JPH035500A - 新規な抗癌抗生物質mh563―32f1及びその製造法 - Google Patents
新規な抗癌抗生物質mh563―32f1及びその製造法Info
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Landscapes
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- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な抗癌抗生物質MHI563−32F1お
よびその製造法に関する。 〔従来の技術〕 微生物の生産する抗生物質は、これまでに約5000種
類が報告されており、癌および感染症の治療に広く用い
られている。このうち、ストレプトミセス属に属する微
生物からは、アクチノマイシンD1マイトマイシンC1
ブレオマイシン、ダウノマイシン、アドリアマイシン、
アクラシノマイシンなどが抗癌性抗生物質として報告さ
れている。 〔発明が解決しようとしている課題〕 抗生物質の使用においては、その抗生物質の副作用は避
けられず、また、より強い制癌活性を有し、かつ弱い毒
性をも有して癌治療に有効な物質が望まれている。本発
明の目的は、人癌細胞にも有効な新規な抗生物質を提供
することにある。 〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは、放線菌の一菌株を分離し、これが新規な
抗生物質を産生ずることを見出し、これを分離すること
に成功して抗癌抗生物9MH563−32F1と命名し
た。 従って、第1の本発明によると、下記の特性、すなわち
白色物質(通常は飴状である)であり、元素分析値は炭
素52.80%、水素7.95%、窒素12、43%、
酸素24.50%であり、分子量は822であり、分子
式はC:+qH6J、、Q、であり、比旋光度は(α)
:’ =+19.1° (c=1 、メタノール)であ
り、紫外部吸収スペクトル(メタノール中)は末端吸収
を示し、赤外部吸収スペクトル(KBr錠)は添付図画
に示すとおりであり、メタノール、クロロホルムに易溶
、水及びヘキサンに難溶であり、アニスアルデヒド反応
、およびライドン・スミス反応は共に陽性を示すことを
特徴とする抗癌抗生物質MFI563−32F1が提供
される。 MH563−32F1の物理化学的性状の上記及びその
他の性質を次表に要約する。 なお本発明の抗生物質MH563−32F1を6N−塩
酸で105’C118時間加水分解し、分解物をダウエ
ックス50W−X2イオン交換樹脂を用いて分離した結
果、抗生物質MH563−32F1は、構成アミノ酸と
して、グリシン、アラニン、3−ハイドロキシロイシン
、N−ハイドロキシアラニン、6−カルボキシルバーハ
イドロピリダジンを含有することがわかった。 抗生物質MH563−32F1の生物学的性質は下記の
通りである。 抗生物質M)1563−32F1の各種動物癌細胞およ
び人癌細胞に対する増殖阻害活性(rcs。)値を測定
してその結果は、第2表(1)に示した。また、細胞懸
濁液と抗生物質M11563−32P1を37℃で1時
間反応させ、洗浄後、細胞を栄養寒天培地に移しその集
落形成に対する阻害活性(IC,。)値を測定して、そ
の結果を第2表(2)に示した。 いずれの活性評価方法に於ても、抗生物質MF[563
32F1はマウス癌細胞の他に、ヒト肺癌(LX−1)
およびヒト胃癌細胞(SC−6)に強い増殖阻害活性を
示した。 すなわち、M!(563−32F1の各種動物癌細胞お
よび人癌細胞の増殖に対する阻害活性を要約すると次表
の通りである。 U−■ 癌細胞の増殖に対する阻害活性 更に、抗生物質M11563−32FlのL−1210
のマウス白血病に対する抗腫瘍効果の評価は以下の方法
で行なった。 CDF IマウスにL−1210白血病細胞を1×10
S個/マウスとなるように腹腔内に移植し、抗生物質M
l1563−’32FIを移植直後から10日間連続し
て腹腔内に投与し、マウスの延命日数を求めた。結果は
生理食塩水を投与したマウスの生存日数を100とした
ときの延命率で後記の第3表(1)に示した。 エールリッヒ腹水癌担癌マウスに対する結果は以下の方
法で行なった。 ICRマウスにエールリッヒ腹水癌細胞を2×10h個
/マウスとなるように腹腔内に移植し、移植直後より1
0日間連続して抗生物質MH563−32F1を腹腔内
に投与し、マウスの延命日数を調べた。結果は生理食塩
水を投与した対照群のマウスの生存日数を100とした
ときの延命率を第3表(2)に示した。 IMC固型固型癌マウスに対する抗癌効果の評価は以下
の方法によって行なった。 CDF 、マウスにIMC−carcinowa腹水癌
細胞を2×106個/マウスとなるように皮下に移植し
、移植後7. 9.11.12.14.16日目に抗生
物質旧563−32F1を腹腔的投与し、移植後28日
目に固型癌の重量を測定した。生理食塩水を投与した対
照群のマウスの固型癌の重量を100とした時のMH5
63−32F1投与群の固型癌の重量の減少の割合を抑
制率として第3表(3)に示した。 ヒト肺癌(LX−1)担癌マウスに対する抗癌効果の評
価は以下の方法によって行なった。 Ba lb/c (nu/nu)マウスに約1!IIm
’のLX−1固型癌塊を皮下に移植し、移植後14日目
より10日間連続して抗生物質M)1563−32F1
を腹腔的投与した。移植後31日目に固型癌の重量を測
定した。生理食塩水を投与した対照群のマウスの固型癌
の重量を100とした時のMH563−32F1投与群
の固型癌の重量の減少の割合を抑制率として後記の第3
表(4)に示した。 すなわち、マウスに移植された各種の癌に対するMH5
63−32F10制癌効果を要約すると、次表の通りで
ある。 1−」−」
よびその製造法に関する。 〔従来の技術〕 微生物の生産する抗生物質は、これまでに約5000種
類が報告されており、癌および感染症の治療に広く用い
られている。このうち、ストレプトミセス属に属する微
生物からは、アクチノマイシンD1マイトマイシンC1
ブレオマイシン、ダウノマイシン、アドリアマイシン、
アクラシノマイシンなどが抗癌性抗生物質として報告さ
れている。 〔発明が解決しようとしている課題〕 抗生物質の使用においては、その抗生物質の副作用は避
けられず、また、より強い制癌活性を有し、かつ弱い毒
性をも有して癌治療に有効な物質が望まれている。本発
明の目的は、人癌細胞にも有効な新規な抗生物質を提供
することにある。 〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは、放線菌の一菌株を分離し、これが新規な
抗生物質を産生ずることを見出し、これを分離すること
に成功して抗癌抗生物9MH563−32F1と命名し
た。 従って、第1の本発明によると、下記の特性、すなわち
白色物質(通常は飴状である)であり、元素分析値は炭
素52.80%、水素7.95%、窒素12、43%、
酸素24.50%であり、分子量は822であり、分子
式はC:+qH6J、、Q、であり、比旋光度は(α)
:’ =+19.1° (c=1 、メタノール)であ
り、紫外部吸収スペクトル(メタノール中)は末端吸収
を示し、赤外部吸収スペクトル(KBr錠)は添付図画
に示すとおりであり、メタノール、クロロホルムに易溶
、水及びヘキサンに難溶であり、アニスアルデヒド反応
、およびライドン・スミス反応は共に陽性を示すことを
特徴とする抗癌抗生物質MFI563−32F1が提供
される。 MH563−32F1の物理化学的性状の上記及びその
他の性質を次表に要約する。 なお本発明の抗生物質MH563−32F1を6N−塩
酸で105’C118時間加水分解し、分解物をダウエ
ックス50W−X2イオン交換樹脂を用いて分離した結
果、抗生物質MH563−32F1は、構成アミノ酸と
して、グリシン、アラニン、3−ハイドロキシロイシン
、N−ハイドロキシアラニン、6−カルボキシルバーハ
イドロピリダジンを含有することがわかった。 抗生物質MH563−32F1の生物学的性質は下記の
通りである。 抗生物質M)1563−32F1の各種動物癌細胞およ
び人癌細胞に対する増殖阻害活性(rcs。)値を測定
してその結果は、第2表(1)に示した。また、細胞懸
濁液と抗生物質M11563−32P1を37℃で1時
間反応させ、洗浄後、細胞を栄養寒天培地に移しその集
落形成に対する阻害活性(IC,。)値を測定して、そ
の結果を第2表(2)に示した。 いずれの活性評価方法に於ても、抗生物質MF[563
32F1はマウス癌細胞の他に、ヒト肺癌(LX−1)
およびヒト胃癌細胞(SC−6)に強い増殖阻害活性を
示した。 すなわち、M!(563−32F1の各種動物癌細胞お
よび人癌細胞の増殖に対する阻害活性を要約すると次表
の通りである。 U−■ 癌細胞の増殖に対する阻害活性 更に、抗生物質M11563−32FlのL−1210
のマウス白血病に対する抗腫瘍効果の評価は以下の方法
で行なった。 CDF IマウスにL−1210白血病細胞を1×10
S個/マウスとなるように腹腔内に移植し、抗生物質M
l1563−’32FIを移植直後から10日間連続し
て腹腔内に投与し、マウスの延命日数を求めた。結果は
生理食塩水を投与したマウスの生存日数を100とした
ときの延命率で後記の第3表(1)に示した。 エールリッヒ腹水癌担癌マウスに対する結果は以下の方
法で行なった。 ICRマウスにエールリッヒ腹水癌細胞を2×10h個
/マウスとなるように腹腔内に移植し、移植直後より1
0日間連続して抗生物質MH563−32F1を腹腔内
に投与し、マウスの延命日数を調べた。結果は生理食塩
水を投与した対照群のマウスの生存日数を100とした
ときの延命率を第3表(2)に示した。 IMC固型固型癌マウスに対する抗癌効果の評価は以下
の方法によって行なった。 CDF 、マウスにIMC−carcinowa腹水癌
細胞を2×106個/マウスとなるように皮下に移植し
、移植後7. 9.11.12.14.16日目に抗生
物質旧563−32F1を腹腔的投与し、移植後28日
目に固型癌の重量を測定した。生理食塩水を投与した対
照群のマウスの固型癌の重量を100とした時のMH5
63−32F1投与群の固型癌の重量の減少の割合を抑
制率として第3表(3)に示した。 ヒト肺癌(LX−1)担癌マウスに対する抗癌効果の評
価は以下の方法によって行なった。 Ba lb/c (nu/nu)マウスに約1!IIm
’のLX−1固型癌塊を皮下に移植し、移植後14日目
より10日間連続して抗生物質M)1563−32F1
を腹腔的投与した。移植後31日目に固型癌の重量を測
定した。生理食塩水を投与した対照群のマウスの固型癌
の重量を100とした時のMH563−32F1投与群
の固型癌の重量の減少の割合を抑制率として後記の第3
表(4)に示した。 すなわち、マウスに移植された各種の癌に対するMH5
63−32F10制癌効果を要約すると、次表の通りで
ある。 1−」−」
【−m
L−1210マウス白血病担癌マウスに対する効果*腹
腔丙投与、癌細胞の移植直後から10日目土で連日′投
与。 ■−ニー表−冊 エールリッヒ腹水癌担癌マウスに対する効果m−□□□ ヒト肺癌細゛胞(Lχ−1)担癌マウスに対する効果*
腹腔的投与、癌細胞の移植直後から10日目土で連日投
与。 男−J−」L−皿 IMC固型癌胆癌マウスに対する効果 *腹腔的投与、癌細胞の移植後14日目上り10日間連
日投与。 また、抗生物質Ml+563−32F1の栄養寒天培地
上での各種細菌に対する発育阻止濃度(寒天平板希釈法
による)結果を次の第4表に示した。 *腹腔的投与、癌細胞の移植後7,9 12、14.16.18日目土で隔日投与。 第−土一表 抗生物質M)1563−32F1の毒性を調べるために
雌性ICRマウスに腹腔的投与した時のLDS。値は0
.5■/kgであった。 更に、本発明の第2の発明によると、ストレプトミセス
属に属する抗生物質MH563−32F1生産菌を培養
し、その培養物から抗生物質MH563−32F1を採
取することを特徴とする抗癌抗生物質Ml1563−3
2F1の製造法が提供される。 抗生物1MH563−32F1生産菌の一例には、本出
願人が単離した放線菌でMH563−32F 1株と命
名した菌がある。 このMl1563−32F1株の菌学的性質は次の通り
である。 1、形態 MH563−32F1株は顕微鏡下で、分枝した基中菌
糸より気菌糸を伸長し、らせん形成が認められる。 輪生技は認められない。気菌糸には20個以上の胞子の
連鎖を認め、成熟した胞子は円柱状で0.5xl。 2〜1.6 ミクロン位の大きさを示す。胞子の表面は
とげ状であ゛る。 2、各種培地における生育状態 色の記載について〔〕に示す標準は、コンテイナー・コ
ーポレーション・イブ・アメリカのカラー・ハーモニー
・マニュアル(ContainerCorporati
on of AmericaのCo1or Harmo
ny Manual)を用いた。 (1) シュクロース・硝酸塩寒天培地(27°C培
養)無色の発育上にうつすらと条内 [3bc、 5a
ndl〜明るい茶入[3dc、 Naturall の
気菌糸を着生する。 溶解性色素は認められない。 (2)グルコース・アスパラギン寒天培地(27°C培
養) 発育はうす黄茶[2gc、 Bamboo〜3ie、
Gamel]、気菌糸は着生せず、溶解性色素も認めら
れない。 (3)グリセリン・アスパラギン寒天培地(ISP培地
5.27°C培養) うす黄茶[2ie、 Lt、 Mustard Tan
] の発育上に、条内[2dc、 Naturall
〜明るい茶入[2fe、 ConertGrayl の
気菌糸を着生する。溶解性色素は認められない。 (4)スターチ・無機塩寒天培地(ISP培地4.27
°C培養) 無色の発育上に、うつすらと明るい茶入[2fe。 Conert Graylの気菌糸を着生する。溶解性
色素は認められない。 (5)チロシン寒天培地(ISP培地7.27°C培養
)うす黄(2ec、 B15cuitl の発育上に、
白の気菌糸を着生する。溶解性色素は認められない。 (6)栄養寒天培地(27°C培養) 発育はうす黄茶[2gc、 Bamboo] 、気菌糸
は着生せず、溶解性色素も認められない。 (7)イースト・麦芽寒天培地(ISP培地2.27°
C培養) うす黄茶[21e、 Mustardl 〜黄茶[41
g、 Lt。 5pice Brown]〜灰味赤茶[41e、 Ma
plel の発育上に、明るい茶入[2fg、 Con
ert Gray 〜3iTo BetgeGray]
の気菌糸を着生する。溶解性色素は認められない。 (8)オートミール寒天培地(ISP培地3.27°C
培養) 無色〜うす黄の発育上に、条内〜明るい茶入の気菌糸を
わずかに着生する。溶解性色素は認められない。 (9)グリセリン・硝酸塩寒天培地(27°C培養)発
育は無色、気菌糸は着生せず、溶解性色素も認められな
い。 00)スターチ寒天培地(27°C培養)無色の発育上
に、うつすらと白〜明るい茶入の気菌糸を着生する。溶
解性色素は認められない。 C11) +Jンゴ酸石灰寒天培地(27“C培養)
無色の発育上に、うつすらと明るい茶入の気菌糸を着生
する。溶解性色素は認められない。 02)セルロース(濾紙片添加合成液、27°C培養)
培養後3週間観察したが、生育を認めなかった。 面 ゼラチン穿刺培養(15%単純ゼラチン培地;20
°C培養、グルコース・ペプトン・ゼラチン培地;27
°C培養) 単純ゼラチン培地、グルコース・ペプトン・ゼラチン培
地ともに、発育は無色、気菌糸は着生せず、熔解性色素
も認められない。 04)脱脂牛乳(37°C培養) 発育はうす黄茶〜黄茶、気菌糸は着生せず、溶解性色素
も認められない。 3、生理的性質 (1)生育温度範囲 ベネット寒天(イーストエキスO11%、牛肉エキス0
.1%、 N−Z−アミン(タイプA)0.2%、グル
コース1.0%、ひも寒天3%、pH7,3)を用い2
0°C924°C130°C137°C,50’Cの各
温度で試験した結果、50”Cを除いてそのいずれの温
度でも発育したが、最適生育温度は24“0〜37°C
付近と思われる。 (2)ゼラチンの液化(15%単純ゼラチン培地、20
°C培養tグルコース・ペプトン・ゼラチン培地、27
°C培養) 15%単純ゼラチン培地、グルコース・ペプトン・ゼラ
チン培地ともに、培養3週間後の観察では、はとんど液
化性を認めない。しかし、培養後期30〜60日を経て
、特に単純ゼラチン培地の場合は液化を示し、中等度の
強さである。グルコース・べプトン・ゼラチン培地は液
化を示しても極く弱いものである。 (3)スターチの加水分解くスターチ・無機塩寒天培地
およびスターチ寒天培地、いずれも27°C培養) スターチ寒天培地では氷解性が認められず、スターチ・
無機塩寒天の場合は認められない時と、培養後5日目頃
より極めて弱い氷解作用をみる場合がある。 (4)脱脂牛乳の凝固・ペプトン化(脱脂牛乳、37°
Cの培養) 凝固・ペプトン化は培養後28日目以降にみられ、凝固
完了時後直ちにペプトン化する。その作用は共に弱い。 (5)メラニン様色素の生成(トリプトン・イースト・
プロス・ISP培地1;ペプトン・イースト・鉄寒天、
ISP培地6;チロシン寒天、rsp培地7いずれも2
7°C培養) いずれの培地も陰性であった。 (6)炭素源の利用性(ブリドハム・ゴトリーブ寒天培
地、rsp培地9.27°C培#)D−グルコース、D
−キシロース、D−フラクトース、イノシトール、L−
ラムノースを利用して生育し、シュクロースとD−マン
ニトールは利用しない、 L−アラビノースおよびラフ
ィノースはおそらく利用しないと思われる。 (7) リンゴ酸石灰の溶解(リンゴ酸石灰寒天培地
、27℃培養) 陰性である。 (8)硝酸塩の還元反応(0,1%硝酸カリ含有ペプト
ン水、ISP培地8.27°C培養)培養後21日目土
陽性となった。 (9)セルロニスの分解(濾紙片添加合成液、27°C
培養) 生育しない。 以上の性状を要約すると、M)1563−32F1株の
気菌糸はらせんを形成し、輪生技は認められず、胞子の
表面はとげ状である。MH563−32F1株は継代す
るに従い、生育が良好となり、種々の培地で無色〜うす
黄〜うす黄茶の発育上に、条内〜明るい茶入の気菌糸を
着生し、溶解性色素は認められない。 メラニン様色素の生成は陰性、蛋白分解力は中等度〜弱
い方、スターチの氷解性は極めて弱い。 なお、細胞壁に含まれる2、6−ジアミノピメリン酸は
Lし一型であった。これらの性状より、M856332
F1株はストレプトミセス(鉦■且匹匹見)に属するも
のと考えられ、近縁の既知菌種を検索すると以下の4種
があげられた。すなわちストレプトミセス・ガンシディ
クス(釘皿匹姐匹競 ■匹1dicus ) (文献1
:r千葉医学会雑誌」33巻1+ 53fli頁(19
57) 、文献2:「放線菌の同定実験法」284頁5
日本放線菌研究会W (1985) ) 、ストレプト
ミセス・ナタレンシス(鉦匹已憇匹腔natalens
is)〔文献’International Jour
nal of SystematicBacterto
logyJ 22巻、323頁(1972) ) 、ス
トレプトミセス・グリゼオルベンス(Stre tom
ces肛1seorubens ) (文献1 :
rlnternaLionalJournal of
5ystev+atic Bacteriology
J 1B巻。 126頁(1968) ;文献2 : G、F、Gau
zeのrZf7r Klasstfizierung
der ActinolIlyceten 1131頁
。 rVeb Gustav Fischer Verla
@、 Jena J (1958))およびストレプ
トミセス・グリゼオブラヌス(Stre ton ce
s riseo Ianus) (文献’rnte
r−national Journal of Sys
tematic Bacteriology J18巻
、124頁、 (1968)〕である。次にストレプ
トミセス・ガンシディクスを入手し、他3種については
当研究所で保存中の菌株を用いてM11563−32F
1株との比較検討を行なった。次の第5表に示すのはそ
の結果である。 第5表に示したように、いずれの菌株も培養性状はよく
類似しているが、生理・生化学性状にはそれぞれの相違
がみられる。比較試験において、MH563−32F1
株の生育状態に極めてよく類似していたのはストレプト
ミセス・ガンシデイクスおよびストレプトミセス・グリ
ゼオプラヌスであった。 ところで、ストレプトミセス・グリゼオプラヌスは胞子
の表面がいぼ状であり、また炭素源の利用も大きく異な
り、MH563−32F1株とは異なる種と想定される
。 なお、ストレプトミセス・ナタレンシスは、胞子の形が
楕円体であり、MH+563−32F1株の円柱状とは
異なり、ストレプトミセス・グリゼオルベンスは気菌糸
が短く、鉤状に近いらせん形成が観察される点で、MH
563−32F1株との相異がみられる。 さて、前述のごとく、MH563−32F1株に最も近
い性状を示したストレプトミセス・ガンシディクスとは
L−アラビノース、D−マンニトールの利用およびスタ
ーチの加水分解に強弱の差異が認められる他は、近似な
性状を示した。これらの差異は、?1H563−32F
1株を他に位置づける理由にはならない。 これらの事から、MH563−32F1株をストレプト
ミセス・ガンシデイクス(Stre tom ces
肢匹貝に旦)MH563−32F1と同定した。 尚、MH563−32F1株を工業技術院微生物工業技
術研究所に寄託申請し、昭和62年6月18日、微工研
菌寄第9421号として受託された。 次に、第2の本方法の方法による新規な抗癌抗生物質M
H563−32F1の製造について記載する。 ストレプトミセス属に属するMH563−32Fl生熾
菌株を栄養源含有培地に接種して好気的に発育させるこ
とによって、抗生物質1’1l1563−32F1を含
む培養物が得られる。 栄養源として放線菌の栄養源として通常使用しうる炭素
源及び窒素源、並びに無機塩が使用される。 次に本発明の好ましい実施法を説明するが、本発明はこ
れに限定されるものではない。 寒天斜面培地で培養したMH563−32F1生産菌を
、ガラクトース2.0%、デキストリン2゜0%、ソイ
ペフトン1.0%、コーン・ステイープ・リカー0.5
%、硫酸アンモニウム0.2%、炭酸カルシウム0.2
%から成る液体培地(p[! 7.4) 110dに一
白金耳接種し、30°Cで2日間、振盪培養する。それ
を種培養液として用い、この種培養液の2dをコーン・
ステイープ・リカー1.0%、グルコース1.0%、ポ
テトスターチ1,0%、ポリペプトン0.5%、酵母エ
キス0.2%、NaCl 0.1%、シリコーンオイル
0.03%からなる液体培地(pH7,4) 125r
dに接種し、放線菌の培養に適する温度、例えば27°
C3〜4日間、好ましくは4日間振盪培養するのが好適
である。 培養液と菌体を濾過により分離しくpH6,5)その培
養濾液はpH8に調整して、半量のn−ブチルアルコー
ルで2回抽出する。この抽出液を減圧下にて濃縮し、得
られた抗生物質MH563−32F1の粗粉末をシリカ
ゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー
等を適宜組合わせることによって精製し、純粋に目的物
質を採取することができる。 次に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれに
限定されるものではない。 実ILL 寒天斜面培地で培養したストレプトミセスMH563−
32F1株(微工研菌寄第9421号)よりガラクトー
ス2.0%、デキストリン2.0%、ソイペプトン(デ
イフコ社製バタトソイトン)1.0%、コーン・ステイ
ープ・リカー〔日本食品化工■製〕0.5%1硫酸アン
モニウム0.2%、炭酸カルシウム0.2%。 消泡用シリコーンオイル〔信越化学工業■製シリコンK
M70) 0.03%からなる液体培地(ρII 7.
4)を110成ずつ分注したワツフル付三角フラスコ2
本に、−白金耳ずつ接種し、30°Cで2日間振盪培養
した。 それを種培養液として、コーン・ステイープ・リカー1
.0%、グルコース1,0%、ポテトスターチ1.0%
、ポリペプトン0.5%、酵母エキス0.2%、NaC
1O,1%からなる液体培地(pH7,4)を125城
ずつ分注した坂ロフラスコ90本に2.5dずつ接種し
、27°Cで4日間振盪培養した。 濾過により培養液から菌体を除去し、培養濾液はpH8
,0に調整した。半量のn−ブチルアルコールで2回抽
出し、抽出液を減圧濃縮し、3gの褐色油状物質を得た
。これを15gのシリカゲルにまぶし、クロロホルムで
充填した300meのシリカゲルカラムに重層し、クロ
マトグラフィーを行なった。 まずクロロホルム300mj!で洗浄後、クロロホルム
:メタノール=8:2の混合液1000 ytRで溶出
した。 溶出液を減圧!!l、2gの褐色物質を得た。この褐色
物質を68のMMC−GEL [O[lS 60^9′
8山村化学研究所製1にまぶし、60%メタノール−水
で充填した100mj!のYAC−GEL(ODS 6
0^)のカラムに重層し、60%メタノール−水で洗浄
後、メタノールで溶出した。溶出液は減圧濃縮し400
mgの黄色物質を得た。 この黄色物質を高速液体クロマトグラフィー(日立製;
カラム:■センシュー科学製、センシェーバツク (O
DS 330 IN) 20φX 300mm)にかけ
、メタノール70%から100%までの直線濃度勾配を
かけ、date/分の流速で分画を行なった。 約90%メタノール溶出分画の活性画分を集め、減圧S
縮し、140 mgの黄色物質を得た。この黄色物質を
同じ高速液体クロマトグラフィーにて、60%アセトニ
トリル−2%酢酸から、98% アセトニトリル−2%
酢酸までの直線濃度勾配をかけ約80%アセトニトリル
溶出分画の活性画分を集め、減圧濃縮し、70■の黄色
物質を得た。この黄色物質を20I11のクロロホルム
で充填したシリカゲルカラムにかけ、クロロホルム10
0dで洗浄後、クロロホJレム:メタノ−Jし=19:
1液100dでt容出した。 活性画分を集め、50■の白色物質として抗生物質MH
563−32F1を得た。 これは、シリカゲル薄層クロマトグラフィ、−(メルク
社Art、57!5プレート、展開:クロロホルム:メ
タノール=20.: 1 )にて単一スポット(Rf=
0.55)を与え、また高速液体クロマトグラフィー〔
日本分光■製、カラム: YAC−packedカラム
−A3020DS )で90%メタノールを移動層とし
て1d/分の流速において抗生物質M11563−32
F1は単一のピーク(Rt=4.0分)を与えた。 〔発明の効果〕 以上詳細に説明した通り、本発明により、マウス継代癌
細胞および人癌細胞並びにダラム陰性菌の増殖阻害に有
効である新規な抗生物質およびその製造法が提供された
。 4、【図画の簡単な説明】 図画は本発明による抗生物質MH563−32F1のI
Rスペクトログラム(KBr錠)を示す。 手続補正書(自発) 平成2年9月 1゜
腔丙投与、癌細胞の移植直後から10日目土で連日′投
与。 ■−ニー表−冊 エールリッヒ腹水癌担癌マウスに対する効果m−□□□ ヒト肺癌細゛胞(Lχ−1)担癌マウスに対する効果*
腹腔的投与、癌細胞の移植直後から10日目土で連日投
与。 男−J−」L−皿 IMC固型癌胆癌マウスに対する効果 *腹腔的投与、癌細胞の移植後14日目上り10日間連
日投与。 また、抗生物質Ml+563−32F1の栄養寒天培地
上での各種細菌に対する発育阻止濃度(寒天平板希釈法
による)結果を次の第4表に示した。 *腹腔的投与、癌細胞の移植後7,9 12、14.16.18日目土で隔日投与。 第−土一表 抗生物質M)1563−32F1の毒性を調べるために
雌性ICRマウスに腹腔的投与した時のLDS。値は0
.5■/kgであった。 更に、本発明の第2の発明によると、ストレプトミセス
属に属する抗生物質MH563−32F1生産菌を培養
し、その培養物から抗生物質MH563−32F1を採
取することを特徴とする抗癌抗生物質Ml1563−3
2F1の製造法が提供される。 抗生物1MH563−32F1生産菌の一例には、本出
願人が単離した放線菌でMH563−32F 1株と命
名した菌がある。 このMl1563−32F1株の菌学的性質は次の通り
である。 1、形態 MH563−32F1株は顕微鏡下で、分枝した基中菌
糸より気菌糸を伸長し、らせん形成が認められる。 輪生技は認められない。気菌糸には20個以上の胞子の
連鎖を認め、成熟した胞子は円柱状で0.5xl。 2〜1.6 ミクロン位の大きさを示す。胞子の表面は
とげ状であ゛る。 2、各種培地における生育状態 色の記載について〔〕に示す標準は、コンテイナー・コ
ーポレーション・イブ・アメリカのカラー・ハーモニー
・マニュアル(ContainerCorporati
on of AmericaのCo1or Harmo
ny Manual)を用いた。 (1) シュクロース・硝酸塩寒天培地(27°C培
養)無色の発育上にうつすらと条内 [3bc、 5a
ndl〜明るい茶入[3dc、 Naturall の
気菌糸を着生する。 溶解性色素は認められない。 (2)グルコース・アスパラギン寒天培地(27°C培
養) 発育はうす黄茶[2gc、 Bamboo〜3ie、
Gamel]、気菌糸は着生せず、溶解性色素も認めら
れない。 (3)グリセリン・アスパラギン寒天培地(ISP培地
5.27°C培養) うす黄茶[2ie、 Lt、 Mustard Tan
] の発育上に、条内[2dc、 Naturall
〜明るい茶入[2fe、 ConertGrayl の
気菌糸を着生する。溶解性色素は認められない。 (4)スターチ・無機塩寒天培地(ISP培地4.27
°C培養) 無色の発育上に、うつすらと明るい茶入[2fe。 Conert Graylの気菌糸を着生する。溶解性
色素は認められない。 (5)チロシン寒天培地(ISP培地7.27°C培養
)うす黄(2ec、 B15cuitl の発育上に、
白の気菌糸を着生する。溶解性色素は認められない。 (6)栄養寒天培地(27°C培養) 発育はうす黄茶[2gc、 Bamboo] 、気菌糸
は着生せず、溶解性色素も認められない。 (7)イースト・麦芽寒天培地(ISP培地2.27°
C培養) うす黄茶[21e、 Mustardl 〜黄茶[41
g、 Lt。 5pice Brown]〜灰味赤茶[41e、 Ma
plel の発育上に、明るい茶入[2fg、 Con
ert Gray 〜3iTo BetgeGray]
の気菌糸を着生する。溶解性色素は認められない。 (8)オートミール寒天培地(ISP培地3.27°C
培養) 無色〜うす黄の発育上に、条内〜明るい茶入の気菌糸を
わずかに着生する。溶解性色素は認められない。 (9)グリセリン・硝酸塩寒天培地(27°C培養)発
育は無色、気菌糸は着生せず、溶解性色素も認められな
い。 00)スターチ寒天培地(27°C培養)無色の発育上
に、うつすらと白〜明るい茶入の気菌糸を着生する。溶
解性色素は認められない。 C11) +Jンゴ酸石灰寒天培地(27“C培養)
無色の発育上に、うつすらと明るい茶入の気菌糸を着生
する。溶解性色素は認められない。 02)セルロース(濾紙片添加合成液、27°C培養)
培養後3週間観察したが、生育を認めなかった。 面 ゼラチン穿刺培養(15%単純ゼラチン培地;20
°C培養、グルコース・ペプトン・ゼラチン培地;27
°C培養) 単純ゼラチン培地、グルコース・ペプトン・ゼラチン培
地ともに、発育は無色、気菌糸は着生せず、熔解性色素
も認められない。 04)脱脂牛乳(37°C培養) 発育はうす黄茶〜黄茶、気菌糸は着生せず、溶解性色素
も認められない。 3、生理的性質 (1)生育温度範囲 ベネット寒天(イーストエキスO11%、牛肉エキス0
.1%、 N−Z−アミン(タイプA)0.2%、グル
コース1.0%、ひも寒天3%、pH7,3)を用い2
0°C924°C130°C137°C,50’Cの各
温度で試験した結果、50”Cを除いてそのいずれの温
度でも発育したが、最適生育温度は24“0〜37°C
付近と思われる。 (2)ゼラチンの液化(15%単純ゼラチン培地、20
°C培養tグルコース・ペプトン・ゼラチン培地、27
°C培養) 15%単純ゼラチン培地、グルコース・ペプトン・ゼラ
チン培地ともに、培養3週間後の観察では、はとんど液
化性を認めない。しかし、培養後期30〜60日を経て
、特に単純ゼラチン培地の場合は液化を示し、中等度の
強さである。グルコース・べプトン・ゼラチン培地は液
化を示しても極く弱いものである。 (3)スターチの加水分解くスターチ・無機塩寒天培地
およびスターチ寒天培地、いずれも27°C培養) スターチ寒天培地では氷解性が認められず、スターチ・
無機塩寒天の場合は認められない時と、培養後5日目頃
より極めて弱い氷解作用をみる場合がある。 (4)脱脂牛乳の凝固・ペプトン化(脱脂牛乳、37°
Cの培養) 凝固・ペプトン化は培養後28日目以降にみられ、凝固
完了時後直ちにペプトン化する。その作用は共に弱い。 (5)メラニン様色素の生成(トリプトン・イースト・
プロス・ISP培地1;ペプトン・イースト・鉄寒天、
ISP培地6;チロシン寒天、rsp培地7いずれも2
7°C培養) いずれの培地も陰性であった。 (6)炭素源の利用性(ブリドハム・ゴトリーブ寒天培
地、rsp培地9.27°C培#)D−グルコース、D
−キシロース、D−フラクトース、イノシトール、L−
ラムノースを利用して生育し、シュクロースとD−マン
ニトールは利用しない、 L−アラビノースおよびラフ
ィノースはおそらく利用しないと思われる。 (7) リンゴ酸石灰の溶解(リンゴ酸石灰寒天培地
、27℃培養) 陰性である。 (8)硝酸塩の還元反応(0,1%硝酸カリ含有ペプト
ン水、ISP培地8.27°C培養)培養後21日目土
陽性となった。 (9)セルロニスの分解(濾紙片添加合成液、27°C
培養) 生育しない。 以上の性状を要約すると、M)1563−32F1株の
気菌糸はらせんを形成し、輪生技は認められず、胞子の
表面はとげ状である。MH563−32F1株は継代す
るに従い、生育が良好となり、種々の培地で無色〜うす
黄〜うす黄茶の発育上に、条内〜明るい茶入の気菌糸を
着生し、溶解性色素は認められない。 メラニン様色素の生成は陰性、蛋白分解力は中等度〜弱
い方、スターチの氷解性は極めて弱い。 なお、細胞壁に含まれる2、6−ジアミノピメリン酸は
Lし一型であった。これらの性状より、M856332
F1株はストレプトミセス(鉦■且匹匹見)に属するも
のと考えられ、近縁の既知菌種を検索すると以下の4種
があげられた。すなわちストレプトミセス・ガンシディ
クス(釘皿匹姐匹競 ■匹1dicus ) (文献1
:r千葉医学会雑誌」33巻1+ 53fli頁(19
57) 、文献2:「放線菌の同定実験法」284頁5
日本放線菌研究会W (1985) ) 、ストレプト
ミセス・ナタレンシス(鉦匹已憇匹腔natalens
is)〔文献’International Jour
nal of SystematicBacterto
logyJ 22巻、323頁(1972) ) 、ス
トレプトミセス・グリゼオルベンス(Stre tom
ces肛1seorubens ) (文献1 :
rlnternaLionalJournal of
5ystev+atic Bacteriology
J 1B巻。 126頁(1968) ;文献2 : G、F、Gau
zeのrZf7r Klasstfizierung
der ActinolIlyceten 1131頁
。 rVeb Gustav Fischer Verla
@、 Jena J (1958))およびストレプ
トミセス・グリゼオブラヌス(Stre ton ce
s riseo Ianus) (文献’rnte
r−national Journal of Sys
tematic Bacteriology J18巻
、124頁、 (1968)〕である。次にストレプ
トミセス・ガンシディクスを入手し、他3種については
当研究所で保存中の菌株を用いてM11563−32F
1株との比較検討を行なった。次の第5表に示すのはそ
の結果である。 第5表に示したように、いずれの菌株も培養性状はよく
類似しているが、生理・生化学性状にはそれぞれの相違
がみられる。比較試験において、MH563−32F1
株の生育状態に極めてよく類似していたのはストレプト
ミセス・ガンシデイクスおよびストレプトミセス・グリ
ゼオプラヌスであった。 ところで、ストレプトミセス・グリゼオプラヌスは胞子
の表面がいぼ状であり、また炭素源の利用も大きく異な
り、MH563−32F1株とは異なる種と想定される
。 なお、ストレプトミセス・ナタレンシスは、胞子の形が
楕円体であり、MH+563−32F1株の円柱状とは
異なり、ストレプトミセス・グリゼオルベンスは気菌糸
が短く、鉤状に近いらせん形成が観察される点で、MH
563−32F1株との相異がみられる。 さて、前述のごとく、MH563−32F1株に最も近
い性状を示したストレプトミセス・ガンシディクスとは
L−アラビノース、D−マンニトールの利用およびスタ
ーチの加水分解に強弱の差異が認められる他は、近似な
性状を示した。これらの差異は、?1H563−32F
1株を他に位置づける理由にはならない。 これらの事から、MH563−32F1株をストレプト
ミセス・ガンシデイクス(Stre tom ces
肢匹貝に旦)MH563−32F1と同定した。 尚、MH563−32F1株を工業技術院微生物工業技
術研究所に寄託申請し、昭和62年6月18日、微工研
菌寄第9421号として受託された。 次に、第2の本方法の方法による新規な抗癌抗生物質M
H563−32F1の製造について記載する。 ストレプトミセス属に属するMH563−32Fl生熾
菌株を栄養源含有培地に接種して好気的に発育させるこ
とによって、抗生物質1’1l1563−32F1を含
む培養物が得られる。 栄養源として放線菌の栄養源として通常使用しうる炭素
源及び窒素源、並びに無機塩が使用される。 次に本発明の好ましい実施法を説明するが、本発明はこ
れに限定されるものではない。 寒天斜面培地で培養したMH563−32F1生産菌を
、ガラクトース2.0%、デキストリン2゜0%、ソイ
ペフトン1.0%、コーン・ステイープ・リカー0.5
%、硫酸アンモニウム0.2%、炭酸カルシウム0.2
%から成る液体培地(p[! 7.4) 110dに一
白金耳接種し、30°Cで2日間、振盪培養する。それ
を種培養液として用い、この種培養液の2dをコーン・
ステイープ・リカー1.0%、グルコース1.0%、ポ
テトスターチ1,0%、ポリペプトン0.5%、酵母エ
キス0.2%、NaCl 0.1%、シリコーンオイル
0.03%からなる液体培地(pH7,4) 125r
dに接種し、放線菌の培養に適する温度、例えば27°
C3〜4日間、好ましくは4日間振盪培養するのが好適
である。 培養液と菌体を濾過により分離しくpH6,5)その培
養濾液はpH8に調整して、半量のn−ブチルアルコー
ルで2回抽出する。この抽出液を減圧下にて濃縮し、得
られた抗生物質MH563−32F1の粗粉末をシリカ
ゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー
等を適宜組合わせることによって精製し、純粋に目的物
質を採取することができる。 次に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれに
限定されるものではない。 実ILL 寒天斜面培地で培養したストレプトミセスMH563−
32F1株(微工研菌寄第9421号)よりガラクトー
ス2.0%、デキストリン2.0%、ソイペプトン(デ
イフコ社製バタトソイトン)1.0%、コーン・ステイ
ープ・リカー〔日本食品化工■製〕0.5%1硫酸アン
モニウム0.2%、炭酸カルシウム0.2%。 消泡用シリコーンオイル〔信越化学工業■製シリコンK
M70) 0.03%からなる液体培地(ρII 7.
4)を110成ずつ分注したワツフル付三角フラスコ2
本に、−白金耳ずつ接種し、30°Cで2日間振盪培養
した。 それを種培養液として、コーン・ステイープ・リカー1
.0%、グルコース1,0%、ポテトスターチ1.0%
、ポリペプトン0.5%、酵母エキス0.2%、NaC
1O,1%からなる液体培地(pH7,4)を125城
ずつ分注した坂ロフラスコ90本に2.5dずつ接種し
、27°Cで4日間振盪培養した。 濾過により培養液から菌体を除去し、培養濾液はpH8
,0に調整した。半量のn−ブチルアルコールで2回抽
出し、抽出液を減圧濃縮し、3gの褐色油状物質を得た
。これを15gのシリカゲルにまぶし、クロロホルムで
充填した300meのシリカゲルカラムに重層し、クロ
マトグラフィーを行なった。 まずクロロホルム300mj!で洗浄後、クロロホルム
:メタノール=8:2の混合液1000 ytRで溶出
した。 溶出液を減圧!!l、2gの褐色物質を得た。この褐色
物質を68のMMC−GEL [O[lS 60^9′
8山村化学研究所製1にまぶし、60%メタノール−水
で充填した100mj!のYAC−GEL(ODS 6
0^)のカラムに重層し、60%メタノール−水で洗浄
後、メタノールで溶出した。溶出液は減圧濃縮し400
mgの黄色物質を得た。 この黄色物質を高速液体クロマトグラフィー(日立製;
カラム:■センシュー科学製、センシェーバツク (O
DS 330 IN) 20φX 300mm)にかけ
、メタノール70%から100%までの直線濃度勾配を
かけ、date/分の流速で分画を行なった。 約90%メタノール溶出分画の活性画分を集め、減圧S
縮し、140 mgの黄色物質を得た。この黄色物質を
同じ高速液体クロマトグラフィーにて、60%アセトニ
トリル−2%酢酸から、98% アセトニトリル−2%
酢酸までの直線濃度勾配をかけ約80%アセトニトリル
溶出分画の活性画分を集め、減圧濃縮し、70■の黄色
物質を得た。この黄色物質を20I11のクロロホルム
で充填したシリカゲルカラムにかけ、クロロホルム10
0dで洗浄後、クロロホJレム:メタノ−Jし=19:
1液100dでt容出した。 活性画分を集め、50■の白色物質として抗生物質MH
563−32F1を得た。 これは、シリカゲル薄層クロマトグラフィ、−(メルク
社Art、57!5プレート、展開:クロロホルム:メ
タノール=20.: 1 )にて単一スポット(Rf=
0.55)を与え、また高速液体クロマトグラフィー〔
日本分光■製、カラム: YAC−packedカラム
−A3020DS )で90%メタノールを移動層とし
て1d/分の流速において抗生物質M11563−32
F1は単一のピーク(Rt=4.0分)を与えた。 〔発明の効果〕 以上詳細に説明した通り、本発明により、マウス継代癌
細胞および人癌細胞並びにダラム陰性菌の増殖阻害に有
効である新規な抗生物質およびその製造法が提供された
。 4、【図画の簡単な説明】 図画は本発明による抗生物質MH563−32F1のI
Rスペクトログラム(KBr錠)を示す。 手続補正書(自発) 平成2年9月 1゜
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記の特性、すなわち白色物質であり、元素分析値
は炭素52.80%、水素7.95%、窒素12.43
%、酸素24.50%であり、分子量は823[(M+
H)^+、SI−マススペクトロメトリーによる]であ
り、分子式はC_3_9H_6_9N_1_0O_9で
あり、比旋光度は■=+19.1゜(c=1、メタノー
ル)であり、紫外部吸収スペクトル(メタノール中)は
末端吸収を示し、赤外部吸収スペクトル(KBr錠)は
添付図画に示すとおりであり、メタノール、クロロホル
ムに易溶、水及びヘキサンに難溶であり、アニスアルデ
ヒド反応およびライドン・スミス反応は共に陽性を示す
ことを特徴とする抗癌抗生物質MH563−32F1。 2、ストレプトミセス属に属する抗生物質MH563−
32F1生産菌を培養し、その培養物から抗生物質MH
563−32F1を採取することを特徴とする抗癌抗生
物質MH563−32F1の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13917089A JPH035500A (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | 新規な抗癌抗生物質mh563―32f1及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13917089A JPH035500A (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | 新規な抗癌抗生物質mh563―32f1及びその製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH035500A true JPH035500A (ja) | 1991-01-11 |
Family
ID=15239208
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13917089A Pending JPH035500A (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | 新規な抗癌抗生物質mh563―32f1及びその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH035500A (ja) |
-
1989
- 1989-06-02 JP JP13917089A patent/JPH035500A/ja active Pending
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