HU203872B - Process for producing amides of acrylic acid and their salts and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing amides of acrylic acid and their salts and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU203872B
HU203872B HU893571A HU357189A HU203872B HU 203872 B HU203872 B HU 203872B HU 893571 A HU893571 A HU 893571A HU 357189 A HU357189 A HU 357189A HU 203872 B HU203872 B HU 203872B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
acid
group
mmol
Prior art date
Application number
HU893571A
Other languages
English (en)
Inventor
Tamas Fodor
Janos Fischer
Laszlo Dobay
Elemer Ezer
Judit Matuz
Katalin Saghy
Laszlo Szporny
Gyoergy Hajos
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU893571A priority Critical patent/HU203872B/hu
Priority to IL9493690A priority patent/IL94936A/en
Priority to DE69007877T priority patent/DE69007877T2/de
Priority to AT90201742T priority patent/ATE103892T1/de
Priority to EP90201742A priority patent/EP0408106B1/en
Priority to US07/551,518 priority patent/US5214045A/en
Priority to CA002021145A priority patent/CA2021145A1/en
Priority to JP2184365A priority patent/JPH0352853A/ja
Priority to CN90104616A priority patent/CN1048703A/zh
Priority to SU904830517A priority patent/RU2021259C1/ru
Priority to KR1019900010692A priority patent/KR910002787A/ko
Publication of HU203872B publication Critical patent/HU203872B/hu
Priority to LV930652A priority patent/LV10711A/xx
Priority to LTIP1787A priority patent/LTIP1787A/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/54—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű akrilsavamidok, optikai izomerjeik, hidrátjaik, (1-6 szénatomos alkil)-észtereik és sóik — mely képletben n jelentése 0,1 vagy 2,
A jelentése aszparaginsav-, glutaminsav-, metionin-, prolin-karbonsavamid-, glicin-, valin-, alanin-, karboxi-tiazolidin- vagy -karboxi-perhidrotiazin-csoportoknak az aminocsoportjából vagy gyűrűs amin esetén az NH-részből hidrogénvesztéssel létrejött csoportok, vagy egy (ID általános képletű csoport, melyben R2 jelentése fenil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport — előállítására.
A találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg maguk a (IID általános képletű kiindulási anyagok állnak a legközelebb.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületek, illetve azok nátrium sójának előállítását, nem gyógyászati jellegű felhasználását számos cikk, szabadalmi leírás ismerteti.
Azon (ΠΙ) általános képletű vegyületeket, melyekben n jelentése 0, a továbbiakban feniltio-propénsav származékoknak nevezzük.
Azon (DD általános képletű vegyületeket, melyekben n jelentése 1, a továbbiakban fenilszulfinil-propénsav származékoknak nevezzük.
Azon (ΠΙ) általános képletű vegyületeket, melyekben n jelentése 2, a továbbiakban fenilszulfonil-propénsav származékoknak nevezzük.
A 2 532 291 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás feniltio-propénsav származékok előállítását ismerteti, felhasználásukról azonban nem tesz említést.
Az 52-7919 és az 52-7920 közzétételi számú japán szabadalmi leírások fenitio-, fenilszulfinil- és fenilszulfinil-propénsav származékok és alkálifém sóiknak előállítását ismertetik, és azokat, mint felületaktív anyagokat deklarálják.
A 151 121 közzétételi számú japán szabadalmi leírás feniltio-propénsav származékok és alkálifém sóiknak előállítását ismerteti. Az előállított vegyületeket felületaktív és antibakteriális szereknek deklarálják, így mosó-, baktériumölő illetve méregtelenítő szerkónk továbbá krémalapanyagként történő alkalmazást javasolnak.
A 151 123 közzétételi számú japán szabadalmi leírás fenilszulfinil-, és fenilszulfonil-propénsav származékok előállítását ismerteti. Igényli továbbá a vegyületek alkáli- illetve alkáliföldfém sóit is, azonban a sókat nem állították elő. Az előállított vegyületeket antibakteriális, méregtelenítő, penészgomba ellenes szerkőnk valamint antioxidánsként történő felhasználásra javasolják.
A 40358 lajstromszámú európai szabadalmi bejelentés festékanyagok gyártásánál használatos intermedierként említi a fenilszulfínil-propénsav származékokat.
Kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy az (D általános képletű vegyületek és sóik humán gyógyászati célra is alkalmazhatók, különösen fekélybetegségben szenvedő, illetve fekélybetegségre hajla2 mos egyének elő- illetve utókezelésére alkalmas.
Az emésztő rendszerbeli fekélybetegség a lakosság egyre jelentősebb részét érinti. A fekély aktív szakaszában erős fájdalmat okoz és vérzés is felléphet. A gyógyszeres kezelés hagyományos módja szerint elsődleges cél a fájdalom csökkentése majd a sérült szövetrész gyógyulásának elősegítése. A hagyományosnak nevezhető gyógyszerek (pirenzepin, cimetidin, omeprazol stb.) a gyomorsavtartalom csökkentésével illetve a gyomorsavszekréció gátlásával próbálják elérni a fenti célt. Megfelelő gyógyszeres kezelés és diéta esetén a fekély általában 4-6 hét alatt meggyógyul. Azonban a fekély gyakorlat kiújul, és ilyen esetekben újra kell kezdeni a gyógyszeres kezelést.
Az utóbbi időben egyre inkább az érdeklődés középpontjába kerültek az ún. citoprotektív vegyületek. Ezen vegyületek a gyomorfal védekező képességét növelik, így alkalmazásukkal jelentősen csökkenthető a fekély kiújulásának a valószínűsége, illetve fekélybetegségre valószínűsíthető egyéneknél megelőzhető a fekély kialakulása.
Természetesen különösen értékesek azok a vegyületek, melyeka citoprotektív hatás mellett gyomorsavszekréció gátló hatással is rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek közül számosnál jelentkezik a citorotektív hatás mellett gyomorsavszekréció gátló hatás is, és további igen lényeges megfigyelésünk az, hogy mindkét hatás időben elnyújtottan jelentkezik.
Farmakológiai eredményeket ismertető táblázatokon az alábbiak szerint jelöltük a vizsgált vegyületeket:
A: dietil-N-(3-fenilszulfinil-2(E)-propenoil)-(R)aszparaginát
B: dietil-N-(3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil)-(R)aszparaginát
C: l-(3-fenilszulfonil-2(E)-ptopenoil)-4-fenil-piperazin
D: 2(S)-(3-fenilszulfonil-2(E)-propenoilamino)-4metiltio-butanát
E: dietil-N-(3-feniltio-2(E)-propenoil)-(R)-aszparaginát
F: dietil-N-(3-feniltio-2(E)-propenoil)-2(S)-karbamoil-pirrolidin
H: etil-N-(3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil)-glicinát
I: etil-N-(3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil)-(S)-alanát
J: metil-N-(3-feniltio-2(Z)-propenoil)-(R)-tiazolidin-4-karboxilát
K: magnézium-(N-(3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil)]-(R)-aszparaginát. 4H2O.
A vegyületek farmakológiai hatását az alábbi módszerekkel vizsgáltuk.
Savas alkohollal kiváltott gyomorkárosodás vizsgálata (A. Róbert, Gastroenterology, 1979, 77, 761-767)
A vizsgálathoz 24 órán át éheztetett, 120-150 g-os nőstény patkányokat használtunk. A vizsgálandó anyagot Tween 80-as szuszpenzióban szondán keresztül a patkányok gyomrába juttattuk. Bizonyos idő el-31
HU 203872 A telte után (előkezelési idő”) 0,5 mI/100 testtömeg g savas alkoholt adtunk az állatok gyomrába szondán keresztül. Egy óra múlva az állatokat leöltük, a gyomrot kivettük, majd a nagy görbület mentén felvágtuk. A vörös-barna csíkokat (hemorrhaegiás léziók) lemértük és kiszámítottuk az egy gyomorra számított átlagos össz-hosszúságot. A vizsgált vegyület hatékonyságát a kontroll csoporthoz viszonyítva adjuk meg. A kapott eredmények a következők:
1. táblázat
A vegyület ED50 p.o.
jele (előkezelés: 30 perc)
A 2,1 mg/kg
B 3,5 mg/kg
D 3,5 mg/kg
G 4,5 mg/kg
H l,6mg/kg
I 2,2mg/kg
Ref.: Sucralfat 150 mg/kg
2. táblázat
A vegyület Gátlás %-ban
jele (előkezelés: 30 perc) (dózis: 10 mg/kg p.o.)
E 20%
F 20%
J 20%
Gyomorsav szekréció gátló hatás vizsgálata pylorus
ligatura alkalmazásával
(Shay és társai /Gastroenterology, 5,43-61,1945/) A vizsgálatot a következőképpen végezzük: A vizsgálati anyagokat Tween-es szuszpenzióban
0,5 ml/100 mg testtömeg térfogatban orálisan, 30 perccel a pylorus ligatúra előtt adtuk be az előzőleg 20 órát éheztetett nőstény Wistar patkányoknak. Négy órával műtés után az állatokat leöltük és gyomortartalmuk savmennyiségét 0,01 N nátrium-hidroxid oldattal, fenolftalein indikátor mellett végzett titrálással határoztuk meg. A gyomortartalom pH-értékét
Radelkis OP-211/1 típusú meg. készülékkel határoztuk
A kapott eredmények a következők:
3. táblázat
Vegyület A savmennyiség gátlása
jele (előkezelés: 30 perc) (dózis: 25 mg/kg p.o.)
A 30%
c 20%
E 20%
F 20%
G 30%
H 30%
I 20%
K 30%
A találmány szerinti vegyületek terápiás jelentőségét tovább növeli az a tény, hogy baktericid hatást fejtenek ki a Campylobacter pylori baktériummal szemben, mely baktáiumnak emésztőszervi jelenléte negatívan befolyásolja az emésztőrendszerbeli fekélybetegségek gyógyulását, illetve jelenlétükben lényegesen nagyobb a fekély kialakulásának a valószínűsége (Intemist, 29, 745-754, /1988/).
A találmány szerinti vegyületek toxicitási adatai is kedvezőek — 1000 mg/testtömeg kg-os egyszeri orális adagolásnál a vizsgált állatoknál nem volt elhullás.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű akrilsavamidok, optikai izomerjeik, hidrátjaik, (Ιό szénatomos alkil)-észtereik és sóik — mely képletben n jelentése 0,1 vagy 2,
A jelentése aszparaginsav-, glutaminsav-, metionin-, prolin-karbonsavamid-, glicin-, valin-, alanin-, karboxi-tiazolidin- vagy -karboxi-perhidrotiazin-csoportoknak az aminocsoportjáből vagy gyűrűs amin esetén az NH-részből hidrogénvesztéssel létrejött csoportok, vagy egy (II) általános képletű csoport, melyben R2 jelentése fenil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport — előállítására, oly módon, hogy egy (ΠΙ) általános képletű vegyületet, vagy annak karboxilcsoporton aktivált származékát egy (TV) általános képletű vegyülettel — a (ΙΠ) és (IV) általános képletekben alkalmazott jelölések megegyeznek a tárgyi körben megadottakkal — reagáltatjuk, és kívánt esetben a vegyületben lévő észtercsoportokat savas hidrolízissel karboxilcsoparttá alakítjuk, és kívánt esetben az így kapott szabad karboxilcsoportokat tartalmazó vegyületeket sóvá alakítjuk, és kívánt esetben az előállított olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben n jelentése 0 vagy 1 — a többi jelölés jelentése megegyezik a tárgyi körben megadottakkal — oxidáljuk.
Az (I) általános képlettel megadott vegyületek (E) vagy (Z) konfigurációjüak lehetnek. Lehetnek kristályvíz-mentesek, vagy kristályosodhatnak monovagy oiigohidrátként.
A (III) általános képletű vegyületek amidálását előnyösen azok savkloridján át végezhetjük, előnyösen tionilklorid segítségével nyert savkloridből. Az intermedier savkloridot többnyire nem izoláljuk, hanem nyers termékként visszük az amidálási reakcióba. Az amidálási reakciót valamely inért szerves oldószerben, előnyösen vízmentes dioxánban, 0-40 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük, előnyösen kezdetben alacsonyabb hőmérsékleten, majd a hőmérséklet fokozatos emelése mellett.
A (III) általános képletű vegyületek amidálását elvégezhetjük diciklohexil-karbodiimiddel történő aktiválás útján is, mely esetben oldószerként inat szerves oldószert, előnyösen vízmentes diklórmetánt alkalmazunk, a reakcióhőmérsékletet a 0-30 ’C közötti intervallumban tartjuk. Előnyösen kezdetben alacsonyabb hőmérsékletet alkalmazunk, majd fokozatosan melegítjük a reakcióelegyet.
Amidálásnál egyéb aktivált formát is alkalmazhatunk, pl. 1-4 szénatomos alkil-észtereket vagy a peptid-kémiában használatos aktiválási utakat [lásd M. Bodánszky: Principles os Peptide Synthesis, 9. old.-tól (1984), Springer-Verlag]. A terc-butilészterek acidolí3
HU 203 872 A zisét trifluorecetsav vagy 6 N sósav/dioxán oldat segítségével végezhetjük szobahőmérsékleten.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyek szabad karboxilcsoporto(ka)t tartalmaznak, önmagában ismert módon sóvá alakíthatjuk gyógyászati 5 szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen bázisoksegítségével.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben n jelentése 0, előnyösen jégecetben oxidálhatjuk a 30%-os hidrogénperoxiddal, melynek során szó- 10 bahőmérsékleten az oxidációs szulfoxidig megy végbe (n jelentése 1), míg magasabb hőmérséklet (pl. 80 ’C) szulfon (n jelentése 2) képződésének kedvez.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületek ismertek, többféle úton előállíthatók pl. H. Hogeveen, Recueil, 83, 15 813 (1964).
Az amidálási reakció amin-komponensei kereskedelmi termékek, mint pl. a természetes aminosavak, vagy antipódjuk, vagy racemátjuk észterei, amidjai. Természetes aminosavként használhatunk pl. (S)-ala- 20 ηΐηζ (S)-aszpaiaginsavat, (S)-metionint, (S)-prolint, glicint stb.
A (Π) általános képletű csoportnak megfelelő piperazin-származékok szintén beszerezhetők a kereskedelemből. 25
Az (I) képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve alakíthatjuk gyógyászati készítményekké. Hordozó- 30 anyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények fór- 35 májában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula stb. formájában készíthetjük ki.
A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartomá- 40 nyon belül változhat, előnyösen körülbelül 1 mg és 500 mg közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket stb. is tartalmazhatnak. Elkészítő- 45 sük szokásos módszerekkel, például — szilárd készítmények esetében — a komponensek szitálásávai; keverékével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük. 50
A tabletta formájú kiszerelési módozat előnyös változata a hatóanyagon kívül kompressziós segédanyagot, például mikrokristályos cellulózt, dezintegrátort, például nátrium-keményítő glikolátot, tablettát fényessé tevő adalékanyagot, például kálcium-dihidro- 55 gén-foszfátot, és kenőanyagot, például magnéziumsztearátot tartalmaz.
A kapszula formájú kiszerelési módozat előnyös változata a fentiek szerint inért hígítóanyagot, dezintegrátort és kenőanyagot tartalmaz. 60
Parenterális adagolásra alkalmas steril vizes oldat formájú kiszerelési módozat a hatóanyagon kívül előnyösen 10-50 tf% glikolt, előnyösen propilénglikolt, és a hemolízis elkerüléséhez elegendő mennyiségű nátriumkloridot tartalmaz.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük közelebbről.
1. példa
Dietü-N-[3-fenilszulfinil-2(E)-propenoil]-(R)-asz paraginát
3,51 g (10 mmól) dietil-N-[3-feniltio-2(E)-propenoil]-(R)-aszparaginátot 30 ml jégecetben oldunk,
1,4 ml 30%-os hidrogénperoxid oldatot adunk hozzá, és 36 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 101 ml vízzel hígítjuk és 2x50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist izzított nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, a maradék szilárd anyagot széntetrakloridban szuszpendáljuk, szűrjük. A kapott nyers terméket toluolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 2,3 g (63%) cím szerinti tennék.
Op.: 121-123’C, [a]D25= 15,1* (c= 1, etanol).
2. példa
Dietil-N-[3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil]-(R)aszparaginát
8,48 g (40 mmól) 3-fenilszulfonil2(E)-propénsavat 60 ml tionilkloriddal 1,5 órán át forralunk, majd a tionilklorid felesleget ledesztilláljuk. A maradék szilárd savkloridot 50 ml vízmentes dioxánban oldjuk és 9,02 g (40 mmól) dietil-(R)-aszparaginát-hidrogénklorid, valamint 11,08 g (80 mmól) trietilamin 60 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához csepegtetjük 5 ’C-on. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kivált trietilamin-hidrogén-kloridot szűrjük, vízmentes dioxánnal mossuk. A dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oldjuk 100 ml diklórmetánban és 5 %-os nátriumhidrogén-karbonáttal, majd vízzel, majd 1 N sósav-oldattal, végül ismét vízzel extraháljuk, a szerves fázist izzított nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott szilárd anyagot n-hexánban szuszpendáljuk, szűrjük.
Kitermelés: 12,86 g (83%) cím szerinti termék
Op.: 112-115’C, [a]D25=+17,3’ (c= 1, etanol). i
3. példa | l-[3-Fenilszulfonil-2(E)-propenoil]-4-fenil-piperazin
3,18 g (15 mmjól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsavat 50 ml tionilkloriddal 1,5 órán át forralunk, majd a tionilklorid felesleget lepároljuk. A maradék szilárd savkloridot oldjuk 50 ml vízmentes dioxánban és 5,34 g (33 mmól) N-fenil-piperazin 25 ml dioxánnal készített oldatához adagoljuk +5 ’C-on. Szobahőmérsékleten 15 órán át keveijük, a kivált sót szűrjük, a dioxánt lepároljuk. A maradékot oldjuk 60 ml diklór-51
HU 203872 A metánban és extraháljuk 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, IN sósav-oldattal, majd ismét vízzel. A szerves fázist szárítjuk izzított nátriumszulfáton. A diklórmetán lepárlása után nyert szilárd anyagot dietiléterben szuszpendáljuk, szűrjük. Kitermelés: 2,69 g (51%) cím szerinti tennék
Op.: 181-184’C.
4. példa
Metil-2(S)-[3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil-amin
o]-4-metíltio-butanát
6,26 g (30 mmól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsavat 50 ml tionilkloriddal 1,5 órán át forraljuk, majd a tionilklorid feleslegét lepároljuk. A maradékot oldjuk 50 ml vízmentes dioxánban és 5,98 g (30 mmól) (S)metionin-metílészter-hidrogénklorid és 8,31 g (60 mmól) trietilamin 50 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához adagoljuk +5 ’C-on, majd szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd a kivált anyagot szűrjük. A dioxán lepárlása után a maradékot 60 ml diklórmetánban oldjuk és 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, IN sósav oldattal, vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott szilárd anyagot benzolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 6,58 g (62%) cím szerinti tennék
Op.: 131-132’C, [a]D25= -33,4’ (c= 1, metanol)
5. példa
Dietil-N-[3-feniltio-2(E)-propenoil]-(R)-aszparag inát
12,2 g (67,7 mmól) 3-feniltio-2(E)-propénsavat 50 ml tionilkloriddal két órán át forraljuk, majd a tionilklorid felesleget lepároljuk. A maradékot oldjuk 50 ml vízmentes dioxánban és 15,27 g (67,7 mmól) dietil-(R)-aszparaginát-hidrogénklorid, 18,8 ml (135,4 mmól) trietilamin 100 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához adagoljuk +5 ’C-on, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, a szilárd sót szűrjük, a dioxánt lepároljuk. A maradékot 100 ml diklórmetánban oldjuk és extraháljuk az alábbi sorrendben: 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, 1N sósav oldattal és ismét vízzel. Ezután a szerves fázist izzított nátriuszulfáton szárítjuk. Az oldószert lepárlása után kapott szilárd anyagot ciklohexánból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 18,84 g (79%) cím szerinti termék
Op.: 99-101 ’C, [a]D25=+17,3'(c=l, etanol).
6. példa
Dietil-N-[3-feniltio-2(E)-propenoil]-(S)-aszparagi nát
Az 5. példa szerinti reakciót dietil-(S)-aszparaginát-hidrogénkloriddal végezve a cím szerinti termékhez jutunk 71%-os termeléssel. Olvadáspontja 100— 2 ’C, [a]D25=-17,l’(c=l,etanol).
l-[3-Feniltio-2(E)-propenoil]-2(S)-karbamoil-pirrolidin
4,5 g (25 mmól) 3-feniltio-2(E)-propénsavat 30 ml vízmentes diklórmetánban oldunk és 0 ’C-on beadagolunk 5,15 g (25 mmól) diciklohexil-karbodiimid 20 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát. Egy órán át 0 ’C-on keverjük, majd 2,85 g (25 mmól) (S)prolinajnidot adagolunk a reakcióelegyhez. 0 ’C-on két órán át, majd szobahőmérsékleten további tíz órán át keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet az alábbi sorrendben extraháljuk: 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, 1 N sósav oldattal, majd ismét vízzel. Izzított magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk és a maradékot 70 ’C-on, forró petroléterrel eldörzsöljük.
Kitermelés: 2,66 g (39%) cím szerinti tennék
Op.: 50-54’C, [a]D25= -31,9’ (c=l, elanol).
8. példa l-[3-Fenilszulfonil-2(E)-propenoil]-2(S)-karbam oil-pixrolidin
2,76 g (10 mmól) l-[3-feniltio-2(E)-propenoil]2(S)-karbamoil-pirrolrdin-t, amelyet a 7. példa szerint lehet elkészíteni, 20 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 2,5 ml 30%-os hidrogénperoxid oldatot és két órán át 80 ’C-on keverjük. Az oldószer lepárlása után a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 2,1 g (58%) cím szerinti termék
Op.: 157-158 ’C.
[a]D25= -49,6’ (c= 1, metanol).
9. példa
Etil-N-[3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil]-glicinát
6,36 g (30 mmól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsavat 50 ml tionilkloriddal két órán át forralunk, majda tionilklorid feleslegét lepároljuk. A maradékot oldjuk 50 ml vízmentes dioxánban és 4,2 g (30 mmól) etilglicinát-hidrogénklorid, 8,31 g (60 mmól) trietilamin 50 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához adagoljuk. Húsz órai keverés után a sziláid anyagot szűrjük, a dioxánt lepároljuk. A maradékot oldjuk 50 ml diklórmetánban és extraháljuk az alábbi sorrendben: 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, 1 N sósav oldattal majd A szerves fázist izzított nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk. A maradékot benzolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 4,1 g (46%) cím szerinti tennék
Op.: 156-157’C.
10. példa
Etil-N-(3-fenilszulfonil-2(E)-propanoil)-(S)-alanát
4,24 g (20 mmól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsavat 30 ml tionilkloriddal két órán át forraljuk, majd a tionilklorid feleslegét lepároljuk. A maradékot 30 ml vízmentes dioxánban oldjuk és 3,1 g (20 mmól) etil-(S)alanát-hidrogénklorid, 5,6 g (40 mmól) trietilamin 40 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához adagoljuk +5 ’Ck-on. Húsz órai keverés után a kivált szilárd anyagot szűrjük, a dioxánt lapároljuk. A maradékot oldjuk 50 ml diklórmetánban és extraháljuk az
HU 203 872 A alábbi sorrendben: 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, 1N sósav oldattal és ismét vízzel. A szerves fázist izzított nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 2,8 g (45%) cím szerinti tennék
Op.: 174-177’C.
[a]D25= -9,2’ (c= 1, diklórmetán).
11. példa l-Etoxikarbonil-4-(3-fenilszulfonil-2(E)-propeno il)-piperazin
3,18 g (15 mmól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsavból tionilkloriddal savkloridot készítünk és 50 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát 5,2 g (33 mmól 1etoxikarbonil-piperazin 30 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához adagoljuk +5 ’C-on. Húsz órai keverés után a kivált sót szűrjük, a dioxánt lepároljuk. A maradékot oldjuk 50 ml diklórmetánban és az alábbi sorrendben extraháljuk: 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, 1N sósav oldattal, majd ismét vízzel. A szerves fázist izzított nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot széntetrakloridból kristályosítjuk.
Kitermelés: 3,0 g (57%) cím szerinti tennék op.: 116-117’C
12. példa
Metil-N-(3-feniltio-2(Z)-propenoil)-(R)-tiazolidin-4-karboxilát
5,4 g (30 mmól) 3-feniltio-2(Z)-propénsavat 20 ml vízmentes diklórmetánban oldunk majd 0 ’C-on 6,18 g (30 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adagolunk az oldatba. Egy órai keverés után 5,66 g (30 mmól) metil(R)-tíazolidin-4-karboxilát-hidrogénklorid 20 ml vízmentes diklórmetános oldatát, majd 3,03 g (30 mmól) N-métil-morfolin 5 ml vízmentes diklórmetános oldatát adagoljuk a reakcióelegyhez. Húsz órai keverés után a szilárd anyagot szűrjük, az oldatot extraháljuk 8%-os nátrium-karbonát oldattal, vízzel, 1 N sósav oldattal és ismét vízzel. A szerves fázist izzított magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 3,33 g (36%) cún szerinti termék,
Op.: 126-128’C, [a]D25= -191,4’ (c= 1, metanol).
13. példa
Di-terc-butil-N-[3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil](R)-aszparaginát
6,36 g (30 mmól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsavat 50 ml tionilkloriddal egy órán át fonalunk, majd a tionilklorid feleslegét lepároljuk. A szilárd savkloridot oldjuk 50 m vízmentes dioxánban és 8,45 g (30 mmól) di-terc-butil-(R)-aszparaginát hidrogénklorid, valamint 8,3 ml trietilamin 100 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához csepegtetjük 0 ’C-on. Tíz órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük, dioxánnal mossuk. A dioxános oldatot lepároljuk, a maradékot oldjuk 100 ml diklórmetánban és extraháljuk az alábbi sonendben: 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, 1 n sósav oldattal, majd ismét vízzel. A szerves fázist izzított nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott szilárd anyagot dietiléterben szuszpendáljuk, szűrjük, dietil-étenel mossuk.
Kitermelés: 10,1 g (77%) cím szerinti termék.
Op.: 168-169’C.
[a]D25= +13,3’ (c=l, metanol).
14. példa
N-[3-fenilszulfonil-(E)-propenoil]-(R)-aszparagin sav
4,4 g (10 mmól) 13. példa szerint előállított di-tercbutil-észtert 20 ml 6 N sósavas dioxánnal négy órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot benzol hozzáadásával szűrjük, szárítjuk.
Kitermelés: 3,25 g (99%) cím szerinti tennék
Op.: 183-184 ‘C.
[a]D25= +7,3’ (c=l, metanol).
75. példa
Magnézium-[N-(3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil](R)-aszparaginát. rH2O
2,61 g (8 mmól) 14. példa szerint előállított anyagot 15 ml vízben szuszpendálunk, majd 2,22 ml (16 mmól) trietilamint csepegtetünk hozzá. Az így kapott oldathoz 1,63 g MgC12.6H2O 5 ml vizes oldatát csepegtetjük és 30 percig keverjük. A víz lepárlása után etanolban szuszpendáljuk, szűrjük, etanollal mossuk.
Kitermelés: 2,31 g (83%) cím szerinti tennék [a]D25=-3,9’(c=l,víz).
Elemanalízis alapján összetétele: C13HllMgNO7S .4Hz(Ms.: 421,64).

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű akrilsavamidok, optikai izomerjeik, hidrátjaik, (1-6 szénatomos alkil)-észtereik és sóik—mely képletben n jelentéseO, 1 vagy 2,
    A jelentése aszparaginsav-, glutaminsav-, metionin, prolin-karbonsavamid-, glicin-, valin-, alanin-,karboxi-tiazolidin- vagy -karboxi-perhidrotiazin-csoportoknak az aminocsoportjából vagy gyűrűs amin esetén az NH-részből hidrogénvesztéssel létrejött csoportok, vagy egy (II) általános képletű csoport, melyben R2 jelentése fenil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport—előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, vagy annak karboxilcsoporton aktivált származékát egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy annak hidrogénhalogenid sójával — a (ΙΠ) és (IV) általános képletekben alkalmazott jelölések megegyeznek a tárgyi körben megadottakkal — reagáltatjuk, és
    i) kívánt esetben a vegyületben lévő észtercsoportokat savas hidrolízissel karboxilcsoporttá alakítjuk, és ii) kívánt esetben az így kapott szabad karboxücsoportokat tartalmazó vegyületeket sóvá alakítjuk, és iii) kívánt esetben az előállított olyan (I) általános
    HU 203 872 A képletű vegyületeket, melyben n jelentése 0 vagy 1—a többi jelölés jelentése megsgyezik a tárgyi körben megadottakkal—oxidáljuk.
  2. 2. Eljárás hatóanyagként az (I) általános képletű — mely képletben az alkalmazott jelölések jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottakkal—vegyületek közül legalább egyet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 igénypont szerint előállított hatóanyago(ka)t a gyógyászatban szokásos segéd- és/vagy vivőanyagokkal össze5 keverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU893571A 1989-07-14 1989-07-14 Process for producing amides of acrylic acid and their salts and pharmaceutical compositions containing them HU203872B (en)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU893571A HU203872B (en) 1989-07-14 1989-07-14 Process for producing amides of acrylic acid and their salts and pharmaceutical compositions containing them
IL9493690A IL94936A (en) 1989-07-14 1990-06-29 History of acrylic amides, process for their preparation and pharmaceutical mixtures containing them
DE69007877T DE69007877T2 (de) 1989-07-14 1990-06-29 Acrylamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten und deren Verwendung in der Medizin.
AT90201742T ATE103892T1 (de) 1989-07-14 1990-06-29 Acrylamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten und deren verwendung in der medizin.
EP90201742A EP0408106B1 (en) 1989-07-14 1990-06-29 Novel acrylic amide derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing the same and their use in medicine
US07/551,518 US5214045A (en) 1989-07-14 1990-07-11 Amino acid containing acrylamide derivatives for ulcer prevention or treatment
CA002021145A CA2021145A1 (en) 1989-07-14 1990-07-13 Acrylic amide derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing the same and their use in medicine
JP2184365A JPH0352853A (ja) 1989-07-14 1990-07-13 アクリル酸アミド誘導体類、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物及び薬剤におけるそれらの使用
CN90104616A CN1048703A (zh) 1989-07-14 1990-07-13 新型丙烯酰胺、其制备方法、含有该成分的药物制剂及其在医药中的应用
SU904830517A RU2021259C1 (ru) 1989-07-14 1990-07-13 Производные амида акриловой кислоты или их соли с органическим или неорганическим основанием, обладающие цитопротекторной и противоязвенной активностью, и состав, обладающий цитопротекторной и противоязвенной активностью
KR1019900010692A KR910002787A (ko) 1989-07-14 1990-07-14 아크릴산 아미드유도체, 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 약리학적 조성물 및 이들을 사용하는 약품
LV930652A LV10711A (lv) 1989-07-14 1993-06-22 Akrilskabes amida atvasinajumu iegusanas panemiens jaunie akrilskabes amida atvasinajumi farmaceitiskas kompozicijas kas satur sos savienojumus un to pielietojums medicina
LTIP1787A LTIP1787A (en) 1989-07-14 1994-01-21 Novel acrylic amide derivatives, aprocess for their preparation, pharmaceutical compositions containing the same and their use in medicine

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU893571A HU203872B (en) 1989-07-14 1989-07-14 Process for producing amides of acrylic acid and their salts and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU203872B true HU203872B (en) 1991-10-28

Family

ID=10964595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893571A HU203872B (en) 1989-07-14 1989-07-14 Process for producing amides of acrylic acid and their salts and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5214045A (hu)
EP (1) EP0408106B1 (hu)
JP (1) JPH0352853A (hu)
KR (1) KR910002787A (hu)
CN (1) CN1048703A (hu)
AT (1) ATE103892T1 (hu)
CA (1) CA2021145A1 (hu)
DE (1) DE69007877T2 (hu)
HU (1) HU203872B (hu)
IL (1) IL94936A (hu)
LT (1) LTIP1787A (hu)
LV (1) LV10711A (hu)
RU (1) RU2021259C1 (hu)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2532291A (en) * 1948-10-02 1950-12-05 Rohm & Haas Phenylmercaptoacrylates and phenylmercaptomaleates
GB1528853A (en) * 1975-07-04 1978-10-18 Kao Corp Betathio acrylic acid compounds and process of preparing same
JPS5953898B2 (ja) * 1976-06-07 1984-12-27 花王株式会社 スルフイニル基またはスルホニル基を有する脂肪族化合物
JPS5953900B2 (ja) * 1976-06-07 1984-12-27 花王株式会社 β−スルフエニルアクリル酸及びその誘導体
US4283407A (en) * 1977-09-28 1981-08-11 Science Union Et Cie Thiopropionamides, and the pharmaceutical compositions
US4483861A (en) * 1978-10-31 1984-11-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive sulfur-containing compounds
US4308392A (en) * 1979-12-03 1981-12-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids
JPS58140065A (ja) * 1982-02-10 1983-08-19 Meito Sangyo Kk メルカプトベンジル脂肪酸誘導体類及びその製法
AU584668B2 (en) * 1985-02-04 1989-06-01 G.D. Searle & Co. Novel heterocyclic amides useful as anti-inflammatory and anti-allergy agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL94936A (en) 1995-01-24
EP0408106A3 (en) 1991-04-24
CA2021145A1 (en) 1991-01-15
LTIP1787A (en) 1995-08-25
DE69007877T2 (de) 1994-07-28
ATE103892T1 (de) 1994-04-15
EP0408106A2 (en) 1991-01-16
LV10711A (lv) 1995-06-20
US5214045A (en) 1993-05-25
CN1048703A (zh) 1991-01-23
JPH0352853A (ja) 1991-03-07
KR910002787A (ko) 1991-02-26
IL94936A0 (en) 1991-04-15
EP0408106B1 (en) 1994-04-06
RU2021259C1 (ru) 1994-10-15
DE69007877D1 (de) 1994-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1288547C (en) 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl) prolyl amino acid derivatives and salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing such compounds
US5331008A (en) Thioester enantiomeric compounds and their therapeutic uses
KR100352316B1 (ko) 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체
AU641629B2 (en) Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
SK64993A3 (en) Hydroxamic acid derivatives, method of their preparation and medicaments with their content
EP1200457B1 (en) Cysteine protease inhibitors
US4937243A (en) Thiol carboxylic acid derivatives and their use as colagenase inhibitors
MXPA98001093A (en) Inhibitors of proteinase c for the treatment of diseases related to the overproduction of colag
IE52663B1 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
JPS62230757A (ja) ヒドロキシルアミン誘導体
GB2095682A (en) Compounds of the formula
IE48072B1 (en) Derivatives of dehydrocyclicimino acids
DE69620639T2 (de) Mercaptoalkylpeptidylverbindungen mit einem imidazolsubstituenten und ihre verwendung als inhibitoren der matrix metalloproteinasen (mmp) und/oder des tumor necrosis faktors (tnf)
DE60221508T2 (de) Aminosäurederivate als hiv-protease-inhibitoren
KR20010025122A (ko) 아미노산 유도체 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제
DE4443390A1 (de) Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten
EP0159156A1 (en) Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
PL167915B1 (pl) Sposób otrzymywania nowych N-( a-podstawionych-pirydynylo)karbonylo-dipeptydów PL PL PL
HU203872B (en) Process for producing amides of acrylic acid and their salts and pharmaceutical compositions containing them
CA1247085A (en) Process for preparing n-carboxyalkylproline- containing tripeptides
US5136076A (en) Process for the preparation of amino acid-derived enatiomeric compounds
FR2594831A1 (fr) Derives de proline, leur procede de preparation, composition pharmaceutique en comportant et procede d'inhibition de l'enzyme transformant l'angiotensine
HU209778B (en) Process for preparing mercapto-acylamino derivatives and pharmaceutical preparations containing the same
JPH10204054A (ja) フェニルスルホンアミド誘導体
JPH0822847B2 (ja) 縮合ベンゼン誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee