JPH03206080A - ５―アリールヒダントインの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は５−アリールヒダントイン類の新規な製造方法
に関する。５−アリールヒダントイン類は、半合成ペニ
シリンおよびセファロスボリン類の合成に有用なＤ−２
−アリールグリシン類（たとえば、Ｄ−フエニルグリシ
ンあるいはＤ−ｐ−ヒドロキシフエニルグリシンなど）
の製造原料として重要な化合物である。

［従来の技術］ ５−アリールヒダントイン類は、古典的にはブッヘラー
・バーグ（Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇ）法により、幻
応するアリールアルデヒドと炭酸アンモニウムおよびシ
アン化ソーダの反応によって合成されることが知られて
いる（ジャーナル・フイール・ブラクティシェ・ケミー
（Ｊ．，　Ｐｒａｋｔ．．ＣｈｅＩ１．，）　　、　１
９３４、　！４０　　、２９１）。

また、グリオキシル酸、尿素およびフェノールを酸性条
件下反応する方法（特公昭５５−２２４７４号公報参照
）、アラントインとフェノールを同時に反応する方法（
特公昭５５−１６５８２号公報参照）、ヒドロキシマン
デル酸と尿素を酸性化反応させる方法（特公昭５７−５
７０３３号公報参照）、グリオキシル尿素とフェノール
を反応させる方法（特開昭５４−１２８５７２号公報参
照）、アロキサン酸とフェノールを反応させる方法（特
開昭５３−１３８５５８号公報参照）、グリオキシル酸
トリウレイドとフェノールを反応させる方法（特開昭５
４−１３８５５９号公報参照）および５−ヒドロキシヒ
ダントインとフェノールを反応させる方法（特開昭５４
−１３８５６０号公報参照）など多くの方法が知られて
いる。

［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、ブッヘラー・バーグ法で製造する際には
危険なシアン化ソーダを使用しなければならず、さらに
アルカリ性でのフェノール核の酸化的副反応により粗製
のヒダントインには多量の副生成物が混入したり、生成
ヒダントインが着色するなどの問題がある。

また、グリオキシル酸、アラントイン、５−ヒドロキシ
ヒダントイン、マンデル酸、グリオキシル尿素、アロキ
サン酸、ジグリオキシル酸トリウレイドなどの原料を用
いる方法は、原料が高価であり満足できる方法ではない
。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らはこれらの課題を解決すべく鋭意研究を重ね
た結果、安価なシュウ酸から合或しつるパラバン酸を原
料とするまったく新規な５一アリールヒダントイン類の
合戊法を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、パラバン酸を還元剤たとえば、亜
鉛、鉄、マグネシウムなどの金属またはラネーニッケル
などのラネー系触媒によって還元し、えられた還元生成
物と、一般式（■）：（式中、Ｒｌはヒドロキシル基ま
たは低級アルコキシ基で、そのバラおよび／またはオル
ト位の少なくとも１つは非置換であり、Ｒ２およびＲ３
はそれぞれ独立に水素原子、ヒドロキシル基、低級アル
コキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、アシルアミ
ノ基またはニトロ基である）で示されるアリール化合物
とを酸性水性触媒中で反応させることを特徴とする、５
−アリールヒダントイン類の製造方法に関する。

［実施例］ 本反応は、以下の式により表わされる。

［以下余白コ 蕃 ｝１０ 上記反応において還元は、アリール化合物との反応と同
じ酸性水性媒体中で行なってもよいし、またこの反応と
は別の溶媒、たとえば低級アルコール中で行なってもよ
い。酸性水性媒体中で行なうぱあいには、パラバン酸の
還元とアリール化合物（Ｉ）との反応を同時並行的に行
なうことができる。

以下、本発明を詳細に説明する。原料のパラバン酸は、
たとえば安価なシュウ酸ジエチルと尿素との反応により
きわめて容易に、かつ高収率（７６％）で合成しうろこ
とが知られている（オーガニツク・シンセシス（Ｏｒｇ
．　Ｓｙｎ．　Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．　４　，　７４４．
　（Ｉ９６３年））。本発明で使用されるパラバン酸は
必ずしも精製物である必要はなく、上記のような方法で
合成された粗製物でもそのまま用いることができる。

パラバン酸１モル当量に対し、還元剤は少なくても１当
量、還元剤が酸中で分解することから望ましくは２〜ｉ
ｏ当量が好適に使用される。

また、パラバン酸１モル当量に対し、アリール化合物（
Ｉ）は少なくても１当量、望ましくは１〜２モル当量が
好適に使用される。

本発明の製法における還元剤としては、亜鉛、鉄、マグ
ネシウムなどの金属またはラネーニッケルなどのラネー
系触媒を好適に用いることができる。ラネーニッケルな
どのラネー系触媒により接触水素添加するぱあいにはそ
の使用量はパラバン酸に対し５〜２００％（重量％、以
下同様）とくに１０〜１００％の範囲が好ましく水素圧
としでは通常１〜ＬＯｋｇ／ｃｊが好適に用いうる。

本反応においては、酸の存在によって反応が有効に促進
される。酸としては、塩酸や硫酸のような鉱酸を用いる
のが適当であり、反応系中の酸の濃度は０〜１２規定、
好ましくは０〜７規定の範囲から選ばれる。なお、マグ
ネシウムを還元剤として用いるぱあいは鉱酸を用いなく
ても反応基質パラバン酸による酸性条件下で還元は進行
する。

還元反応においては水、低級アルコールなどの溶媒中反
応温度はθ〜９５℃程度、好ましくはθ〜４０℃程度の
範囲から選ばれるが、還元剤添加時は０〜５０℃、好ま
しくは０〜２０℃にし、その後、５０〜９０℃、好まし
くは５０〜７０℃に昇温するのが望ましい。反応時間と
しては４〜２０時間が好ましい。

また、還元反応によりえられた生成物とアリール化合物
ｆＩ）との反応は、水、低級アルコールなどの溶媒中、
５０〜９０℃程度、好ましくは５０〜７０℃程度の温度
で４〜２０時間好ましく行なわれる。また、酸性水性媒
体中で行なうぱあいにはパラバン酸の還元とアリール化
合物＋１）との反応は同時並行的に行なわれ、０〜９５
℃程度、好ましくは０〜７０℃程度の温度で、４〜２０
時間好ましく行なわれる。

生成したヒダントイン類の単離は、一般にきわめて容易
である。すなわち目的とする５−アリルヒダントインは
一般に酸性、中性の水溶液に難溶であるため、反応中、
あるいは反応終了後反応液を冷却することによって容易
に析出するのでこれを固液分離すればよい。しかし、必
要に応じて再結晶などの操作により純度を高めることも
勿論可能である。なお、金属の還元剤を用いるぱあい、
金属は水溶性の塩酸塩または硫酸塩に変換するので問題
はない。

以下に実施例を用いてさらに詳しく本発明を説明するが
、本発明はもとよりこれら実施例に限定されるものでは
ない。

実施例１ パラバン酸１。１４ｇ（Ｉ０ミリモル）、フェノール１
．４１ｇ　（　１５ミリモル）、水１３．２ｍｌおよび
３５％塩酸６．８ｍｌを混合し、室温で撹拌しながら亜
鉛末４ｇ（５５ミリモル）を混合し、２０時間撹拌した
。

さらに８．８ｍｌの同塩酸を加え８０℃で１７時間撹拌
した。生成した白色沈殿を浄果し、水洗後乾燥して５−
（４−ヒドロキシフエニル）ヒダントイン０．７０ｇを
えた（収率３７％）。該結晶は融点２６３〜２６５℃を
示し、その赤外線吸収スペクトル、ＮＭＲスペクトルお
よびシリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値は特公
昭５５−２２４７４号公報記載の公知の方法で合成した
標品と完全に一致した（Ｒｆ　−　０．８３　、ＢｕＯ
Ｈ：ＣＨ３ＣＯ２Ｈ　：Ｈ２０　−４　；　１　：１）
。

実施例２ パラバン酸１．１４ｇ（ｔｏミリモル）、フェノール１
．．４１ｇ（Ｉ５ミリモル）、水１３．２ｍｌおよび３
５％塩酸６　．　８　ｍｌを混合し、室温で撹拌しなが
ら鉄粉４ｇ（７２ミリモル）を混合し、１３　．　８　
ｍｌの３５％塩酸を加え、６０℃で４時間撹拌した。反
応液を５０％メタノール水溶液で希釈し、生成した５−
（４−ヒドロキシフエニル）ヒダントインの量を高速液
体クロマトグラフィーで定量したところ、０．３３ｇ　
（収率１７％）生成したことを確認した。

なお、使用した高速液体クロマトグラフィの条件は以下
のとおりである。

機　種　　日本分光工業■、高速液体クロマトグラフ　
ＴＲＩＲＯＴＡＲ カラム　　株式会社ＹＭＣ社製、ＹＭＣ　Ｐａｃｋｅｄ
Ｃｏｌｕｍｎ　Ａ−３０３　８−５　１２ＯＡＯＤＳ力
ラム 展開溶媒　ｌ３％　アセトニトリル含有、ｐＨ　２．５
　　リン酸緩衝液 流　　速　　　　０．８ｍｌ　／　ＩＩＩｉｎ検　出　
　２１０ｎｍ　　　ＵＶ検出器実施例３ パラバン酸１．１４ｇ　（Ｉ０ミリモル）、フェノール
１．４１ｇ　（Ｉ５ミリモル）、水１３．２ｍｌを混合
し、水冷下マグネシウム粉末１ｇ（４１ミリモル）を加
えた。０℃でさらに塩酸１３．８ｍｌを加え、７０℃で
５時間撹拌した。生成した結晶をｉ戸取し、白色結晶の
５−（４−ヒドロキシフエニル）ヒダントイン０．６２
ｇ　（収率３２％）をえた。

実施例４ パラバン酸１．０Ｏｇ　（　８８　ミリモル）、ラネ一
ニッケル（日興リカ■製、Ｒ−２１０）　１　ｇ　，メ
タノール２０ｍｌを４５℃で激しく撹拌し、常圧で水素
を添加した。約１５　０　ｍｌの水素を添加したのち、
ラネニッケルをろ過して除き、メタノールを留去した。

残渣に水１３．２ｍｌと塩酸８．８ｍｌおよびフェノー
ル１．４１ｇを加え、７０℃で１５時間撹拌した。

反応液を５０％メタノール水溶液で希釈し、生成した５
−〈４−ヒドロキシフェニル〉ヒダントインの量を高速
液体クロマトグラフィーで定量したところ、０．２５ｇ
　（収率１５％）生成していることを確認した。

［発明の効果］ 本発明によれば、パラバン酸を還元剤を用いて還元し、
アリール化合物を加熱下反応させるコトニより、容易に
純度の高い５−アリールヒダントインをうることができ
る。すなわち本発明はＤ−アリールグリシンの製造に対
してきわめて有効な方広を提供するものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　パラバン酸を還元し、えられた還元生成物と、一般
   式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はヒドロキシル基、または低級アルコキ
   シ基で、そのパラおよび／またはオルト位の少なくとも
   １つは非置換であり、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ独
   立に水素原子、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低
   級アルキル基、ハロゲン原子、アシルアミノ基またはニ
   トロ基である）で示されるアリール化合物を酸性水性媒
   体中で反応させることを特徴とする一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同じ）で
   示される５−アリールヒダントイン類の製造方法。 ２　パラバン酸の還元を亜鉛、鉄またはマグネシウムか
   ら選ばれた金属を還元剤として利用して行なう請求項１
   記載の製造方法。 ３　パラバン酸の還元と一般式（ I ）で示されるアリ
   ール化合物との反応を同時並行的に行なう請求項１また
   は２記載の製造方法。 ４　酸性水性媒体が塩酸または硫酸酸性水性媒体である
   請求項１、２または３記載の製造方法。 ５　パラバン酸をラネー系触媒により接触水素添加して
   還元し、ついで一般式（ I ）で示されるアリール化合
   物と反応させることを特徴とする請求項１記載の製造方
   法。 ６　ラネーニッケルを触媒として用いる請求項５記載の
   製造方法。 ７　アリール化合物としてフェノールを用いる請求項１
   または５記載の製造方法。