JPH0248566A - 1−(2−プロピルペンタノイル)−2−ピロリジノン及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
1−(2−プロピルペンタノイル)−2−ピロリジノン及びそれを含有する医薬組成物Info
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- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は新規な化合物である1−(2−プロピルペンク
ツイル)−2−ピロリジノン及びそれを含有する医薬組
成物に関する。
ツイル)−2−ピロリジノン及びそれを含有する医薬組
成物に関する。
(従来の技術)
老年痴呆は近年の高齢化に伴ない、その患者数の増加が
予Illされ、医学的及び社会的に深刻な問題となりつ
つある。これらの状況下、種々の抗痴呆剤が開発されて
いるが今のところ決定的なものが創成されていない、現
在、臨床の分野で検討が行われ、ある程度効力があると
確認されているものとして下記構造を有する7ニラセタ
ムが知られているが、まだまだ効力的には十分とはいえ
ない。
予Illされ、医学的及び社会的に深刻な問題となりつ
つある。これらの状況下、種々の抗痴呆剤が開発されて
いるが今のところ決定的なものが創成されていない、現
在、臨床の分野で検討が行われ、ある程度効力があると
確認されているものとして下記構造を有する7ニラセタ
ムが知られているが、まだまだ効力的には十分とはいえ
ない。
米国特許第2915430号明細書には殺線虫作用を有
する下記−形式 (式中、Rは炭素数1〜17のフルキル基、7エ二ル基
、7ラニル基)で表わされる化合物が開示されている。
する下記−形式 (式中、Rは炭素数1〜17のフルキル基、7エ二ル基
、7ラニル基)で表わされる化合物が開示されている。
本特許にはRは炭素数1〜17のアルキル基として直鎖
状のもののみが開示されており、本発明化合物のように
分枝のアルキル基である1−(2゜プロピルペンタ/イ
ル)−2−ピロリジノンについては開示されていない、
又、上記特許に開示された化合物が、脳代謝賦活剤、脳
保護剤、及び脳機能改善剤として有用である旨の開示も
ない。
状のもののみが開示されており、本発明化合物のように
分枝のアルキル基である1−(2゜プロピルペンタ/イ
ル)−2−ピロリジノンについては開示されていない、
又、上記特許に開示された化合物が、脳代謝賦活剤、脳
保護剤、及び脳機能改善剤として有用である旨の開示も
ない。
本発明者らは抗痴呆作用を有する2−ピロリジノン誘導
体について鋭意研究する中、本発明の新規な構造を有す
る1−(2−プロピルペンタノイル)−2−ピロリジノ
ンが優れた脳代謝賦活、脳保護、及び脳機能改善作用の
ほか、抗てんかん及び抗痙拳の各作用を有していること
を見出し本発明を完成するに至った。
体について鋭意研究する中、本発明の新規な構造を有す
る1−(2−プロピルペンタノイル)−2−ピロリジノ
ンが優れた脳代謝賦活、脳保護、及び脳機能改善作用の
ほか、抗てんかん及び抗痙拳の各作用を有していること
を見出し本発明を完成するに至った。
(発明が解決しようとする課題)
本発明の目的は新規なピロリジノン誘導体、及び優れた
作用を有する脳代謝賦活剤、脳保護剤及び脳機能改善剤
を提供することにある。
作用を有する脳代謝賦活剤、脳保護剤及び脳機能改善剤
を提供することにある。
(21題を解決するための手段)
本発明は下記構造式で表わされる1−(2−プロピルペ
ンタノイル)−2−ピロリジノン1こ係る。
ンタノイル)−2−ピロリジノン1こ係る。
本発明の化合物は新規化合物であり、優れた脳代謝賦活
、脳保護、及び脳機能改善作用を有するばかりでなく、
抗てんかん及び抗痙中の各作用を有する。本発明化合物
は例えば下記方法により製造される。
、脳保護、及び脳機能改善作用を有するばかりでなく、
抗てんかん及び抗痙中の各作用を有する。本発明化合物
は例えば下記方法により製造される。
即ち、ピロリジノン−2−オンと塩化パルプロイルを塩
基の存在下、溶媒中、反応させることにより製造される
。
基の存在下、溶媒中、反応させることにより製造される
。
溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限
はなく、一般に、エチルエーテル、テトラヒドロフラン
等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素類、N、N−ツメチルホルムアミド等の非プロトン
性溶媒が使用できる。ピロリジン−2−オンと塩化バル
ブロイルの反応割合は、ピロリジン−2−オン1モルに
対し、塩化バルブロイルを0.5〜2倍モル量、好まし
くは、等モル量使用する。
はなく、一般に、エチルエーテル、テトラヒドロフラン
等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素類、N、N−ツメチルホルムアミド等の非プロトン
性溶媒が使用できる。ピロリジン−2−オンと塩化バル
ブロイルの反応割合は、ピロリジン−2−オン1モルに
対し、塩化バルブロイルを0.5〜2倍モル量、好まし
くは、等モル量使用する。
塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等が例示でき
る。反応温度は0〜150℃、好ましくは室温〜60°
Cである。使用する塩基の量は塩化パルプロイルに対し
0.5〜2倍モル、好ましくは等モル量である。
る。反応温度は0〜150℃、好ましくは室温〜60°
Cである。使用する塩基の量は塩化パルプロイルに対し
0.5〜2倍モル、好ましくは等モル量である。
かくして合成された本発明化合物は再結晶、カラムクロ
マトグラフィー等により分離精製できる。
マトグラフィー等により分離精製できる。
本発明の化合物は下記薬理作用を有する。
(1)脳障害の治療剤として有望視されているが血液脳
関門を通過しがないγ−アミ7ブチリツクアシツド(G
A B A )の脳内移行性、持続性を高める。
関門を通過しがないγ−アミ7ブチリツクアシツド(G
A B A )の脳内移行性、持続性を高める。
(2)低酸素状態下(7ノキシ7)における脳障害を改
善する。
善する。
(3)受動的条件回避反応においてスコポラミンによる
健忘を改善する。
健忘を改善する。
(4)ベンチレンチトラゾールによる痙堂を抑制する。
(5)皮質、海鳥の脳波徐波作用を示す。
以上の薬理学的性質は、神U衰弱、記憶喪失、老人症又
は知的疲労、脳血管性痴呆、脳障害の後遺症及びアルツ
ハイマー型痴呆症の治療に使用できるばかりでなく、そ
の他の脳機能改善剤、脳機能賦活薬として用いられるこ
とを示している6又、本発明化合物は上記作用の池、抗
てんかん作用及び抗痙中作用を有しており、この種の疾
患の治療にも有効である。
は知的疲労、脳血管性痴呆、脳障害の後遺症及びアルツ
ハイマー型痴呆症の治療に使用できるばかりでなく、そ
の他の脳機能改善剤、脳機能賦活薬として用いられるこ
とを示している6又、本発明化合物は上記作用の池、抗
てんかん作用及び抗痙中作用を有しており、この種の疾
患の治療にも有効である。
本発明化合物を脳代謝賦活剤、脳保護剤、脳機能改善剤
、抗てんかん剤、抗痙季剤として用いる場合の投与量は
通常成人1日当Q O,5〜looomg。
、抗てんかん剤、抗痙季剤として用いる場合の投与量は
通常成人1日当Q O,5〜looomg。
好ましくは1〜500+agであり、これを1〜4回に
別けて投与する。投与量は患者の状態や年令等を考慮し
、個々の場合に応じて適宜増減される。
別けて投与する。投与量は患者の状態や年令等を考慮し
、個々の場合に応じて適宜増減される。
投与形態は、錠剤、カプセル剤、散剤等の経口剤、注射
剤、直腸投与用平削等の非経口剤の形態で行われる。各
製剤に配合される賦形剤等の添加剤等は当業界で公知慣
用のものを適宜選択し、使用することがでさる。
剤、直腸投与用平削等の非経口剤の形態で行われる。各
製剤に配合される賦形剤等の添加剤等は当業界で公知慣
用のものを適宜選択し、使用することがでさる。
以下、本発明化合物の実施例及び試験例を示す。
実施例1
パルプロ酸I 25m l (789wモル)を乾燥ベ
ンゼン400@1に溶解した。冷却、撹拌しながらこれ
にシュウ酸クロライド78.6ml(9ZOmモル)を
ゆっくり滴下した後、室温で30分撹拌した。これに乾
燥N、N−ツメチルホルムアミド0.1+nlを添加し
、室温で更に13時間撹件した後、減圧下で溶媒を留去
した。
ンゼン400@1に溶解した。冷却、撹拌しながらこれ
にシュウ酸クロライド78.6ml(9ZOmモル)を
ゆっくり滴下した後、室温で30分撹拌した。これに乾
燥N、N−ツメチルホルムアミド0.1+nlを添加し
、室温で更に13時間撹件した後、減圧下で溶媒を留去
した。
残置を減圧蒸留し、沸点60〜b
集め、109.[3gの塩化パルプロイルを得た。
ピロリジン−2−オン8.5g(100mモル)と塩化
パルプロイル16,3g(100mモル)を乾燥塩化メ
チレン140+nlに溶解後、水冷した。これを撹拌し
ながら乾燥トリエチルアミン16.8噛I(120mモ
ル)/乾燥塩化メチレン2011溶液をゆっくり滴下し
た後、室温で30分撹拌した。更に、60°Cの油浴中
で3時間還流した後、冷却した。水20IIIIを添加
、撹拌後、酢酸エチル0.54を加えた後、有磯屑を水
、IN−塩酸、水、5%炭酸す) 17ウム、水の順に
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下で留去後、残置を減圧蒸留し、沸点111〜11
3”(:、 / 3 torrの留分を集め、1−(2
−プロピルペンタノイル)−2−ビロリノノン17.3
gを得た。
パルプロイル16,3g(100mモル)を乾燥塩化メ
チレン140+nlに溶解後、水冷した。これを撹拌し
ながら乾燥トリエチルアミン16.8噛I(120mモ
ル)/乾燥塩化メチレン2011溶液をゆっくり滴下し
た後、室温で30分撹拌した。更に、60°Cの油浴中
で3時間還流した後、冷却した。水20IIIIを添加
、撹拌後、酢酸エチル0.54を加えた後、有磯屑を水
、IN−塩酸、水、5%炭酸す) 17ウム、水の順に
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下で留去後、残置を減圧蒸留し、沸点111〜11
3”(:、 / 3 torrの留分を集め、1−(2
−プロピルペンタノイル)−2−ビロリノノン17.3
gを得た。
赤外吸収スペクトル(NaC1板) 1760.17
05cm−マススペクトル M” =211 元素分析 (C,□H2,NO2として)CHN 実測値(%) 67.96 10.2!3 6
,46計キ値(%) 68.21 10.02
6,63”C−NMR(CDCI、、 TMS)1
4.3 (1) 17.2 (8) 薬埋試験例1 脳内GABA上昇作用マウス(ddy
系雄性20g萌後)を1群6四として用いた。本発明化
合物、比較化合物としてGABA及びアニラセタムをそ
れぞれ腹腔内投与後、各測定時にマウスを断頭して速や
かに脳を摘出し、30秒以内にドライアイス−ア七トン
で凍結した。凍結した脳の重量を測定して0.2Mトリ
クロル酢酸及び内部標準物質である5−アミノ−n−吉
草酸を加えてホモジナイズし、セントリフ0−CF25
を用いて限外濾過後、炉液を冷凍保存した。GABAの
検出は0−7タルノアルデヒド試薬を用いた透導体によ
るプレカラム蛍光検出法により行った。高j血液体クロ
マトグラフィー(HPLC)はカラムに)色相系のRe
solve C18(ウォーターズ社製、粒径5μ、φ
3.9×1501IIII+)を40℃にて使用し、移
!ilI層にはA液:メタノール/水(65:35 )
、B液:テトラヒドロ7ラン/メタ7−ル/水(3:2
:950.05M リン酸二ナトリツム+0.05M
酢酸ナトリウムを酢酸でpHを6.7に調節したものを
含む)の2種の溶媒をグラシュエンドコントローラーに
よって流量及び溶媒比を制御し、全自動サンプルプロセ
ッサーを用いて分析の自動化を図った。結果を第1図及
び第2図に示す。
05cm−マススペクトル M” =211 元素分析 (C,□H2,NO2として)CHN 実測値(%) 67.96 10.2!3 6
,46計キ値(%) 68.21 10.02
6,63”C−NMR(CDCI、、 TMS)1
4.3 (1) 17.2 (8) 薬埋試験例1 脳内GABA上昇作用マウス(ddy
系雄性20g萌後)を1群6四として用いた。本発明化
合物、比較化合物としてGABA及びアニラセタムをそ
れぞれ腹腔内投与後、各測定時にマウスを断頭して速や
かに脳を摘出し、30秒以内にドライアイス−ア七トン
で凍結した。凍結した脳の重量を測定して0.2Mトリ
クロル酢酸及び内部標準物質である5−アミノ−n−吉
草酸を加えてホモジナイズし、セントリフ0−CF25
を用いて限外濾過後、炉液を冷凍保存した。GABAの
検出は0−7タルノアルデヒド試薬を用いた透導体によ
るプレカラム蛍光検出法により行った。高j血液体クロ
マトグラフィー(HPLC)はカラムに)色相系のRe
solve C18(ウォーターズ社製、粒径5μ、φ
3.9×1501IIII+)を40℃にて使用し、移
!ilI層にはA液:メタノール/水(65:35 )
、B液:テトラヒドロ7ラン/メタ7−ル/水(3:2
:950.05M リン酸二ナトリツム+0.05M
酢酸ナトリウムを酢酸でpHを6.7に調節したものを
含む)の2種の溶媒をグラシュエンドコントローラーに
よって流量及び溶媒比を制御し、全自動サンプルプロセ
ッサーを用いて分析の自動化を図った。結果を第1図及
び第2図に示す。
本発明化合物は2.4噛I1モル/ kg(506mg
/ kg)で投与後30分をピークとして著明な脳内G
ABA量の上昇を示した。アニラセタムは本発明化合物
の2倍の投与量4.8−モル/ kg(1050mg/
ks)で同程度のGABA上昇作用を示した。GAB
Aの4.8mモル/kg投与では、脳内のGABA上昇
作用は本発明化合物及びアニラセタムの作用よりも弱か
った。
/ kg)で投与後30分をピークとして著明な脳内G
ABA量の上昇を示した。アニラセタムは本発明化合物
の2倍の投与量4.8−モル/ kg(1050mg/
ks)で同程度のGABA上昇作用を示した。GAB
Aの4.8mモル/kg投与では、脳内のGABA上昇
作用は本発明化合物及びアニラセタムの作用よりも弱か
った。
薬埋試験例2 抗ア7キシア作用(常圧性低酸素負荷
時の生存時間に対する乍用試験)マウス(ddy系、5
適齢、雄)を1群10匹として用いた。本発明化合物、
比較化合物として7ニラセタム、ホパテ及びパルプロ酸
をそれぞれ25%β−シクロデキストリン液中に懸濁し
て経口投与し、1時間後にマウスを排気口を有する透明
なプラスチック容1lS(13X 13X 16c+o
)に入れ、96%の窒素と4%の酸素の混合がスを51
X分の流量で通気した。通気開始から、呼吸停止に至る
までの観察を行い、生存時間(秒)を測定した。結果を
第3図に示した。
時の生存時間に対する乍用試験)マウス(ddy系、5
適齢、雄)を1群10匹として用いた。本発明化合物、
比較化合物として7ニラセタム、ホパテ及びパルプロ酸
をそれぞれ25%β−シクロデキストリン液中に懸濁し
て経口投与し、1時間後にマウスを排気口を有する透明
なプラスチック容1lS(13X 13X 16c+o
)に入れ、96%の窒素と4%の酸素の混合がスを51
X分の流量で通気した。通気開始から、呼吸停止に至る
までの観察を行い、生存時間(秒)を測定した。結果を
第3図に示した。
本発明化合物は用量依存的に生存時間を延長し、100
及び300B/ kgでは対照群と比較して43%及1
フ2%の優位な延長を示し、抗7ノキシ7作用が認めら
れた。アニラセタム及びホパテでは抗アノキシア作用が
認められなかった。パルプロ酸は300論g/ kgで
65%の生存時間延長を示し、抗アノキシア作用が認め
られた。
及び300B/ kgでは対照群と比較して43%及1
フ2%の優位な延長を示し、抗7ノキシ7作用が認めら
れた。アニラセタム及びホパテでは抗アノキシア作用が
認められなかった。パルプロ酸は300論g/ kgで
65%の生存時間延長を示し、抗アノキシア作用が認め
られた。
薬理試験例3 抗健忘作用
1)実験動物
実験にはラット(ウィスター系、体重170〜240g
1雄)を1群6〜16匹の範囲で用いた。
1雄)を1群6〜16匹の範囲で用いた。
2)使用薬物及び投与方法
スコポラミンは生理食塩水に溶解、本発明化合物及び比
較化合物であるアニラセタム、ホパテは25%β−シク
ロデキストリン液中にj懸濁した。スコポラミンは獲得
試行30分前に0.5ia[r/kgを皮下投与し、被
検化合物は獲得試行直後に経口投与した。
較化合物であるアニラセタム、ホパテは25%β−シク
ロデキストリン液中にj懸濁した。スコポラミンは獲得
試行30分前に0.5ia[r/kgを皮下投与し、被
検化合物は獲得試行直後に経口投与した。
3)実験方法
ステップ−スルー(step −through)型の
受動的条件回避反応学習vcW1を用いた。装置は床が
グリッドになっている暗室(25X 12X 30c+
*)と上方から20ワツトの昼光色で照明された明室(
25X 12X 12c論)からなり、2室はギロチン
ドアで仕切られている。ラットは獲得試行の1時間前に
馴化試行を施した。馴化試行では明るいコンパートメン
トにラットを入れ、5秒後にドアを開け、ラットの四肢
が完全に暗いコンパートメントに入ったところでドアを
閉め、10秒間暗いコンパートメントに放置した後に取
り出した。獲得試行は馴化試行の1時間後に行い、馴化
試行と同様の操作で行ったが、ラットが暗いコンパート
メントへ移動してドアを閉めると同時に床のグリッドか
ら4.5mAの逃避不能な電気ショックを1秒間与えた
。
受動的条件回避反応学習vcW1を用いた。装置は床が
グリッドになっている暗室(25X 12X 30c+
*)と上方から20ワツトの昼光色で照明された明室(
25X 12X 12c論)からなり、2室はギロチン
ドアで仕切られている。ラットは獲得試行の1時間前に
馴化試行を施した。馴化試行では明るいコンパートメン
トにラットを入れ、5秒後にドアを開け、ラットの四肢
が完全に暗いコンパートメントに入ったところでドアを
閉め、10秒間暗いコンパートメントに放置した後に取
り出した。獲得試行は馴化試行の1時間後に行い、馴化
試行と同様の操作で行ったが、ラットが暗いコンパート
メントへ移動してドアを閉めると同時に床のグリッドか
ら4.5mAの逃避不能な電気ショックを1秒間与えた
。
保持テストは獲得試行24L’i開後に行い、明るいコ
ンパートメントから暗いコンパートメントへ移動するま
での潜時、つまり受チカ的回避反応を示した時間を最大
300秒主で測定した。尚、最大測定時間(300秒)
以上回避反応を示したラットについては300秒を記録
した。結果を第4し4に示す。
ンパートメントから暗いコンパートメントへ移動するま
での潜時、つまり受チカ的回避反応を示した時間を最大
300秒主で測定した。尚、最大測定時間(300秒)
以上回避反応を示したラットについては300秒を記録
した。結果を第4し4に示す。
本発明化合物は30.100.300mg/ kgの投
与で反応潜時を延長する動物が認められ、100mg/
kgでは平均反応潜時が対照群と比較して4.5倍延長
した。アニラセタムも同様に反応潜時を延長する動物が
認められ、100+++g/kgでは平均反応潜時が対
照群と比較して3.8倍延長した。ホバテは明確な反応
潜時の延長を示さなかった。
与で反応潜時を延長する動物が認められ、100mg/
kgでは平均反応潜時が対照群と比較して4.5倍延長
した。アニラセタムも同様に反応潜時を延長する動物が
認められ、100+++g/kgでは平均反応潜時が対
照群と比較して3.8倍延長した。ホバテは明確な反応
潜時の延長を示さなかった。
薬理試験例4 抗痙!作用
マウス(dd、系、4週齢、雄)を1群10匹として用
いた。本発明化合物、比較化合物としてアニラセタム、
ホパテ及びパルプロ酸をそれぞれ25%β−シクロデキ
ストリン液中に懸濁して経口投与し、1時間後、ペンチ
レンチトラゾール120論g/kgを腹腔内投与した。
いた。本発明化合物、比較化合物としてアニラセタム、
ホパテ及びパルプロ酸をそれぞれ25%β−シクロデキ
ストリン液中に懸濁して経口投与し、1時間後、ペンチ
レンチトラゾール120論g/kgを腹腔内投与した。
強直注進F11痙!の消失を抗痙中作用の指標とした。
結果を第1表に示す。
第1表
本発明化合物及びパルプロ酸は300mg/kgで同程
度の抗痙中作用を示した。
度の抗痙中作用を示した。
薬理試験例5 脳波作用
ウサギ(日本白色種、3kg前後、雄)を1群2〜3羽
として用いた。ウサギをベンドパルビタールで麻酔し、
S awyerら(J 、Cowp、Neurol、1
01゜801〜824.1954)の脳図譜に従い皮質
(A:2− L:2)及び海馬(Aニー4. L:
4. H:5)に脳波測定電極を植え込んだ。皮質に
は銀メツキしたネジ釘電極(直径1.00−輪)を又、
海馬にはステンレススチール製の双極電極(直径0.2
5m+*)を使用した。
として用いた。ウサギをベンドパルビタールで麻酔し、
S awyerら(J 、Cowp、Neurol、1
01゜801〜824.1954)の脳図譜に従い皮質
(A:2− L:2)及び海馬(Aニー4. L:
4. H:5)に脳波測定電極を植え込んだ。皮質に
は銀メツキしたネジ釘電極(直径1.00−輪)を又、
海馬にはステンレススチール製の双極電極(直径0.2
5m+*)を使用した。
各電極は頭蓋骨の芽孔邪に歯科用セメントで固定し、そ
れぞれコネクターソケットにハング付けした。ウサギは
術後10日以上経過して安定した脳波が記録できるよう
になった後、実験に使用した。
れぞれコネクターソケットにハング付けした。ウサギは
術後10日以上経過して安定した脳波が記録できるよう
になった後、実験に使用した。
皮質及び海馬脳波はy、極誘導でポリグラフ(日本電気
三栄社製、361型)にて測定記録した。又、脳波は測
定と同時にシグナルプロセッサー(日本電気三栄社製、
7TO))でパワースペクトル解析を行った。本発明化
合物50mH/kgを静脈内投与後15分から1時間に
わたって皮質及び海馬脳波の徐波作用を観察したところ
。皮質及び海鳥脳波が徐波(G A B A様脳波、J
apan J 、 P I+arvaeo1.47
y123〜134.1988)を示した。パルプロ酸も
同様な脳波作用を示し、徐波観察時間は15〜45分で
あった。
三栄社製、361型)にて測定記録した。又、脳波は測
定と同時にシグナルプロセッサー(日本電気三栄社製、
7TO))でパワースペクトル解析を行った。本発明化
合物50mH/kgを静脈内投与後15分から1時間に
わたって皮質及び海馬脳波の徐波作用を観察したところ
。皮質及び海鳥脳波が徐波(G A B A様脳波、J
apan J 、 P I+arvaeo1.47
y123〜134.1988)を示した。パルプロ酸も
同様な脳波作用を示し、徐波観察時間は15〜45分で
あった。
薬理試験例6 急性毒性試験
マウス(ddy系、5週齢、雄)を1群4匹として用い
た。本発明化合物を経口投与及び腹腔的投与した後、3
日間の症状を観察し、死亡例を測定した。結果を第2表
に示した。
た。本発明化合物を経口投与及び腹腔的投与した後、3
日間の症状を観察し、死亡例を測定した。結果を第2表
に示した。
FA2 表
本発明化合物は投与後、15分〜6時間に鎮静・筋弛緩
の症状を示した。
の症状を示した。
製剤例1 顆粒剤
本発明化合物
乳 糖
トウモロコシデンプン
ヒトロキシブロセルロース
200IIIg
00mg
80mg
0m
1包当り 100o悄8
製剤例2 錠剤
本発明化合物
乳 糖
結晶セルロース
ヒドロキシプロピルスターチ
タ ル り
]00mg
85+ag
0B
0mg
B
製剤例3 カプセル剤
本発明化合物
乳 糖
結晶セルロース
00mg
00B
8B
(発明の効果)
脳機能低下状態(老人性痴呆、その他)において、脳内
の神経伝達物質量が低下していることはよく知られてい
る。中でもGABAについてはその重要性が基礎及び臨
床において報告されており、GABA系薬物は重要な治
療法の1つとして抗痴呆薬の開発が進められている。
の神経伝達物質量が低下していることはよく知られてい
る。中でもGABAについてはその重要性が基礎及び臨
床において報告されており、GABA系薬物は重要な治
療法の1つとして抗痴呆薬の開発が進められている。
[Psychophar+++acology 78
t 104−111 (1982)+KurIIe
Med、 J、 31.1:15−143 (198
4)、 C1i。
t 104−111 (1982)+KurIIe
Med、 J、 31.1:15−143 (198
4)、 C1i。
IE val、 9 、 673 (1981)]、又
抗てんかん薬及び抗痙彎薬においても、゛作用機序の1
つとしてGABAの重要性が述べられている(薬局 3
8. 361〜369及び371〜374 (1987
)]、 LかしながらGABAは脳・血液関門を通過
し難く、GABAを薬剤として投4してもその薬理的な
効果発現は弱い。
抗てんかん薬及び抗痙彎薬においても、゛作用機序の1
つとしてGABAの重要性が述べられている(薬局 3
8. 361〜369及び371〜374 (1987
)]、 LかしながらGABAは脳・血液関門を通過
し難く、GABAを薬剤として投4してもその薬理的な
効果発現は弱い。
従ってGABAの薬理効果をより有効に発現させる、G
ABAの脳内移行性を高める薬剤は抗痴呆薬及び抗痙季
・てんかん薬としての有用性が高い。
ABAの脳内移行性を高める薬剤は抗痴呆薬及び抗痙季
・てんかん薬としての有用性が高い。
本発明化合物の脳内GABA上昇作用はアニラセタム及
びパルプロ酸よりも強い。抗アノキシア作用は7ニラセ
タム及びホパテよりも強く、又抗健忘効果も示したこと
から、本発明化合物は脳代謝賦活薬・脳保護薬及び脳機
能改潴薬として有用である。更に、GABA上昇作用に
伴ない抗痙中作用及び脳波徐波化作用を示すことから抗
てんかん薬・抗痙!薬としても有用である。又急性毒性
試験の結果マウスのLD9.は5000ng/kg前後
であり、かなり毒性の低い化合物であることが分かった
。
びパルプロ酸よりも強い。抗アノキシア作用は7ニラセ
タム及びホパテよりも強く、又抗健忘効果も示したこと
から、本発明化合物は脳代謝賦活薬・脳保護薬及び脳機
能改潴薬として有用である。更に、GABA上昇作用に
伴ない抗痙中作用及び脳波徐波化作用を示すことから抗
てんかん薬・抗痙!薬としても有用である。又急性毒性
試験の結果マウスのLD9.は5000ng/kg前後
であり、かなり毒性の低い化合物であることが分かった
。
第1図はマウスの脳内GABA濃度を示すグラフ、fj
II2図はマウスの脳内GABA濃度曲濃度曲線全面積
グラフ、第3図はマウスの抗7ノキシ7作用を示すグラ
フ、第4図はラットにおける抗健忘作用を示すグラフで
ある。 (以 上) 出 願 人 大′III薬品工業株式会社代 理
人 弁理士 1) 村 巌りう 図 本発明化合物、アニラセタム及びGABA投与後投与中
ス脳内GABA濃度 薬物投与後の各位はwean :!:S、D、 (μ+
ool/gwet s+eiHM)を示す、又X帯の部
分はコントロールのGABAレベルを示す、有意差検定
にはtwo−tailed S Ludent″5t
−testを使用 (本:ρ<0.01. 草本:
p<o、ooi)5う 図 第 図 本発明化合物、アニラセタム及びGABA投与後投与中
GABA濃度曲濃度曲線 全面積化合物 : 2.4 mmol/kg、 i、
p。 アニラセタム : 4.8 IILIIol/kgt
i、p。 GABA : 4.8mmol/kg、 i、
p。 本発明化合物、アニラセタム、ホパテ及びパルプロ酸の
マウス抗アノキシア作用 低酸素下 (N296%、0□4%、常圧)における生
存時間測定、試験は薬物経口投与後1時間に実施C:対
照群0,5%CMC,H:ホパテ300呵/ kgy
i、p−有意差の検定にはt検定を使用 (本: pr
o、05. * 本: p<o、oi、 木本*:
p<0.0(H)ンβ 図 手 続 補 正置 平成元年10月 6 日 昭和63年、特許願第200998号 2、発明の名称 1−(2−フロビルペンタメイル)−2−ピロリジノン
及びそれを含有する医薬組成物 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 大鵬薬品工業株式会社 4、代理人 〒530大阪府大阪市北区曽根崎1丁目2番8号本発明
化合物、アニラセタム及びホバテのラットにおけるスコ
ポラミン健忘改善作用 スコポラミン(0,5mg/kg、 s、c、)を獲得
試行30分前に投与し、各薬物は獲得試行直後に経ロ投
与 ○:対照群動物の反応潜時 ・:薬物投与群動物の反応潜時 C:対照群 6、補正の対象 7、補正の内容 (1)明細暑中第15真第10〜12行「静脈内投与後
15分から1時間にわたって皮質及び海鳥脳波の除波作
用を観察したところ。皮質及び」を 「静脈内投与後皮質及び海馬脳波の除波作用を観察した
ところ、15分から1時間にわたって皮質及び」に訂正
します。 (以 上)
II2図はマウスの脳内GABA濃度曲濃度曲線全面積
グラフ、第3図はマウスの抗7ノキシ7作用を示すグラ
フ、第4図はラットにおける抗健忘作用を示すグラフで
ある。 (以 上) 出 願 人 大′III薬品工業株式会社代 理
人 弁理士 1) 村 巌りう 図 本発明化合物、アニラセタム及びGABA投与後投与中
ス脳内GABA濃度 薬物投与後の各位はwean :!:S、D、 (μ+
ool/gwet s+eiHM)を示す、又X帯の部
分はコントロールのGABAレベルを示す、有意差検定
にはtwo−tailed S Ludent″5t
−testを使用 (本:ρ<0.01. 草本:
p<o、ooi)5う 図 第 図 本発明化合物、アニラセタム及びGABA投与後投与中
GABA濃度曲濃度曲線 全面積化合物 : 2.4 mmol/kg、 i、
p。 アニラセタム : 4.8 IILIIol/kgt
i、p。 GABA : 4.8mmol/kg、 i、
p。 本発明化合物、アニラセタム、ホパテ及びパルプロ酸の
マウス抗アノキシア作用 低酸素下 (N296%、0□4%、常圧)における生
存時間測定、試験は薬物経口投与後1時間に実施C:対
照群0,5%CMC,H:ホパテ300呵/ kgy
i、p−有意差の検定にはt検定を使用 (本: pr
o、05. * 本: p<o、oi、 木本*:
p<0.0(H)ンβ 図 手 続 補 正置 平成元年10月 6 日 昭和63年、特許願第200998号 2、発明の名称 1−(2−フロビルペンタメイル)−2−ピロリジノン
及びそれを含有する医薬組成物 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 大鵬薬品工業株式会社 4、代理人 〒530大阪府大阪市北区曽根崎1丁目2番8号本発明
化合物、アニラセタム及びホバテのラットにおけるスコ
ポラミン健忘改善作用 スコポラミン(0,5mg/kg、 s、c、)を獲得
試行30分前に投与し、各薬物は獲得試行直後に経ロ投
与 ○:対照群動物の反応潜時 ・:薬物投与群動物の反応潜時 C:対照群 6、補正の対象 7、補正の内容 (1)明細暑中第15真第10〜12行「静脈内投与後
15分から1時間にわたって皮質及び海鳥脳波の除波作
用を観察したところ。皮質及び」を 「静脈内投与後皮質及び海馬脳波の除波作用を観察した
ところ、15分から1時間にわたって皮質及び」に訂正
します。 (以 上)
Claims (4)
- (1)1−(2−プロピルペンタノイル)−2−ピロリ
ジノン。 - (2)1−(2−プロピルペンタノイル)−2−ピロリ
ジノンを含有する脳代謝賦活剤。 - (3)1−(2−プロピルペンタノイル)−2−ピロリ
ジノンを含有する脳保護剤。 - (4)1−(2−プロピルペンタノイル)−2−ピロリ
ジノンを含有する脳機能改善剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20099888A JPH0248566A (ja) | 1988-08-10 | 1988-08-10 | 1−(2−プロピルペンタノイル)−2−ピロリジノン及びそれを含有する医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20099888A JPH0248566A (ja) | 1988-08-10 | 1988-08-10 | 1−(2−プロピルペンタノイル)−2−ピロリジノン及びそれを含有する医薬組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0248566A true JPH0248566A (ja) | 1990-02-19 |
Family
ID=16433808
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP20099888A Pending JPH0248566A (ja) | 1988-08-10 | 1988-08-10 | 1−(2−プロピルペンタノイル)−2−ピロリジノン及びそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0248566A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5441973A (en) * | 1990-01-31 | 1995-08-15 | Arzneimittelwerk Dresden G.M.B.H. | N-acyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-ones and method for preparing |
US10183308B2 (en) | 2014-10-14 | 2019-01-22 | Conopco, Inc. | Spraying device |
US10385560B2 (en) | 2014-10-14 | 2019-08-20 | Conopco, Inc. | Device for spraying an enclosure triggered by inclination of a rotatable lid |
-
1988
- 1988-08-10 JP JP20099888A patent/JPH0248566A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5441973A (en) * | 1990-01-31 | 1995-08-15 | Arzneimittelwerk Dresden G.M.B.H. | N-acyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-ones and method for preparing |
US10183308B2 (en) | 2014-10-14 | 2019-01-22 | Conopco, Inc. | Spraying device |
US10385560B2 (en) | 2014-10-14 | 2019-08-20 | Conopco, Inc. | Device for spraying an enclosure triggered by inclination of a rotatable lid |
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