RU2021259C1 - Производные амида акриловой кислоты или их соли с органическим или неорганическим основанием, обладающие цитопротекторной и противоязвенной активностью, и состав, обладающий цитопротекторной и противоязвенной активностью - Google Patents

Производные амида акриловой кислоты или их соли с органическим или неорганическим основанием, обладающие цитопротекторной и противоязвенной активностью, и состав, обладающий цитопротекторной и противоязвенной активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2021259C1
RU2021259C1 SU904830517A SU4830517A RU2021259C1 RU 2021259 C1 RU2021259 C1 RU 2021259C1 SU 904830517 A SU904830517 A SU 904830517A SU 4830517 A SU4830517 A SU 4830517A RU 2021259 C1 RU2021259 C1 RU 2021259C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
cytoprotective
derivatives
residue
formula
Prior art date
Application number
SU904830517A
Other languages
English (en)
Inventor
Тамаш Фодор
Янош Фишер
Ласло Добаи
Элемер Эзер
Юдит Матуз
Каталин Шаги
Ласло Спорни
Дьердь Хайош
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ filed Critical Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ
Application granted granted Critical
Publication of RU2021259C1 publication Critical patent/RU2021259C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/54—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Использование: для профилактики и лечения язвенной болезни. Сущность изобретения: продукт: производные амида акриловой кислоты формулы C6H5-S(O)n-CH=CH-CO-A, где А-аминокислотный остаток или остаток тиазолидинкарбоновой кислоты, связанный через атом азота, или производное указанных остатков, в котором любая свободная карбоксигруппа образует сложный эфир с низшей алкилгруппой или А-группа формулы

Description

Изобретение касается новых производных амида акриловой кислоты, и фармацевтического состава, содержащего эти соединения, а также их применения в медицине, в частности, для профилактики и лечения язвенной болезни.
Наиболее близкими по своей структуре к новым соединениям являются соединения формулы
Figure 00000003
- S/O/n-CH=CH-COOH которые могут быть использованы в качестве исходного материала для получения предложенных соединений.
Известны производные фенилтио-фенилсульфинил- и фенилсульфонилпропеновой кислоты и их соли используемые в качестве поверхностно-активных веществ или в качестве промежуточных веществ (1) при производстве красок (2).
Указанные соединения могут быть использованы также и в качестве антибактериальных, деинтоксицирующих и противо- грибковых агентов (3).
Целью изобретения является создание новых веществ, обладающих высокой цитопрожекторной и противоязвенной активностью, и новых фармацевтических составов на их основе. Поставляемая цель достигается новыми производными амида акриловой кислоты общей формулы
Figure 00000004
- S/O/n-CH=CH-CO-A /1/ где А" аминокислотный осадок, выбранный из групп: аспарагиновая или глютаминовая кислота, метионин, пролин, глицин, валин, или аланин, или остаток тиазолидинкарбоновой кислоты, который связан с ацилакриловой группой через атом азота, или производное указанных остатков, в котором любая свободная карбоксигруппа образует сложный эфир с С1-С4-алкилгруппой, или А - группа формулы II
N
Figure 00000005
N
Figure 00000006
; n = 0-2 или их солями с органическим или неорганическим основанием.
Указанные соединения могут быть получены любым подходящим способом, например путем взаимодействия соединения формулы III
Figure 00000007
S/O/n-CH=CH-COOH где n имеет указанное значение, или его активированное карбоксилом производное, с соединением формулы IV
H-A
где А имеет указанное значение, и, при необходимости а) превращением любой группы сложного эфира, присутствующей в полученном таким образом соединении, в свободную карбоксигруппу, путем кислотного гидролиза, и/или б) превращением полученного таким образом соединения, содержащего свободную карбоксигруппу, в соль, и/или с) оксидированием полученного таким образом соединения формулы (I), где n представляет ноль или 1, а R1 и А имеют указанное значение.
Соединения формулы (I) могут быть (Е) или (Z)-конфигурации. Далее они могут быть выделены в безводной форме или кристаллизованы в виде моно- или олигогидратов.
Реакция амидирования соединений формулы (III) может быть проведена через их ацилхлориды, которые могут быть получены обработкой тионилхлоридом.
Промежуточные ацилхлориды обычно не выделяют, и используют в виде сырых продуктов в реакции амидирования. Реакцию амидировании осуществляют предпочтительно в инертном органическом растворителе, предпочтительно, диоксане, при температуре между 0 и 40оС, предпочтительно начиная с более низкой температуры и постепенно ее повышая.
Альтернативно реакцию амидирования соединения формулы (III) можно осуществлять путем активирования дициклогексилкарбодиимида. В этом случае реакцию проводят в инертном органическом растворителе предпочтительно в безводном дихлорметане, и температуру поддерживают в пределах 0-30оС, предпочтительно начиная с более низкой температуры и затем постоянно нагревая реакционную смесь.
Амидирование может осуществляться с использованием других активированных форм, таких как С1-С4 алкиловые сложные эфиры, или известными методами активирования.
Ацидолиз трет.-бутиловых сложных эфиров может проводиться путем обработки трифторуксусной кислотой или 6н.раствором HCl в диоксане при комнатной температуре.
Соединения формулы I, содержащие свободную (-ые) карбоксигруппу -ы) могут быть преобразованы в соль известными методами путем их обработки фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими основаниями.
Соединения формулы I, где n представляет ноль, могут быть оксидированы, предпочтительно, в ледяной уксусной кислоте путем их обработки 30%-ным раствором перекиси водорода с получением сульфоксида (n=1), при комнатной температуре, тогда как более высокая температура способствует образованию сульфона (n=2).
Исходные материалы формулы III хорошо известны и могут быть приготовлены несколькими способами [4].
Аминореагенты, участвующие в реакцию (напр. встречающиеся в природе аминокислоты и их антиподы, или рецематы, сложные эфиры и амиды), являются промышленными продуктами. С этой целью могут быть использованы такие аминокислоты, как (S)-аланин, (S)-аспаргиновая кислота, (S)-метионин, (S)-пролин, глицин и другие.
Коммерчески доступными являются также производные пиперазина, относящиеся к группе соединений формулы II.
Соединения по изобретению обладают как цитопрожекторной, так и ингибирующей секреции кислоты активностями. Они также пролонгибируют обе эти активности.
Новые соединения испытывали на их биологическую активность.
В табл. 1-3, в которых показаны результаты биологических исследований, использованы следующие сокращения:
А: диэтил N-(3-фенилсульфинил-2(Е)-пропеноил)-(R)-аспаратат;
В: диэтил N-(3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеноил)-(R)-аспаратат;
С: 1-(3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеноил-4-фенилпиперазин;
D: 2(S)-3(3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеноиламино)-4-метилтиобуригат;
Е: диэтил N-(3-фенилтио-2(Е)-пропеноил(R)-аспартат;
F: диэтил-N-(3-фенилтио-2(Е)-пропеноил-(S)-аспартат;
G: 1-(3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеноил(2)(S)-карбамоилпирролидин;
Н: этил N-(3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеноил)глицинат;
I: этил N-(3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеноил)-(S)-аланат;
J: метил N-(3-фенилтио-2)-пропеноил-(R)-тиазолидин-4-карбоксилат;
К: магний N-(3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеноил-(R)-аспартат 4Н2О
Соединения по изобретению испытывали на их биологическую активность следующими методами.
Исследование поражения пищеварительного тракта, вызванного подкисленным спиртом (по Роберту А. Гастроэнтерология, 77, 761-767, 1979).
Самок крыс массой 120-150 г содержали без кормления в течение 24 ч. Исследуемые соединения суспендировали в "Твин 80" и задавали животным перрорально через внутрижелудочную трубку. Через некоторый подготовительный период времени через внутрижелудочную трубку задавали подкисленный спирт в дозе 0,5 мл на 100 г массы тела животного. Животных усыпляли через 1 ч, извлекали желудок и вскрывали его по большой кривизне. Измеряли длину красновато-коричневых полос (геморрагических эрозий) и рассчитывали их среднюю длину на желудок. Биологическую активность исследуемых соединений устанавливали в сравнении с контрольной группой.
Результаты показаны в табл. 1 и 2.
Исследование ингибирования секреции пищеварительной кислоты с использованием пилорической лигатуры (Шей и др. - Гастроэнтерология, 5, 43-61, 1945).
Перед наложением лигатуры на пилорус исследуемые вещества суспендировали "Твином" и давали перрорально в объеме 0,5 мл на 100 г массы тела самкам крыс, содержащихся без кормления в течение 20 ч. Животных усыпляли через 4 ч после операции и измеряли кислотность содержимого желудка титрованием 0,01 н.раствором гидроксида натрия с фенолфталеиновым индикатором. Уровень рН измеряли рН-метром (Раделкис, тип 0Р-211(I)
Результаты показаны в табл. 3.
Терапевтическое значение соединений по изобретению еще более повышается благодаря тому, что эти соединения проявляют бактерицидную активность против Самру- lolacter pylоri, присутствие которой является фактором риска возникновения язвы желудка, а также может оказывать негативное влияние на процесс заживления язвы пищеварительного тракта (Интернист, 20, 745-754, 1988).
Токсикологические данные соединений по изобретению также благоприятные, не наблюдалось гибели животных при введении им перрорального соединений по изобретению разовой дозой в количестве 1000 мг/кг массы тела.
Указанные соединения общей формулы I используют в фармацевтических составах, содержащих в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемую соль с, по меньшей мере, одним фармацевтическим носителем или эксципиентом, для парентерального или энтерального употребления. Эти фармацевтические композиции могут быть использованы для профилактики или лечения язвенной болезни. Носитель или эксципиент должен быть нетоксичным и фармацевтически приемлемым реципиентом, и может быть твердым или жидким. Подходящими носителями являются, например, вода, желатин, лактоза, крахмал, пектин, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, растительное масло, такое как ореховое, оливковое и т.п. Активный ингредиент может быть составлен в рецептуру обычным образом, например, в твердом виде, таком как таблетки, леденцы, драже, капсулы (например желатиновые), пилюли и т.д.
Фармацевтические композиции по изобретению также могут содержать один или более обычных эксципиентов, например консервирующие, стабилизирующие, увлажняющие, эмульгирующие агенты и т.д., а также другие активные ингредиенты, не проявляющих синергического эффекта в данном сочетании.
Эти составы могут быть приготовлены любым подходящим методом, например в случае твердого состава, путем просеивания, смешивания, гранулирования и спрессовывания ингредиентов. Таким образом полученные составы могут быть в дальнейшем подвергнуты заключительной обработки, хорошо известной в фармакопее, например, стерилизации. Количество активного ингредиента составляет 0,03-10 мас.%.
Состав для таблеток по изобретению может дополнительно содержать агент, улучшающий сжатие, такой как микрокристаллическая целлюлоза, а также дезинтегратор, такой как натриевый гликоллат крахмала, полирующий агент, для обеспечения блестящей поверхности таблеток такой как кислый фосфат кальция и смазывающее вещество, как стеарат магния.
Предпочтительный состав для капсул по изобретению может содержать инертный разбавитель, как упомянуто выше, дезинтегратор, также как смазывающее вещество.
Стерильные водные растворы, пригодные для парентерального применения, могут содержать в дополнение к активным ингредиентам (или ингредиенту) предпочтительно 10-50 об.% гликоля, такого как пропиленгликоль и хлорида натрия в количестве, достаточном для предотвращения гемолиза.
Область дозировки активного ингредиента может варьировать в широких пределах в зависимости от различных факторов, таких как природа активного ингредиента, вид, возраст и массы субъекта лечения, тяжесть симптомов заболевания и т.д., поэтому точная доза должна определяться терапевтом в каждом конкретном случае. Вообще дозировка может варьироваться примерно от 10 до 200 мг активного ингредиента в день на взрослого в случае энтерального применения.
П р и м е р 1. Диэтил N-(3-фенилсульфинил-2(Е)-пропеноил)-(R)-аспартат.
Диэтил N-(3-фенилтио)2(Е)-пропеноил-(R)-аспартат (3,51 г, 10 мМоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (30 мл) и добавляют 30%-ный раствор перекиси водорода (1,4 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч, затем разбавляют водой (100 мл) и дважды экстрагируют дихлорметаном (по 50 мл). Органическую фазу обезвоживают над сульфатом натрия, растворитель выпаривают и остаток суспендируют в тетрахлориде углерода и фильтруют с получением сырого продукта, который перекристаллизуют из толуола с получением искомого продукта (2,3 г, 63%).
Точка плавления: 121-123оС.
[ α]D 25: +15,1о (с = 1, этанол).
П р и м е р 2. Диэтил N-(3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеноил)-(R)-аспартат.
Смесь 3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеновой кислоты (8,48 г, 40 ммоль) и тионилхлорида (60 ммоль) кипятят в течение 1,5 ч, а затем излишек тионилхлорида удаляют дистилляцией. Твердый остаточный ацилхлорид растворяют в безводном диоксане (50 мл) и его добавляют по каплям к суспензии диэтил-(R)-аспартата гидрохлорида (9,02 г, 40 ммоль) и триэтиламина (11,08 г, 80 ммоль) в безводном диоксане (60 мл) при 5оС. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают и промывают безводным диоксаном. Диоксан выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в дихлорметане (100 мл) и последовательно экстрагируют 5% -ным раствором бикарбоната натрия, водой, 1 н. соляной кислоты и снова водой. Органический слой обезвоживают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя твердый остаток суспендируют в н-гексане и фильтруют с получением искомого продукта (12,86 г, 83%) точка плавления 112-115оС.
[ α]D 25 = +17,3о (с = 1, этанол).
П р и м е р 3. 1-(3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеновой кислоты. (3,18 г, 15 ммоль) и тионилхлорида (50 мл) кипятят в течение 1,5 ч, а затем излишек тионилхлорида удаляют выпариванием. Остаточный ацилхлорид растворяют в безводном диоксане (50 мл) и добавляют к раствору N-фенилпиперазина (5,34 г, 33 моль) в диоксане (25 мл) при 5оС. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч, затем выпавшую соль удаляют фильтрованием и диоксан выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане (60 мл) и последовательно экстрагируют 5%-ным раствором бикарбоната натрия, водой, 1 н.соляной кислотой и водой. Органический слой обезвоживают над сульфатом натрия. После выпаривания дихлорметана твердый остаток суспендируют в диэтиловом эфире и отфильтровывают с получением искомого продукта (2,69 г, 51%). Точка плавления 181-184оС.
П р и м е р 4. Метил 2(S)-(3-фенилсульфонил)-2(Е)-пропеноиламино)-4-метилтио-бутират.
Смесь 3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеновой кислоты (6,36 г, 30 ммоль) и тионилхлорида (50 мл) кипятят в течение 1,5 ч, затем излишек тионилхлорида выпаривают. Остаток растворяют в безводном диоксане (50 мл) и добавляют к суспензии гидрохлорида сложного эфира (S)-метионинметила (5,98 г, 30 ммоль) и триэтиламина (8,31 г, 50 ммоль) в безводном диоксане (50 мл) при 5оС, затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и остаток отфильтровывают. После выпаривания диоксана остаток растворяют в дихлорметане (60 мл) и последовательно экстрагируют 5%-ным раствором бикарбоната натрия, водой, 1 н.соляной кислотой и водой. Органический слой обезвоживают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя, твердый осадок перекристаллизуют из бензола с получением искомого продукта (6,58 г, 62%).
Точка плавления 131-132оС, [ α]D 25: - -33,4о (с = 1, метанол).
П р и м е р 5. Диэтил N-(3-фенилтио-2(Е)-пропеноил)-(R)-аспартат.
Смесь 3-фенилтио-2(Е)-пропеновой кислоты (12,2 г) и тионилхлорида (30 мл) кипятят в течение 2 ч, затем излишек тионилхлорида выпаривают. Остаток растворяют в безводном диоксане (50 мл) и добавляют к суспензии гидрохлорида диэтил-(S)-аспартата (15,27 г, 67,7 ммоль) и триэтиламина (18,8 мл, 135,4 ммоль) в безводном диоксане (100 мл) при 5оС, затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, выпавшую соль отфильтровывают и диоксан выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане (100 мл) и последовательно экстрагируют 5%-ным раствором бикарбоната натрия, водой, 1 н.соляной кислоты и водой. Органический слой обезвоживают над сульфатом натрия и растворитель выпаривают с получением твердого остатка, который перекристаллизуют из циклогексана и который является искомым продуктом (18,84 г, 79%).
Точка плавления 99-101оС.
[α ]D 25: +17,3о (с = 1, этанол).
П р и м е р 6. Диэтил N-(3-фенилтио-2(Е)-пропеноил-(S)-аспартат.
Продукт получают по способу 5, но с использованием (гидрохлорида диэтил-(S)-аспартата (71%). Точка плавления: [ α]D 25: -17,1о (с = 1, этанол).
П р и м е р 7. 1-(3-Фенилтио-2(Е)-пропеноил)-2(S)-карбамоилпирролидин.
3-Фенилтио-2(Е)-пропеновую кислоту (4,5 г, 25 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (30 мл) и раствор дициклогексилкарбодиимида (5,15 г, 25 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) добавляют к нему при 0оС. Смесь перемешивают при 0оС в течение 1 ч, затем к реакционной смеси добавляют амид (S)-пролина в течение 2 при 0оС и смесь перемешивают еще 10 ч при комнатной температуре. Осадившуюся дициклогексил-мочевину отфильтровывают, фильтрат последовательно экстрагируют 5%-ным раствором бикарбоната натрия, водой, 1 н.соляной кислотой и снова водой. Органический слой обезвоживают над сульфатом магния, а затем растворитель выпаривают и остаток растирают с петролеум-эфиром (точка кипения 70оС) с получением искомого продукта, (2,66 г, 39%). Точка плавления 50-54оС.
[ α]D 25: -31,9о (с = 1, этанол).
П р и м е р 8. 1-(3-Фенилсульфонил-2(Е)-пропеноил)-2(S)-карбамоилпирролидин.
1-(3-фенилтио-2(Е)-пропеноил-2(S)-кар- бамоилпирролидин, приготовленный по примеру 7 (2,76 г, 10 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (20 мл), добавляют 30%-ный раствор перекиси водорода, (2,5 мл) и затем реакционную смесь перемешивают при 80оС в течение 2 ч. После выпаривания растворителя, остаток перекрис- таллизуют из этилацетата с получением искомого продукта (2,1 г, 68%).
Точка плавления 157-158оС.
[ α]D 25: -49,6о (с = 1, метанол).
П р и м е р 9. Этил-N-(3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеноил)глипинат.
Смесь 3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеновой кислоты (6,36 г, 30 ммоль) и тионилхлорид (50 мл) кипятят в течение 2 ч, затем выпаривают излишек тионилхлорида. Остаток растворяют в безводном диоксане (50 мл) и добавляют к суспензии гидрохлорида этилглицината (4,2 г, 30 ммоль) и триэтиламина (8,31 г, 60 ммоль) в безводном диоксане (50 мл). После перемешивания в течение 20 ч твердое вещество отфильтровывают и выпаривают диоксан. Остаток растворяют в дихлорметане (50 мл) и последовательно экстрагируют 5%-ным раствором бикарбоната натрия, водой, 1 н. раствором HCl и водой. Органический слой обезвоживают над сульфатом натрия и растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизуют из бензола с получением искомого продукта (4,1 г, 46%). Точка плавления 156-157оС.
П р и м е р 10. Этил N-(3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеноил)-(S)-аланат.
Смесь 3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеновой кислоты (4,24 г, 20 ммоль) и тионилхлорида (30 мл) кипятят в течение 2 ч, затем выпаривают излишек тионилхлорида. Остаток растворяют в безводном диоксане (30 мл) и добавляют к суспензии этил (S)-аланата гидрохлорида (3,1 г, 20 ммоль) и триэтиламина (5,6 г, 40 ммоль) в безводном диоксане (40 мл) при 5оС. После перемешивания в течение 20 ч, выпавшее твердое вещество отфильтровывают и диоксан выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане (50 мл) и последовательно экстрагируют 5% -ным раствором бикарбоната натрия, водой. 1 н.раствором HCl и снова водой. Органический слой обезвоживают над сульфатом натрия и растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизуют из этилацетата с получением искомого продукта (2,8 г, 45%). Точка плавления 174-177оС.
[α ]D 25: -9,2о (с = 1, дихлорметан).
П р и м е р 11. 1-Этоксикарбонил-4-(3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеноил)пиперазин.
Раствор ацилхлорида, приготовленный из 3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеновой кислоты (3,18 г, 15 ммоль) и тионилхлорида в безводном диоксане (50 мл) добавляют к раствору 1-этоксикарбонилпиперазина (5,2 г : 33 моль) в безводном диоксане (30 мл) при 5оС. После перемешивания в течение 20 ч, выпавшую соль отфильтровывают и диоксан выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане (50 мл) и последовательно экстрагируют 5%-ным раствором бикарбоната натрия, водой, 1 н.раствором HCl и снова водой. Органический слой обезвоживают над сульфатом натрия и растворитель выпаривают с получением остатка, который перекристаллизуют из тетрахлоридуглерода с получением искомого продукта (3,0 г, 57%).
Точка плавления 116-117оС.
П р и м е р 12. Метил-N-(3-фенилтио-2(S)-пропеноил-(R)-тиазолидин-4-карбоксилан.
3-Фенилтио-2(Z)-пропеновую кислоту (5,4 г, 30 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (20 мл), а затем к раствору добавляют дициклогексилкарбодиимид (6,18 г, 30 ммоль) при 0оС. После перемешивания в течение 1 ч, к реакционному раствору добавляют сначала раствор метил (R)-тиазолидин-4-карбоксилата гидрохлорида (5,66 г, 30 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл), а затем раствор N-ме- тилморфолина (3,03 г, 30 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл). После перемешивания в течение 20 ч, твердое вещество отфильтровывают и фильтрат последовательно экстрагируют 8%-ным раствором бикарбоната натрия, водой, 1 н.раствором HCl и снова водой. Органический слой обезвоживают над сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток пере- кристаллизуют из ацетонитрила с получением искомого продукта (3,33 г, 36%).
Точка плавления 126-128оС.
[α ]D 25: -191,4о (с = 1, метанол).
П р и м е р 13. Ди-трет.-бутил N-(3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеноил)-(R)-аспарги- нат.
Смесь 3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеновой кислоты (6,36 г, 30 ммоль) и тионилхлорида (50 мл) кипятят в течение 1 ч, затем излишек тионилхлорида выпаривают. Твердый ацилхлорид растворяют в безводном диоксане (50 мл) и по каплям добавляют к суспензии гидрохлорида ди-трет.-бутил(R)-аспартата (8,45 г, 30 ммоль) и триэтиламина (8,3 мл) в безводном диоксане (100 мл) при 0оС. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч, затем выпавшее твердое вещество отфильтровывают и промывают диоксаном. Диоксан выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане (100 мл) и последовательно экстрагируют 5%-ным раствором бикарбоната натрия, водой, 1 н.раствором HCl и снова водой. Органический слой обезвоживают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя твердый остаток суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и промывают диэтиловым эфиром с получением искомого продукта (10,7 г, 77%).
Точка плавления 168-169оС.
[α ]D 25: +13,3о (с = 1, метанол).
П р и м е р 14. N-(3-Фенилсульфонил-2(Е)-пропеноил)-(R)-аспарагиновая кислота.
Смесь сложного эфира ди-трет.-бутила, приготовленную по примеру 13 (4,4 г, 10 ммоль) и 6 н.раствора HCl в диоксане (20 мл) перемешивают в течение 4 ч, затем выпаривают до сухого состояния. После добавления бензола остаток отфильтровывают и сушат с получением искомого продукта (3,25 г, 99%).
Точка плавления 183-184оС.
[ α]D 25: +7,3о (с = 1, метанол).
П р и м е р 15. Магний N-(3-фенилсульфонил-2(Е)-пропеноил (-)(R)-аспарагинат.
Триэтиламин (2,22 мл, 16 ммоль) добавляют по каплям к суспензии продукта по примеру 14 (2,61 г, 8 ммоль) в воде (15 мл) и к этому раствору добавляют раствор MaCl2 ˙6Н2О (1,63 г) в воде (5 мл) и всю смесь перемешивают в течение 30 мин. После выпаривания воды остаток суспендируют в этаноле, отфильтровывают и промывают этанолом с получением искомого продукта (2,31 г, 83%).
[ α]D 25 -3,9о (с = 1 вода).
Молекулярная формула: C13H11MgNO7x x4H2O согласно данным элементарного анализа (мол.м. 421,64).
П р и м е р 16. Приготовление таблеток.
Активный ингредиент и наполнители взвешивают, просеивают затем для получения гомогенной смеси, которую затем смешивают с микрокристаллической цел- люлозой. Полученную смесь гранулируют в растворе поливинилпирролидона с водой и сушат. Гранулы смешивают вначале с диспергатором, затем смесь гомогенизируют с антиадгезивами и смазывающими агентами. Гомогенизированные гранулы прессуют в таблетки. Ингредиенты А G Активный ингре- диент, мг Количество актив- ного ингре- диента, мг 10,0 20,0 Коллоидный гидро- фильный крем- ний, мг 0,7 1,5 Стеарат маг- ния, мг 1,5 3,0 Поливидон, мг 3,0 6,0 Тальк, мг 4,5 9,0
Карбоксиметил- амилопектин Na, мг 6,0 12,0 Микрокристал- лическая цел- люлоза, мг 6,3 18,5 Кукурузный крахмал, мг 40,0 80,0 Лактоза, мг 78,0 150,0 В целом коли- чество, мг 150,0 300,0
П р и м е р 17. Приготовление суспензии.
Стерильную воду и сахар варят до образования сиропа. Карбополу дают разбухнуть в стерильной воде, затем смешивают с сиропом.
Хорошо измельченный активный ингредиент растирают в порошок с ПАВ, затем диспергируют в вязком сиропе, приготовленном выше. Цветовые, вкусовые и консервирующие агенты растворяют в стерильной воде, а затем раствор добавляют к суспензии и смешивают, получая гомогенную суспензию, которая разливается в стеклянные или пластмассовые бутылки. Ингредиенты: Активный ингредиент В D Количество актив- ного ингреди- ента, г 1,00 1,00 Мелиновая вку- совая добавка, г 1,00 0,400 Динатриевая соль 6-гидрокси-5-(2-ме- токси-5-метил-4-суль- фофенил) азо-нафта- ленсульфокислоты (FD + С N 40), г 0,03 0,01 Лимонная кислота, г 0,97 0,33 Бензоат натрия, г 0,90 0,30 Полимер акриловой кислоты, г 1,20 0,40 Полиоксиэтилен (20) сорбинат моноолеата (Твин 80 ICI продукт), г 0,10 0,03 Сахароза, г 160,0 50,0 Дистиллированная вода до, г 300,0 150,0 Приемлемый способ приема 50 мг/ 50 мг/
лож- чайная
ка ложка

Claims (2)

1. Производные амида акриловой кислоты общей формулы
Figure 00000008
S(O)n-CH=CH-CO-A,
где А - аминокислотный остаток, выбранный из группы аспарагиновая или глютаминовая кислота, метионин, пролин, глицерин, валин или аланин, или остаток тиазолидинкарбоновой кислоты, который связан с ацилакриловой группой через атом азота, или производное указанных остатков, в котором любая свободная карбоксигруппа образует сложный эфир с С1 - С4-алкилгруппой, или А - группа формулы;
-N
Figure 00000009
N
Figure 00000010
;
n = 0 - 2,
или их соли с органическим или неорганическим основанием, обладающие цитопротекторной и противоязвенной активностью.
2. Состав, обладающий цитопротекторной и противоязвенной активностью, включающий активный ингредиент и целевые добавки, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют производные амида акриловой кислоты общей формулы
Figure 00000011
S(O)n-CH=CH-CO-A,
где А - аминокислотный остаток, выбранный из группы аспарагиновая или глютаминовая кислота, метионин, пролин, глицерин, валин или аланин, или остаток тиазолидинкарбоновой кислоты, который связан с ацилакриловой группой через атом азота, или производное указанных остатков, в котором любая свободная карбоксигруппа образует сложный эфир с С1 - С4-алкилгруппой, или А- группа формулы
-N
Figure 00000012
N
Figure 00000013
;
n = 0 - 2,
или их соли с органическим или неорганическим основанием при следующем содержании ингредиентов, мас.%:
Активный ингредиент 0,03 - 10
Целевые добавки Остальное
SU904830517A 1989-07-14 1990-07-13 Производные амида акриловой кислоты или их соли с органическим или неорганическим основанием, обладающие цитопротекторной и противоязвенной активностью, и состав, обладающий цитопротекторной и противоязвенной активностью RU2021259C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU893571A HU203872B (en) 1989-07-14 1989-07-14 Process for producing amides of acrylic acid and their salts and pharmaceutical compositions containing them
HU3571/89 1989-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2021259C1 true RU2021259C1 (ru) 1994-10-15

Family

ID=10964595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904830517A RU2021259C1 (ru) 1989-07-14 1990-07-13 Производные амида акриловой кислоты или их соли с органическим или неорганическим основанием, обладающие цитопротекторной и противоязвенной активностью, и состав, обладающий цитопротекторной и противоязвенной активностью

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5214045A (ru)
EP (1) EP0408106B1 (ru)
JP (1) JPH0352853A (ru)
KR (1) KR910002787A (ru)
CN (1) CN1048703A (ru)
AT (1) ATE103892T1 (ru)
CA (1) CA2021145A1 (ru)
DE (1) DE69007877T2 (ru)
HU (1) HU203872B (ru)
IL (1) IL94936A (ru)
LT (1) LTIP1787A (ru)
LV (1) LV10711A (ru)
RU (1) RU2021259C1 (ru)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2532291A (en) * 1948-10-02 1950-12-05 Rohm & Haas Phenylmercaptoacrylates and phenylmercaptomaleates
GB1528853A (en) * 1975-07-04 1978-10-18 Kao Corp Betathio acrylic acid compounds and process of preparing same
JPS5953900B2 (ja) * 1976-06-07 1984-12-27 花王株式会社 β−スルフエニルアクリル酸及びその誘導体
JPS5953898B2 (ja) * 1976-06-07 1984-12-27 花王株式会社 スルフイニル基またはスルホニル基を有する脂肪族化合物
US4283407A (en) * 1977-09-28 1981-08-11 Science Union Et Cie Thiopropionamides, and the pharmaceutical compositions
US4483861A (en) * 1978-10-31 1984-11-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive sulfur-containing compounds
US4308392A (en) * 1979-12-03 1981-12-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids
JPS58140065A (ja) * 1982-02-10 1983-08-19 Meito Sangyo Kk メルカプトベンジル脂肪酸誘導体類及びその製法
CA1277663C (en) * 1985-02-04 1990-12-11 Richard A. Mueller Heterocyclic amides

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hogeveeh H. "Pecueil 1" (1964), 83, 813. *
Европейский патент 40358, кл. C 07C147/02, 1977. *
Заявка Японии N 52-151123, кл. C 07C147/00, 1977. *
Заявка Японии N 52-7919, кл. C 07C149/00, 1977. *

Also Published As

Publication number Publication date
US5214045A (en) 1993-05-25
LTIP1787A (en) 1995-08-25
KR910002787A (ko) 1991-02-26
IL94936A0 (en) 1991-04-15
EP0408106B1 (en) 1994-04-06
DE69007877T2 (de) 1994-07-28
JPH0352853A (ja) 1991-03-07
CA2021145A1 (en) 1991-01-15
LV10711A (lv) 1995-06-20
EP0408106A3 (en) 1991-04-24
EP0408106A2 (en) 1991-01-16
CN1048703A (zh) 1991-01-23
ATE103892T1 (de) 1994-04-15
HU203872B (en) 1991-10-28
DE69007877D1 (de) 1994-05-11
IL94936A (en) 1995-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68914687T2 (de) Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren.
KR100205710B1 (ko) 금속단백질 분해효소 억제제로서 히드록삼산 유도체
KR100256185B1 (ko) N,n'-디아세틸 시스틴의 유기염
JPH04503057A (ja) ヒドロキサム酸に基礎を置くコラゲナーゼ阻害剤
WO2016142886A2 (en) 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
EP2186792A1 (en) 2-(a-hydroxypentyl) benzoate and its preparation and use
JPH08508027A (ja) 金属タンパク加水分解酵素阻害剤である天然アミノ酸誘導体
GB2114975A (en) Salts of sulfodehydroabietic acid and treatment of gastro-intestinal diseases
JPS6327426A (ja) 胃腸疾患処置剤フェニルエタノ−ルアミン誘導体類
US4594443A (en) Derivatives of 4-phenyl-4-oxo-buten-2-oic acid and therapeutic use thereof
KR840000763B1 (ko) 2-아미노-3-벤조일-페닐아세트아미드의 제조방법
RU2021259C1 (ru) Производные амида акриловой кислоты или их соли с органическим или неорганическим основанием, обладающие цитопротекторной и противоязвенной активностью, и состав, обладающий цитопротекторной и противоязвенной активностью
CN1064681C (zh) 杂环化合物
RO118656B1 (ro) Amestecuri de aminoacizi farmaceutic activi, dipeptide, si procedeu pentru prepararea dipeptidelor
RU2021260C1 (ru) Соли акриловой кислоты, проявляющие цитопротекторную и противоязвенную активность, и состав, обладающий цитопротекторной и противоязвенной активностью
EP0802196A1 (en) Alkylenediamine derivative, antiulcer drug, and antibacterial drug
EP0309261B1 (en) Butenoic acid amides, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPH1171336A (ja) アミド誘導体
NZ542432A (en) Crystalline N-formyl hydroxylamine compounds
WO1994014788A1 (en) Novel derivatives of a five-membered ring fused benzene, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
HU203839B (en) Process for producing pharmaceutical composition containing acrylic acid derivatives
US4486429A (en) Amino derivatives of 4-phenyl 4-oxobuten-2-oic acid, pharmaceutical compositions containing them, and methods for preparing and therapeutically using them
GB2111385A (en) Phenyl aliphatic carboxylic acid derivatives for use as anti-ulcer agents
WO1994014750A1 (en) Novel salicylic acid derivatives, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPH024593B2 (ru)