）の分離
ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン／メタノール（１００：３０：１）を移動相として用い、流速２．０ｍｌ／ｍｉｎにおいて、ｔ_Ｒ１＝７．１８分及びｔ_Ｒ２＝２５．８７分で、３，５−ジニトロベンゾイル−ロイシンの２つの光学異性体を分離する。
【実施例３２】
【００９８】
ＣＳＰ−Ｘを用いた２，２´−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１´−ビナフタレン（Ｒ−５、ＢＩＮＡＰＯ）のラセミ混合物の分離
ｎ−ヘキサン／２−プロパノール（５０：５０）を移動相として用い、流速２．０ｍｌ／ｍｉｎにおいて、ＣＳＰ−ＸでＢＩＮＡＰＯ（Ｒ−５）の驚くべき分離を得る。α＝２．３７、Ｒ_ｓ＝３．８８、ｔ_Ｒ１＝６．０分及びｔ_Ｒ２＝１１．８７分で、２つの光学異性体を分離する。この方法を、多く使用されている触媒であるＢＩＮＡＰ触媒（２，２´−ビス（ジフェニルホスフィニル）−１，１´−ビナフタレンの分離及び分析にも用いることができる。ＢＩＮＡＰはラセミ化することなく容易に酸化されてＢＩＮＡＰＯとなり、またＢＩＮＡＰＯは容易に還元されて再びＢＩＮＡＰになるからである。
【実施例３３】
【００９９】
ＣＳＰ−ＸＩＶを用いたベンゾジアゼピン（Ｒ−７）の分離
ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン／メタノール（１００：３０：１）を移動相として用い、流速２．０ｍｌ／ｍｉｎで、ラセミ混合物Ｒ−７を分離する。ｔ_Ｒ１３６．８２分及びｔ_Ｒ２４３．２０分で、２つの光学異性体が分離される。
【実施例３４】
【０１００】
ＣＳＰ−ＸＩを用いたＲ−４の分離
ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン／メタノール（１００：３０：１）を移動相として用い、流速１．０ｍｌ／ｍｉｎで、ラセミ混合物を分離する。α＝１．２０、Ｒ_ｓ＝２．３５で、２つの光学異性体が分離される。
【実施例３５】
【０１０１】
ＣＳＰ−ＶＩ及びＣＳＰ−ＩＸを用いたＲ−１の分離
混合物の２つの光学異性体が分離され、クロマトグラムは、表６に示す分離係数（α）、分離度（Ｒ_ｓ）を有する２つの離れた対称なピークを有する。
【０１０２】
【表６】

【実施例３６】
【０１０３】
ＣＳＰ−ＸＩＶを用いたＲ−２６の分離
ｎ−ヘキサン／２−プロパノール（９：１）を移動相として用い、流速１．０ｍｌ／ｍｉｎで、ラセミ混合物を分離する。α＝１．１０、Ｒ_ｓ＝１．０３で、２つの光学異性体が分離される。ここに示すデータは、本発明のキラル固定相により、広範なラセミ検体の有効な分離が可能となることを強調している。分離された検体の中でも特に顕著なのは、Ｒ−１、Ｒ−５（ＢＩＮＡＰＯ）、Ｒ−２５、Ｒ−２６、Ｒ−２８、Ｒ−２９、Ｒ−３０、Ｒ−３２（図２参照）で表されるものである。このような検体は３，５−ＤＮＢ誘導体に基づく市販の固定相（具体的には、フェリルグリシンの誘導体、Ｃｈｉｒａｌ−２、マッハライナーゲル）、又は１，３−ジシアノベンゼンの誘導体に基づく市販の固定相のいずれでも分離されなかった。したがって、本発明によるＣＳＰは、広範な一般的使用スペクトルを有する上に、公知のＣＳＰを用いては未だ分離することのできない多数の検体の分離を始めて可能にした。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】図１ａは、固定相ＣＳＰＩ−ＣＳＰＸＩの化学構造であり、図１ｂは、固定相ＣＳＰＸＩ−ＣＳＰＸＩＸの化学構造である。
【図２】図２ａ、図２ｂは、試験を行ったラセミ体のリストである。

Claims

以下の構造式（Ｉ）で表されるキラル固定相；

ここで、
Ｐは
（ｉ）−（ＣＨ_２）ｎＮＨＣＯＣＨ（Ｒ^１）ＮＨ（Ｒ^２）：式中、ｎは２〜４の範囲であり；Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、アリールであり；Ｒ^２はＣＯＡｒ又はＡｒであって、Ａｒがアリール基又はアルキルアリール基で、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＯＣＨ（Ｒ^１）ＮＨ（Ｒ^２）：式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記の定義どおりである。
のいずれかから選択された、光学異性的に純粋な形態のキラル基、又は
（ｉｉ）クロマトグラフ分析法用固体担体に共有結合したスペーサー基、
である。
Ｑは
（ｉ）−ＣＨＲ^１０Ｒ^１１：式中、Ｒ^１０はＣ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル；Ｒ^１１はシクロアルキル、アリールアルキル、アリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＨ（Ｒ^１３）ＣＯＮＨ（Ｒ^１４）：式中、Ｒ^１３はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、アリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものであり、Ｒ^１４はアルキルアリール、アリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＨ（Ｒ^３）ＣＨ（Ｒ^４）（ＮＨＲ^５）：式中、互いに独立のＲ^３及びＲ^４はＣ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、アリール、アルキルアリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３で随意に置換されたものであるか、又はＲ^３はＲ^４及びＲ^３とＲ^４に結合した炭素原子とともに５〜６員環を形成しており；Ｒ^５はアリール、ベンゾイル基で、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＨ［ＣＨ（Ｒ^１７）（Ｒ^７）］［Ｒ^９］：式中、Ｒ^９はＯＨ、−ＣＨＲ^８Ｒ^６、又はフェニルであり；Ｒ^１７はＨ又はＯＨであり；Ｒ^７はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキルであるか、あるいはＲ^７はＲ^８及びＲ^７とＲ^８に結合した炭素原子とともに５〜６員環を形成しており；Ｒ^８はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、フェニルであるか、あるいはＲ^８はＲ^６及びＲ^８とＲ^６に結合した炭素原子とともに随意に芳香族性の５〜６員環を形成しており；Ｒ^６はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、ヒドロキシルである。
のいずれかから選択された、光学異性的に純粋な形態のキラル基、又は
（ｉｉ）クロマトグラフ分析法用固体担体に共有結合したスペーサー基、
である。ここで、前記の一般式（Ｉ）は、前記のように、１個のキラル基と、クロマトグラフ分析法用固体担体に共有結合した１個のスペーサー基を常に含有する。
Ｐがキラル基であり、Ｑがクロマトグラフ分析法用固体担体に共有結合したスペーサー基である、請求項１に記載の固定相。
アルキルアリール基がベンジル基である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の固定相。
アリール基がフェニル、ナフチル、２，５，６−トリクロロ−１，３−ジシアノフェニル、又は４，５，６−トリクロロ−１，３−ジシアノフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固定相。
Ｐが−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＣＨ（Ｒ^１）ＮＨ（Ｒ^２）で、ｎが２；Ｒ^１がメチル、イソプロピル、イソブチル、フェニル、ベンジル；Ｒ^２が３，５−ジニトロベンゾイル、２，５，６−トリクロロ−１，３−ジシアノフェニル、４，５，６−トリクロロ−１，３−ジシアノフェニルである、請求項１に記載の固定相。
Ｑが−ＣＨＲ^１０Ｒ^１１で、Ｒ^１０がメチル；Ｒ^１１がシクロヘキシル、フェニル、ナフチル、アントラニル、２，５，６−トリクロロ−１，３−ジシアノフェニル、４，５，６−トリクロロ、１，３−ジシアノフェニル、パラ−ニトロフェニである、請求項１に記載の固定相。
Ｑが−ＣＨ（Ｒ^１３）ＣＯＮＨ（Ｒ^１４）で、Ｒ^１３がメチル、フェニル、イソブチル；Ｒ^１４がフェニル、ジメチルフェニルである、請求項１に記載の固定相。
Ｑが−ＣＨ（Ｒ^３）ＣＨ（Ｒ^４）（ＮＨＲ^５）、Ｒ^３及びＲ^４がフェニルであるか、又はＲ^３はＲ^４及びＲ^３とＲ^４に結合した炭素原子とともに６員環を形成しており；Ｒ^５が４，５，６−トリクロロ−１，３−ジシアノフェニル、２，４，６−トリクロロ−１，３−ジシアノフェニルである、請求項１に記載の固定相。
ＱがＣＨ［ＣＨ（Ｒ^１７）（Ｒ^７）］［Ｒ^９］：式中、Ｒ^９はＯＨ、−ＣＨＲ^８Ｒ^６又はフェニルであり；Ｒ^１７はＨ又はＯＨであり；Ｒ^７はＨであるか、またＲ^７はＲ^８及びＲ^７とＲ^８に結合した炭素原子とともに５員環を形成しており、又はＲ^８はＨ、メチル、フェニルであるか、あるいはＲ^８はＲ^６及びＲ^６に結合した炭素原子とともに芳香族性の５〜６員環を形成しており、Ｒ^６はメチル、ヒドロキシルである、請求項１に記載の固定相。
クロマトグラフ分析法用固体担体に共有結合したスペーサー基が、式−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓｉ−（Ｒ^１２）（Ｒ^１６）−Ｏ−Ｒ^１５を有し、式中ｎは１〜１０の範囲であり；Ｒ^１２及びＲ^１６がＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｏ−Ｒ^１５、及びＲ^１５がクロマトグラフ分析法用固体担体である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の固定相。
Ｒ^１２がＲ^１６と同一であり、且つエトキシであり、ｎが３、及びＲ^１５がシリカのシリル残留物であり、又はＲ^１２がエトキシ及びＲ^１６が−ＯＲ^１５、及びＲ^１５がシリカのシリル残留物である、請求項１０に記載の固定相。
固体担体が無機性である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の固定相。
固体担体がシリカゲル、アルミナ、カオリン、酸化チタン、酸化マグネシウム、シリケート、合成ポリマーの中から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の固定相。
任意の順序で適用可能な以下のステップを含む、請求項１〜１３に記載のキラル固定相を製造する方法；
４−ハロ−３，５−ジニトロ−安息香酸の環にキラル基（Ｐ又はＱ）を導入するステップ；
４−ハロ−３，５−ジニトロ−安息香酸の環にスペーサー基（Ｐ又はＱ）を導入するステップ；
スペーサー基と固体担体との間に共有結合を形成するステップ。
前記４−ハロが４−クロロである、請求項１４に記載の方法。
スペーサー基が最初に固体担体と反応し、次いで４−クロロ−３，５−ジニトロ−安息香酸と反応するよう作られる、請求項１４又は１５に記載の方法。
請求項１〜１３に記載の固定相を製造するためのキラルセレクターであって、前記セレクターが一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を有する；

ここで、
Ｐは
−（ＣＨ_２）ｎＮＨＣＯＣＨ（Ｒ^１）ＮＨ（Ｒ^２）：式中、ｎは２〜４の範囲であり；Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、アリールであり；Ｒ^２はＣＯＡｒ又はＡｒであって、Ａｒがアリール基又はアルキルアリール基で、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＯＣＨ（Ｒ^１）ＮＨ（Ｒ^２）：式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記の定義どおりである。
のいずれかから選択された、光学異性的に純粋な形態のキラル基であり；
Ｈａｌはハロゲンであり；
Ｑは
−ＣＨＲ^１０Ｒ^１１：式中、Ｒ^１０はＣ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル；Ｒ^１１はシクロアルキル、アリールアルキル、アリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＨ（Ｒ^１３）ＣＯＮＨ（Ｒ^１４）：式中、Ｒ^１３はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、アリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものであり、Ｒ^１４はアルキルアリール、アリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＨ（Ｒ^３）ＣＨ（Ｒ^４）（ＮＨＲ^５）：式中、互いに独立のＲ^３及びＲ^４はＣ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、アリール、アルキルアリールで、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３で随意に置換されたものであるか、又はＲ^３はＲ^４及びＲ^３とＲ^４に結合した炭素原子とともに５〜６員環を形成しており；Ｒ^５はアリール、ベンゾイル基で、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３の中から選択された１個又はそれ以上の基で随意に置換されたものである。
−ＣＨ［ＣＨ（Ｒ^１７）（Ｒ^７）］［Ｒ^９］：式中、Ｒ^９はＯＨ、−ＣＨＲ^８Ｒ^６、又はフェニルであり；Ｒ^１７はＨ又はＯＨであり；Ｒ^７はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、あるいはＲ^７はＲ^８及びＲ^７とＲ^８に結合した炭素原子とともに５〜６員環を形成しており；Ｒ^８はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、フェニル、あるいはＲ^８はＲ^６及びＲ^８とＲ^６に結合した炭素原子とともに５〜６員環を形成しており、随意に芳香族性であり；Ｒ^６はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖又は分岐鎖アルキル、ヒドロキシルである。
のいずれかから選択された、光学異性的に純粋な形態のキラル基である。
一般式（Ｉａ）において、Ｐが（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＣＨ（Ｒ^１）ＮＨ（Ｒ^２）であり、ｎが２；Ｒ^１がメチル、イソプロピル、イソブチル、フェニル、ベンジル；Ｒ^２が３，５−ジニトロベンゾイル、２，５，６−トリクロロ−１，３−ジシアノフェニル、４，５，６−トリクロロ−１，３ジシアノフェニルである、請求項１７に記載のキラルセレクター。
一般式（Ｉｂ）において、Ｑが−ＣＨＲ^１０Ｒ^１１であり、Ｒ^１０がメチル；Ｒ^１１がシクロヘキシル、フェニル、ナフチル、アントラニル、２，５，６−トリクロロ−１，３ジシアノフェニル、４，５，６−トリクロロ、１，３−ジシアノフェニル、パラ−ニトロフェニルである、請求項１７に記載のキラルセレクター。
一般式（Ｉｂ）において、ＱがＣＨ（Ｒ^１３）ＣＯＮＨ（Ｒ^１４）であり、Ｒ^１３がメチル、フェニル、イソブチル；Ｒ^１４がフェニル、ジメチルフェニルである、請求項１７に記載のキラルセレクター。
一般式（Ｉｂ）において、ＱがＣＨ（Ｒ^３）ＣＨ（Ｒ^４）（ＮＨＲ^５）であり、Ｒ^３及びＲ^４がフェニルであるか、又はＲ^３がＲ^４及びＲ^３とＲ^４に結合する炭素原子とともに６員環を形成する；Ｒ^５が４，５，６−トリクロロ−１，３−ジシアノフェニル、２，４，６−トリクロロ−１，３−ジシアノフェニルである、請求項１７に記載のキラルセレクター。
一般式（Ｉｂ）において、Ｑが−ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^７］［Ｒ^９］であり、Ｒ^９がＣＨＲ^８Ｒ^６、フェニル；Ｒ^７がＨであるか、又はＲ^７がＲ^８及びＲ^７とＲ^８に結合する炭素原子とともに５員環を形成するか、又はＲ^８がＨ、メチル、フェニルであるか、又はＲ^８がＲ^６及びＲ^６に結合する炭素原子とともに芳香族性の５〜６員環を形成し、Ｒ６がメチル、ヒドロキシルである、請求項１７に記載のキラルセレクター。
Ｎ−（１Ｒ）−（１−フェニルエチル）（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド、
Ｎ−（１Ｒ）−（１−ナフチルエチル）（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド、
Ｎ−（１Ｒ）−（９−アントラニルエチル（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド、
Ｎ−（１Ｒ）−（１−シクロヘキシルエチル）（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド、
Ｎ−（１Ｒ）−［１−（４−ニトロフェニル）エチル］（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［（４−クロロ−３，５ジニトロフェニル）カルボニルアミノ］プロパンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボニルアミノ］−２−イソブチルアセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３，５，６−トリクロロ）−２，４−ジシアノフェニル］アミノ］シクロヘキシル］−４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド、
Ｎ−［−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３，５−トリクロロ）−４，６−ジシアノアニリン］−１，２−ジフェニルエチル］−４−クロロ−３，５−ジニトロベンズアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，１Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダニル）−（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−１−エチル−２−ヒドロキシエチル）（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（メチルエチル）エチル］（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）カルボキシアミド、の中から選択された、請求項１７に記載のキラルセレクター。
光学異性体又はラセミ混合物の分析的又は予備的クロマトグラフ分離への請求項１〜１３のいずれか一項に記載のキラル固定相の使用。
液体クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＳＭＢＣ、ＳＣＦＣにより分離を行う、請求項２４に記載の使用。