KR0160137B1 - 5-하이드록시하이단토인의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음의 구조식(Ⅰ)로 표시되는 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온을 수성 매질중에서 금속이온의 존재하에 과산화수소로 산화시킴을 포함하는 5-하이드록시하이단토인의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
이와같은 본 발명의 방법에 따라 5-하이드록시하이단토인을 저렴한 출발물질로부터 용이하게 제조할 수 있다.

Description

5-하이드록시하이단토인의 제조 방법
본 발명은 5-하이드록시하이단토인을 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
5-하이드록시하이단토인은, 하기에 언급되어 있는 바와 같이, 일본국 특허공개공보 제79-138560호(심사미청구)에 기재된 방법에 따라, 5-(p-하이드록시페닐)하이단토인으로 전환시킬수 있는 중요한 화합물이다. 상기 화합물은 반합성 페니실린 또는 세팔로스포린의 합성에 유용한 p-하이드록시페닐글라이신의 출발물질이다.
5-하이드록시하이단토인을 제조하기 위한 많은 방법들이 공지되어 있다. 이러한 방법들로서, 예컨대, 알록산을 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속수산화물과 같은 알칼리로 처리하여 알록산산을 수득하고, 이어서 그의 수용액중에서 가열하에 탈카복실화시키는 방법(문헌[Berichete der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 54B, 1802(1921)]참조), 파라반산을 수소화붕소 칼륨으로 환원시키는 방법(문헌[Bulletin de la Societe Chimique de France, 942 (1971)]참조), 글라이옥실산과 우레아를 산성매질에서 반응시키는 방법(문헌[Tetrahedron, 33, 1191 (1977)]참조) 및 하이단토인을 초산납(Ⅳ)또는 과산화알킬로 산화시키는 방법(일본국특허 공개 제89-75473호(심사미청구)참조)이 있다.
그러나, 알록산, 파라반산 또는 글라이옥실산을 이용하는 방법들은 그 출발물질이 너무 비싸서 만족스럽지 못하였다. 또한, 하이단토인을 산화시키는 방법은 초산납(Ⅳ)또는 과산화알킬을 사용하여야 하기 때문에 위험하다는 문제점이 있었다.
본 발명의 목적은 저렴한 출발물질로부터 5-하이드록시하이단토인을 제조하는유용한 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 상기 목적과 그 밖의 목적은 하기의 설명으로부터 명확해질 것이다.
현재 저렴한 글라이옥살로부터 합성할 수 있는 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온을 출발물질로서 사용하는 5-하이드록시하이단토인의 신규한 제조방법을 발견하였다.
본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)의 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온을 수성매질중에서 금속 이온 존재하에 과산화수소로 산화시킴을 포함하는 5-하이드록시하이단토인의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00002
본 발명에서 출발물질로 사용되는 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온은 상기 언급된 바에 의해 표시되는 화합물이다.
상기 화합물은 예컨대 문헌 [Berchete der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 63B, 2063(1930)]에 기재된 바와 같이, 저렴한 글라이옥살과 우레아의 반응에 의해 매우 쉽게 고수율로 합성시킬 수 있다.
본 발명에서 정제된 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온을 항상 사용할 필요는 없다. 상기 방법에 의해 합성되어진 조 생성물을 그대로 사용할 수 있다.
상기 금속 이온은 산화반응의 촉매로서 사용한다. 이러한 금속 이온의 예는 2가 철이온과 1가 구리이온을 포함한다. 실제로 사용하는데 있어서는 2가 철이온이 바람직하다. 이들 금속이온을 공급할 때에는, 황산철(Ⅱ)이나 염화철(Ⅱ)과 같은 철(Ⅱ)의 염 또는 황산구리(Ⅰ)나 염화구리(Ⅰ)와 같은 구리(Ⅰ)의 염을 사용한다. 사용되는 금속이온의 바람직한 양은 다른 반응조건에따라 변할수 있으므로 반드시 한정된 것은 아니다. 그러나, 5-하이드록시하이단토인으로의 전환율을 증가시키려면, 금속이온의 양은 반응의 기재인 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온 1몰당 약 0.01 몰 이상으로 하는 것이 바람직하다. 사용량의 상한선은 확정된 바 없으나, 과량의 철 이온이 침전되는 것을 방지하기 위해서, 상한선은 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온에 대해 5배 몰이 바람직하다.
산화제로 사용된 과산화수소로는 시판되고 있는 30 내지 60중량%의 과산화수소를 그대로 사용할 수 있고. 적당히 희석하여 사용할수도 있다. 과산화수소의 농도는 특별히 한정되어 있지는 않으나 일반적으로 10내지 40중량%로 한다. 과산화수소의 사용량은 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온에 대해 0.8내지 2배 몰이 바람직하다.
본 발명에서는 출발물질인 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온의 용해도를 고려하여 수성매질을 반응 매질로 사용한다. 수성매질의 예는 물 및 물과 알콜과의 혼합 용매를 포함한다. 대부분의 경우 실제로 사용하는데 있어서는 물이 바람직하다.
수성매질의 사용량은 특별히 한정되지는 않으나, 통상적으로 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온에 대해 약 1내지 50배의 중량이다.
본 발명에서 5-하이드록시하이단토인은 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온을 수성매질중에서 금속이온의 존재하에 과산화수소로 산화시키므로서 제조한다. 구체적으로 예를들면, 적가 등의 수단에 의해 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온의 수용액에 과산화수소 용액을 첨가하므로서 반응을 수행한다. 금속이온을 첨가하는 방식에 있어서, 전체 필요량의 금속이온을 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온의 용액에 과산화수소의 첨가를 개시하기 이전에 한번에 첨가시키거나, 혹은 필요량의 금속 이온을 과산화수소의 첨가와는 별도로 반응중에 적가하는 등의 방식으로 첨가할 수도 있다.
5-하이드록시하이단토인을 높은 선택율로 얻기 위해서는, 반응 혼합물이 공기등과 같은 산소를 포함하고 있는 가스상과 접촉되지 않도록 하면서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 따라서, 반응시키기 이전에 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온 용액 및/또는 과산화수소 용액에 질소 가스를 통과시켜 이들 용액으로부터 용해되어 있는 산소를 제거해내고, 반응용기에 질소가스를 통과시키면서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 금속이온이 빛에 의해 산화되는 것을 방지하기 위해서 빛으로부터 반응시스템을 차단하는 것이 바람직하다.
반응온도는 일반적으로 상온이라 불리우는 약 0℃ 내지 약 50℃이다. 바람직하게는 산화반응은 약 0℃내지 약 15℃의 온도범위에서 수행한다. 반응온도가 50℃를 초과하는 경우, 5-하이드록시하이단토인의 수율은 낮아진다.
반응시간은 특별히 한정되지는 않으며 일반적으로 약 0.5 내지 약 10시간이다.
산화반응에서 pH는, 부반응을 억제한다는 관점에서, 1내지 10, 바람직하게는 2 내지 8이다. pH는 반응의 진행에 따라 낮아지는 경향이 있기 때문에 항pH계를 이용하여 pH를 일정하게 유지시킬 수 있다.
상기에 따라 수득된 반응생성물로부터 여과 등의 방법에 의해 부산물인 고형 파나반산을 제거한 후에, 목적화합물인 5-하이드록시하이단토인을 칼럼 크로마토그래피 등에 분리 및 정제할 수 있다. 이렇게하여, 5-하이드록시하이단토인을 고수율로 제조할 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온을 수성매질중에서 금속이온 존재하에 과산화수소로 산화시키는 본 발명에 따르면, 5-(p-하이드록시페닐)하이단토인으로 전환할 수 있는 5-하이드록시하이단토인을 용이하고도 저렴하게 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 하기 실시예를 통해 보다 상세하게 설명하며, 모든 % 및 부는 중량% 및 중량부를 의미한다.
본 발명이 실시예에 국한되지 않으며, 본 발명의 사상과 범위에서 벗어나지 않는 한 다양한 변경과 수정이 본 발명내에서 만들어질 수 있음은 이해해야 한다.
[참조실시예1: 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온의 제조방법]
100ml 용량의 플라스크에 10.0ml의 40% 글라이옥살 수용액(글라이옥살 0.086 몰)과 7.7g(0.129몰)의 우레아를 투입하였다. 혼합물을 90분동안 30℃에서 빛을 차단한채로 질소대기하에 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 생성물은 이동상으로서 0.05%인산수용액 및 분리 컬럼으로서 쇼덱스(Shodex) KC-811 컬럼을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석하였다. 분석 결과 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온이 9.1g(수율:90%)형성된 것으로 나타났다.
고성능 액체 크로마토그래피의 명세는 다음과 같다.
장치 : 고성능 액체 크로마토그래피, Japan Spectroscopic Co.,LTD제품.
컬럼 : 쇼덱스 KC-811컬럼, Showa Denko Kabushiki Kaisha제품.
전개 용매 : 0.05% 인산수용액.
유속 : 0.8ml/분
검충 : 210nm, UV검출기 사용
4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온의 보유시간은 상기 조건하에서11.3분이었다. 실리카겔을 이용한 박막 크로마토그래피에 의해 수득된 Rf 값은 0.27이었다(BuOH : CH3CO2H : H2O=4:1:1부피비). 이 값은 문헌 [Berichete der Deutschen Chem-ischen Gesellschaft, 63B 2063 (1930)]에 설명된 공지의 방법에 의해 합성된 표준 샘플의 값과 완전히 일치된 것이다.
표준샘플을1H-NMR에 의해 확인한 결과 하기와 같았다.
1H NMR(90 MHz, d6-DMSO) δ ppm:
6.00(1H,s.br), 4.80(1H,d(J=5.1Hz)),
3.57(1H,d(J=5.1 Hz)), 2.37(3H,s)
[실시예 1]
(5-하이드록시하이단토인의 제조방법)
20ml의 물과 139mg(0.5 밀리몰)의 황산철(Ⅱ)7수화물을 상기 참조 실시예1에서와 같이 글라이옥살 수용액과 우레아를 반응시켜 수득된 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온 0.71g(6밀리몰)을 함유하는 수용액 2.2g에 첨가하였다. 이어서, 1ml의 30% 과산화수소 수용액을 실온에서 1시간동안 적가하고 다시 실온에서 1시간동안 계속 반응시켰다. 수득된 반응 생성물을 분리 칼럼으로서 쇼덱스 KC-811 칼럼을 사용하고 이동상으로서 80%메탄올을 함유하는 0.05% 인산수용액을 사용하여 고성능 크로마토그래피하였다. 분석결과 5-하이드록시하이단토인이 40%의 수율로 수득된 것으로 나타났다.
고성능 크로마토그래피의 명세는 다음과 같다.
장치 : 고성능 크로마토그래피 TRIROTAR,Japan Spectroscopic Co.,LTD 제품.
칼럼 : Shodex KC-811컬럼, Showa Denko Kabushiki Kaisha제품.
전개용매 : 8%메탄올을 포함하는 0.05%인산 수용액.
유속 : 0.7ml/분
검출 : 210nm, UV검출기 사용
5-하이드록시하이단토인의 보유시간은 상기와 같은 조건에서 12.5분이었다. 실리카겔을 이용한 박막 카로마토그래피에 의해 수득된 Rf값은 0.64이었다(BuOH:CH3CO2H : H2O=4:1:1부피비). 이 값은 문헌 [Bulletin de la Societe Chimique de France,942 (1971)]에 설명된 공지의 방법에 의해 합성된 표준 샘플의 값과 완전히 일치하는 것이다.
표준 샘플을1NMR에 의해 확인한 결과 다음과 같았다.
1H NMR(90 MHz, d6-DMSO) δ ppm:
10.5(1H,s), 8.25(1H,br), 7.00(1H,br), 5.11(1H,d), 10.5(1H,s), 8.25(1H,br), 7.00(1H,br), 5.11(1H,d)
[실시예 2]
(5-하이드록시하이단토인의 제조방법)
24ml의 물을 상기 참조 실시예1에서와 같이 글라이옥살 수용액과 우레아를 반응시켜 수득원 4,5-다하이드록시이미다졸린-2-온 9.1g(77밀리몰)을 함유하는 수용액 20.2g에 첨가하였다. 수득된 혼합물에 농축염산을 첨가하여 pH를 3.0으로 조정한 후 질소 대기하에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 시스템을 항pH계를 이용하여 pH3.0으로 유지시키면서, 여기에다 질소를 통과시켜 처리한 27% 과산화수소 수용액 10ml와 질소를 통과시켜 처리한 600mg의 황산철(Ⅲ) 7 수화물을 함유하는 수용액 10ml을 얼음으로 냉가시키면서 각기 다른 구멍을 통해 8시간동안 적가시켰다. 이어서, 얼음으로 냉각시키면서 반응을 1시간 동안 더 계속하였다. 상기에서 모든 조작은 빛을 차단한 조건에서 수행하였다.
수득된 반응 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피하여 분석하였다. 그 결과 5.38g(수율:63%)의 5-하이드록시하이단토인이 수득된 것으로 나타났다.
[참조실시예 2]
(5-(4-하이드록시페닐)하이단토인의 제조방법)
상기 실시예 2에서 수득된 5.38g의 하이드록시하이단토인을 함유하는 반응액 60ml를 여과하여 부산물인 고형의 파라반산을 반응액으로부터 제거해 냈다. 이어서, 70℃의 온도하에서 그 여액을 4.5g의 페놀과 20ml의 농축염산과의 혼합물에 10시간동안 적가하였다.
형성된 백색 침전을 여과하여 취하고 물로 세척한 다음 건조시켜서 목적하는 5-(4-하이드록시페닐)하이단토인을 6.0g(수율:63%,5-하이드로하이단토인에 대해 산출)수득하였다. 생성물의 확인은 고성능 액체 크로마토그래피 및 실리카겔을 이용한 박막 크로마토그래피에 의해 수행하였다.
고성능 액체 크로마토그래피의 명세는 다음과 같다.
장치 : 고성능 크로마토그래피 TRIROTAR,Japan Spectroscopic Co.,LTD 제품.
컬럼 : YMC충진칼럼 A-3-3 S-5 12-A ODS, YMC Kabushiki Kaisha 제품.
전개용매 : 13%아세토니트릴을 함유하는 인산 완충용액, pH2.5
유속 : 0.7ml/분
검출 : 210nm, UV검출기 사용
5-(4-하이드록시페닐)하이단토인의 보유 시간은 상기와 같은 조건에서 7.1분었다. 실리카겔을 이용한 박막 크로마토그래피에 의해 수득된 Rf 값은 0.38이었다(BuOH:CH3CO2H : H2O=4:1:1부피비). 이 값은 일본특허 공고 제80-22474호(일본특허 공개 제 79-138560(심사미청구))에 실시된 공지의 방법에 의해 합성된 표준 샘플의 값과 완전히 일치하는 것이다.
상기 실시예에서 사용된 성분들 이외에 다른 성분들을 명세서에 설명된 바와 같이 실시예에 사용하여도 실질적으로 동일한 결과를 추측할 수 있을 것이다.

Claims (4)

  1. 하기 구조식(Ⅰ)의 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온을 수성 매질중에서 금속이온의 존재하에 과산화수소로 산화시킴을 포함하는 5-하이드록시하이단토인의 제조방법.
    Figure kpo00003
  2. 제1항에 있어서, 상기 금속이온이 2가의 철 이온인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 글라이옥살 수용액과 우레아로부터 제조한 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온의 수용액을 출발물질로서 사용하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 4,5-디하이드록시이미다졸린-2-온 및 과산화수소에는 산소 분자가 없으며, 반응을 빛이 차단된 조건하에서 수행하는 방법.
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