JPH0352853A - アクリル酸アミド誘導体類、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物及び薬剤におけるそれらの使用 - Google Patents

アクリル酸アミド誘導体類、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物及び薬剤におけるそれらの使用

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JPH0352853A
JPH0352853A JP2184365A JP18436590A JPH0352853A JP H0352853 A JPH0352853 A JP H0352853A JP 2184365 A JP2184365 A JP 2184365A JP 18436590 A JP18436590 A JP 18436590A JP H0352853 A JPH0352853 A JP H0352853A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規のアクリル酸アミド誘導体類、それらの
製造方法、それらを含む医薬製剤及び医療、特に潰瘍の
予防及び治療へのそれらの使用に関する． 本発明の第１の観点によれば、下記一般式（■）：〔式
中： Ｒ．は、水素もしくはハロゲン原子又はｃ１〜４アルキ
ル、ＣＩ〜４アルコキシ又はニトロ基を表わし； ｎは、０〜２の整数であり、 Ａは、そのアミノ基を通してアクリル酸アシル残基に結
合される、天然に存在するアミノ酸又はその対掌体に由
来するアミノ酸残基；又はその窒素原子を通してアクリ
ル酸アシル基に結合されるチアゾリジネカルボン酸に由
来する残基；又は上記残基の誘導体（ここでいづれかの
遊離カルボキシ基がＣＩ〜４アルキル基によりエステル
化され又はアξド化される）を表わし；又はＡは、下記
一般式（■）： （式中、Ｒ２は水素原子又はフヱニル、Ｃ，〜４アルキ
ル又はＣｌ〜４アルコキシカルボニル基である）で表わ
される基を表わす〕で表わされる新規化合物又はその塩
が供給される。
構造的に最とも近い化合物に関しては、下記一般式（■
）： で表わされる化合物が言及され、そしてこれは、本発明
の方法において出発材料として使用され得る． 式（Ｉ［Ｉ）の化合物又はそのナトリウム塩の調製法並
びにそれらの非医薬的使用ｃ２、多くの文献及び特許明
細書に記載されている。
式（■）（ここでｎは０である）の化合物及びＲ，にお
いてのみ異なる類似する化合物が、この後、フェニルチ
オブロペン酸誘導体として言及される．式（■）（ここ
でｎは１である）の化合物及びＲｌにおいてのみ異なる
類似する化合物は、この後、フェニルスルフィニルプロ
ペン酸誘導体として言及される。
式（■）（ここでｎは２である）の化合物及びＲＩにお
いてのみ異なる類似する化合物は、この後、フエニルス
ルホニルブロペン酸誘導体として言及される。
アメリカ特許第２，５３２．２９１号明細書は、フェニ
ルチオプロペン酸誘導体の調製法を記載する。しかしな
がら、それらの使用に関する教授は開示していない． 日本の公開特許５２−７９１９及び５２　−　７９２０
明細書は、フエニルチオー、フェニルスルフィニルー及
びフェニルスルホニルプ口ペン酸誘導体及びそれらのア
ルカリ金属塩の調製法を開示する。ＪＰ　５２−７９１
９で調製される化合物は、界面活性剤として開示される
。
日本の公開特許第１５１．１２１号明細書は、フエニル
チオプロペン酸誘導体及びそれらのアルカリ金属塩の調
製法を開示する。これらの化合物は、界面活性剤及び抗
細菌剤であると言及されており、そして洗剤、殺菌剤又
は解毒剤として、さらにクリーム基剤として使用される
ことを示唆されている。
日本の公開特許第１５１．１２３号明細書は、フェニル
スルフィニルー及びフエニルスルホニルプロベン酸誘導
体の調製法を記載する．これらの化合物のアルカリ金属
及びアルカリ土類金属塩もまた請求されているが、しか
し調製されていない．抗菌剤、解毒剤、カビに対する抗
菌剤及び酸化防止剤としてのこれらの化合物の使用が示
唆されている．ヨーロッパ特許第４０３５９号明細書は
、色素の調製における中間体として有用なあるフェニル
スルフィニルプロペン酸誘導体を開示する．驚くべき事
には、式（［）の化合物及びそれらの塩はまた、特に潰
瘍を有する又は有する傾向がある患者の前処理及び後処
理のために、ヒト薬剤として使用され得ることが見出さ
れた。
消化管の潰瘍に関与する人口は、ますます上昇している
。潰瘍は、その活性段階でひじょうに強い苦痛を誘発し
、そして出血もまた生せしめる。
従来の薬剤によれば、主要目的は苦痛を減じ、次に損傷
組織の治癒を促進することである。従来の薬剤（たとえ
ばＰｙｒｅｎｚｅｐｉｎｅ．　Ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ，
Ｏｓ＋ｅｐｒａｚｏｌｅｓ等）は、それぞれ胃酸レベル
の低下及び胃酸の分泌の阻止により上記効果を達或する
ように向けられて来た。適切な薬物治療及び食物療法の
場合、潰瘍は一般的に、４〜６週間後、治癒する．しか
しながら、潰瘍がぶり返し、そして薬物治療が勧められ
るべきことが時々、起こる。
最近の研究は、いわゆる細胞保護化合物にますます向け
られている。これらの化合物は、胃の保護能力を高め、
それによって、そのような化合物の投与後、潰瘍のぶり
返しの可能性が有意に減じられ、又は潰瘍の出現が潰瘍
に敏感な対象において防止され得る。
もちろん、胃酸分泌に対して阻害活性を示す化合物及び
それらの細胞保護活性が特に興の対象である。
本発明の化合物の中には、細胞保護活性及び胃酸分泌阻
害活性の両者を有するいくつかの化合物が存在する。さ
らに、本発明の化合物は、両活性のために長期の作用を
付与することが見出された。
生物学的研究の結果を示す下記表においては、次の略語
が使用される： Ａ：ジエチルＮ−　（３−フエニルスルフィニルー２（
Ｅ）一ブロベノイル）−（Ｒ）一アスパーテー　ト Ｂ：ジエチルＮ−（３−フエニルスル，ｔ＼ニルー２（
Ｅ）一プロペノイル）−　（Ｒ）一アスバーテート Ｃ：１−（３−フェニルスルホニル−２　（Ｅ）　一プ
ロペノイル〕−４−フェニルビペラジンＤ：メチル２　
（Ｓ）−　［３−フエニルスルホニル−２　（Ｅ）一ブ
ロペノイルアミノ〕−４−メチルチオプチレート Ｅ：ジエチルＮ−〔３−フェニルチオー２（Ｅ）ープロ
ペノイル）−（Ｒ）一アスパーテートＦ：ジエチルＮ一
〔３−フェニルチオー２（Ｅ）一ブロペノイル）−　（
Ｓ）一アスパーテートＧ：１−（３−フエニルスルホニ
ルー２　（Ｅ）　−プロペノイル）−２（Ｓ）一カルバ
モイルビロリジン Ｈ：エチルＮ−　（３−フエニルスルホニル−２（Ｅ）
一ブロペノイル〕グリシネートＩ：エチルＮ−　（３−
フェニルスルホニルー２（Ｅ）一ブロペノイル）−　（
Ｓ）一アラネート Ｊ：メチルＮ一〔３−フェニルチオ−２　（Ｚ）　−プ
ロペノイル）−　（Ｒ）一チアゾリジン−４−カルボキ
シレート Ｋ：マグネシウムＮ−　（３−フェニルスルホニル−２
　（Ｅ）一プロペノイル）−　（Ｒ）一アスパーテート
・４Ｈ２０。
本発明の化合物を、次の方法によりそれらの生物学的活
性について試験した。
１）酸性アルコールにより誘発される胃損傷のアッセイ
　（Ａ．Ｒｏｂｅｒｔ，　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ
ｏｇｙ＋　７７＋　７６１〜７６７（１９７９）　）。
２４時間、断食せしめられた約１２０〜１５０　ｇの体
重の雌ラットを、この試験に使用した。Ｔｗｅｅｎ　８
０に懸濁された試験化合物を、胃内管を通して経口投与
した。一定の期間（前処理時間）の後、酸性アルコール
を、体重１００ｇ当たり０．　５　ｍで胃内管を通して
与えた。動物を１時間後、殺害し、それらの胃を除き、
そして大きく弯曲して切開した。
赤みがかったーカツ色のストリップ（出血性損傷）の長
さを測定し、そして胃当たりの平均の合計長さを計算し
た。試験化合物の生物学的活性を、対照グループと比較
した。結果は、第１及び２表に示される。
第一」一一表 ＨＤ，。ｐ．ｏ．　（前処理：３０分）２．１■／ｋｇ ３．５■／ｋｇ ３．５■／ｋｇ ４．５■／ｋｇ １．６■／ｋ！ ２．２■／ｋｇ １５０■／ｋｇ 第−３Ｌ一表 Ｅ Ｆ Ｊ ２）門脈結紮を用いることによる胃酸分泌の阻害のアッ
セイ　（Ｓｈａｙなと．，　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ
ｌｏｇｙ，５，４３〜６１　（１９４５）　）。
門脈を結紮する前、Ｔｗｅｅｎに懸濁された試験化合物
を、２０時間、前もって断食せしめられた雌Ｗｉｓｔｅ
ｒラットに、体重１００ｇ当たり０．　５　ａｔｉの体
積で経口投与した．動物を、その操作後４時間で殺害し
、そして胃中の酸の量を、フェノールフタレイン指示薬
の存在下で０．０１Ｎの水酸化ナトリウム溶液による滴
定により測定した．胃の内容物のｐＨ値を、ｐＨ測定器
（Ｒａｄｅｌｋｉｓ．　ＯＰ−２１１／　１タイプ）を
用いて測定した。結果は、第３表に示される。
本発明の化合物の治療効能性は、それらがカムビロバク
ター　ピロリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏ
ｒｉ）（この存在は、潰瘍の出現の危険要因である）に
対する殺菌活性を有し、又は消化管の潰瘍の治癒がこの
細菌の存在により負の影響を受ける（Ｉｎｔｅｒｎｉｓ
ｔ．鎚，７４５〜７５４（１９８Ｂ）　）事実によりさ
らに高められる． 本発明の化合物の毒物学的データもまた、有益である．
本発明の化合物が咄体重当たり１０００■の１回の投与
量で経口投与される場合、死は観察されなかった． 本発明の第２の観点によれば、下記一般式（Ｉ）：〔式
中： Ｒｌは、水素もしくはハロゲン原子又はＣＩ〜４アルキ
ル、ＣＩ〜４アルコキシ又はニトロ基を表わし； ｎは、０〜２の整数であり、 Ａは、そのアミノ基を通してアクリル酸アシル残基に結
合される、天然に存在するアξノ酸又はその対軍体に由
来するアミノ酸残基；又はその窒素原子を通してアクリ
ル酸アシル基に結合されるチアゾリジネカルボン酸に由
来する残基；又は上記残基の誘導体（ここでいつれかの
遊離カルボキシ基がＣｌ〜４アルキル基によりエステル
化され又はアミド化される）を表わし；又はＡは、下記
一般式（■）： （式中、Ｒ２は水素原子又はフエニル、ＣＩ−４アルキ
ル又はＣｌ〜４アルコキシカルボニル基である）で表わ
される基を表わす〕で表わされる化合物又はその塩が、
いづれか適切な方法により、たとえば、下記一般式（■
）： 〔式中、Ｒ１及びｎは上記で定義された通りである〕で
表わされる化合物又はそのカルボキシルー活性化誘導体
と、下記一般式（■）： Ｈ−Ａ　　　　（ＩＶ） 〔式中、Ａは上記で定義された通りである〕で表わされ
る化合物とを反応せしめ、そして所望により、 ａ）そのようにして得られた式（１）の化合物に存在す
るいづれかのエステル基を、酸加水分解により遊離カル
ボキシ基に転換し、モして／又はｂ）遊離カルボキシ基
を含む、そのようにして得られた化合物を塩形に転換し
、モして／又はＣ）そのようにして得られた式（Ｉ）〔
式中、ｎはＯ又は１であり、そしてＲ．及びＡは上記に
定義された通りである〕の化合物を酸化することにより
製造され得る． 式（１）の化合物は、（Ｅ）又は（Ｚ）の形状で存在す
ることができる。さらに、それらは無水形で単離され、
又はモノ又はオリゴ水和物として結晶化され得る。
式（ＩＩ［）の化合物のアミド化反応は、好ましくは、
塩化チオニルとの反応により得られるそれらのアシル塩
化物を通して行なわれ得る。中間体アシル塩化物は、一
般的に単離されず、且つ精製されないが、しかしアミド
化反応における粗生戒物として使用される。アミド化反
応は、Ｏ″Ｃ〜４０℃の温度で不活性有機溶媒、好まし
くはジオキサン中で行なわれ、好ましくは低温で開始し
、次にその反応温度を徐々に上げることによって行なわ
れる。
他方、式（Ｉ［［）の化合物のアミド化反応は、ジシク
ロへキシルカルボジイミドによる活性化により行なわれ
得る。この場合、反応は、不活性有機溶媒、好ましくは
無水ジクロロメタン中でもたらされ、そして温度は０〜
３０゜Ｃの範囲で維持され、好ましくは低温で開始し、
次にその反応混合物を徐々に加熱することによってもた
らされる。
アミド化は、他の活性化形、たとえばＣＩ〜４アルキル
エステルを用いて又はペブチド化学〔たとえばＭ．Ｂｏ
ｄｉｎｓｚｋｙ　：　Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐ
ｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．　９　ｆｔ（
１９８４）　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇを参照の
こと〕において良く知られている活性化方法を用いても
たらされ得る，　ｔｅｒｔ．ブチルエステルのアンド分
解は、室温でジオキサン中においてトリフルオロ酢酸又
は６Ｎの塩酸による処理により行なわれ得る。
カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物は、医薬的に許容
できる有機又は無機塩基による処理により当業界で既知
の方法で塩形に転換され得る。
ｎがゼロである式（Ｉ）の化合物は、過酸化水素の３０
％溶液による処理により氷酢酸中で酸化され得、ここで
その反応が室温で行なわれる場合、スルホキシド（ｎ＝
１）が得られ、そして高温（たとえば約８０゜Ｃ）での
場合、スルホン（ｎ−２）の形或が促進される。
式（Ｉ［）の出発材料は良く知られており、そしてたと
えばＨ．Ｈｏｇｅｖｅｅｎ　（Ｒｅｃｕｅｉｌ．　８３
．　８１３（１９６４））により記載されるいくつかの
方法により調製され得る。
アξド化反応のアξン反応体、たとえば天然に存在する
アξノ酸及びそれらの対掌体又はラセξ体、エステル及
びアミドは、市販の生或物である．天然のアミノ酸、た
とえば（Ｓ）一アラニン、（Ｓ）一アＸパラギン酸、（
Ｓ）一メチオニン、（Ｓ）一プロリン、グリシン、等が
、この目的のために使用され得る。
式（ＩＩ）の基に対応するピベラジン誘導体もまた、市
販されている。
本発明の第３の観点によれば、非経口又は経口投与のた
めに、活性剤として、式（１）の化合物及び／又は医薬
的に許容できるその塩のいづれか１種、及び少なくとも
１種の医薬キャリャー又は賦形剤を含んで或る医薬組戒
物が供給される。これらの医薬組或物は、潰瘍形戒の予
防又は処理に使用され得る．キャリャ−又は賦形剤は非
毒性であり、そして患者により医薬的に許容され得、そ
して固体又は液体のいつれでもあり得る。適切なキャリ
ャーは、たとえば水、ゼラチン、ラクトース、スターチ
、ベクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
、タルク、植物油、たとえばピーナッツ油、オリーブ油
、等である．活性或分は、たとえば固体組戒物、たとえ
ば錠剤、ロゼンジ、糖剤、カプセル、ゼラチン様カプセ
ル、丸剤、等に、従来の方法で配合され得る。
本発明の医薬組戒物は、場合によっては１又は複数の従
来の賦形剤、たとえば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化
剤、等及び与えられた組合せで相乗効果を付与しない追
加の活性或分を含むことができる． これらの配合物は、いづれか適切な方法、たとえば固体
配合物の場合、戒分を篩にかけ、混合し、粒状化し、そ
して圧縮することによって調製され得る．そのようにし
て得られた配合物は、医薬技術において良く知られてい
る従来の後処理、たとえば殺菌にゆだねられる．活性戒
分の量は、これらの配合物において、広範囲内、たとえ
ば約０．０１〜９５重量％で変化することができる．本
発明の錠剤配合物は、活性威分の他に、圧縮改良剤、た
とえば、微小結晶性セルロース、砕解剤、たとえばナト
リウムスターチグリコレート、錠剤の光沢のある表面を
確保するための艶出剤、たとえばリン酸二水素カルシウ
ム及び滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウムを含む
ことができる。
本発明の好ましいカプセル配合物は、上記で言及された
不活性希釈剤及び砕解剤並びに滑剤を含むことができる
。
非経口投与のために適切な殺菌した水溶液は、活性或分
の他に、好ましくは、１０〜５０％（Ｖ／Ｖ）のグリコ
ール、たとえばプロピレングリコール及び出血を防止す
るのに十分な塩化ナトリウムを含むことができる。
本発明の４番目の観点によれば、式（１）の化合物又は
医薬的に許容できるその塩、又は所望する治癒又は防止
効果を確保するのに十分な量で前記化合物を含む医薬組
威物を用いることによって、ヒトを含む啼乳類の潰瘍形
或を処理し又は防止するための方法が提供される。
本発明の第５番目の観点によれば、ヒトを含む噛乳類に
おける潰瘍形威の予防又は治療のための医薬組底物の調
製への式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩
の使用が提供される。
活性戒分の投与量は、種々の要因、たとえば問題の活性
成分の性質、種類、年齢及び処理されるべき対象の体重
、疾病の重度及び徴候、等に依存して広範囲に変化し、
従って、正確な投与量は、個々の場合、それぞれの医者
により処方されるべきである。一般的に、投与量は、腸
内投与の場合、戒大の１日当たり活性或分１０〜２００
■である。
本発明をより理解するために、次の非制限的な例が、例
示的に与えられる。
ジエチルＮ一〔３−フエニルチオー２　（Ｅ）　−プロ
ペノイル）−（Ｒ）一アスパーテー｝　（３．５１ｇ、
１０ｍモル）を、氷酢酸（３０ｄ）に溶解し、そして過
酸化水素の３０％溶液（１．４ｄ）を添加し、そしてそ
の混合物を室温で３６時間撹拌し、次に水（１００ｍ　
）により希釈し、そしてジクロロメタン（それぞれ５０
Ｍ１）により２度抽出した．有機相を、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥せしめ、溶媒を蒸発せしめ、モして残渣を
四塩化炭素に懸濁し、そして濾過し、粗生或物を得、ト
ルエンからの再結晶化により所望する生或物（２．３ｇ
．６３％）を得た．融点：　　１２１〜１２３℃．　　
（　α）　ｏ　　：　＋１５．１＠（ｃ　＝　１、エタ
ノール）． 明呈 テート ３−フェニルスルホニル−２　（Ｅ）一プロベン酸（８
．４８ｇ，４０ｍモル）及び塩化チオニル（６０ｄ）の
混合物を、１．５時間煮沸し、次に過剰の塩化チオニル
を蒸留により除去した。残留する固体の塩化アシルを、
無水ジオキサン（５０ｍｅ）に溶解し、そして無水ジオ
キサン（６０ａｄ！）中、ジェチル（Ｒ）一アスパーテ
ート塩酸塩（９．０２ｇ、４０ｍモル）及びトリエチル
アミン（１１．０８ｇ，　８０ｍモル）の懸濁液に５℃
で滴下した．その反応混合物を室温で２０時間撹拌し、
沈殿されたトリエチルアミン塩酸塩を濾過し、そして無
水ジオキサンにより洗浄した。
ジオキサンを減圧下で蒸発し、残渣をジクロロメタン（
１００１ｄ）に溶解し、そして炭酸水素ナトリウムの５
％溶液、水、ＩＮの塩酸及び再び水により連続的に抽出
した．有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた．
溶媒の蒸発の後、固体の残渣をｎ−へキサンに懸濁し、
そして濾過し、所望する生戒物（１２．８６　ｇ　．　
８３％）を得た。融点：１ｌ２〜１１５℃．（α）　ｏ
　　：　＋１７．３°（ｃ＝１、エタノール）． 班主 ３−フェニルスルホニル−２　（Ｅ）一プロベン酸（３
．１８ｇ，１５ｍモル）及び塩化チオニル（５（ｌｄ）
の混合物を、１．５時間煮沸し、次に過剰の塩化チオニ
ルを蒸留により除去した。残留する固体の塩化アシルを
、無水ジオキサン（５０ｄ）に溶解し、そして無水ジオ
キサン（２５ｄ）中、Ｎ−フェニルビペラジン（５．３
４　ｇ、３３ｍモル）の溶液に５℃で滴下した。その反
応混合物を室温で１５時間撹拌し、沈殿された塩を濾過
し、そしてジオキサンを蒸発せしめたゆ残渣をジクロロ
メタン（６０ｄ）に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム
の５％溶液、水、１Ｎの塩酸及び再び水により連続的に
抽出した。
有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。
ジクロロメタンの蒸発の後、固体の残渣をジエチルエー
テルに懸濁し、そして濾過し、所望する生戒物（２．６
９ｇ　，　５１％）を得た。融点：１８１〜１８４℃。
班土 ３−フエニルスルホニル−２　（Ｅ）一ブロペン酸（６
．３６　ｇ、３０ｍモル）及び塩化チオニル（５０ＩＩ
１）の混合物を、１．５時間煮沸し、次に過剰の塩化チ
オニルを蒸留により除去した。残留物を、無水ジオキサ
ン（５０ａＭ）に溶解し、そして無水ジオキサン（６０
ｄ）中、（Ｓ）一メチオニンメチルエステル塩酸塩（５
．９８ｇ，３０ｍモル）及びトリエチルアくン（８．３
１　ｇ、６０ｍモル）の懸濁液に５゜Ｃで滴下した．そ
の反応混合物を室温で１５時間撹拌し、沈殿物を濾過し
た．ジオキサンを蒸発し、残渣をジクロロメタン（６０
ｍ）に溶解し、そして炭酸水素ナトリウムの５％溶液、
水、ＩＮの塩酸及び再び水により連続的に抽出した。有
機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒の蒸
発の後、固体の残渣をベンゼンから再結晶化し、所望す
る生戒物（６．５８　ｇ　，　６２％）を得た。融点：
１３１〜１３２゜Ｃ〔α）ｎ：３３．４゜（ｃ＝１、メ
タノール）。
員エ ３−フエニルスルホニル−２（Ｅ）−７’ロベン酸（１
２．２ｇ，　６７．７ｍモル）及び塩化チオニル（５０
ｄ）の混合物を、２時間煮沸し、次に過剰の塩化チオニ
ルを蒸留により除去した。残留物を、無水ジオキサン（
５０ｄ）に溶解し、そして無水ジオキサン（１００ｄ）
中、ジエチル（Ｒ）一アスパテート塩酸塩（１５．２７
ｇ、６７．７ｍモル）及びトリエチルアミン（１８．８
ｍ、１３５．４ｍモル）の懸濁液に５　”Ｃで滴下した
。その反応混合物を室温で２０時間撹拌し、沈殿された
塩を濾過し、モしてジオキサンを蒸発せしめた。残渣を
ジクロロメタン（１００ｊｌｅ）に溶解し、そして炭酸
水素ナトリウムの５％溶液、水、１Ｎの塩酸及び再び水
により連続的に抽出した。
有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。
溶媒の蒸発の後、固体の残渣をシクロヘキサンから再結
晶化し、所望する生戒物（１８．８４　ｇ　．　７９％
）を得た。融点：９９〜１０１゜Ｃ，（α）　Ｄ　　：
　＋１７．３°（ｃ＝１、エタノール）． 明ｉ 例５の方法（但し、ジエチル（Ｓ）一アスバーテート塩
酸塩を用いた）により、所望する生底物を得た（７１％
）。融点：１００〜１０２゜Ｃ．（α〕。：−１７．１
＠（　ｃ　＝　１、エタノール）。
氾 ３−フェニルチオ−２　（Ｅ）一ブロペン酸（４．５ｇ
，２５ｍモル）を無水ジクロロメタン（３０ｄ）に溶解
し、そして無水ジクロロメタン（２０ｄ）中、ジシクロ
へキシルカルボジイξド（５．１５ｇ、２５ｍモル）の
溶液をＯ′Ｃで添加した。その混合物をＯ″Ｃで１時間
撹拌し、次に（Ｓ）一プロリンアミド（２．８５　ｇ、
２５ｍモル）を、その反応混合物に０゜Ｃで２時間にわ
たって添加し、そしてその混合物を室温でさらに１０時
間撹拌した。沈殿せしめられたジシクロヘキシル尿素を
濾過し、その濾液を、炭酸水素ナトリウムの５％溶液、
水、ＩＮの塩酸及び再び水により連続して抽出した。有
機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、次に溶媒
を蒸発し、モして残渣を石油エーテル（ｂ．ｐ．７０″
Ｃ）と共に粉砕し、所望する生底物（２．６６ｇ　．　
３９％）を得た．融点；５０〜５４℃，〔α）ｏ：３１
．９゜（Ｃ−１、エタノール）。
班主 例７で調製された１−〔３−フェニルチオー２（Ｅ）一
プロベノイル］−２（Ｓ）一カルバモイルーピロリジン
（２．７６　ｇ、１０ｍモル）を、氷酢酸（２０ａｆ）
に溶解し、過酸化水素の３０％溶液（２．５ａｄｌ）を
添加し、次のその反応混合物を８０゜Ｃで２時間撹拌し
た．溶媒の蒸発の後、残渣を酢酸エチルから再結晶化し
、所望する生底物（２．１ｇ，６８％）を得た。融点：
ｌ５７〜１５８℃．〔α〕，：−４９．６゜　（ｃ＝１
、メタノール）．班エ ３−フェニルスルホニル−２　（Ｅ）一プロペン酸（６
．３６　ｇ、３０ｍモル）及び塩化チオニル（５０ｄ）
の混合物を、２時間煮沸し、次に過剰の塩化チオニルを
蒸留により除去した。残留物を、無水ジオキサン（５０
ｍ）に溶解し、そして無水ジオキサン（５０ｍ）中、ジ
エチルグリシネート塩酸塩（４．２ｇ，３０ｍモル）及
びトリエチルアξン（８．３１　ｇ　，６０ｍモル）の
懸濁液に滴下した。その反応混合物を室温で２０時間撹
拌し、沈殿物を濾過し、モしてジオキサンを蒸発し、残
渣をジクロロメタン（５０ｍ）に溶解し、そして炭酸水
素ナトリウムの５％溶液、水、ＩＮの塩酸及び再び水に
より連続的に抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥せしめた。溶媒の蒸発の後、残渣を、ベンゼンか
ら再結晶化し、所望する生戒物（４．１ｇ．４６％）を
得た。融点：１５６〜１５７゜Ｃ． ３−７ェニルスルホニル−２　（Ｅ）一プロペン酸（４
．２４　ｇ、２０ｍモル）及び塩化チオニル（３０１Ｉ
Ｉ１）の混合物を、２時間煮沸し、次に過剰の塩化チオ
ニルを蒸留により除去した．残留物を、無水ジオキサン
（３０Ｊｄ）に溶解し、そして無水ジオキサン（４０ｄ
）中、エチル（Ｓ）一アラネート塩酸塩（３．１ｇ，２
０ｍモル）及びトリエチルアミン（５．６ｇ、４０ｍモ
ル）の懸濁液に５℃で滴下した．その反応混合物を室温
で２０時間撹拌し、沈殿された固形物を濾過し、モして
ジオキサンを蒸発し、残渣をジクロロメタン（５０ｍ）
に溶解し、そして炭酸水素ナトリウムの５％溶液、水、
ＩＮの塩酸及び再び水により連続的に抽出した．有機相
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた．溶媒の蒸発の
後、残渣を酢酸エチルから再結晶化し、所望する生戒物
（２．８ｇ，４５％）を得た。融点：ｌ７４〜１７７゜
Ｃ．（α〕。：−９．２＠（ｃ＝１、ジクロロメタン）
。
貞Ｕ 無水ジオキサン（５０ｄ）中、３−フェニルスルホニル
−２（Ｅ）一プロペン酸（３．１８ｇＳ１５ｍモル）及
び塩化チオニルから調製された塩化アシルの溶液を、無
水ジオキサン（３０ｄ）中、１−エトキシカルボニルビ
ペラジン（５．２ｇ，３３ｍモル）の溶液に添加した．
その反応混合物を室温で２０時間撹拌し、沈殿された塩
を濾過し、そしてジオキサンを蒸発し、残渣をジクロロ
メタン（５０ａｇ）に溶解し、そして炭酸水素ナトリウ
ムの５％溶液、水、ＩＮの塩酸及び再び水により連続的
に抽出した．有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せし
めた．溶媒の蒸発の後、残渣を四塩化炭素から再結晶化
し、所望する生底物（３．０ｇ．５７％）を得た。
融点：１１６〜１１７℃． 廻旦 ３−フエニルチオ−２　（Ｚ）一ブロペン酸（５．４ｇ
、３０ｍモル）を無水ジクロロメタン（２０成）に溶解
し、次にジシクロへキシルカルポジイξド（６．１８ｇ
、３０ｍモル）を、前記溶液に０゛Ｃで添加した。１時
間の撹拌後、無水ジクロロメタン（２０ｄ）中、メチル
（Ｒ）一チアゾリジン−４一カルポキシレート塩酸塩（
５．６６　ｇ　，　３０ｍモル）の溶液、次に無水ジク
ロロメタン（５ｄ）中、Ｎ−メチノレモルホリン（３．
０３ｇ，３０ｍモノレ）の冫容液を、その反応溶液に添
加した。２０時間の撹拌後、固形物を濾過し、モして濾
液を、炭酸水素ナトリウムの８％溶液、水、ＩＮの塩酸
及び再び水により連続的に抽出した。有機相を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒の蒸発の後、残渣
をアセトニトリルから再結晶化し、所望する生戒物（３
．３３　ｇ　，　３６％）を得た。融点：１２６〜１２
８゜Ｃ．貫Ｕ ３−フエニルスルホニル−２　（Ｅ）一プロベン酸（６
．３６　ｇ、３０ｍモル）及び塩化チオニル（５０ｍ）
の混合物を、■時間煮沸し、次に過剰の塩化チオニルを
蒸留により除去した。残留する塩化アシルを、無水ジオ
キサン（５０ｍ）に溶解し、そして無水ジオキサン（１
００ｄ）中、ジーｔｅｒｔ．ブチル（Ｒ）一アスバーテ
ート塩酸塩（８．４５　ｇ、３０ｍモル）及びトリエチ
ルアミン（８．３ｄ）の懸濁液にＯ゜ｃで滴下した。そ
の反応混合物を室温で１０時間撹拌し、沈殿された固形
物を濾過し、そして無水ジオキサンにより洗浄した．ジ
オキサンを蒸発し、残渣をジクロロメタン（１００ｄ　
）に溶解し、そして炭酸水素ナトリウムの５％溶液、水
、ＩＮの塩酸及び再び水により連続的に抽出した。有機
相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒の蒸発
の後、固体の残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し
、そしてジエチルエーテルにより洗浄し、所望する生成
物（１０．１　ｇ　．　７７％）を得た。融点：１６８
〜１６９゜Ｃ，〔α）　ｎ　　：　＋１３．３ｍ（ｃ　
＝　１、メタノーノレ）．班■ シオキサン（２０ｄ）中、例１３で調製されたジーｔｅ
ｒｔ．ブチルエステル（４．　４　ｇ，　１０ｍモル）
及び６Ｎの塩酸の混合物を、４時間撹拌し、次に蒸発乾
燥せしめた。ベンゼンの添加の後、残渣を濾過し、そし
て乾燥せしめ、所望する生戒物（３．２５ｇ　．９９％
）を得た。融点：１８３〜１８４゜Ｃ．（α〕。：＋７
．３°　（ｃ＝１、メタノール）。
班旦 トリエチルアミン（２．２２成、１６ｍモル）を、水（
１５ｄ）中、例１４での生或物（２．６１　ｇ、８ｍモ
ル）の懸濁液に滴下し、そして水（５−）中、ＭｇＣｆ
１６　Ｈ！Ｏ（１．６３　ｇ　）の溶液を前記溶液に添
加し、次に全混合物を３０分間撹拌した。水の蒸発の後
、残渣を、エタノールに懸濁し、濾過し、そしてエタノ
ールにより洗浄し、所望する生或物（２．３１　ｇ　，
　８３％）を得た．〔α〕。：−３．９”（ｃ＝１、水
）。
元素分析データーによれば、Ｃ１ＪｚＭｇＮＯｎＳ　’
　４１’ｌｚＯ（Ｍ賀：　４２１．６４）　，

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中： Ｒ＿１は、水素もしくはハロゲン原子又はＣ＿１＿〜＿
    ４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ又はニトロ基を
    表わし； ｎは、０〜２の整数であり、 Ａは、そのアミノ基を通してアクリル酸アシル残基に結
    合される、天然に存在するアミノ酸又はその対掌体に由
    来するアミノ酸残基；又はその窒素原子を通してアクリ
    ル酸アシル基に結合されるチアゾリジネカルボン酸に由
    来する残基；又は上記残基の誘導体（ここでいづれかの
    遊離カルボキシ基がＣ＿１＿〜＿４アルキル基によりエ
    ステル化され又はアミド化される）を表わし；又はＡは
    、下記一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２は水素原子又はフェニル、Ｃ＿１＿〜＿
    ４アルキル又はＣ＿１＿〜＿４アルコキシカルボニル基
    である）で表わされる基を表わす〕で表わされる化合物
    又はその塩。 ２、下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中： Ｒ＿１は、水素もしくはハロゲン原子又はＣ＿１＿〜＿
    ４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ又はニトロ基を
    表わし； ｎは、０〜２の整数であり、 Ａは、そのアミノ基を通してアクリル酸アシル残基に結
    合される、天然に存在するアミノ酸又はその対掌体に由
    来するアミノ酸残基；又はその窒素原子を通してアクリ
    ル酸アシル基に結合されるチアゾリジネカルボン酸に由
    来する残基；又は上記残基の誘導体（ここでいづれかの
    遊離カルボキシ基がＣ＿１＿〜＿４アルキル基によりエ
    ステル化され又はアミド化される）を表わし；又はＡは
    、下記一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２は水素原子又はフェニル、Ｃ＿１＿〜＿
    ４アルキル又はＣ＿１＿〜＿４アルコキシカルボニル基
    である）で表わされる基を表わす〕で表わされる化合物
    又はその塩の製造方法であって、下記一般式（III）：
    ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿１及びｎは上記で定義された通りである〕
    で表わされる化合物又はそのカルボキシル−活性化誘導
    体と、下記一般式（IV）： Ｈ−Ａ（IV） 〔式中、Ａは上記で定義された通りである〕で表わされ
    る化合物とを反応せしめ、そして所望により、 ａ）そのようにして得られた式（ I ）の化合物に存在
    するいづれかのエステル基を、酸加水分解により遊離カ
    ルボキシ基に転換し、そして／又はｂ）遊離カルボキシ
    基を含む、そのようにして得られた化合物を塩形に転換
    し、そして／又はｃ）そのようにして得られた式（ I
    ）〔式中、ｎは０又は１であり、そしてＲ＿１及びＡは
    上記に定義された通りである〕の化合物を酸化すること
    を含んで成る方法。 ３、医薬組成物であって、活性成分として、下記一般式
    （ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中： Ｒ＿１は、水素もしくはハロゲン原子又はＣ＿１＿〜＿
    ４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ又はニトロ基を
    表わし； ｎは、０〜２の整数であり、 Ａは、そのアミノ基を通してアクリル酸アシル残基に結
    合される、天然に存在するアミノ酸又はその対掌体に由
    来するアミノ酸残基；又はその窒素原子を通してアクリ
    ル酸アシル基に結合されるチアゾリジネカルボン酸に由
    来する残基；又は上記残基の誘導体（ここでいづれかの
    遊離カルボキシ基がＣ＿１＿〜＿４アルキル基によりエ
    ステル化され又はアミド化される）を表わし；又はＡは
    、下記一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２は水素原子又はフェニル、Ｃ＿１＿〜＿
    ４アルキル又はＣ＿１＿〜＿４アルコキシカルボニル基
    である）で表わされる基を表わす〕で表わされる化合物
    又は医薬的に許容できるその塩の少なくとも１種、及び
    少なくとも１種の医薬キャリヤー及び／又は他の賦形剤
    を含んで成る組成物。 ４、与えられた組合せで相乗効果を付与しない１又は複
    数の既知の活性成分をさらに含んで成る請求項３記載の
    組成物。 ５、医薬組成物の製造方法であって、下記一般式（ I
    ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中： Ｒ＿１は、水素もしくはハロゲン原子又はＣ＿１＿〜＿
    ４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ又はニトロ基を
    表わし； ｎは、０〜２の整数であり、 Ａは、そのアミノ基を通してアクリル酸アシル残基に結
    合される、天然に存在するアミノ酸又はその対掌体に由
    来するアミノ酸残基；又はその窒素原子を通してアクリ
    ル酸アシル基に結合されるチアゾリジネカルボン酸に由
    来する残基；又は上記残基の誘導体（ここでいづれかの
    遊離カルボキシ基がＣ＿１＿〜＿４アルキル基によりエ
    ステル化され又はアミド化される）を表わし；又はＡは
    、下記一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２は水素原子又はフェニル、Ｃ＿１＿〜＿
    ４アルキル又はＣ＿１＿〜＿４アルコキシカルボニル基
    である）で表わされる基を表わす〕で表わされる化合物
    又は医薬的に許容できるその塩と少なくとも１種の医薬
    キャリヤー及び／又は他の賦形剤並びに場合によっては
    、与えられた組合せで相乗効果を付与しない１又は複数
    の既知の活性成分とを混合し、そしてその混合物を医薬
    製剤に転換することを含んで成る方法。 ６、ヒトを包含する哺乳類の消化管における潰瘍形成の
    予防及び治療のための医薬組成物の調製における下記一
    般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中： Ｒ＿１は、水素もしくはハロゲン原子又はＣ＿１＿〜＿
    ４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ又はニトロ基を
    表わし； ｎは、０〜２の整数であり、 Ａは、そのアミノ基を通してアクリル酸アシル残基に結
    合される、天然に存在するアミノ酸又はその対掌体に由
    来するアミノ酸残基；又はその窒素原子を通してアクリ
    ル酸アシル基に結合されるチアゾリジネカルボン酸に由
    来する残基；又は上記残基の誘導体（ここでいづれかの
    遊離カルボキシ基がＣ＿１＿〜＿４アルキル基によりエ
    ステル化され又はアミド化される）を表わし；又はＡは
    、下記一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２は水素原子又はフェニル、Ｃ＿１＿〜＿
    ４アルキル又はＣ＿１＿〜＿４アルコキシカルボニル基
    である）で表わされる基を表わす〕で表わされる化合物
    又は医薬的に許容できるその塩の使用。
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