JPH03246278A - ５‐ヒドロキシヒダントインの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、５−ヒドロキシヒダントインの新規な製造方
法に関する。

５−ヒドロキシヒダントインは、後述するように、特開
昭５４−１３８５６０号公報に記載の方法にしたがって
、半合成ペニシリンやセファロスポリン類の合成に有用
なｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの製造原料である５
−（ｐ−ヒドロキシフェニル）ヒダントインに変換でき
る重要な化合物である。

（従来の技術］ ５−ヒドロキシヒダントインの製造方法としては、アロ
キサンをアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸
化物などのアルカリで処理してアロキサン酸をえたのち
、それを水溶液で加熱脱炭酸する方法（ベリヒテ・デア
・ドイツジエン拳ケミッシエン・ゲゼルシャフト （Ｂｅｒｌｃｈｅｔｅ　ｄｅｒ　Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ　
ＣｈｅｍｉｓｅｈｅｎＧｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）、５
４Ｂ　、　１８０２（１９２１）参照）、パラバン酸を
水素化ホウ素カリウムで還元する方法（ビュルタン・ド
ウ・う・ソシエテ・シミークドゥ’う・フランス（Ｂｕ
ｌｌｅｔｉｎ　ｄｅ　１ａＳｏｃｉｅｔｅ　Ｃｈｉｍｉ
ｑｕｅ　ｄｅ　ｌａ　Ｆｒａｎｃｅ）、　９４２（１９
７１）参照）、グリオキシル酸と尿素を酸性媒体中で反
応させる方法（テトラヘドロン （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、３３．１１９１（１９７
７）参照）、ヒダントインを鉛塩またはアルキルパーオ
キサイドで酸化する方法（特開昭６４−７５４７３号公
報参照）など、多くの方法が知られている。

［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、アロキサン、パラバン酸、グリオキシル
酸を用いる方法は原料が高価であり、必ずしも満足すべ
き方法ではない。また、ヒダントインを酸化する方法は
危険な鉛塩やアルキルパーオキサイドを使用しなければ
ならないという問題がある。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らはこれらの問題点を解決するために鋭意研究
を重ねた結果、安価なグリオキサールから合成できる４
、５−ジヒドロキシイミダシリン　−２−オンを原料と
する全く新規な５−ヒドロキシヒダントインの合成法を
見出し、本発明を完成するに至っ、た。

すなわち本発明は、式（Ｉ）： で表わされる４、５−ジヒドロキシイミダシリン２−オ
ンを、水性媒体中、金属イオンの存在下で過酸化水素を
用いて酸化することを特徴とする５−ヒドロキシヒダン
トインの製造方法に関する。

本発明において原料として用いられる４、５−ジヒドロ
キシイミダシリン−２−オンは式（Ｉ）：で表わされる
化合物であり、たとえばベリヒテ・デア・ドイツジエン
・ケミッシエン・ゲゼルシャフト、　ｆｉ３Ｂ　、２０
８３（１９３０）に記載されているように、安価なグリ
オキサールと尿素との反応できわめて容易に、かつ高収
率で合成しうる。

本発明に用いる４、５−ジヒドロキシイミダシリン−２
−オンは必ずしも精製物である必要はなく、前記のよう
な方法で合成された粗製物をそのまま用いてもよい。

金属イオンは酸化反応の触媒のために用いられるもので
あり、その具体例としては、たとえば２価の鉄イオン、
１価の銅イオンなどがあげられるが、実用性の点から２
価の鉄イオンが好ましい。これらの金属イオンを供給す
るものとして、たとえば硫酸第一鉄、塩化第−銖などの
２価の鉄塩や、硫酸第一銅、塩化第一銅などの１価の銅
塩が用いられる。

金属イオンの好ましい使用量は他の反応条件によっても
変わるので必ずしも限定されないが、反応の基質である
４、５−ジヒドロキシイミダシリン−２−オン１モルに
対して０．０１モル程度以上であるのが５−ヒドロキシ
ヒダントインへの転換率をよくするという点から好まし
い。また、上限はとくにないが、必要以上の鉄イオンを
沈殿させないために５倍モル程度であるのが好ましい。

酸化剤として用いる過酸化水素は、一般に市販されてい
る３０〜６０％（重量％、以下同様）の水溶液をそのま
まあるいは適宜うすめて用いることができる。過酸化水
素の濃度は、とくに限定はないが通常１０〜４０％であ
る。過酸化水素の使用量は、４，５−ジヒドロキシイミ
ダシリン−２−オンに対し、モル比で０．８〜２倍の範
囲が好ましい。

本発明では反応媒体として、原料の４，５−ジヒドロキ
シイミダシリン−２−オンの溶解性の点から水性媒体が
用いられる。その具体例としては、水、水とアルコール
の混合溶媒などをあげることができるが、もっとも実用
的であるという点からは水を用いるのが好ましい。

水性媒体の使用量にはとくに限定はなく、通常４．５−
ジヒドロキシイミダシリン−２−オンに対し、重量比で
１〜５０倍程度である。

本発明では、４．５−ジヒドロキシイミダシリン−２−
オンを、水性媒体中、金属イオンの存在下で過酸化水素
を用いて酸化することによって５−ヒドロキシヒダント
インを製造するのであるが、具体的には、たとえば４．
５−ジヒドロキシイミダシリンの水溶液に、過酸化水素
の水溶液を滴下するなどして添加して製造することがで
きる。

また、金属イオンはあらかじめ必要量を４，５−ジヒド
ロキシイミダシリン−２−オンを含む溶液に加えておい
てもよく、過酸化水素とは別々に、４．５−ジヒドロキ
シイミダシリン−２−オンを含む溶液に滴下などして添
加してもよい。

なお、５−ヒドロキシヒダントインを高選択率でうるた
めには、空気などの分子状酸素を含む気相と反応溶液と
の接触を避けて反応させるのが好ましい。このため、４
，５−ジヒドロキシイミダシリン−２−オンを含む溶液
や過酸化水素にあらかじめ窒素を流通して溶存酸素を除
去しておき、かつ酸化反応を行なう際においても反応器
に窒素を流通しつつ反応させるのが好ましい。

また、゛反応系は光による金属イオンの酸化を防ぐため
しゃ光するのが好ましい。

反応温度は０〜５０℃程度のいわゆる常温であればよい
が、θ〜１５℃程度の温度範囲で酸化反応を行なうのが
好ましい。５０℃をこえる温度では５−ヒドロキシヒダ
ントインの収率が低下する。

反応時間には、とくに限定はないが、通常、０．５〜１
０時間程度である。

酸化反応のｐｌは、副反応をおさえる点から１〜１０、
さらには２〜８付近が好ましい。ｐＨは反応が進むにし
たがって低下する傾向を示すので、ｐＨスタットを用い
て一定のｐＨに保ってもよい。

このようにしてえられる反応生成物から副生成物の生色
固体パラバン酸を濾過などによって除いたのち、目的物
質である５−ヒドロキシヒダントインをカラムクロマト
グラフィーなどによって単離精製することができる。

このような本発明の方法によって、高収率で５−ヒドロ
キシヒダントインを製造することができる。

以上説明したように、本発明では４，５−ジヒドロキシ
イミダシリン−２−オンを金属イオン存在下で過酸化水
素を用いて酸化するので、５−（ｐ−ヒドロキンフェニ
ル）ヒダントインに変換できる５−ヒドロキンヒダント
インを容易に安価に製造することができる。

［実施例］ 以下に本発明の製造方法について実施例をあげてさらに
詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。

３考例１ ４．５−ジヒドロキンイミダシリン−２−オンの合１０
０　ｍｌのフラスコに、１０．０ｍｌの４０％グリオキ
サール水溶液（グリオキサールとして０．０８６モル）
および尿素７．７ｇ（０，１２９モル）を加え、３０℃
で９０分間、窒素気流下でじゃ光して撹拌した。

反応終了後、反応生成物を０．０５％のリン酸水溶液を
移動相とし、５ｈｏｄｅｘ　ＫＣ−８１１を分離カラム
に用いた高速液体クロマトグラフィーで分析したところ
、４，５−ジヒドロキシイミダシリン２−オンが９．１
ｇ（収率９０％）生成していた。

なお、使用した高速液体クロマトグラフィーの条件は以
下のとおりである。

機　種二　日本分光工業■製、高速液体クロマトグラフ
　ＴＲＩＲＯＴＡＲ カラム：　昭和電工■製、５ｈｏｄｅｘ　ＫＣ−８１１
カラム 展開溶媒：　　０．０５％リン酸水溶液流　速：　　０
．８ｍｌ／ｓｉｎ 検　出：　　２１０ｎｍ　　ＵＶ検出器この条件で４，
５−ジヒドロキシイミダゾリン−２−オンの保持時間は
１１．３分であった。また、シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィ〜のＲｆ値は０．２７（ＢｕＯＨ：　ＣＨ３ＣＯ
２Ｈ：　Ｈ２Ｏ−４：ｌ：１（容量比））であり、これ
らの値はべりヒテ・デア・ドイツジエン・ケミッシエン
争ゲゼルシャフト。

８３Ｂ　、２０８３（１９３０）に記載の公知の方法で
合成した標品と完全に一致した。

なお、標品は、！）１−ＮＭＩ？によって同定した。結
果を以下に示す。

ＩＨ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　　、　　ＤＭＳＯ−ｄ６　
　、　δ　（１）ｐｍ））：６．００（ＩＨ，ｓ、ｂｒ
）、４．８０（ＩＨ，ｄ（Ｊ　−５，１Ｈｚ））、ａ、
５７（ＩＨ，ｄ（Ｊ　−５，１Ｈｚ））、２．３７（３
Ｈ，ｓ）実施例１ ５−ヒドロキシヒダントインの合成 参考例１と同様にしてグリオキサール水溶液と尿素とを
反応させてえられた４、５−ジヒドロキシイミダシリン
　−２−オンを　０．７１ｇ　（６ミリモル）含む水溶
液２．２ｇに、水２０ｍ１と硫酸第一鉄７水塩１３９ｅ
ｇ（０，５ミリモル）を加えたのち、３０％過酸化水素
水１　ｍｌを室温下１時間かけて滴下し、室温でさらに
１時間反応させた。つぎに、えられた反応生成物を、メ
タノールを８％含む０．０５％リン酸水溶液を移動相と
し、５ｈｏｄθＸＫＣ−８１１を分離カラムに用いた高
速液体クロマトグラフィーで分析したところ、５−ヒド
ロキシヒダントインが収率４０％で生成していた。

なお、使用した高速液体クロマトグラフィーの条件は以
下のとおりである。

機　種：　日本分光工業■製、高速液体クロマトグラフ
　ＴＲＩＲＯＴＡＲ カラム：　昭和電工■製、５ｈｏｄｅｘ　ＫＣ−８１１
カラム 展開溶媒＝８％メタノール含有０．０５％リン酸水溶液 流　　速　：　　　　０．７ｍｌ／ｗｉｎ検　出：　　
２１０ｎｍ　　ＵＶ検出器この条件で５−ヒドロキシヒ
ダントインの保持時間は１２．５分であった。また、シ
リカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ’値は０　、６
４　（Ｂｕｉｌｔ　：ＣＨ３ＣＯ２Ｈ：　Ｈ２Ｏ＝４：
１：ｌ（容量比））であり、これらの値はビュルタンφ
ドウψう・ソシェテ・シミーク・ドウ・う・フランス、
　９４２（１９７１）に記載の公知の方法で合成した標
品と完全に一致した。

なお、標品はＩＨ−ＮＭＲによって同定した。結果を以
下に示す。

”Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ−ｄ６　　δ
（ｐｐｍ））　：１０．５（ＩＨ，ｓ）、８．２５（Ｉ
Ｈ，ｂｒ、）、７．００（ＩＨ，ｂｒ、）　　　５．Ｌ
Ｌ（ＩＨ，ｄ）、１０．５（ＬＨ，ｓ）、８．２５（Ｉ
Ｈ，ｂｒ、）、７．００（ＩＨ，ｂｒ、）　　　５．１
１（ＩＨ，ｄ）実施例２ 参考例１と同様にしてグリオキサール水溶液と尿素とを
反応させてえられた４、５−ジヒドロキシイミダシリン
　−２−オンを　９．１ｇ（７７ミリモル）含む水溶液
２０．２ｇに、水２４ｍ１を加え、濃塩酸を滴下してｐ
Ｈを３．０にあわせ、３０分間窒素気流下で撹拌した。

この反応系をｐＨスタットでｐＨ３，０にあわせながら
、窒素気流を通した２７％過酸化水素水１０ｍ１および
窒素気流を通した硫酸第一鉄７水塩６００　ｔａｇを含
む水溶液１０ｍ１を水冷下で別々の滴下口から同じ速度
で８時間かけて滴下した。

さらに水冷下で１時間反応させた。なお、以上の操作は
すべてじゃ売上で行なった。

ついで、えられた反応生成物を高速液体クロマトグラフ
ィーで分析した結果、５．３８ｇ　（収率６３％）の５
−ヒドロキシヒダントインが生成していた。

参考例２ ５−（４−ヒドロキシフェニル）ヒダントインの合成 実施例２でえられた反応液６０ｍ１（５−ヒドロキシヒ
ダントイン５．３８ｇを含む）を濾過し、反応液中に副
生じている固体のパラバン酸を除いた。

ついで、濾液をフェノール４．５ｇと濃塩酸２０　ｍｌ
の混合物に、７０℃で１０時間かけて滴下し、反応させ
た。

生成した白色沈殿を）戸果し、水洗後乾燥して目的の５
−（４−ヒドロキシフェニル）ヒダントインを６．０ｇ
の収量でえた（５−ヒドロキンヒダントイレより、収率
６３％）。

生成物の確認は高速液体クロマトグラフィーおよびシリ
カゲル薄層クロマトグラフィーで行なった。

高速液体クロマトグラフィーの条件は以下のとおりであ
る。

機　種二　日本分光工業■製、高速液体クロマトグラフ
　ＴＲＩＲＯＴＡＲ カラム：　■ＹＭＣ製、ＹＭＣＰａｃｋｅｄＣｏｌｕａ
＋ｎ　Ａ−３０３Ｓ−５１２０ＡＯＤＳカラム 展開溶媒＝１３％アセトニトリル含有ｐＨ２，５リン酸
緩衝液 流　速：　　　０．７ｍｌ／ｗｉｎ 検　出：　　２１０ｎｍ　　ＵＶ検出器この条件で、５
−（４−ヒドロキシフェニル）ヒダントインの保持時間
は７，１分であった。また、シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーのＲｒ値は、０．８３（ＢＬＩＯＨ：　Ｃ１１
３ＣＯ２Ｈ：　Ｈ２Ｏ−４：１：１（容量比））であり
、これらの値は特公昭５５−２２４７４号公報に記載の
公知の方法で合成した標品と完全に一致した。

［発明の効果］ 本発明の方法は、４，５−ジヒドロキシイミダシリン−
２−オンを、金属イオン存在下で過酸化水素を用いて酸
化する方法であるので、５−ヒドロキシヒダントインを
安価に製造できる。したがって、本発明は５−ヒドロキ
シヒダントイン製造に関してきわめて有効な方法を提供
するものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる４，５−ジヒドロキシイミダゾリン−２−
   オンを、水性媒体中、金属イオンの存在下で過酸化水素
   を用いて酸化することを特徴とする５−ヒドロキシヒダ
   ントインの製造方法。 ２　金属イオンが２価の鉄イオンである請求項１記載の
   製造方法。 ３　グリオキサール水溶液および尿素から製造された４
   ，５−ジヒドロキシイミダゾリン−２−オンの水溶液を
   原料として用いる請求項１または２記載の製造方法。 ４　前記酸化が、遊離の分子状酸素が除去された４，５
   −ジヒドロキシイミダゾリン−２−オンおよび過酸化水
   素を用い、しゃ光下で行なわれる請求項１、２または３
   記載の製造方法。