JPH0323530B2 - - Google Patents
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Description
請求の範囲
１ プロスタグランジンおよびポリエチレンオキ
シドを含みかつウレタン基を通して架橋され官能
度に対する数平均分子量の比が1500以上の残基を
有して乾燥形態では結晶性ヒドロゲルであり、湿
潤形態では離液挙動を示すポリマー・キヤリヤー
を含有する制御された放出組成物。 ２ 残基が、官能度に対する数平均分子量の比
2000以上を有する第１項記載の組成物。 ３ ポリエチレンオキシドが、(i)ヒドロキシ基、
カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト基の
うちの少なくとも１種によつて二置換、三置換ま
たは四置換された脂肪族または芳香族化合物およ
び(ii)エチレンオキシドを含有する混合物の反応生
成物である第１項または第２項記載の組成物。 ４ (i)成分がジ−またはトリヒドロキシル−置換
脂肪族化合物を含有する第３項記載の組成物。 ５ ポリマー・キヤリヤーの架橋度が、ポリエチ
レンオキシド含有残基１個にウレタン基が３個架
橋した度合いからポリエチレンオキシド含有残基
10個にウレタン基が１個架橋した度合いまでの範
囲である第１項から第４項いずれかに記載の組成
物。 ６ ポリマー・キヤリヤーが少量の付加的なポリ
アルキレンオキシドを含有する第１項から第５項
いずれかに記載の組成物。 ７ ポリマー・キヤリヤーが、官能度に対する数
平均分子量の比1000以下を有する付加的なポリエ
チレンオキシドを少量含有する第１項から第６項
いずれかに記載の組成物。 ８ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成分
を少量含有する第１項から第７項いずれかに記載
の組成物。 ９ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成分
をその重量の30％まで含有する第８項記載の組成
物。 １０ 水で抽出可能な成分の量がポリマー・キヤ
リヤーの５％まで減少された第８項または第９項
記載の組成物。 １１ ポリエチレンオキシド含有残基がポリマ
ー・キヤリヤーの少なくとも70％を占める第１項
から第１０項いずれかに記載の組成物。 １２ 残基が実質上ポリエチレンオキシドから成
る第１項から第１１項いずれかに記載の組成物。 １３ プロスタグランジンが天然に存在するＥお
よびFα群のプロスタグランジンである第１項か
ら第１２項いずれかに記載の組成物。 １４ プロスタグランジンがPGE2またはPGE2α
である第１３項記載の組成物。 １５ プロスタグランジンが合成類似体である第
１項から第１２項いずれかに記載の組成物。 １６ プロスタグランジンが15−メチル−
PGF2〓、16，16−ジメチル−PGE2，16，16−ジ
メチル−PGE2パラベンズアルデヒドセミカルバ
ゾンエステル、16−フエノキシ−17，18，19，20
−テトラノール−PGE2、16，16−ジメチル−ト
ランスΔ2−PGE、およびそのメチルエステルま
たは16−（３−トリフルオロメチルフエノキシ）−
17，18，19，20−テトラノール−PGE2〓である第
１５項記載の組成物。 １７ 活性物質がプロスタグランジン以外の付加
的薬剤を含有する第１項から第１６項いずれかに
記載の組成物。 １８ 形状がシリンダー状、フイルム状またはス
ラブ状である第１項から第１７項いずれかに記載
の組成物。 １９ 放出特性を修正するためにシリンダーが中
空で、フイルムまたはスラブが１個またはそれ以
上の孔または中空を有する第１８項記載の組成
物。 ２０ ポリエチレンオキシドを含みかつウレタン
基を通して架橋され官能度に対する数平均分子量
の比が1500以上の残基を有して乾燥形態では結晶
性ヒドロゲルであり、湿潤形態では離液挙動を示
すポリマー・キヤリヤーを所望の形態に作り、該
ポリマー・キヤリヤーをプロスタグランジンの溶
液と接触させてこれを膨潤させ、該溶液から膨潤
ポリマー・キヤリヤーを取り出し、および所望に
よりこれを乾燥させることによつてプロスタグラ
ンジンを含有する制御された放出組成物を得るこ
とを特徴とする、プロスタグランジンおよび該ポ
リマー・キヤリヤーを含有する制御された放出組
成物の調製方法。 ２１ ポリマー・キヤリヤーを元の乾燥体積100
部あたり200〜700容量部に膨潤させる第２０項記
載の方法。 ２２ 膨潤を−20℃〜＋20℃の温度でおこなう第
２０項または第２１項記載の方法。 ２３ 残基が、官能度に対する数平均分子量の比
2000以上を有する第２０項記載の方法。 ２４ ポリエチレンオキシドが、(i)ヒドロキシ
基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト
基のうちの少なくとも１種によつて二置換、三置
換または四置換された脂肪族または芳香族化合物
および(ii)エチレンオキシドを含有する混合物の反
応生成物である第２０項または第２３項記載の方
法。 ２５ (i)成分がジ−またはトリヒドロキシル−置
換脂肪族化合物を含有する第２４項記載の方法。 ２６ ポリマー・キヤリヤーの架橋度が、ポリエ
チレンオキシド含有残基１個にウレタン基が３個
架橋した度合いからポリエチレンオキシド含有残
基10個にウレタン基が１個架橋した度合いまでの
範囲である第２０項または第２３項から第２５項
いずれかに記載の方法。 ２７ ポリマー・キヤリヤーが少量の付加的なポ
リアルキレンオキシドを含有する第２０項または
第２３項から第２６項いずれかに記載の方法。 ２８ ポリマー・キヤリヤーが、官能度に対する
数平均分子量の比1000以下を有する付加的なポリ
エチレンオキシドを少量含有する第２０項または
第２３項から第２７項いずれかに記載の方法。 ２９ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成
分を少量含有する第２０項または第２３項から第
２８項いずれかに記載の方法。 ３０ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成
分をその重量の30％まで含有する第２９項記載の
方法。 ３１ 水で抽出可能な成分の量がポリマー・キヤ
リヤーの５％まで減少された第２９項または第３
０項記載の方法。 ３２ ポリエチレンオキシド含有残基がポリマ
ー・キヤリヤーの少なくとも70％を占める第２０
項または第２３項から第３１項いずれかに記載の
方法。 ３３ 残基が実質上ポリエチレンオキシドから成
る第２０項または第２３項から第３２項いずれか
に記載の方法。 ３４ プロスタグランジンが天然に存在するＥお
よびFα群のプロスタグランジンである第２０項
または第２３項から第３３項いずれかに記載の方
法。 ３５ プロスタグランジンがPGE2またはPGF2〓
である第３４項記載の方法。 ３６ プロスタグランジンが合成類似体である第
２０項または第２３項から第３３項いずれかに記
載の方法。 ３７ プロスタグランジンが15−メチル−
PGF2〓、16，16−ジメチル−SGE2，16，16−ジ
メチル−PGE2パラベンズアルデヒドセミカルバ
ゾンエステル、16−フエノキシ−17，18，19，20
−テトラノール−PGE2、16，16−ジメチル−ト
ランスΔ2−PGE、およびそのメチルエステルま
たは16−（３−トリフルオロメチルフエノキシ）−
17，18，19，20−テトラノール−PGF2〓である第
３６項記載の方法。 ３８ 活性物質がプロスタグランジン以外の付加
的薬剤を含有する第２０項または第２３項から第
３７項いずれかに記載の方法。 ３９ 形状がシリンダー状、フイルム状またはス
ラブ状である第２３項から第３８項いずれかに記
載の方法。 ４０ 放出特性を修正するためにシリンダーが中
空で、フイルムまたはスラブが１個またはそれ以
上の孔または中空を有する第３９項記載の方法。 ４１ プロスタグランジンおよびポリエチレンオ
キシドを含みかつウレタン基を通して架橋され官
能度に対する数平均分子量の比が1500以上の残基
を有して乾燥形態では結晶性ヒドロゲルであり、
湿潤形態では離液挙動を示すポリマー・キヤリヤ
ーを含有する制御された放出組成物をヒト以外の
動物患者の治療部分へ適用することを特徴とする
プロスタグランジンのヒト以外の動物患者への制
御された投与方法。 ４２ 残基が、官能度に対する数平均分子量の比
2000以上を有する第４１項記載の方法。 ４３ ポリエチレンオキシドが、(i)ヒドロキシ
基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト
基のうちの少なくとも１種によつて二置換、三置
換または四置換された脂肪族または芳香族化合物
および(ii)エチレンオキシドを含有する混合物の反
応生成物である第４１項または第４２項記載の方
法。 ４４ (i)成分がジ−またはトリヒドロキシル−置
換脂肪族化合物を含有する第４３項記載の方法。 ４５ ポリマー・キヤリヤーの架橋度が、ポリエ
チレンオキシド含有残基１個にウレタン基が３個
架橋した度合いからポリエチレンオキシド含有残
基10個にウレタン基が１個架橋した度合いまでの
範囲である第４１項から第４４項いずれかに記載
の方法。 ４６ ポリマー・キヤリヤーが少量の付加的なポ
リアルキレンオキシドを含有する第４１項から第
４５項いずれかに記載の方法。 ４７ ポリマー・キヤリヤーが、官能度に対する
数平均分子量の比1000以下を有する付加的なポリ
エチレンオキシドを少量含有する第４１項から第
４６項いずれかに記載の方法。 ４８ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成
分を少量含有する第４１項から第４７項いずれか
に記載の方法。 ４９ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成
分をその重量の30％まで含有する第４８項記載の
方法。 ５０ 水で抽出可能な成分の量がポリマー・キヤ
リヤーの５％まで減少された第４８項または第４
９項記載の方法。 ５１ ポリエチレンオキシド含有残基がポリマ
ー・キヤリヤーの少なくとも70％を占める第４１
項から第５０項いずれかに記載の方法。 ５２ 残基が実質上ポリエチレンオキシドから成
る第４１項から第５１項いずれかに記載の方法。 ５３ プロスタグランジンが天然に存在するＥお
よびFα群のプロスタグランジンである第４１項
または第５２項いずれかに記載の方法。 ５４ プロスタグランジンがPGE2またはPGF2〓
である第５３項記載の方法。 ５５ プロスタグランジンが合成類似体である第
４１項または第５２項いずれかに記載の方法。 ５６ プロスタグランジンが15−メチル−
PGF2〓、16，16−ジメチル−PGE2，16，16−ジ
メチル−PGE2パラベンズアルデヒドセミカルバ
ゾンエステル、16−フエノキシ−17，18，19，20
−テトラノール−PGE2、16，16−ジメチル−ト
ランスΔ2−PGE、およびそのメチルエステルま
たは16−（３−トリフルオロメチルフエノキシ）−
17，18，19，20−テトラノール−PGF2〓である第
５５項記載の方法。 ５７ 活性物質がプロスタグランジン以外の付加
的薬剤を含有する第４１項から第５６項いずれか
に記載の方法。 ５８ 形状がシリンダー状、フイルム状またはス
ラブ状である第４１項から第５７項いずれかに記
載の方法。 ５９ 放出特性を修正するためにシリンダーが中
空で、フイルムまたはスラブが１個またはそれ以
上の孔または中空を有する第５８項記載の方法。 明細書 本発明は活性物質の配合（formulation）に関
する。 種々の活性物質を配合物中のキヤリヤーとして
ポリマーを用いることにかなりの関心が寄せられ
ている。このような配合法に付随する主要な問題
はポリマーから活性物質を適当な速度で放出
（release）させることである。先行技術で提案さ
れているポリマー系は多くの適用、例えば堕胎薬
または避妊の役割をする分娩誘発用ペツサリーの
腟内投与に必要な放出を高度に制御するのにはし
ばしば適していない。 本発明の目的は広範囲の活性物質の配合法を提
供することであり、該方法はこの目的に特に適し
かつその特別な有用性のゆえに選択されたポリマ
ー系を用いる。 本発明による制御された放出組成物
（controlled release composition）はプロスタ
グランジン、およびポリエチレンオキシドを含み
かつウレタン基を通して架橋され官能度に対する
数平均分子量の比が1000以上の残基を有するポリ
マーキヤリヤーを含有し、好ましくは官能度に対
する数平均分子量の比が1000以上のポリエチレン
オキシドを有しかつウレタン基を通して架橋され
た残基を有するポリマー・キヤリヤーを含有す
る。 我々の共係属中の出願にはプロスタグランジン
以外の活性物質、およびポリエチレンオキシドを
有しかつウレタン基を通して架橋され、官能度に
対する数平均分子量の比が1000以上の残基を有す
るポリマー・キヤリヤーを含有する制御された放
出組成物が記載され権利請求されている。 この記載において「当量」という用語は数平均
分子量１官能度の意味で用いられる。 ポリエチレンオキシドを有する残基は繰り返し
単位（CH2CH2O）を含むもので、エチレンオキ
シドを活性水素原子例えばフエノール基のような
芳香族水酸基または特に脂肪族水酸基、カルボキ
シ基、アミノ基またはメルカプト基中の水素原子
を有する化合物に段階的に付加させることによつ
て都合よく調製される。最も重要な化合物は同一
または異なつていてもよいこのような基を２個ま
たはそれ以上有するもので、特に重要なものはカ
ルボキシ基および特に水酸基を中央に有するもの
である。本発明に使用するポリエチレンオキシド
を調製するための好ましい化合物は水酸基を特に
２個あるいは３個、４個または場合によつてはそ
れ以上有するポリヒドロキシ化合物である。 エチレンオキシドをエチレングリコールに付加
させることによつて調製されるような最も簡単な
形態では、ポリエチレンオキシドは二官能構造： HO（―CH2CH2O）―oＨ （式中、ｎはポリエチレンオキシドの分子量に
依存する種々の大きさの整数を示す） を有するが、他の出発物質を用いて種々のより複
雑な形態にものを調製してもよく、特に２個以上
の活性水素原子を有する化合物を用いてトリ−ま
たはそれ以上の高位の官能度を有する形態のもの
を調製してもよい。 しかしながら、ポリエチレンオキシドを有する
残基（典型的には上述のようにして調製したも
の）はまた少なくても１種の付加的な成分、例え
ばポリプロピレンオキシドやポリブチレンオキシ
ドのようなより高位のポリ（アルキレンオキシ
ド）、またはプロピレンオキシドやポリブチレン
オキシドのような共重合化した高位のアルキレン
オキシドを少量含有していてもよい。典型的には
この量はわずかであり、残基の20重量％を越えな
いのが適当で、好ましくは10重量％を越えない量
またはそれ以下の量である。ポリエチレンオキシ
ドと共にウレタン架橋成分を含む当量1000以上、
好ましくは1500以上の残基は、特に重要でかつポ
リマー・キヤリヤーにその望ましい特性を付与す
る主要な原因となるポリマー・キヤリヤーの一部
を構成するが、ポリマー・キヤリヤーもまた少な
くとも一種の付加的成分と結合していてもよい。
このような付加的成分はそこに導入された他のポ
リマーのブロツク、特に他のポリアルキレンオキ
シド、例えばポリプロピレンオキシドおよびポリ
ブチレンオキシドまたは当量が1000以下のポリエ
チレンオキシドを含んでいてもよい。 しかしながら、このようなコポリマーは一般に
それほど重要ではない。何故ならばポリエチレン
オキシドはポリアルキレンオキシドのなかでもそ
の親水性特性から生ずる特有な性質を有するから
であり、該特性は本発明において特に有用なもの
である。場合によつては連鎖延長をおこなつて膨
潤度を高めてもよい。このような連鎖延長は他の
ジオールまたは当量1000以下のポリエチレンオキ
シドを、高い当量のポリエチレンオキシドまたは
ウレタン架橋前駆体例えば低分子量脂肪族または
芳香族ジヒドロキシ化合物を含有する反応混合物
に混合することによつておこなつてもよい。この
ような連鎖延長によつて膨潤度を高めると共に、
湿潤時および乾燥時におけるポリマーの物理的強
度に有益な効果を付与することができる。 ウレタン基を通して架橋されることが本発明に
用いるポリマーの重要な特徴である。水によつて
溶解せずに膨潤するポリマーを調製し、同時に膨
潤ポリマーにより大きな凝集性を付与するために
架橋が必要である。このような架橋は理論上無限
分子量を有するとみなしてもよい系を与え、これ
を達成するにはかなりの架橋度が必要である。好
ましい架橋度はポリエチレンオキシドを含む残基
１個あたりの架橋点が３つから該残基10個あたり
の架橋点が１つまでの範囲、特に残基１個あたり
の架橋点が１つまたは２つから残基４個または５
個あたりの架橋点が１つの範囲である。あるいは
好ましい架橋度は多くの場合、架橋点間の分子量
が約1/3×（イソシアネートの数平均分子量＋ポリ
エチレンオキシドの数平均分子量）〜10×（これ
らの分子量の総和）、好ましくは1/2または１×〜
４または５×（これらの分子量の総和）になるよ
うにあらわすことができる。 ポリマー・キヤリヤーには水に溶解せずに膨潤
することが必要となるが、該キヤリヤーは組成物
の有用な特性を減らすことなく水に抽出され得る
成分を好ましくは30〜40重量％程度まで含んでい
てもよい。しかしながら、より一般的には水に抽
出され得る成分は25重量％またはそれ以下であ
る。しかしながら望ましい放出特性の主要な原因
は水に抽出されない部分であり、従つて多くの場
合は調製後に水または水／有機溶媒混合物を用い
てポリマーを抽出して、抽出され得る部分を実質
上、例えば該部分が５〜10重量％を越えないまで
除去するのが好ましい。従つて、ヒトに使用する
組成物の場合、すべての水に抽出され得る物質は
実質上存在しないのが望ましく、組成物中のポリ
マー・キヤリヤーの全体は実質上不溶である。こ
れはまた一般に組成物中に含まれる薬剤または他
の活性物質を最もよい再現性で放出するのに好ま
しい。 詳細な架橋法は広範囲に変形してもよいが、す
べの方法は基本的にはウレタン基によるポリエチ
レンオキシド含有残基の結合：
シドを含みかつウレタン基を通して架橋され官能
度に対する数平均分子量の比が1500以上の残基を
有して乾燥形態では結晶性ヒドロゲルであり、湿
潤形態では離液挙動を示すポリマー・キヤリヤー
を含有する制御された放出組成物。 ２ 残基が、官能度に対する数平均分子量の比
2000以上を有する第１項記載の組成物。 ３ ポリエチレンオキシドが、(i)ヒドロキシ基、
カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト基の
うちの少なくとも１種によつて二置換、三置換ま
たは四置換された脂肪族または芳香族化合物およ
び(ii)エチレンオキシドを含有する混合物の反応生
成物である第１項または第２項記載の組成物。 ４ (i)成分がジ−またはトリヒドロキシル−置換
脂肪族化合物を含有する第３項記載の組成物。 ５ ポリマー・キヤリヤーの架橋度が、ポリエチ
レンオキシド含有残基１個にウレタン基が３個架
橋した度合いからポリエチレンオキシド含有残基
10個にウレタン基が１個架橋した度合いまでの範
囲である第１項から第４項いずれかに記載の組成
物。 ６ ポリマー・キヤリヤーが少量の付加的なポリ
アルキレンオキシドを含有する第１項から第５項
いずれかに記載の組成物。 ７ ポリマー・キヤリヤーが、官能度に対する数
平均分子量の比1000以下を有する付加的なポリエ
チレンオキシドを少量含有する第１項から第６項
いずれかに記載の組成物。 ８ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成分
を少量含有する第１項から第７項いずれかに記載
の組成物。 ９ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成分
をその重量の30％まで含有する第８項記載の組成
物。 １０ 水で抽出可能な成分の量がポリマー・キヤ
リヤーの５％まで減少された第８項または第９項
記載の組成物。 １１ ポリエチレンオキシド含有残基がポリマ
ー・キヤリヤーの少なくとも70％を占める第１項
から第１０項いずれかに記載の組成物。 １２ 残基が実質上ポリエチレンオキシドから成
る第１項から第１１項いずれかに記載の組成物。 １３ プロスタグランジンが天然に存在するＥお
よびFα群のプロスタグランジンである第１項か
ら第１２項いずれかに記載の組成物。 １４ プロスタグランジンがPGE2またはPGE2α
である第１３項記載の組成物。 １５ プロスタグランジンが合成類似体である第
１項から第１２項いずれかに記載の組成物。 １６ プロスタグランジンが15−メチル−
PGF2〓、16，16−ジメチル−PGE2，16，16−ジ
メチル−PGE2パラベンズアルデヒドセミカルバ
ゾンエステル、16−フエノキシ−17，18，19，20
−テトラノール−PGE2、16，16−ジメチル−ト
ランスΔ2−PGE、およびそのメチルエステルま
たは16−（３−トリフルオロメチルフエノキシ）−
17，18，19，20−テトラノール−PGE2〓である第
１５項記載の組成物。 １７ 活性物質がプロスタグランジン以外の付加
的薬剤を含有する第１項から第１６項いずれかに
記載の組成物。 １８ 形状がシリンダー状、フイルム状またはス
ラブ状である第１項から第１７項いずれかに記載
の組成物。 １９ 放出特性を修正するためにシリンダーが中
空で、フイルムまたはスラブが１個またはそれ以
上の孔または中空を有する第１８項記載の組成
物。 ２０ ポリエチレンオキシドを含みかつウレタン
基を通して架橋され官能度に対する数平均分子量
の比が1500以上の残基を有して乾燥形態では結晶
性ヒドロゲルであり、湿潤形態では離液挙動を示
すポリマー・キヤリヤーを所望の形態に作り、該
ポリマー・キヤリヤーをプロスタグランジンの溶
液と接触させてこれを膨潤させ、該溶液から膨潤
ポリマー・キヤリヤーを取り出し、および所望に
よりこれを乾燥させることによつてプロスタグラ
ンジンを含有する制御された放出組成物を得るこ
とを特徴とする、プロスタグランジンおよび該ポ
リマー・キヤリヤーを含有する制御された放出組
成物の調製方法。 ２１ ポリマー・キヤリヤーを元の乾燥体積100
部あたり200〜700容量部に膨潤させる第２０項記
載の方法。 ２２ 膨潤を−20℃〜＋20℃の温度でおこなう第
２０項または第２１項記載の方法。 ２３ 残基が、官能度に対する数平均分子量の比
2000以上を有する第２０項記載の方法。 ２４ ポリエチレンオキシドが、(i)ヒドロキシ
基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト
基のうちの少なくとも１種によつて二置換、三置
換または四置換された脂肪族または芳香族化合物
および(ii)エチレンオキシドを含有する混合物の反
応生成物である第２０項または第２３項記載の方
法。 ２５ (i)成分がジ−またはトリヒドロキシル−置
換脂肪族化合物を含有する第２４項記載の方法。 ２６ ポリマー・キヤリヤーの架橋度が、ポリエ
チレンオキシド含有残基１個にウレタン基が３個
架橋した度合いからポリエチレンオキシド含有残
基10個にウレタン基が１個架橋した度合いまでの
範囲である第２０項または第２３項から第２５項
いずれかに記載の方法。 ２７ ポリマー・キヤリヤーが少量の付加的なポ
リアルキレンオキシドを含有する第２０項または
第２３項から第２６項いずれかに記載の方法。 ２８ ポリマー・キヤリヤーが、官能度に対する
数平均分子量の比1000以下を有する付加的なポリ
エチレンオキシドを少量含有する第２０項または
第２３項から第２７項いずれかに記載の方法。 ２９ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成
分を少量含有する第２０項または第２３項から第
２８項いずれかに記載の方法。 ３０ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成
分をその重量の30％まで含有する第２９項記載の
方法。 ３１ 水で抽出可能な成分の量がポリマー・キヤ
リヤーの５％まで減少された第２９項または第３
０項記載の方法。 ３２ ポリエチレンオキシド含有残基がポリマ
ー・キヤリヤーの少なくとも70％を占める第２０
項または第２３項から第３１項いずれかに記載の
方法。 ３３ 残基が実質上ポリエチレンオキシドから成
る第２０項または第２３項から第３２項いずれか
に記載の方法。 ３４ プロスタグランジンが天然に存在するＥお
よびFα群のプロスタグランジンである第２０項
または第２３項から第３３項いずれかに記載の方
法。 ３５ プロスタグランジンがPGE2またはPGF2〓
である第３４項記載の方法。 ３６ プロスタグランジンが合成類似体である第
２０項または第２３項から第３３項いずれかに記
載の方法。 ３７ プロスタグランジンが15−メチル−
PGF2〓、16，16−ジメチル−SGE2，16，16−ジ
メチル−PGE2パラベンズアルデヒドセミカルバ
ゾンエステル、16−フエノキシ−17，18，19，20
−テトラノール−PGE2、16，16−ジメチル−ト
ランスΔ2−PGE、およびそのメチルエステルま
たは16−（３−トリフルオロメチルフエノキシ）−
17，18，19，20−テトラノール−PGF2〓である第
３６項記載の方法。 ３８ 活性物質がプロスタグランジン以外の付加
的薬剤を含有する第２０項または第２３項から第
３７項いずれかに記載の方法。 ３９ 形状がシリンダー状、フイルム状またはス
ラブ状である第２３項から第３８項いずれかに記
載の方法。 ４０ 放出特性を修正するためにシリンダーが中
空で、フイルムまたはスラブが１個またはそれ以
上の孔または中空を有する第３９項記載の方法。 ４１ プロスタグランジンおよびポリエチレンオ
キシドを含みかつウレタン基を通して架橋され官
能度に対する数平均分子量の比が1500以上の残基
を有して乾燥形態では結晶性ヒドロゲルであり、
湿潤形態では離液挙動を示すポリマー・キヤリヤ
ーを含有する制御された放出組成物をヒト以外の
動物患者の治療部分へ適用することを特徴とする
プロスタグランジンのヒト以外の動物患者への制
御された投与方法。 ４２ 残基が、官能度に対する数平均分子量の比
2000以上を有する第４１項記載の方法。 ４３ ポリエチレンオキシドが、(i)ヒドロキシ
基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト
基のうちの少なくとも１種によつて二置換、三置
換または四置換された脂肪族または芳香族化合物
および(ii)エチレンオキシドを含有する混合物の反
応生成物である第４１項または第４２項記載の方
法。 ４４ (i)成分がジ−またはトリヒドロキシル−置
換脂肪族化合物を含有する第４３項記載の方法。 ４５ ポリマー・キヤリヤーの架橋度が、ポリエ
チレンオキシド含有残基１個にウレタン基が３個
架橋した度合いからポリエチレンオキシド含有残
基10個にウレタン基が１個架橋した度合いまでの
範囲である第４１項から第４４項いずれかに記載
の方法。 ４６ ポリマー・キヤリヤーが少量の付加的なポ
リアルキレンオキシドを含有する第４１項から第
４５項いずれかに記載の方法。 ４７ ポリマー・キヤリヤーが、官能度に対する
数平均分子量の比1000以下を有する付加的なポリ
エチレンオキシドを少量含有する第４１項から第
４６項いずれかに記載の方法。 ４８ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成
分を少量含有する第４１項から第４７項いずれか
に記載の方法。 ４９ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成
分をその重量の30％まで含有する第４８項記載の
方法。 ５０ 水で抽出可能な成分の量がポリマー・キヤ
リヤーの５％まで減少された第４８項または第４
９項記載の方法。 ５１ ポリエチレンオキシド含有残基がポリマ
ー・キヤリヤーの少なくとも70％を占める第４１
項から第５０項いずれかに記載の方法。 ５２ 残基が実質上ポリエチレンオキシドから成
る第４１項から第５１項いずれかに記載の方法。 ５３ プロスタグランジンが天然に存在するＥお
よびFα群のプロスタグランジンである第４１項
または第５２項いずれかに記載の方法。 ５４ プロスタグランジンがPGE2またはPGF2〓
である第５３項記載の方法。 ５５ プロスタグランジンが合成類似体である第
４１項または第５２項いずれかに記載の方法。 ５６ プロスタグランジンが15−メチル−
PGF2〓、16，16−ジメチル−PGE2，16，16−ジ
メチル−PGE2パラベンズアルデヒドセミカルバ
ゾンエステル、16−フエノキシ−17，18，19，20
−テトラノール−PGE2、16，16−ジメチル−ト
ランスΔ2−PGE、およびそのメチルエステルま
たは16−（３−トリフルオロメチルフエノキシ）−
17，18，19，20−テトラノール−PGF2〓である第
５５項記載の方法。 ５７ 活性物質がプロスタグランジン以外の付加
的薬剤を含有する第４１項から第５６項いずれか
に記載の方法。 ５８ 形状がシリンダー状、フイルム状またはス
ラブ状である第４１項から第５７項いずれかに記
載の方法。 ５９ 放出特性を修正するためにシリンダーが中
空で、フイルムまたはスラブが１個またはそれ以
上の孔または中空を有する第５８項記載の方法。 明細書 本発明は活性物質の配合（formulation）に関
する。 種々の活性物質を配合物中のキヤリヤーとして
ポリマーを用いることにかなりの関心が寄せられ
ている。このような配合法に付随する主要な問題
はポリマーから活性物質を適当な速度で放出
（release）させることである。先行技術で提案さ
れているポリマー系は多くの適用、例えば堕胎薬
または避妊の役割をする分娩誘発用ペツサリーの
腟内投与に必要な放出を高度に制御するのにはし
ばしば適していない。 本発明の目的は広範囲の活性物質の配合法を提
供することであり、該方法はこの目的に特に適し
かつその特別な有用性のゆえに選択されたポリマ
ー系を用いる。 本発明による制御された放出組成物
（controlled release composition）はプロスタ
グランジン、およびポリエチレンオキシドを含み
かつウレタン基を通して架橋され官能度に対する
数平均分子量の比が1000以上の残基を有するポリ
マーキヤリヤーを含有し、好ましくは官能度に対
する数平均分子量の比が1000以上のポリエチレン
オキシドを有しかつウレタン基を通して架橋され
た残基を有するポリマー・キヤリヤーを含有す
る。 我々の共係属中の出願にはプロスタグランジン
以外の活性物質、およびポリエチレンオキシドを
有しかつウレタン基を通して架橋され、官能度に
対する数平均分子量の比が1000以上の残基を有す
るポリマー・キヤリヤーを含有する制御された放
出組成物が記載され権利請求されている。 この記載において「当量」という用語は数平均
分子量１官能度の意味で用いられる。 ポリエチレンオキシドを有する残基は繰り返し
単位（CH2CH2O）を含むもので、エチレンオキ
シドを活性水素原子例えばフエノール基のような
芳香族水酸基または特に脂肪族水酸基、カルボキ
シ基、アミノ基またはメルカプト基中の水素原子
を有する化合物に段階的に付加させることによつ
て都合よく調製される。最も重要な化合物は同一
または異なつていてもよいこのような基を２個ま
たはそれ以上有するもので、特に重要なものはカ
ルボキシ基および特に水酸基を中央に有するもの
である。本発明に使用するポリエチレンオキシド
を調製するための好ましい化合物は水酸基を特に
２個あるいは３個、４個または場合によつてはそ
れ以上有するポリヒドロキシ化合物である。 エチレンオキシドをエチレングリコールに付加
させることによつて調製されるような最も簡単な
形態では、ポリエチレンオキシドは二官能構造： HO（―CH2CH2O）―oＨ （式中、ｎはポリエチレンオキシドの分子量に
依存する種々の大きさの整数を示す） を有するが、他の出発物質を用いて種々のより複
雑な形態にものを調製してもよく、特に２個以上
の活性水素原子を有する化合物を用いてトリ−ま
たはそれ以上の高位の官能度を有する形態のもの
を調製してもよい。 しかしながら、ポリエチレンオキシドを有する
残基（典型的には上述のようにして調製したも
の）はまた少なくても１種の付加的な成分、例え
ばポリプロピレンオキシドやポリブチレンオキシ
ドのようなより高位のポリ（アルキレンオキシ
ド）、またはプロピレンオキシドやポリブチレン
オキシドのような共重合化した高位のアルキレン
オキシドを少量含有していてもよい。典型的には
この量はわずかであり、残基の20重量％を越えな
いのが適当で、好ましくは10重量％を越えない量
またはそれ以下の量である。ポリエチレンオキシ
ドと共にウレタン架橋成分を含む当量1000以上、
好ましくは1500以上の残基は、特に重要でかつポ
リマー・キヤリヤーにその望ましい特性を付与す
る主要な原因となるポリマー・キヤリヤーの一部
を構成するが、ポリマー・キヤリヤーもまた少な
くとも一種の付加的成分と結合していてもよい。
このような付加的成分はそこに導入された他のポ
リマーのブロツク、特に他のポリアルキレンオキ
シド、例えばポリプロピレンオキシドおよびポリ
ブチレンオキシドまたは当量が1000以下のポリエ
チレンオキシドを含んでいてもよい。 しかしながら、このようなコポリマーは一般に
それほど重要ではない。何故ならばポリエチレン
オキシドはポリアルキレンオキシドのなかでもそ
の親水性特性から生ずる特有な性質を有するから
であり、該特性は本発明において特に有用なもの
である。場合によつては連鎖延長をおこなつて膨
潤度を高めてもよい。このような連鎖延長は他の
ジオールまたは当量1000以下のポリエチレンオキ
シドを、高い当量のポリエチレンオキシドまたは
ウレタン架橋前駆体例えば低分子量脂肪族または
芳香族ジヒドロキシ化合物を含有する反応混合物
に混合することによつておこなつてもよい。この
ような連鎖延長によつて膨潤度を高めると共に、
湿潤時および乾燥時におけるポリマーの物理的強
度に有益な効果を付与することができる。 ウレタン基を通して架橋されることが本発明に
用いるポリマーの重要な特徴である。水によつて
溶解せずに膨潤するポリマーを調製し、同時に膨
潤ポリマーにより大きな凝集性を付与するために
架橋が必要である。このような架橋は理論上無限
分子量を有するとみなしてもよい系を与え、これ
を達成するにはかなりの架橋度が必要である。好
ましい架橋度はポリエチレンオキシドを含む残基
１個あたりの架橋点が３つから該残基10個あたり
の架橋点が１つまでの範囲、特に残基１個あたり
の架橋点が１つまたは２つから残基４個または５
個あたりの架橋点が１つの範囲である。あるいは
好ましい架橋度は多くの場合、架橋点間の分子量
が約1/3×（イソシアネートの数平均分子量＋ポリ
エチレンオキシドの数平均分子量）〜10×（これ
らの分子量の総和）、好ましくは1/2または１×〜
４または５×（これらの分子量の総和）になるよ
うにあらわすことができる。 ポリマー・キヤリヤーには水に溶解せずに膨潤
することが必要となるが、該キヤリヤーは組成物
の有用な特性を減らすことなく水に抽出され得る
成分を好ましくは30〜40重量％程度まで含んでい
てもよい。しかしながら、より一般的には水に抽
出され得る成分は25重量％またはそれ以下であ
る。しかしながら望ましい放出特性の主要な原因
は水に抽出されない部分であり、従つて多くの場
合は調製後に水または水／有機溶媒混合物を用い
てポリマーを抽出して、抽出され得る部分を実質
上、例えば該部分が５〜10重量％を越えないまで
除去するのが好ましい。従つて、ヒトに使用する
組成物の場合、すべての水に抽出され得る物質は
実質上存在しないのが望ましく、組成物中のポリ
マー・キヤリヤーの全体は実質上不溶である。こ
れはまた一般に組成物中に含まれる薬剤または他
の活性物質を最もよい再現性で放出するのに好ま
しい。 詳細な架橋法は広範囲に変形してもよいが、す
べの方法は基本的にはウレタン基によるポリエチ
レンオキシド含有残基の結合：
【式】を含むものである。
好ましい方法は当量が1000以上、好ましくは
1500以上のポリエチレンオキシドを多官能性イソ
シアネート、例えば２，４および／または２，６
トルエンジイソシアネートのような芳香族ジイソ
シアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシア
ネート、イソホロンジイソシアネート、４，4′−
ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、およ
びシクロヘキシレン１，２−および１，４−ジイ
ソシアネートのような脂肪族ジイソシアネート、
および４，4′−ジフエニルメタンジイソシアネー
トのような芳香族−脂肪族（araliphatic）ジイ
ソシアネート、特に脂肪族ジイソシアネートとの
反応を含むものである。 ジイソシアネートをポリエチレンオキシドと反
応させる場合には付加的な多官能性化合物を反応
物に加えて所望の架橋を得るのが好ましい。トリ
−またはそれ以上の多官能性アミンおよび特にヒ
ドロキシ化合物例えば２−エチル−２−ヒドロキ
シメチルプロパン−１，３−ジオールおよび１，
２，６−ヘキサン−トリオールのような脂肪族ト
リオール、フロログルシノールおよびピロガロー
ルのような芳香族トリオール、および芳香族−脂
肪族トリオールは都合よく使用される。特にトリ
オール１，２，６−ヘキサントリオールは４，
4′−ジフエニルメタンジイソシアネートのような
芳香族−脂肪族ジイソシアネートまたは脂肪族ジ
イソシアネートと関連して用いた場合に特に注目
すべきポリマーを与える。しかしながら、本発明
ポリマーの架橋に適した多数の低分子量ポリオー
ルは剛直および可撓性のウレタンフオーム製造用
に市販されている。このような物質は当該分野の
技術者には周知であり、オキシプロピル化トリオ
ール、テトラオール、糖、ポリエステル等が含ま
れる。一般に、高分子量物質はポリマー・キヤリ
ヤーの調製をより困難にする相溶性
（compatibility）の問題を引きおこすので、低分
子量物質が好ましい。 上述のような付加反応体の合体の別方法とし
て、純品またはジ−およびトリ−イソシアネート
を含有する市販のイソシアネート調製品としての
トリ−またはそれ以上の多官能性イソシアネート
を用いることによつて架橋をおこなつてもよい。
架橋をおこなうさらに別の方法は、過剰のイソシ
アネートを用いておこなうもので、架橋はアロフ
アネート基の形成を通しておこなわれる。さらに
また別の架橋法は遊離のイソシアナト基を有する
多官能性（例えば三官能性）のイソシアネートと
ポリエチレンオキシドとの間のプレポリマーの形
成を伴うもので、該プリポリマーは水の作用で架
橋し置換尿素基を形成する。 ポリマーの調製は所望の架橋型および他の使用
成分に応じてポリエチレンオキシドと多官能性イ
ソシアネートを種々の割合で用いておこなつても
よい。しかしながら一般に、イソシアネートの使
用量はしばしばポリエチレンオキシドの各当量に
対するその当量の0.8〜2.5倍、特にイソシアネー
トの当量の0.9〜1.3倍にする。トリヒドロキシ化
合物または他の類似の架橋誘起剤も種々の割々で
用いてもよいが、トリオールの使用量はしばしば
ポリエチレンオキシドの各モルに対して1/10〜３
モル、特に1/5または1/4〜１または２モルのトリ
オールにする。トリオールまたは類似の化合物を
反応体に含めるときはイソシアネートの使用量は
増加させ、この量は多くの場合前記範囲内にある
が、ポリエチレンオキシドおよびトリオールに関
する量は、ポリエチレンオキシドの各当量に対し
てイソシアネートを0.8〜2.5倍当量、特に0.9〜
1.3倍当量とし、トリオールの各当量に対しても
類似の範囲の量とする。 本発明による制御された放出組成物の配合に使
用する架橋ポリエチレンオキシドの特別な有用性
はこれらのポリマーの特性に関してなされた全く
予期せぬ２つの発見に基づく。 これらの予期せぬ第一の特性は、ポリマーの結
晶性ヒドロゲル形成能である。「ヒドロゲル」と
いう用語は本明細書においては、水によつて溶解
して溶液を形成するのではなくて膨潤するポリマ
ーを示すのに用いるもので、この用語は未膨潤ま
たは乾燥状態あるいは膨潤または湿潤状態でのポ
リマーを示すものにも用いられる。結晶性の線状
ポリエチレンオキシドは既知であるが、高い結晶
度を有するゲルが本発明に用いるポリマーから該
ポリマー中の架橋によつて得られるということは
驚くべきことである。ゲル中の微結晶の存在は膨
潤ゲルの強度に重要な寄与をするばかりでなく、
以下にのべるように乾燥形態のポリマー・キヤリ
ヤーによつて示される該キヤリヤーに組み入れら
れた活性物質に対する好都合な放出パターンの主
要な原因と考えられている。完全な結晶化度は必
要ではなく、実際、線状ポリエチレンオキシドに
関しても一般に得られないということは強調され
るべきである。従つて例えば、以下に詳述するよ
うにしてPEG6000、２−エチル−２−ヒドロキ
シメチルプロパン−１，３−ジオール（0.5モル
比率）および４，４−ジフエニルメタンジイソシ
アネートから調製されるポリマーは、市販の高分
子量線状ポリエチレンオキシドホモポリマーの結
晶化度の約40％の結晶化度（示差走査カロリメト
リーによつて測定）を有しているが、このレベル
はそれ自体驚くべきものである。20℃での結晶化
度の好ましいレベルは類似の標準に関して５％ま
たはそれ以上、例えば10％または20％である。 本発明によつて使用するポリマーの第二の予期
せぬ特性は、水膨潤ポリマーの温度を上昇させた
ときにかなりのレベルで離液（syneresis）挙動
を示すことである。室温において不溶のポリエチ
レンオキシドは水中で膨潤し、その膨潤度は温度
の上昇に伴つて減少することが知られている。本
発明によつて用いられるポリマーは50℃以下の温
度では水自体または水性有機溶媒、例えば水性ア
ルコール溶液またはホルムアミドを吸収して膨潤
し、吸収による膨潤はもとの乾燥体積100あたり
1000まで達し、驚くべきことに膨潤ポリマーは加
熱すると収縮し、吸収液体の一部を放出する。こ
の特性は乾燥形態のポリマー・キヤリヤーの挙動
制御における結晶化度の作用に対するカウンター
パートを提供し、以下に述べるように湿潤形態の
ポリマー・キヤリヤーによつて示される好都合な
放出パターンの原因となるものと考えられる。 乾燥ヒドロゲルの場合に重要な結晶化能および
湿潤ヒドロゲルの場合に重要な離液発現能はいず
れもポリマー・キヤリヤー中のポリエチレンオキ
シドを有する残基の当量に依存する。従つて、十
分に高い当量の存在は、乾燥ゲル中に存在する分
子鎖の結晶化または湿潤ゲル中に存在する水和物
鎖の形成へ導き、後者は該ゲルによつて示される
シネレシス現象の原因と考えられる。両方の特性
は、当量が1000以上、例えば1200、好ましくは
1500以上、例えば1700、1800、またはそれ以上、
就中約2000またはそれ以上、特に2500または3000
あるいはそれ以上のポリエチレンユニツト含有残
基のポリマー・キヤリヤー内存在に依存する。実
際、非常に高い当量が許容され、その上限はこの
ような高い当量のポリエチレンオキシドの有効性
によつて実質上支配され、現在のところ当量が
10000ほどのポリマーも有効である。重要ではな
いが本発明の範囲からは除外されない生成物を与
える結晶化を避けるステツプをとらないならば、
上記当量のポリエチレンオキシド含有残基の使用
が乾燥ヒドロゲル中にある程度の結晶化度の存在
へ導くことは一般的な場合である。架橋剤または
他の成分を高いレベルでくみ入れることによるポ
リマー中のポリエチレンオキシドの割合の減少は
一般に結晶化度のレベルの減少に導き、従つて当
量約1500のポリエチレンオキシドのポリマー中の
重量割合は少なくとも50％、好ましくはそれ以
上、就中70％以上、好都合には75％、80％、85％
または90％、あるいは個々のポリマーに応じてそ
れ以上、例えば96％または98％にするのが好まし
い。 本発明による制御された放出組成物はここで述
べられたポリマー・キヤリヤーおよび通常は該ポ
リマー・キヤリヤー内にくまなく分散させたプロ
スタグランジンを含有する。この種の制御された
放出組成物は身体に種々の効果を及ぼす。例え
ば、これは精神分裂症の治療に有効で、特に
PGE1がそうである。しかしながら、これはヒト
およびヒト以外の雌の生殖系への作用が重要であ
る。この作用により、本発明による制御された放
出組成物は堕胎薬として、分娩誘発、避妊の役割
およびサービカル・インコンピーテンス
（cervical incompetence）の治療、特にヒト以
外の動物の人工授精前の投与において用いられ
る。プロスタグランジン類似体は天然に存在する
ものおよび合成されたもののどちらも重要であ
る。 生殖において重要な天然存在プロスタグランジ
ンはＥ群およびＦ群（例えばPGE1，PGF1〓，
PGE2，PGF2〓，PGE3およびPGF3〓）であり、
PGE2およびPGF2〓が特に重要である。合成プロ
スタグランジン（類似体）の例には特にPGE2お
よびPGF2〓の誘導体が含まれ、臨床的に有望な特
別な誘導体としては15−メチル−PGE2，PDF2〓，
16，16−ジメチル−PGE2，16，16−ジメチル−
PGE2、パラベンズアルデヒドセミカルバゾンエ
ステル、16−フエノキシ−17，18，19，20−テト
ラノール−PGE2、および特に16，16−ジメチル
−トランスΔ2−PGE1が挙げられ、これらは本発
明によつて適当な形、例えばメチルエステルのよ
うなエステルに調製してもよい。特定のプロスタ
グランジンはもちろん特定の適用に対して特に有
用で、PGE2は例えば分娩の誘発においてより有
用であるが、16，16−ジメチルトランスΔ2−
PGE1は堕胎の誘発に対してより有用である。本
発明は、前記化合物と類似であるが修正された特
性、例えばより大きな効力、持続作用、より大き
な特異性を有する新規に調製されたプロスタグラ
ンジン誘導体にも適用でき、これらは堕胎薬とし
て現在知られ使用されている。従つて例えば16−
（３−トリフルオロメチルフエノキシ）−17，18，
19，20−テトラノール−PGF2〓のような排卵抑制
性（luteolytic）プロスタグランジンおよびその
避妊作用はかなり重要である。所望によりポリマ
ー・キヤリヤーは２種またはそれ以上のプロスタ
グランジンを取り込んでもよい。 しかしながら本発明はプロスタグランジンの簡
単な配合に限定されるものではなく、活性物質、
特に生物学的活性物質の配合に幅広く適用でき
る。本発明による組成物に配合してもよい生物学
的活性物質群としては薬剤、静菌剤、殺ウイルス
剤、殺菌剤、局所または皮膚剤および酵素が例示
される。本発明による特に重要な組成物は、生物
学的活性剤として薬剤を少なくとも一種含有する
ものである。 本発明による組成物は獣医科を含む内科および
外科ならびにこれら以外の領域において広範囲に
適用されるものである。 活性物質はしばしばかなりの程度の水に対する
溶解度を有するが、水に溶解し得ることは必要な
ことではない。必要なことは本発明による制御さ
れた放出組成物において活性物質が、活性物質を
取り込むポリマー・キヤリヤーを膨潤させるのに
用いられる水または有機溶媒中で所望の濃度（生
物学的活性物質の場合にはこの活性に関係する）
まで溶解することである。 本発明による制御された放出組成物に用いても
よい薬剤の特定の一群にはプロスタグランジン以
外の堕胎剤、催眠剤、鎮静剤、トランキライザ
ー、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、けいれ
ん防止剤、筋肉弛緩剤、抗腫瘍剤（例えば悪性腫
瘍の治療に用いるもの）、局所麻酔剤、抗パーキ
ンソン病剤、局所または皮膚剤、利尿剤（例えば
ヨウ化カリウムのようなカリウムを含有するも
の）、プロスタグランジンを含有する製剤以外の
精神病治療用製剤（例えば躁うつ病の治療に用い
るリチウム含有製剤）、鎮痙剤、抗潰瘍剤、抗真
菌剤（例えばメトロニダゾール、駆虫剤および他
の抗菌剤）を含む病原体感染治療用の種々の物質
を含有する製剤、抗マラリア剤、心血管剤、ホル
モン（例えばアンドロジエンホルモン、エストロ
ジエンホルモンおよび月経前期ホルモン、特にエ
ストラジオールのようなステロイド）を含有する
製剤、交感神経剤、血糖降下剤、避妊薬、栄養
剤、種々の活性型の酵素（例えばキモトロプシ
ン）を含有する製剤、鎮痛剤（例えばアスピリ
ン）を含有する製剤、抗線虫剤を含む多くの他の
作用型を有する剤、および獣医科で用いられる他
の剤等が含まれる。 プロスタグランジンおよび任意の活性物質は分
散形態のポリマー中に取り込んでもよいが、より
好ましくは適当な物理的形態に形成された後のポ
リマー・キヤリヤー中に取り込む。従つて、生物
学的活性物質の通常の取り込み法は、適当な物理
形態のポリマーを、取り込むべき物質を含有する
溶液を用いて膨潤させるものである。この溶液は
しばしば水溶液であつてもよいが、有機溶媒例え
ばエチルアルコールのようなアルコールを混合し
て活性物質を溶解し、このような混合物の膨潤特
性を改良してもよく、また場合によつては完全な
非水有機溶媒例えばクロロホルム、エタノール／
クロロホルム、テトラヒドロナフタレン、ニトロ
ベンゼン、メチルベンゾエート、ブチロラクトン
またはベンジルアルコールを用いてもよい。膨潤
および活性物質の吸収後、放出組成物は乾燥して
溶媒を除去してもよく、また膨潤形態で用いても
よい。膨潤法および特に元の体積に対する膨潤割
合は、放出組成物を使用前に乾燥しても該組成物
の生物体内でのその後の挙動にきわめて重要な効
果を及ぼす。例えば、プロスタグランジンを膨潤
によつて元の乾燥体積100部あたり400部のレベル
まで取り込むと、放出組成物のプロスタグランジ
ン含量の60〜70％が放出され、適当な条件下では
24時間にわたつてほぼ一次的な（linear）放出速
度がみられる。プロスタグランジンの取り込み中
に膨潤度を元の乾燥体積100部あたり1000部まで
増加させると、生体内で放出されるプロスタグラ
ンジンの含量割合は約50％まで減少する。従つ
て、生物学的活性物質を取り込む間の膨潤度は元
の乾燥体積100部あたり150〜700部、特に200〜
500部の範囲にするのが好ましい。 先に指摘したように、本発明で用いるポリマー
は最初は乾燥状態または膨潤状態で用いてもよい
ヒドロゲルであつて、放出様式は各場合で相違す
る。乾燥結晶性ゲルは、ゴム状ゲルによつては得
られない特別な性質を有しており、例えば円筒状
のゲル・ペツサリーは体液によつて膨潤される
と、結晶性コアの周囲に膨潤またはゴム状形態の
外殻が形成される。これによつて特別な利点が得
られる。 第一に、ゴム状ゲルを用いる場合の通常のかな
り急激な指数関数的またはｔ−１／２に従う減少に 比べて、活性物質のより均一な放出が生物体内に
おいて長期間にわたつて一般に得られる。さら
に、活性物質が良好な水に対する溶解度を有して
いるならば、放出パターンは放出組成物の全体の
性質というよりもポリマー・キヤリヤーの性質に
よつて十分に制御されるので、特別な放出速度を
得るためのこの種の放出組成物の配合はかなり単
純化される。水に対する溶解度がより低い活性物
質の場合の放出は個々の物質により依存するかも
しれない。 湿潤ゲルは、温度が活性物質が保存された温度
よりも上昇するためポリマー・キヤリヤーが溶媒
および活性物質を放出して脱膨潤する結果とし
て、放出組成物から活性物質を放出することによ
つて生物体内で明確な作用をする。このためには
活性物質の取り込みと保存を、ポリマー・キヤリ
ヤーを使用に供する温度以下でおこなうことの必
要性が認められるであろう。従つて例えば活性物
質が薬剤の場合は、ポリマーは20℃またはそれ以
下、例えば０℃または−19℃の温度で薬剤溶液を
用いて処理し、所望の膨潤度と活性物質のとり込
みをおこなうのが好都合である。このようにして
形成された放出組成物は患者に投与されると体温
（ヒトの場合は約37℃）まで昇温し、ポリマーは
溶媒と活性物質を放出して収縮する。膨潤ゲルの
安定性に係わる問題が生ずる場合には、膨潤を使
用直前におこなうことができる。 本発明はさらに活性物質を、ポリエチレンオキ
シドを含有しかつウレタン基を通して架橋された
当量1000以上、好ましくは1500以上の残基を有す
るポリマー・キヤリヤーに、活性物質を含有する
液状媒体を用いて該ポリマーをある温度で膨潤さ
せることによつて取り込み、次いで膨潤ポリマー
を該温度よりも高い第二の温度条件下で使用して
液状媒体と活性物質を膨潤ポリマーから放出させ
ることを含む方法にも関する。さらにまた本発明
は生物学的活性物質、およびポリエチレンオキシ
ドおよびウレタン基を通して架橋された当量1000
以上、好ましくは1500以上の残基を有するポリマ
ー・キヤリヤーを含む結晶形態および／または膨
潤形態の組成物をヒトまたはヒト以外の動物患者
に投与する方法にも関する。 ある場合には水で抽出可能な物質をポリマーか
ら除去することが望ましく、これについては先に
言及した。離液効果はこれをおこなうのに特に適
した方法を提供するもので、重い膨潤ポリマーを
オーブン内で乾燥する際に遭遇する問題、例えば
形成されたポリマーのクラツキングを回避する。
従つて、形成されたポリマーは水または水性溶媒
を用いて100℃以下、例えば約37℃で処理しても
よく、膨潤ポリマーは同一の媒体、例えば100℃
の沸騰水中で加熱し、溶媒および溶解された可溶
性物質を放出させて収縮させてもよい。最終的な
乾燥オーブン内でおこない、次いで活性物質をポ
リマー内で取り入れてもよい。 ポリマー・キヤリヤーの物理的形態を含むポリ
マー・キヤリヤーへの生物学的活性物質の取り込
み操作の詳細な内容は、所望の放出特性を得るよ
うに適宜選定される。ポリマー・キヤリヤーはフ
イルムまたは粉末として用いてもよいが、通常は
成形体、例えば中空または空洞シリンダー、球
体、錠剤、またはスラブにして用い、形状または
その寸法は適当に選定すればよい。主要な目的は
適当な時間にわたつて活性物質の大部分、例えば
80％または90％を放出するように制御することで
ある。実質上一定の速度での放出、即ちほぼ一次
的な放出（linear release）はある場合、例えば
プロスタグランジンを堕胎薬として用いる場合に
は適当な目標であり、これは、本発明による乾燥
形態のポリマー・キヤリヤーがスラブまたは平た
いシート状の場合にかなりの程度で達成される。 しかしながら、開放孔を有するポリマー・キヤ
リヤー、例えば中空シリンダーまたは一個または
それ以上の孔または中空を有するスラブを用いて
普通でない放出をおこなつてもよい。このような
ポリマー・キヤリヤーの放出様式は経時的な極大
を経ておこなわれる。放出様式のこのような幾何
学的制御は改良された放出様式を達成し、これを
制御するという非常に有用な付加的手段を提供す
る。 しかしながら本発明で用いるポリマーは、出来
るだけ長くほぼ一次的な放出速度を維持する補助
となる挙動を、膨潤の上限においても一般に示
す。従つて驚くべきことには、約10倍に膨潤した
ポリマーは典型的にはわずかに約９倍の膨潤度ま
で自然に収縮する。乾燥ポリマーは使用中に膨潤
し、また湿潤ポリマーはさらに膨潤するので活性
物質の放出速度へのブースト（boost）は、この
速度が減少し始める時点で与えられる。 プロスタグランジンおよび同様の活性を有する
物質の場合、約48時間まで、特に約18〜24時間に
わたる活性物質の大きな割合の放出は堕胎薬また
は分娩誘発剤に適当なものであるが、他の場合は
より長い時間、例えば３日まであるいは10日まで
が望ましい。 本発明による組成物の薬学的有用性の領域、例
えばプロスタグランジンまたは病原菌に対して活
性を有する物質と共に関連した作用を示す物質の
使用は、活性物質の腟内投与に特に適しており、
この場合ペツサリーが特に有用である。 湿潤ポリマー・キヤリヤーからの放出様式は、
該キヤリヤーをある特別な状況において用いても
よいことを意味する。毎日少量の薬剤を身体へ放
出させることが要求される疾病の治療における場
合がこの例である。ヒトの体温は一日を通して変
化しており、その変化は一般に周期的である。ポ
リマーの膨潤度は温度に依存するので、適当な薬
剤溶液を吸収する膨潤ポリマー・キヤリヤーは身
体内に移植してもよく、該ポリマーは体温変動に
応じて収縮し、膨潤する。収縮期間、即ち温度上
昇期間中は、吸収された薬剤の増加部分はポリマ
ー・キヤリヤーから血流内へ放出され、薬剤は毎
日周期的に投与される。 本発明による制御された放出組成物に取り込ま
れるプロスタグランジンの濃度は一般に非常に低
く、典型的には1.0％以下である。0.6％〜0.2％の
濃度が典型的であり、0.05％またはそれ以下の濃
度の組成物は臨床的に活性である。 本発明による制御された放出組成物へ取り込む
活性物質の濃度は非常に高い値から非常に低い値
まで変化させることができる。従つて、液状の生
物学的活性物質、例えばポリマーを1000pph以上
に膨潤させるｍ−クレゾールを用いてポリマーを
膨潤させるならば、活性種は放出組成物を90％以
上含むことができる。1000pphまで膨潤し、薬剤
を25％含有する液体は乾燥ポリマー内に薬剤を70
％以上取り込ませ、30％〜70％の取り込みが一般
に得られる。もつと少ない取り込み、例えば1.0
〜0.5％も容易に達成される。 ポリマーの可能な高膨潤度および自然な体温周
期でおこる小さな温度差は、長い期間にわたつて
毎日少量の薬剤を確実に体内へ放出させることを
可能にし、従つてこの特徴は例えば水に対する溶
解度が低く長時間作用する避妊薬の領域で重要で
ある。 本発明による制御された乾燥形態の放出組成物
は、プロスタグランジンのような潜在的に不安定
な化合物を結晶性マトリツクス内へ取り込むこと
によつて該化合物の貯蔵安定性に有益な効果を及
ぼすことに関しても重要である。 本発明に使用するポリマー・キヤリヤーの活性
物質の配合における一般的な利点は、このような
目的のための当該分野で周知の他のポリマーと比
べて次のように要約される。このポリマーは水お
よびある範囲の有機溶媒に実質上不溶の非直線で
架橋された高当量系であり、該系は水および非水
溶媒により高い膨潤度を示し、乾燥形態でも湿潤
形態でも強靭な物質を形成する（もつとも後者の
場合の強靭度は当然劣る）。ポリマー・キヤリヤ
ーは乾燥ゲル中に存在する結晶化度または湿潤ポ
リマーを用いて得られる離液効果によつて制御さ
れる良好な放出様式を示す。 従つて本発明はさらに活性物質、およびウレタ
ン基を通して架橋されたポリエチレンオキシドを
含みかつ乾燥形態では結晶化度を有し湿潤形態で
は離液を示す特性を有するポリマー・キヤリヤー
を含有する制御された放出組成物が含まれる。
「離液」という用語は水性媒体中０℃での膨潤度
が100℃におけるよりも実質上高くなる特性を意
味する。 本発明の以下の実施例によつて説明する。 ポリマーの調製 実施例 １ ポリエチレンオキシド／メタンジフエニルジイ
ソシアネート／トリメチロールプロパンポリマ
ー ポリエチレングリコール（PEG6000：ICI市販
品）を溶融し、80℃のチヤコール・カラムを通し
て酸性不純物を除去する。次いで水分の除去を補
助するため溶融物に乾燥窒素を吹き込みながら真
空下120℃で６時間生成物を乾燥する。ASTM
〔アメリカン・ソサイアテイー・フオー・テステ
イング・マテリアルズ（American Society for
Testing Materials）〕便覧D1638，67T，93〜
118番に記載された方法によつてヒドロキシル価
および酸価を測定してそれぞれ18.85および0.70
を得る（酸価を用いて補正したヒドロキシル価＝
19.55）。この補正されたヒドロキシル価を用いて
生成物6000グラムに対する４，4′−ジフエニル−
メタンジイソシアネート（MDI）の化学量論的
当量を計算すると1.05モルまたは262.5ｇである。 精製されたPEG6000（280.04ｇ）は、真空下
（１mmHg）80℃で６時間乾燥した後デシケーター
内に保存した２−エチル−２−ヒドロキシメチル
プロパン−１，３−ジオール〔トリメチロールプ
ロパン（TMP）：BDH市販品〕を用い、丸底フ
ラスコ内において80℃で処理した。純粋な溶融
MDI（ICIの市販品を２mmHgで蒸留して精製した
もの）をグリコール混合物に添加する。混合物全
体を15秒間簡単に撹拌し、２分間脱気した後適当
に前加熱した型へ注ぎ込み、オーブン内で加熱し
て硬化する。硬化ポリマー（不透明な白色塊）は
水分のない状態で保存する。 異なつたポリマーの調製にはTMPをいくつか
のモル比で使用する。TMPの各々の量は3.13ｇ、
4.695ｇおよび6.26ｇ（0.5，0.75および1.0モル比）
である。各々の場合に使用するMDIの量はPEO
に関しては1.05モル比で、トリオールに関しては
1.5モル比である。従つてその量はトリオール／
PEOのモル比に応じて変化し、PEOに対するト
リオールのモル比0.5、0.75および1.0に対して
MDIはそれぞれ21.15ｇ、25.5ｇおよび29.75ｇ
（PEOに対するモル比は1.8、2.175および2.55）で
ある。 実施例 ２ ポリエチレンオキシド／メタンジフエニルジイ
ソシアネート／１，２，６−ヘキサントリオー
ルポリマー 以下の反応物を用いる以外はPEO／MDI／
TMPポリマーについての前記手順に従う。 ポリエチレングリコール（PEG6000） 313.41ｇ １，２，６−ヘキサントリオール
6.7ｇ（モル比１） ４，4′−ジフエニルメタンジイソシアネート
33.3ｇ（モル比2.55） 全く同様にして硬化ポリマーを得る。 実施例 ３ ポリエチレンオキシド／メタンジフエニルジイ
ソシアネート／フロログルシノールポリマー 以下の反応物を用いる以外はPEO／MDI／
TMPポリマーについての前記手順に従う。 ポリエチレングリコール（PEG6000） 301.4ｇ フロログルシノール 63.29ｇ（モル比１） ４，4′−ジフエニルメタンジイソシアネート
32.023ｇ（モル比2.55） 全く同様にして硬化ポリマーを得る。 実施例 ４ ポリエチレンオキシド／メタンジフエニルジイ
ソシアネートポリマー (A) 前記のようにして精製したポリエチレングリ
コール（325.25ｇ；PEG6000）を80℃のビーカ
ー内に入れ、撹拌下に温度を80℃付近に保ちな
がら粗精MDI〔グリコールに対する化学量論的
当量（16.34ｇ）＋4.9ｇ（30％過剰）＝21.24ｇ；
ICIの市販品Suprasec−DM〕をこれに加える。
添加終了後、均一混合物を前加熱した適当な型
へ注ぎ込み、オーブン内で加熱して硬化させ
る。硬化ポリマー（暗褐色塊）を水分の存在し
ない状態で保存する。 (B) PEG6000について述べたようにして精製し
たヒドロキシル基27.11、酸価０（補正ヒドロキ
シル価27.11）のポリエチレングリコール
（PEG4000；ICI市販品）を用いる以外は前記
(A)の手順を繰り返す。 以下の割合の反応物を用いる。 ポリエチレングリコール 251.47ｇ 粗製MDI
22.71ｇ〔化学量論的当量（17.47ｇ）＋30％過
剰量（5.24ｇ）〕 全く同様な方法によつて硬化ポリマーを得る。 以下の実施例５〜７は当量の減少に伴う乾燥ゲ
ル中の結晶化度の減少を示す。すべての場合の調
製法は実施例５の＃ ３に関する以下の手順と同様
である。 １，２，６−ヘキサントリオール1.615ｇをビ
ーカー内の数平均分子量8300のポリエチレンオキ
シド（Carbowax6000；ユニオン・カーバイド市
販品）100ｇに加え、両成分を80℃に保つ。純粋
な溶融MDIをこの混合物に加え、30秒間激しく
撹拌した後、混合物を85℃に前加熱した型内へ注
ぎ込む。この型を85℃のオーブン内に４時間放置
して硬化させる。硬化後、型を冷却し、不透明な
灰色がかつた白色のブロツク状ポリマーを取り出
し、湿気を避けて保存する。
1500以上のポリエチレンオキシドを多官能性イソ
シアネート、例えば２，４および／または２，６
トルエンジイソシアネートのような芳香族ジイソ
シアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシア
ネート、イソホロンジイソシアネート、４，4′−
ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、およ
びシクロヘキシレン１，２−および１，４−ジイ
ソシアネートのような脂肪族ジイソシアネート、
および４，4′−ジフエニルメタンジイソシアネー
トのような芳香族−脂肪族（araliphatic）ジイ
ソシアネート、特に脂肪族ジイソシアネートとの
反応を含むものである。 ジイソシアネートをポリエチレンオキシドと反
応させる場合には付加的な多官能性化合物を反応
物に加えて所望の架橋を得るのが好ましい。トリ
−またはそれ以上の多官能性アミンおよび特にヒ
ドロキシ化合物例えば２−エチル−２−ヒドロキ
シメチルプロパン−１，３−ジオールおよび１，
２，６−ヘキサン−トリオールのような脂肪族ト
リオール、フロログルシノールおよびピロガロー
ルのような芳香族トリオール、および芳香族−脂
肪族トリオールは都合よく使用される。特にトリ
オール１，２，６−ヘキサントリオールは４，
4′−ジフエニルメタンジイソシアネートのような
芳香族−脂肪族ジイソシアネートまたは脂肪族ジ
イソシアネートと関連して用いた場合に特に注目
すべきポリマーを与える。しかしながら、本発明
ポリマーの架橋に適した多数の低分子量ポリオー
ルは剛直および可撓性のウレタンフオーム製造用
に市販されている。このような物質は当該分野の
技術者には周知であり、オキシプロピル化トリオ
ール、テトラオール、糖、ポリエステル等が含ま
れる。一般に、高分子量物質はポリマー・キヤリ
ヤーの調製をより困難にする相溶性
（compatibility）の問題を引きおこすので、低分
子量物質が好ましい。 上述のような付加反応体の合体の別方法とし
て、純品またはジ−およびトリ−イソシアネート
を含有する市販のイソシアネート調製品としての
トリ−またはそれ以上の多官能性イソシアネート
を用いることによつて架橋をおこなつてもよい。
架橋をおこなうさらに別の方法は、過剰のイソシ
アネートを用いておこなうもので、架橋はアロフ
アネート基の形成を通しておこなわれる。さらに
また別の架橋法は遊離のイソシアナト基を有する
多官能性（例えば三官能性）のイソシアネートと
ポリエチレンオキシドとの間のプレポリマーの形
成を伴うもので、該プリポリマーは水の作用で架
橋し置換尿素基を形成する。 ポリマーの調製は所望の架橋型および他の使用
成分に応じてポリエチレンオキシドと多官能性イ
ソシアネートを種々の割合で用いておこなつても
よい。しかしながら一般に、イソシアネートの使
用量はしばしばポリエチレンオキシドの各当量に
対するその当量の0.8〜2.5倍、特にイソシアネー
トの当量の0.9〜1.3倍にする。トリヒドロキシ化
合物または他の類似の架橋誘起剤も種々の割々で
用いてもよいが、トリオールの使用量はしばしば
ポリエチレンオキシドの各モルに対して1/10〜３
モル、特に1/5または1/4〜１または２モルのトリ
オールにする。トリオールまたは類似の化合物を
反応体に含めるときはイソシアネートの使用量は
増加させ、この量は多くの場合前記範囲内にある
が、ポリエチレンオキシドおよびトリオールに関
する量は、ポリエチレンオキシドの各当量に対し
てイソシアネートを0.8〜2.5倍当量、特に0.9〜
1.3倍当量とし、トリオールの各当量に対しても
類似の範囲の量とする。 本発明による制御された放出組成物の配合に使
用する架橋ポリエチレンオキシドの特別な有用性
はこれらのポリマーの特性に関してなされた全く
予期せぬ２つの発見に基づく。 これらの予期せぬ第一の特性は、ポリマーの結
晶性ヒドロゲル形成能である。「ヒドロゲル」と
いう用語は本明細書においては、水によつて溶解
して溶液を形成するのではなくて膨潤するポリマ
ーを示すのに用いるもので、この用語は未膨潤ま
たは乾燥状態あるいは膨潤または湿潤状態でのポ
リマーを示すものにも用いられる。結晶性の線状
ポリエチレンオキシドは既知であるが、高い結晶
度を有するゲルが本発明に用いるポリマーから該
ポリマー中の架橋によつて得られるということは
驚くべきことである。ゲル中の微結晶の存在は膨
潤ゲルの強度に重要な寄与をするばかりでなく、
以下にのべるように乾燥形態のポリマー・キヤリ
ヤーによつて示される該キヤリヤーに組み入れら
れた活性物質に対する好都合な放出パターンの主
要な原因と考えられている。完全な結晶化度は必
要ではなく、実際、線状ポリエチレンオキシドに
関しても一般に得られないということは強調され
るべきである。従つて例えば、以下に詳述するよ
うにしてPEG6000、２−エチル−２−ヒドロキ
シメチルプロパン−１，３−ジオール（0.5モル
比率）および４，４−ジフエニルメタンジイソシ
アネートから調製されるポリマーは、市販の高分
子量線状ポリエチレンオキシドホモポリマーの結
晶化度の約40％の結晶化度（示差走査カロリメト
リーによつて測定）を有しているが、このレベル
はそれ自体驚くべきものである。20℃での結晶化
度の好ましいレベルは類似の標準に関して５％ま
たはそれ以上、例えば10％または20％である。 本発明によつて使用するポリマーの第二の予期
せぬ特性は、水膨潤ポリマーの温度を上昇させた
ときにかなりのレベルで離液（syneresis）挙動
を示すことである。室温において不溶のポリエチ
レンオキシドは水中で膨潤し、その膨潤度は温度
の上昇に伴つて減少することが知られている。本
発明によつて用いられるポリマーは50℃以下の温
度では水自体または水性有機溶媒、例えば水性ア
ルコール溶液またはホルムアミドを吸収して膨潤
し、吸収による膨潤はもとの乾燥体積100あたり
1000まで達し、驚くべきことに膨潤ポリマーは加
熱すると収縮し、吸収液体の一部を放出する。こ
の特性は乾燥形態のポリマー・キヤリヤーの挙動
制御における結晶化度の作用に対するカウンター
パートを提供し、以下に述べるように湿潤形態の
ポリマー・キヤリヤーによつて示される好都合な
放出パターンの原因となるものと考えられる。 乾燥ヒドロゲルの場合に重要な結晶化能および
湿潤ヒドロゲルの場合に重要な離液発現能はいず
れもポリマー・キヤリヤー中のポリエチレンオキ
シドを有する残基の当量に依存する。従つて、十
分に高い当量の存在は、乾燥ゲル中に存在する分
子鎖の結晶化または湿潤ゲル中に存在する水和物
鎖の形成へ導き、後者は該ゲルによつて示される
シネレシス現象の原因と考えられる。両方の特性
は、当量が1000以上、例えば1200、好ましくは
1500以上、例えば1700、1800、またはそれ以上、
就中約2000またはそれ以上、特に2500または3000
あるいはそれ以上のポリエチレンユニツト含有残
基のポリマー・キヤリヤー内存在に依存する。実
際、非常に高い当量が許容され、その上限はこの
ような高い当量のポリエチレンオキシドの有効性
によつて実質上支配され、現在のところ当量が
10000ほどのポリマーも有効である。重要ではな
いが本発明の範囲からは除外されない生成物を与
える結晶化を避けるステツプをとらないならば、
上記当量のポリエチレンオキシド含有残基の使用
が乾燥ヒドロゲル中にある程度の結晶化度の存在
へ導くことは一般的な場合である。架橋剤または
他の成分を高いレベルでくみ入れることによるポ
リマー中のポリエチレンオキシドの割合の減少は
一般に結晶化度のレベルの減少に導き、従つて当
量約1500のポリエチレンオキシドのポリマー中の
重量割合は少なくとも50％、好ましくはそれ以
上、就中70％以上、好都合には75％、80％、85％
または90％、あるいは個々のポリマーに応じてそ
れ以上、例えば96％または98％にするのが好まし
い。 本発明による制御された放出組成物はここで述
べられたポリマー・キヤリヤーおよび通常は該ポ
リマー・キヤリヤー内にくまなく分散させたプロ
スタグランジンを含有する。この種の制御された
放出組成物は身体に種々の効果を及ぼす。例え
ば、これは精神分裂症の治療に有効で、特に
PGE1がそうである。しかしながら、これはヒト
およびヒト以外の雌の生殖系への作用が重要であ
る。この作用により、本発明による制御された放
出組成物は堕胎薬として、分娩誘発、避妊の役割
およびサービカル・インコンピーテンス
（cervical incompetence）の治療、特にヒト以
外の動物の人工授精前の投与において用いられ
る。プロスタグランジン類似体は天然に存在する
ものおよび合成されたもののどちらも重要であ
る。 生殖において重要な天然存在プロスタグランジ
ンはＥ群およびＦ群（例えばPGE1，PGF1〓，
PGE2，PGF2〓，PGE3およびPGF3〓）であり、
PGE2およびPGF2〓が特に重要である。合成プロ
スタグランジン（類似体）の例には特にPGE2お
よびPGF2〓の誘導体が含まれ、臨床的に有望な特
別な誘導体としては15−メチル−PGE2，PDF2〓，
16，16−ジメチル−PGE2，16，16−ジメチル−
PGE2、パラベンズアルデヒドセミカルバゾンエ
ステル、16−フエノキシ−17，18，19，20−テト
ラノール−PGE2、および特に16，16−ジメチル
−トランスΔ2−PGE1が挙げられ、これらは本発
明によつて適当な形、例えばメチルエステルのよ
うなエステルに調製してもよい。特定のプロスタ
グランジンはもちろん特定の適用に対して特に有
用で、PGE2は例えば分娩の誘発においてより有
用であるが、16，16−ジメチルトランスΔ2−
PGE1は堕胎の誘発に対してより有用である。本
発明は、前記化合物と類似であるが修正された特
性、例えばより大きな効力、持続作用、より大き
な特異性を有する新規に調製されたプロスタグラ
ンジン誘導体にも適用でき、これらは堕胎薬とし
て現在知られ使用されている。従つて例えば16−
（３−トリフルオロメチルフエノキシ）−17，18，
19，20−テトラノール−PGF2〓のような排卵抑制
性（luteolytic）プロスタグランジンおよびその
避妊作用はかなり重要である。所望によりポリマ
ー・キヤリヤーは２種またはそれ以上のプロスタ
グランジンを取り込んでもよい。 しかしながら本発明はプロスタグランジンの簡
単な配合に限定されるものではなく、活性物質、
特に生物学的活性物質の配合に幅広く適用でき
る。本発明による組成物に配合してもよい生物学
的活性物質群としては薬剤、静菌剤、殺ウイルス
剤、殺菌剤、局所または皮膚剤および酵素が例示
される。本発明による特に重要な組成物は、生物
学的活性剤として薬剤を少なくとも一種含有する
ものである。 本発明による組成物は獣医科を含む内科および
外科ならびにこれら以外の領域において広範囲に
適用されるものである。 活性物質はしばしばかなりの程度の水に対する
溶解度を有するが、水に溶解し得ることは必要な
ことではない。必要なことは本発明による制御さ
れた放出組成物において活性物質が、活性物質を
取り込むポリマー・キヤリヤーを膨潤させるのに
用いられる水または有機溶媒中で所望の濃度（生
物学的活性物質の場合にはこの活性に関係する）
まで溶解することである。 本発明による制御された放出組成物に用いても
よい薬剤の特定の一群にはプロスタグランジン以
外の堕胎剤、催眠剤、鎮静剤、トランキライザ
ー、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、けいれ
ん防止剤、筋肉弛緩剤、抗腫瘍剤（例えば悪性腫
瘍の治療に用いるもの）、局所麻酔剤、抗パーキ
ンソン病剤、局所または皮膚剤、利尿剤（例えば
ヨウ化カリウムのようなカリウムを含有するも
の）、プロスタグランジンを含有する製剤以外の
精神病治療用製剤（例えば躁うつ病の治療に用い
るリチウム含有製剤）、鎮痙剤、抗潰瘍剤、抗真
菌剤（例えばメトロニダゾール、駆虫剤および他
の抗菌剤）を含む病原体感染治療用の種々の物質
を含有する製剤、抗マラリア剤、心血管剤、ホル
モン（例えばアンドロジエンホルモン、エストロ
ジエンホルモンおよび月経前期ホルモン、特にエ
ストラジオールのようなステロイド）を含有する
製剤、交感神経剤、血糖降下剤、避妊薬、栄養
剤、種々の活性型の酵素（例えばキモトロプシ
ン）を含有する製剤、鎮痛剤（例えばアスピリ
ン）を含有する製剤、抗線虫剤を含む多くの他の
作用型を有する剤、および獣医科で用いられる他
の剤等が含まれる。 プロスタグランジンおよび任意の活性物質は分
散形態のポリマー中に取り込んでもよいが、より
好ましくは適当な物理的形態に形成された後のポ
リマー・キヤリヤー中に取り込む。従つて、生物
学的活性物質の通常の取り込み法は、適当な物理
形態のポリマーを、取り込むべき物質を含有する
溶液を用いて膨潤させるものである。この溶液は
しばしば水溶液であつてもよいが、有機溶媒例え
ばエチルアルコールのようなアルコールを混合し
て活性物質を溶解し、このような混合物の膨潤特
性を改良してもよく、また場合によつては完全な
非水有機溶媒例えばクロロホルム、エタノール／
クロロホルム、テトラヒドロナフタレン、ニトロ
ベンゼン、メチルベンゾエート、ブチロラクトン
またはベンジルアルコールを用いてもよい。膨潤
および活性物質の吸収後、放出組成物は乾燥して
溶媒を除去してもよく、また膨潤形態で用いても
よい。膨潤法および特に元の体積に対する膨潤割
合は、放出組成物を使用前に乾燥しても該組成物
の生物体内でのその後の挙動にきわめて重要な効
果を及ぼす。例えば、プロスタグランジンを膨潤
によつて元の乾燥体積100部あたり400部のレベル
まで取り込むと、放出組成物のプロスタグランジ
ン含量の60〜70％が放出され、適当な条件下では
24時間にわたつてほぼ一次的な（linear）放出速
度がみられる。プロスタグランジンの取り込み中
に膨潤度を元の乾燥体積100部あたり1000部まで
増加させると、生体内で放出されるプロスタグラ
ンジンの含量割合は約50％まで減少する。従つ
て、生物学的活性物質を取り込む間の膨潤度は元
の乾燥体積100部あたり150〜700部、特に200〜
500部の範囲にするのが好ましい。 先に指摘したように、本発明で用いるポリマー
は最初は乾燥状態または膨潤状態で用いてもよい
ヒドロゲルであつて、放出様式は各場合で相違す
る。乾燥結晶性ゲルは、ゴム状ゲルによつては得
られない特別な性質を有しており、例えば円筒状
のゲル・ペツサリーは体液によつて膨潤される
と、結晶性コアの周囲に膨潤またはゴム状形態の
外殻が形成される。これによつて特別な利点が得
られる。 第一に、ゴム状ゲルを用いる場合の通常のかな
り急激な指数関数的またはｔ−１／２に従う減少に 比べて、活性物質のより均一な放出が生物体内に
おいて長期間にわたつて一般に得られる。さら
に、活性物質が良好な水に対する溶解度を有して
いるならば、放出パターンは放出組成物の全体の
性質というよりもポリマー・キヤリヤーの性質に
よつて十分に制御されるので、特別な放出速度を
得るためのこの種の放出組成物の配合はかなり単
純化される。水に対する溶解度がより低い活性物
質の場合の放出は個々の物質により依存するかも
しれない。 湿潤ゲルは、温度が活性物質が保存された温度
よりも上昇するためポリマー・キヤリヤーが溶媒
および活性物質を放出して脱膨潤する結果とし
て、放出組成物から活性物質を放出することによ
つて生物体内で明確な作用をする。このためには
活性物質の取り込みと保存を、ポリマー・キヤリ
ヤーを使用に供する温度以下でおこなうことの必
要性が認められるであろう。従つて例えば活性物
質が薬剤の場合は、ポリマーは20℃またはそれ以
下、例えば０℃または−19℃の温度で薬剤溶液を
用いて処理し、所望の膨潤度と活性物質のとり込
みをおこなうのが好都合である。このようにして
形成された放出組成物は患者に投与されると体温
（ヒトの場合は約37℃）まで昇温し、ポリマーは
溶媒と活性物質を放出して収縮する。膨潤ゲルの
安定性に係わる問題が生ずる場合には、膨潤を使
用直前におこなうことができる。 本発明はさらに活性物質を、ポリエチレンオキ
シドを含有しかつウレタン基を通して架橋された
当量1000以上、好ましくは1500以上の残基を有す
るポリマー・キヤリヤーに、活性物質を含有する
液状媒体を用いて該ポリマーをある温度で膨潤さ
せることによつて取り込み、次いで膨潤ポリマー
を該温度よりも高い第二の温度条件下で使用して
液状媒体と活性物質を膨潤ポリマーから放出させ
ることを含む方法にも関する。さらにまた本発明
は生物学的活性物質、およびポリエチレンオキシ
ドおよびウレタン基を通して架橋された当量1000
以上、好ましくは1500以上の残基を有するポリマ
ー・キヤリヤーを含む結晶形態および／または膨
潤形態の組成物をヒトまたはヒト以外の動物患者
に投与する方法にも関する。 ある場合には水で抽出可能な物質をポリマーか
ら除去することが望ましく、これについては先に
言及した。離液効果はこれをおこなうのに特に適
した方法を提供するもので、重い膨潤ポリマーを
オーブン内で乾燥する際に遭遇する問題、例えば
形成されたポリマーのクラツキングを回避する。
従つて、形成されたポリマーは水または水性溶媒
を用いて100℃以下、例えば約37℃で処理しても
よく、膨潤ポリマーは同一の媒体、例えば100℃
の沸騰水中で加熱し、溶媒および溶解された可溶
性物質を放出させて収縮させてもよい。最終的な
乾燥オーブン内でおこない、次いで活性物質をポ
リマー内で取り入れてもよい。 ポリマー・キヤリヤーの物理的形態を含むポリ
マー・キヤリヤーへの生物学的活性物質の取り込
み操作の詳細な内容は、所望の放出特性を得るよ
うに適宜選定される。ポリマー・キヤリヤーはフ
イルムまたは粉末として用いてもよいが、通常は
成形体、例えば中空または空洞シリンダー、球
体、錠剤、またはスラブにして用い、形状または
その寸法は適当に選定すればよい。主要な目的は
適当な時間にわたつて活性物質の大部分、例えば
80％または90％を放出するように制御することで
ある。実質上一定の速度での放出、即ちほぼ一次
的な放出（linear release）はある場合、例えば
プロスタグランジンを堕胎薬として用いる場合に
は適当な目標であり、これは、本発明による乾燥
形態のポリマー・キヤリヤーがスラブまたは平た
いシート状の場合にかなりの程度で達成される。 しかしながら、開放孔を有するポリマー・キヤ
リヤー、例えば中空シリンダーまたは一個または
それ以上の孔または中空を有するスラブを用いて
普通でない放出をおこなつてもよい。このような
ポリマー・キヤリヤーの放出様式は経時的な極大
を経ておこなわれる。放出様式のこのような幾何
学的制御は改良された放出様式を達成し、これを
制御するという非常に有用な付加的手段を提供す
る。 しかしながら本発明で用いるポリマーは、出来
るだけ長くほぼ一次的な放出速度を維持する補助
となる挙動を、膨潤の上限においても一般に示
す。従つて驚くべきことには、約10倍に膨潤した
ポリマーは典型的にはわずかに約９倍の膨潤度ま
で自然に収縮する。乾燥ポリマーは使用中に膨潤
し、また湿潤ポリマーはさらに膨潤するので活性
物質の放出速度へのブースト（boost）は、この
速度が減少し始める時点で与えられる。 プロスタグランジンおよび同様の活性を有する
物質の場合、約48時間まで、特に約18〜24時間に
わたる活性物質の大きな割合の放出は堕胎薬また
は分娩誘発剤に適当なものであるが、他の場合は
より長い時間、例えば３日まであるいは10日まで
が望ましい。 本発明による組成物の薬学的有用性の領域、例
えばプロスタグランジンまたは病原菌に対して活
性を有する物質と共に関連した作用を示す物質の
使用は、活性物質の腟内投与に特に適しており、
この場合ペツサリーが特に有用である。 湿潤ポリマー・キヤリヤーからの放出様式は、
該キヤリヤーをある特別な状況において用いても
よいことを意味する。毎日少量の薬剤を身体へ放
出させることが要求される疾病の治療における場
合がこの例である。ヒトの体温は一日を通して変
化しており、その変化は一般に周期的である。ポ
リマーの膨潤度は温度に依存するので、適当な薬
剤溶液を吸収する膨潤ポリマー・キヤリヤーは身
体内に移植してもよく、該ポリマーは体温変動に
応じて収縮し、膨潤する。収縮期間、即ち温度上
昇期間中は、吸収された薬剤の増加部分はポリマ
ー・キヤリヤーから血流内へ放出され、薬剤は毎
日周期的に投与される。 本発明による制御された放出組成物に取り込ま
れるプロスタグランジンの濃度は一般に非常に低
く、典型的には1.0％以下である。0.6％〜0.2％の
濃度が典型的であり、0.05％またはそれ以下の濃
度の組成物は臨床的に活性である。 本発明による制御された放出組成物へ取り込む
活性物質の濃度は非常に高い値から非常に低い値
まで変化させることができる。従つて、液状の生
物学的活性物質、例えばポリマーを1000pph以上
に膨潤させるｍ−クレゾールを用いてポリマーを
膨潤させるならば、活性種は放出組成物を90％以
上含むことができる。1000pphまで膨潤し、薬剤
を25％含有する液体は乾燥ポリマー内に薬剤を70
％以上取り込ませ、30％〜70％の取り込みが一般
に得られる。もつと少ない取り込み、例えば1.0
〜0.5％も容易に達成される。 ポリマーの可能な高膨潤度および自然な体温周
期でおこる小さな温度差は、長い期間にわたつて
毎日少量の薬剤を確実に体内へ放出させることを
可能にし、従つてこの特徴は例えば水に対する溶
解度が低く長時間作用する避妊薬の領域で重要で
ある。 本発明による制御された乾燥形態の放出組成物
は、プロスタグランジンのような潜在的に不安定
な化合物を結晶性マトリツクス内へ取り込むこと
によつて該化合物の貯蔵安定性に有益な効果を及
ぼすことに関しても重要である。 本発明に使用するポリマー・キヤリヤーの活性
物質の配合における一般的な利点は、このような
目的のための当該分野で周知の他のポリマーと比
べて次のように要約される。このポリマーは水お
よびある範囲の有機溶媒に実質上不溶の非直線で
架橋された高当量系であり、該系は水および非水
溶媒により高い膨潤度を示し、乾燥形態でも湿潤
形態でも強靭な物質を形成する（もつとも後者の
場合の強靭度は当然劣る）。ポリマー・キヤリヤ
ーは乾燥ゲル中に存在する結晶化度または湿潤ポ
リマーを用いて得られる離液効果によつて制御さ
れる良好な放出様式を示す。 従つて本発明はさらに活性物質、およびウレタ
ン基を通して架橋されたポリエチレンオキシドを
含みかつ乾燥形態では結晶化度を有し湿潤形態で
は離液を示す特性を有するポリマー・キヤリヤー
を含有する制御された放出組成物が含まれる。
「離液」という用語は水性媒体中０℃での膨潤度
が100℃におけるよりも実質上高くなる特性を意
味する。 本発明の以下の実施例によつて説明する。 ポリマーの調製 実施例 １ ポリエチレンオキシド／メタンジフエニルジイ
ソシアネート／トリメチロールプロパンポリマ
ー ポリエチレングリコール（PEG6000：ICI市販
品）を溶融し、80℃のチヤコール・カラムを通し
て酸性不純物を除去する。次いで水分の除去を補
助するため溶融物に乾燥窒素を吹き込みながら真
空下120℃で６時間生成物を乾燥する。ASTM
〔アメリカン・ソサイアテイー・フオー・テステ
イング・マテリアルズ（American Society for
Testing Materials）〕便覧D1638，67T，93〜
118番に記載された方法によつてヒドロキシル価
および酸価を測定してそれぞれ18.85および0.70
を得る（酸価を用いて補正したヒドロキシル価＝
19.55）。この補正されたヒドロキシル価を用いて
生成物6000グラムに対する４，4′−ジフエニル−
メタンジイソシアネート（MDI）の化学量論的
当量を計算すると1.05モルまたは262.5ｇである。 精製されたPEG6000（280.04ｇ）は、真空下
（１mmHg）80℃で６時間乾燥した後デシケーター
内に保存した２−エチル−２−ヒドロキシメチル
プロパン−１，３−ジオール〔トリメチロールプ
ロパン（TMP）：BDH市販品〕を用い、丸底フ
ラスコ内において80℃で処理した。純粋な溶融
MDI（ICIの市販品を２mmHgで蒸留して精製した
もの）をグリコール混合物に添加する。混合物全
体を15秒間簡単に撹拌し、２分間脱気した後適当
に前加熱した型へ注ぎ込み、オーブン内で加熱し
て硬化する。硬化ポリマー（不透明な白色塊）は
水分のない状態で保存する。 異なつたポリマーの調製にはTMPをいくつか
のモル比で使用する。TMPの各々の量は3.13ｇ、
4.695ｇおよび6.26ｇ（0.5，0.75および1.0モル比）
である。各々の場合に使用するMDIの量はPEO
に関しては1.05モル比で、トリオールに関しては
1.5モル比である。従つてその量はトリオール／
PEOのモル比に応じて変化し、PEOに対するト
リオールのモル比0.5、0.75および1.0に対して
MDIはそれぞれ21.15ｇ、25.5ｇおよび29.75ｇ
（PEOに対するモル比は1.8、2.175および2.55）で
ある。 実施例 ２ ポリエチレンオキシド／メタンジフエニルジイ
ソシアネート／１，２，６−ヘキサントリオー
ルポリマー 以下の反応物を用いる以外はPEO／MDI／
TMPポリマーについての前記手順に従う。 ポリエチレングリコール（PEG6000） 313.41ｇ １，２，６−ヘキサントリオール
6.7ｇ（モル比１） ４，4′−ジフエニルメタンジイソシアネート
33.3ｇ（モル比2.55） 全く同様にして硬化ポリマーを得る。 実施例 ３ ポリエチレンオキシド／メタンジフエニルジイ
ソシアネート／フロログルシノールポリマー 以下の反応物を用いる以外はPEO／MDI／
TMPポリマーについての前記手順に従う。 ポリエチレングリコール（PEG6000） 301.4ｇ フロログルシノール 63.29ｇ（モル比１） ４，4′−ジフエニルメタンジイソシアネート
32.023ｇ（モル比2.55） 全く同様にして硬化ポリマーを得る。 実施例 ４ ポリエチレンオキシド／メタンジフエニルジイ
ソシアネートポリマー (A) 前記のようにして精製したポリエチレングリ
コール（325.25ｇ；PEG6000）を80℃のビーカ
ー内に入れ、撹拌下に温度を80℃付近に保ちな
がら粗精MDI〔グリコールに対する化学量論的
当量（16.34ｇ）＋4.9ｇ（30％過剰）＝21.24ｇ；
ICIの市販品Suprasec−DM〕をこれに加える。
添加終了後、均一混合物を前加熱した適当な型
へ注ぎ込み、オーブン内で加熱して硬化させ
る。硬化ポリマー（暗褐色塊）を水分の存在し
ない状態で保存する。 (B) PEG6000について述べたようにして精製し
たヒドロキシル基27.11、酸価０（補正ヒドロキ
シル価27.11）のポリエチレングリコール
（PEG4000；ICI市販品）を用いる以外は前記
(A)の手順を繰り返す。 以下の割合の反応物を用いる。 ポリエチレングリコール 251.47ｇ 粗製MDI
22.71ｇ〔化学量論的当量（17.47ｇ）＋30％過
剰量（5.24ｇ）〕 全く同様な方法によつて硬化ポリマーを得る。 以下の実施例５〜７は当量の減少に伴う乾燥ゲ
ル中の結晶化度の減少を示す。すべての場合の調
製法は実施例５の＃ ３に関する以下の手順と同様
である。 １，２，６−ヘキサントリオール1.615ｇをビ
ーカー内の数平均分子量8300のポリエチレンオキ
シド（Carbowax6000；ユニオン・カーバイド市
販品）100ｇに加え、両成分を80℃に保つ。純粋
な溶融MDIをこの混合物に加え、30秒間激しく
撹拌した後、混合物を85℃に前加熱した型内へ注
ぎ込む。この型を85℃のオーブン内に４時間放置
して硬化させる。硬化後、型を冷却し、不透明な
灰色がかつた白色のブロツク状ポリマーを取り出
し、湿気を避けて保存する。
【表】
【表】
【表】
【表】
以下の実施例８および９は脂肪族ジイソシアネ
ートを用いるポリマーの調製を示す。これらはヘ
キサメチレンジイソシアネート〔バイヤー
（Bayer）市販品〕およびメタンジシクロヘキサ
ンジイソシアネート〔Hylene Ｗ；デユ・ポン
（Du Pont）市販品〕である。反応時間を短縮さ
せるために触媒としてFeCl3（0.4〜0.6％ｗ／ｗ）
を用いた。
ートを用いるポリマーの調製を示す。これらはヘ
キサメチレンジイソシアネート〔バイヤー
（Bayer）市販品〕およびメタンジシクロヘキサ
ンジイソシアネート〔Hylene Ｗ；デユ・ポン
（Du Pont）市販品〕である。反応時間を短縮さ
せるために触媒としてFeCl3（0.4〜0.6％ｗ／ｗ）
を用いた。
【表】
【表】
実施例 10
プロスタグランジンPGE2を取り込んだポリマ
ー (A) モル比0.75のTMPを用いて実施例１のよう
にして調製したポリマーのシリンダー状物を実
施例１に記載したようにして製造する。このシ
リンダー状物はエタノール水溶液による抽出操
作には付さずに、直接エタノール／水混合液
（７：3w／ｗ）20ｇ中に3H標識PGE2（約
10μCi）17.1mgを含む溶液を用いて室温で24時
間処理する。シリンダー状物の典型的な重量増
加は3.52ｇ（乾燥重量：0.71ｇ，湿潤重量：
4.23ｇ）であり、これはシリンダー状物１個あ
たりPGE23.03mgの取り込みに相当する。（膨潤
に使用した溶液の3H活性はつねに一定に保た
れる。）膨潤シリンダー状物は室温真空下で48
時間乾燥する。 3H活性を測定することによる乾燥シリンダ
ー状物からPH7.4の燐酸塩緩衝液へのPGE2の放
出に関する試験管内試験は、該薬剤の放出に対
して典型的には20時間のオーダーの半減期を示
したが、正確な値はシリンダー状物の寸法に左
右される。 (B) PGE2溶液を用いて24時間処理して得られた
膨潤シリンダー状物を乾燥せずに直接にPH7.4
の燐酸塩緩衝液へのPGE2の放出試験に供する
以外は(A)に記載の手順に従う。この場合の典型
的な半減期は10時間のオーダーである。 上記手順の変形法では、前記ポリマー(2)〜(4)の
１種でポリマー(1)を置き換える。 実施例 11 プロスタグランジン16，16−ジメチル−PGE1
メチルエステルを取り込んだポリマー モル比0.75のTMPを用い実施例１のようにし
て調製したポリマーのシリンダー状物を実施例１
に記載したようにして調製する。このシリンダー
状物はエタノール水溶液による抽出操作に付さ
ず、直接クロロホルム／エタノール混合液（１：
1w／ｗ）４ｇ中に3H（約0.5μCi）で標識した16，
16−ジメチル−トランスΔ2−PGE1を２mg含有す
る溶液を用いて室温で24時間処礼する。シリンダ
ー状物の典型的な重量増加は2.05ｇ（乾燥重量：
0.72ｇ，湿潤重量：2.77ｇ）であり、これはシリ
ンダー状物１個あたり16，16−ジメチル−トラン
スΔ2−PGE1メチルエステル1.03mgの取り込みに
相当する。膨潤シリンダー状物は酸素を含まない
窒素気流中室温で48時間乾燥する。 3H活性を測定することによる乾燥シリンダー
状物からPH7.4の燐酸塩緩衝液へのプロスタグラ
ンジンの放出に関する試験管内試験は典型的には
95時間のオーダーの半減期を示すが、正確な値は
シリンダー状物の寸法に左右される。 上記手順の変形法では、ポリマー(2)〜(4)の１種
でポリマー(1)を置き換える。 実施例 12 プロスタグランジンPGE2を取り込んだポリマ
ー PEG8300（またはCarbowax6000）１モル、１，
２，６−ヘキサントリオール１モルおよび等モル
量のMDIを用いる以外は実施例２に記載したよ
うにして調製したポリマーのブロツクを厚さ2.6
mmの薄片に切断する。幅10mm、長さ30mmのストリ
ツプを該薄片から切り取り、角はひし形に削つて
平均重量0.92ｇのペツサリーとする。溶解性の抽
出可能な物質は37℃で３日間にわたり定期的に置
き換えられた蒸留水中で膨潤させることによつて
除去する（245nmでのUVスペクトロフオトメー
ターによつて抽出物を分析すると一日あたり0.5
％以下となる）。次いで水を沸騰させて殺菌し、
試料を離液させ、次いで空気乾燥し、最後に一定
の重量になるまで室温真空下で乾燥する。 プロスチンE2 19.08ｇを脱水エタノール中１％
ｗ／ｖ溶液に秤量する。これは24.15ml、従つて
PGE20.2415ｇに相当する。さらにエタノール
55.31ｇを添加し、次いでクロロホルム54.39ｇを
加え、CHCl3／C2H5OH混合液（１／１，ｗ／
ｗ）を溶媒とする溶液108.78ｇ中にPGE2241.5mg
を含有するようにする。 ペツサリー25個（2.6mm×10mm×30mm；総重量
23.02ｇ）をポリエチレン袋に入れる。膨潤溶液
を加えて袋を密閉する。ペツサリーをPGE2溶液
中で20時間膨潤させ、ほとんどすべての溶液をポ
リマーに吸収させる。袋を開封し、膨潤したペツ
サリーを取り出して秤量する。溶液の取り込み量
は104.75ｇで、平均のPGE2含量はペツサリー１
個あたり9.3mgである。 膨潤ペツサリーは室温真空下で乾燥する。 乾燥ペツサリーからのPGE2の放出 1μCiの3Hで標識したPGE2を用いて同様なペツ
サリーを調製し、乾燥ペツサリーからPH7.4（37
℃）の燐酸塩緩衝液へのPGE2の放出を、新鮮な
緩衝液によつて規則的な時間間隔で取り換えられ
る緩衝溶液の3H活性を測定することによつて試
験管内で調べた。このポリマー中のPGE2の半減
期t1/2は７時間である。 この結果、および異なつた厚さのペツサリーを
用いた他の調製品からの結果は、以下の表からわ
かるようにポリマー中のPGE2の半減期が厚さに
直接比例することを示した。
ー (A) モル比0.75のTMPを用いて実施例１のよう
にして調製したポリマーのシリンダー状物を実
施例１に記載したようにして製造する。このシ
リンダー状物はエタノール水溶液による抽出操
作には付さずに、直接エタノール／水混合液
（７：3w／ｗ）20ｇ中に3H標識PGE2（約
10μCi）17.1mgを含む溶液を用いて室温で24時
間処理する。シリンダー状物の典型的な重量増
加は3.52ｇ（乾燥重量：0.71ｇ，湿潤重量：
4.23ｇ）であり、これはシリンダー状物１個あ
たりPGE23.03mgの取り込みに相当する。（膨潤
に使用した溶液の3H活性はつねに一定に保た
れる。）膨潤シリンダー状物は室温真空下で48
時間乾燥する。 3H活性を測定することによる乾燥シリンダ
ー状物からPH7.4の燐酸塩緩衝液へのPGE2の放
出に関する試験管内試験は、該薬剤の放出に対
して典型的には20時間のオーダーの半減期を示
したが、正確な値はシリンダー状物の寸法に左
右される。 (B) PGE2溶液を用いて24時間処理して得られた
膨潤シリンダー状物を乾燥せずに直接にPH7.4
の燐酸塩緩衝液へのPGE2の放出試験に供する
以外は(A)に記載の手順に従う。この場合の典型
的な半減期は10時間のオーダーである。 上記手順の変形法では、前記ポリマー(2)〜(4)の
１種でポリマー(1)を置き換える。 実施例 11 プロスタグランジン16，16−ジメチル−PGE1
メチルエステルを取り込んだポリマー モル比0.75のTMPを用い実施例１のようにし
て調製したポリマーのシリンダー状物を実施例１
に記載したようにして調製する。このシリンダー
状物はエタノール水溶液による抽出操作に付さ
ず、直接クロロホルム／エタノール混合液（１：
1w／ｗ）４ｇ中に3H（約0.5μCi）で標識した16，
16−ジメチル−トランスΔ2−PGE1を２mg含有す
る溶液を用いて室温で24時間処礼する。シリンダ
ー状物の典型的な重量増加は2.05ｇ（乾燥重量：
0.72ｇ，湿潤重量：2.77ｇ）であり、これはシリ
ンダー状物１個あたり16，16−ジメチル−トラン
スΔ2−PGE1メチルエステル1.03mgの取り込みに
相当する。膨潤シリンダー状物は酸素を含まない
窒素気流中室温で48時間乾燥する。 3H活性を測定することによる乾燥シリンダー
状物からPH7.4の燐酸塩緩衝液へのプロスタグラ
ンジンの放出に関する試験管内試験は典型的には
95時間のオーダーの半減期を示すが、正確な値は
シリンダー状物の寸法に左右される。 上記手順の変形法では、ポリマー(2)〜(4)の１種
でポリマー(1)を置き換える。 実施例 12 プロスタグランジンPGE2を取り込んだポリマ
ー PEG8300（またはCarbowax6000）１モル、１，
２，６−ヘキサントリオール１モルおよび等モル
量のMDIを用いる以外は実施例２に記載したよ
うにして調製したポリマーのブロツクを厚さ2.6
mmの薄片に切断する。幅10mm、長さ30mmのストリ
ツプを該薄片から切り取り、角はひし形に削つて
平均重量0.92ｇのペツサリーとする。溶解性の抽
出可能な物質は37℃で３日間にわたり定期的に置
き換えられた蒸留水中で膨潤させることによつて
除去する（245nmでのUVスペクトロフオトメー
ターによつて抽出物を分析すると一日あたり0.5
％以下となる）。次いで水を沸騰させて殺菌し、
試料を離液させ、次いで空気乾燥し、最後に一定
の重量になるまで室温真空下で乾燥する。 プロスチンE2 19.08ｇを脱水エタノール中１％
ｗ／ｖ溶液に秤量する。これは24.15ml、従つて
PGE20.2415ｇに相当する。さらにエタノール
55.31ｇを添加し、次いでクロロホルム54.39ｇを
加え、CHCl3／C2H5OH混合液（１／１，ｗ／
ｗ）を溶媒とする溶液108.78ｇ中にPGE2241.5mg
を含有するようにする。 ペツサリー25個（2.6mm×10mm×30mm；総重量
23.02ｇ）をポリエチレン袋に入れる。膨潤溶液
を加えて袋を密閉する。ペツサリーをPGE2溶液
中で20時間膨潤させ、ほとんどすべての溶液をポ
リマーに吸収させる。袋を開封し、膨潤したペツ
サリーを取り出して秤量する。溶液の取り込み量
は104.75ｇで、平均のPGE2含量はペツサリー１
個あたり9.3mgである。 膨潤ペツサリーは室温真空下で乾燥する。 乾燥ペツサリーからのPGE2の放出 1μCiの3Hで標識したPGE2を用いて同様なペツ
サリーを調製し、乾燥ペツサリーからPH7.4（37
℃）の燐酸塩緩衝液へのPGE2の放出を、新鮮な
緩衝液によつて規則的な時間間隔で取り換えられ
る緩衝溶液の3H活性を測定することによつて試
験管内で調べた。このポリマー中のPGE2の半減
期t1/2は７時間である。 この結果、および異なつた厚さのペツサリーを
用いた他の調製品からの結果は、以下の表からわ
かるようにポリマー中のPGE2の半減期が厚さに
直接比例することを示した。
【表】
十分に膨潤したペツサリーからのPGE2の放出
十分に膨潤したペツサリーからPH7.4（37℃）の
燐酸塩緩衝液へのPGE2の放出を調べるため、
PGE211mgおよび1μCiの3HPGE2を含む
C2H5OH0.09ｇを含有するプロスチンE2の１％
ｗ／vC2H5OH溶液0.87ｇに水3.56ｇを加えた
PGE2のエタノール／水溶液中でポリマーを膨潤
させる。ポリマーの薄片（3.1mm×10mm×30mm；
1.13ｇ）を、ポリエチレン袋に入れた水／エタノ
ール（3.7／１，ｗ／ｗ）を溶媒として調製した
PGE2溶液中に加える。この袋を密閉し、ポリマ
ーを20時間膨潤させる。膨潤したポリマー薄片を
取り出し、表面をテイツシユで払拭乾燥して秤量
する。溶液の取り込み量は4.44ｇ、即ちPGE2の
ほとんどすべてが膨潤ゲル内に含まれる。ペツサ
リーを蒸留水で濯ぎ、次いでPH7.4の燐酸塩緩衝
液中に移す。周囲の溶液へのPGE2の放出は、緩
衝液をときどき取り換え、取り出した溶液中の
3H活性を計数することによつて測定する。これ
らの結果から膨潤ペツサリー中のPGE2の半減基
t1/2は2.7時間と計算される。膨潤ゲル中のPGE2
の拡散係数Ｄは0.83×10-6cm2sec-1と計算される。 ３種の異なつた厚さのペツサリーの半減期を以
下の表に示す。
燐酸塩緩衝液へのPGE2の放出を調べるため、
PGE211mgおよび1μCiの3HPGE2を含む
C2H5OH0.09ｇを含有するプロスチンE2の１％
ｗ／vC2H5OH溶液0.87ｇに水3.56ｇを加えた
PGE2のエタノール／水溶液中でポリマーを膨潤
させる。ポリマーの薄片（3.1mm×10mm×30mm；
1.13ｇ）を、ポリエチレン袋に入れた水／エタノ
ール（3.7／１，ｗ／ｗ）を溶媒として調製した
PGE2溶液中に加える。この袋を密閉し、ポリマ
ーを20時間膨潤させる。膨潤したポリマー薄片を
取り出し、表面をテイツシユで払拭乾燥して秤量
する。溶液の取り込み量は4.44ｇ、即ちPGE2の
ほとんどすべてが膨潤ゲル内に含まれる。ペツサ
リーを蒸留水で濯ぎ、次いでPH7.4の燐酸塩緩衝
液中に移す。周囲の溶液へのPGE2の放出は、緩
衝液をときどき取り換え、取り出した溶液中の
3H活性を計数することによつて測定する。これ
らの結果から膨潤ペツサリー中のPGE2の半減基
t1/2は2.7時間と計算される。膨潤ゲル中のPGE2
の拡散係数Ｄは0.83×10-6cm2sec-1と計算される。 ３種の異なつた厚さのペツサリーの半減期を以
下の表に示す。
【表】
十分膨潤した器具中のPGE2の半減期は元の乾
燥器具中での半減期の約半分である。さらに、十
分膨潤した器具は望ましい適度に一定した放出速
度を与えない。 実施例 13 16，16ジメチルPGE2メチルエステルを取り込
んだポリマー 3H標識16，16−ジメチルPGE2メチルエステル
Ono802〔メイおよびベーカー（May and
Baker）市販品〕２mgをエタノールC2H5OH0.67
ｇ中に溶解させ、クロロホルムCHCl30.67ｇを添
加する。ポリマー薄片（１mm×11mm×22mm；重量
0.2678ｇ）を、ポリエチレン袋に入れたOno溶液
中に加え、該袋を密閉する。６時間膨潤させた
後、袋を開封し、膨潤ゲルを秤量する。溶液の取
り込み量は0.97ｇ（Ono1.45mg）である。試料を
乾燥し、OnoのPH7.4の燐酸塩緩衝液（37℃）へ
の試料管内での放出を実施例12のようにして測定
する。３種の異なつた厚さのポリマー試料につい
ての結果を表に示す。
燥器具中での半減期の約半分である。さらに、十
分膨潤した器具は望ましい適度に一定した放出速
度を与えない。 実施例 13 16，16ジメチルPGE2メチルエステルを取り込
んだポリマー 3H標識16，16−ジメチルPGE2メチルエステル
Ono802〔メイおよびベーカー（May and
Baker）市販品〕２mgをエタノールC2H5OH0.67
ｇ中に溶解させ、クロロホルムCHCl30.67ｇを添
加する。ポリマー薄片（１mm×11mm×22mm；重量
0.2678ｇ）を、ポリエチレン袋に入れたOno溶液
中に加え、該袋を密閉する。６時間膨潤させた
後、袋を開封し、膨潤ゲルを秤量する。溶液の取
り込み量は0.97ｇ（Ono1.45mg）である。試料を
乾燥し、OnoのPH7.4の燐酸塩緩衝液（37℃）へ
の試料管内での放出を実施例12のようにして測定
する。３種の異なつた厚さのポリマー試料につい
ての結果を表に示す。
【表】
従つて、ポリマー中のOnoの半減期t1/2は厚さ
の平方に直接比例する。 実施例 14 16，16ジメチルプロスタグランジンE2ベンズ
アルデヒドセミ−カルバゾンを取り込んだポリ
マー PGエステル〔アツプジヨーン（Upjohn）市販
品〕83mgをエタノール5.61ｇ中に溶解させ、クロ
ロホルム5.61ｇを添加する。 ポリマー薄片15個（0.25mm×10mm×50mm：重量
2.61ｇ；各薄片の平均重量0.17ｇ）を実施例13の
ようにしてPGエステル溶液中で膨潤させるが、
この厚さのPEDの完全な膨潤はわずか２時間で
十分である。15個の試料にはPGエステルが83mg、
即ち１個の試料あたりPGエステル5.5mgが取り込
まれる。 3aと同様の試料を、0.6μCiの3Hで標識したPG
エステルを添加して調製し、実施例12の場合のよ
うにして薄片からのPGエステルの放出は、緩衝
液を規則的に置き換え取り出された溶液中の活性
を計数することによつて測定する。このように薄
い試料の場合の放出は実質上、溶解度の低いプロ
スタグランジン類似物の溶液というよりも分散液
を含有する十分に膨潤した器具の場合の放出であ
る。拡散速度は包囲する溶液中のエステルの濃度
によつて影響を受ける。 ３時間間隔で取り出した４個の試料に関しては
最初の12時間はかなり安定した放出速度85ｇ／時
が認められた。この速度は一夜で13μｇ／時まで
減少し、２日目には50μｇ／時まで回復した。こ
のパターンは２週間続いた。 実施例 15 Ｎメタンスルホニル15z，11α，13E15α）−９−
オキソ−11，15−ジヒドロキシ−16−フエノキ
シ−ｗ−テトラノルプロスター５，13ジエン−
１−アミドを取り込んだポリマー このプロスタグランジン類似体〔シエリング
（Schering）市販品〕555mgを、1μCiの3Hで標識
した類似体と共にクロロホルム2.88ｇをエタノー
ル2.88ｇ中に溶解する。 PEO薄片（1.2×24×40mm；重量1.3083ｇ）を
ポリエチレン袋内の溶液中に加え、袋を密閉す
る。６時間後、袋を開封し、膨潤ポリマーを秤量
し（5.56ｇ）、プロスタグランジン含量を計算し
た（4.06mg）。 一定の重量になるまで乾燥した後、PH7.4の緩
衝溶液（37℃）への薬剤の拡散を実施例12のよう
にして測定する。ペツサリー中の薬剤の半減期は
3.7時間である。 臨床試験 上記のようにして調製したヒドロゲル腟内ペツ
サリー（各ペツサリーはPGE210mg含有）をパイ
ロツト試験で臨床的に評価した。臨床経験は試験
管内試験と十分一致した。 無痛覚を必要としない子宮内活性が１〜２時間
で多少認められ、すべての場合この活性は頚管の
有意な化膿（ripening）を伴つて保持されまたは
徐々に増加した。 平均的または好ましい誘発予想（induction
prospects）をもつた患者が分娩で確立され、首
尾よい腟内分娩を伴う良好な経過がみられたが、
これはPGE2治療にのみよる結果であつて、正常
な誘発には不必要である。 好ましくない患者の場合、分娩の潜伏期は予想
されるように長くなり、頚部の化膿が進行した
が、PGE2治療による分娩ではすべての場合安定
化される。 堕胎の誘発は16，16−ジメチル−トランス−
Δ2−PGE1を１〜2.5mg用いておこなわれた。 実施例 16 本実施例においては、ポリマーキヤリヤーの結
晶性に対する架橋剤の配合量およびポリエチレン
オキシド（PEO）の当量、即ち、官能度に対す
る数平均分子量の比の影響を示す。 以下の表に示す配合処方によつて各種のポリマ
ーを実施例１の手順に準拠して調製し、結晶化度
等の物性を同表に示す。
の平方に直接比例する。 実施例 14 16，16ジメチルプロスタグランジンE2ベンズ
アルデヒドセミ−カルバゾンを取り込んだポリ
マー PGエステル〔アツプジヨーン（Upjohn）市販
品〕83mgをエタノール5.61ｇ中に溶解させ、クロ
ロホルム5.61ｇを添加する。 ポリマー薄片15個（0.25mm×10mm×50mm：重量
2.61ｇ；各薄片の平均重量0.17ｇ）を実施例13の
ようにしてPGエステル溶液中で膨潤させるが、
この厚さのPEDの完全な膨潤はわずか２時間で
十分である。15個の試料にはPGエステルが83mg、
即ち１個の試料あたりPGエステル5.5mgが取り込
まれる。 3aと同様の試料を、0.6μCiの3Hで標識したPG
エステルを添加して調製し、実施例12の場合のよ
うにして薄片からのPGエステルの放出は、緩衝
液を規則的に置き換え取り出された溶液中の活性
を計数することによつて測定する。このように薄
い試料の場合の放出は実質上、溶解度の低いプロ
スタグランジン類似物の溶液というよりも分散液
を含有する十分に膨潤した器具の場合の放出であ
る。拡散速度は包囲する溶液中のエステルの濃度
によつて影響を受ける。 ３時間間隔で取り出した４個の試料に関しては
最初の12時間はかなり安定した放出速度85ｇ／時
が認められた。この速度は一夜で13μｇ／時まで
減少し、２日目には50μｇ／時まで回復した。こ
のパターンは２週間続いた。 実施例 15 Ｎメタンスルホニル15z，11α，13E15α）−９−
オキソ−11，15−ジヒドロキシ−16−フエノキ
シ−ｗ−テトラノルプロスター５，13ジエン−
１−アミドを取り込んだポリマー このプロスタグランジン類似体〔シエリング
（Schering）市販品〕555mgを、1μCiの3Hで標識
した類似体と共にクロロホルム2.88ｇをエタノー
ル2.88ｇ中に溶解する。 PEO薄片（1.2×24×40mm；重量1.3083ｇ）を
ポリエチレン袋内の溶液中に加え、袋を密閉す
る。６時間後、袋を開封し、膨潤ポリマーを秤量
し（5.56ｇ）、プロスタグランジン含量を計算し
た（4.06mg）。 一定の重量になるまで乾燥した後、PH7.4の緩
衝溶液（37℃）への薬剤の拡散を実施例12のよう
にして測定する。ペツサリー中の薬剤の半減期は
3.7時間である。 臨床試験 上記のようにして調製したヒドロゲル腟内ペツ
サリー（各ペツサリーはPGE210mg含有）をパイ
ロツト試験で臨床的に評価した。臨床経験は試験
管内試験と十分一致した。 無痛覚を必要としない子宮内活性が１〜２時間
で多少認められ、すべての場合この活性は頚管の
有意な化膿（ripening）を伴つて保持されまたは
徐々に増加した。 平均的または好ましい誘発予想（induction
prospects）をもつた患者が分娩で確立され、首
尾よい腟内分娩を伴う良好な経過がみられたが、
これはPGE2治療にのみよる結果であつて、正常
な誘発には不必要である。 好ましくない患者の場合、分娩の潜伏期は予想
されるように長くなり、頚部の化膿が進行した
が、PGE2治療による分娩ではすべての場合安定
化される。 堕胎の誘発は16，16−ジメチル−トランス−
Δ2−PGE1を１〜2.5mg用いておこなわれた。 実施例 16 本実施例においては、ポリマーキヤリヤーの結
晶性に対する架橋剤の配合量およびポリエチレン
オキシド（PEO）の当量、即ち、官能度に対す
る数平均分子量の比の影響を示す。 以下の表に示す配合処方によつて各種のポリマ
ーを実施例１の手順に準拠して調製し、結晶化度
等の物性を同表に示す。
【表】
(2) 示差走査カロリメトリーによる測定値。
上記の表から明らかなように、ポリエチレンオ
キシドの当量が高くなるとポリマーの結晶化度は
高くなる。また、架橋剤の配合量が多くなるにつ
れてポリマーの結晶化度は低下する。この場合、
架橋剤の配合量がさらに多くなるとポリマーの結
晶性は消失する。このことを第１図に例証する。
第１図はPEO（ｎ＝4360）／１，２，６−ヘキ
サントリオール／HyleneW系のポリマーにおい
て、PEOとHyleneWのモル比を１：１にして１，
２，６−ヘキサントリオールのモル比（横軸）を
変化させたときのポリマーの結晶化度（縦軸）の
変化を示す。 実施例 17 プロスタグランジンPGE2を取り込んだポリマ
ー 実施例１の手順に従い、PEO（ｎ＝8300）：
１，２，６−ヘキサントリオール：HyleneW＝
１：0.75：2.215（モル比）の配合処方によつて調
製したポリマーからスラブ（2.5mm×10mm×32mm）
を作製した。 実施例12の手順により、該スラブを用いて
PGE2を9.1mg含有するペツサリーを調製し、該ペ
ツサリーからのPGE2放出特性を調べ、その結果
を第２図および第３図に示す。 第２図はPGE2の経時的な全放出量の変化を示
すもので、PGE2の放出が実質的に一次的におこ
なわれることが理解される（半減期：6.8h）。 また、第３図はPGE2の経時的な放出速度の変
化を示すもので、PGE2の放出速度は実質的に０
次的におこなわれることが理解される。 比較例 １ プロスタグランジンPGE2を取り込んだ無定形
ポリマー 実施例１の手順に従い、PEO（ｎ＝3330）と
１，２，６−ヘキサントリオールのモル比を１：
３にすることによつて調製したポリマーからスラ
ブ（1.8mm×10mm×30mm）を作製した。 実施例12の手順により、該スラブを用いて
PGE2を約10mg含有するペツサリーを調製し、該
ペツサリーからのPGE2の放出特性を調べ、その
結果を第４図（PGE2の経時的な全放出量の変
化；半減期：5h）および第５図（PGE2の経時的
な放出速度の変化）に示す。 これらの図から明らかなように、PGE2の放出
は経時的に均一にはおこなわれない。 比較例 ２ プロスタグランジンPGE2を取り込んだ無定形
ポリマー PEO（ｎ＝4360）と１，２，６−ヘキサント
リオールのモル比を１：10にする以外は比較例１
と同様にしてペツサリー（2.6mm×10mm×30mm；
PGE2の含有量10mg）を調製し、該ペツサリーか
らのPGE2の放出特性を調べ、結果を第６図
（PGE2の経時的な全放出量の変化；半減期：
7.6h）および第７図（PGE2の経時的な放出速度
の変化）に示す。 これらの図から明らかなように、PGE2の放出
は経時的に均一にはおこなわれない。
上記の表から明らかなように、ポリエチレンオ
キシドの当量が高くなるとポリマーの結晶化度は
高くなる。また、架橋剤の配合量が多くなるにつ
れてポリマーの結晶化度は低下する。この場合、
架橋剤の配合量がさらに多くなるとポリマーの結
晶性は消失する。このことを第１図に例証する。
第１図はPEO（ｎ＝4360）／１，２，６−ヘキ
サントリオール／HyleneW系のポリマーにおい
て、PEOとHyleneWのモル比を１：１にして１，
２，６−ヘキサントリオールのモル比（横軸）を
変化させたときのポリマーの結晶化度（縦軸）の
変化を示す。 実施例 17 プロスタグランジンPGE2を取り込んだポリマ
ー 実施例１の手順に従い、PEO（ｎ＝8300）：
１，２，６−ヘキサントリオール：HyleneW＝
１：0.75：2.215（モル比）の配合処方によつて調
製したポリマーからスラブ（2.5mm×10mm×32mm）
を作製した。 実施例12の手順により、該スラブを用いて
PGE2を9.1mg含有するペツサリーを調製し、該ペ
ツサリーからのPGE2放出特性を調べ、その結果
を第２図および第３図に示す。 第２図はPGE2の経時的な全放出量の変化を示
すもので、PGE2の放出が実質的に一次的におこ
なわれることが理解される（半減期：6.8h）。 また、第３図はPGE2の経時的な放出速度の変
化を示すもので、PGE2の放出速度は実質的に０
次的におこなわれることが理解される。 比較例 １ プロスタグランジンPGE2を取り込んだ無定形
ポリマー 実施例１の手順に従い、PEO（ｎ＝3330）と
１，２，６−ヘキサントリオールのモル比を１：
３にすることによつて調製したポリマーからスラ
ブ（1.8mm×10mm×30mm）を作製した。 実施例12の手順により、該スラブを用いて
PGE2を約10mg含有するペツサリーを調製し、該
ペツサリーからのPGE2の放出特性を調べ、その
結果を第４図（PGE2の経時的な全放出量の変
化；半減期：5h）および第５図（PGE2の経時的
な放出速度の変化）に示す。 これらの図から明らかなように、PGE2の放出
は経時的に均一にはおこなわれない。 比較例 ２ プロスタグランジンPGE2を取り込んだ無定形
ポリマー PEO（ｎ＝4360）と１，２，６−ヘキサント
リオールのモル比を１：10にする以外は比較例１
と同様にしてペツサリー（2.6mm×10mm×30mm；
PGE2の含有量10mg）を調製し、該ペツサリーか
らのPGE2の放出特性を調べ、結果を第６図
（PGE2の経時的な全放出量の変化；半減期：
7.6h）および第７図（PGE2の経時的な放出速度
の変化）に示す。 これらの図から明らかなように、PGE2の放出
は経時的に均一にはおこなわれない。
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| GB7909853 | 1979-03-21 |
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|---|---|---|---|
| JP55500624A Expired - Lifetime JPH0323529B2 (ja) | 1979-03-21 | 1980-03-21 | |
| JP55500625A Expired - Lifetime JPH0323530B2 (ja) | 1979-03-21 | 1980-03-21 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55500624A Expired - Lifetime JPH0323529B2 (ja) | 1979-03-21 | 1980-03-21 |
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Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5079009A (en) * | 1979-03-21 | 1992-01-07 | National Research Development Corporation | Controlled release compositions including polyethylene oxide with urethane cross-linking |
| NZ197543A (en) * | 1980-07-02 | 1984-12-14 | Commw Scient Ind Res Org | Controlled release compositions for inclusion in intraruminal devices |
| AU558611B2 (en) * | 1981-02-03 | 1987-02-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Polyurethane gel |
| US4466936A (en) * | 1981-02-03 | 1984-08-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Production of molds using gel compositions with depot action based on a polyurethane matrix and relatively high molecular weight polyols |
| EP0067671B1 (en) * | 1981-06-12 | 1989-11-15 | National Research Development Corporation | Hydrogels |
| DK171937B1 (da) * | 1981-06-12 | 1997-08-18 | British Tech Group | Fremgangsmåde til fremstilling af partikelformige hydrogeler |
| ZA831186B (en) * | 1982-03-22 | 1983-11-30 | Upjohn Ltd | Gelled pge2/triacetin solutions |
| US4443428A (en) * | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
| FR2539135B1 (fr) * | 1983-01-11 | 1986-02-28 | Essilor Int | Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication |
| GB2135881A (en) * | 1983-03-02 | 1984-09-12 | Erba Farmitalia | Method and pharmaceutical compositions for inhibiting or reducing gastrointestinal side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| DE3476550D1 (en) * | 1983-07-21 | 1989-03-09 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Thermoplastics containing antiphlogistics |
| GB8319766D0 (en) * | 1983-07-22 | 1983-08-24 | Graham N B | Controlled release device |
| IL72041A (en) * | 1984-06-05 | 1990-01-18 | Elka Touitou | Preparation for controlled release of iodine |
| US5439966A (en) * | 1984-07-12 | 1995-08-08 | National Research Development Corporation | Polyethylene oxide temperature - or fluid-sensitive shape memory device |
| FR2582944B1 (fr) * | 1985-06-11 | 1990-10-26 | Commissariat Energie Atomique | Piece en polymere, notamment en polyurethane de polyoxyethylene a gonflement anisotrope, son procede de fabrication et son utilisation comme dilatateur du col uterin |
| EP0347145A3 (en) * | 1988-06-14 | 1990-10-24 | University Of Utah Research Foundation | Heterogeneous interpenetrating polymer networks for the controlled release of drugs |
| US5342624A (en) * | 1989-02-16 | 1994-08-30 | British Technology Group Ltd. | Dispensing device |
| US5225514A (en) * | 1989-03-17 | 1993-07-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Azo containing polyurethanes for drug delivery to the large intestines |
| DK0398472T3 (da) * | 1989-03-17 | 1995-01-16 | Ono Pharmaceutical Co | Bionedbrydelige polyurethaner |
| GB8918589D0 (en) * | 1989-08-15 | 1989-09-27 | Graham Neil B | Polymeric compositions |
| US5833665A (en) * | 1990-06-14 | 1998-11-10 | Integra Lifesciences I, Ltd. | Polyurethane-biopolymer composite |
| WO1992001477A1 (en) * | 1990-07-26 | 1992-02-06 | G.D. Searle & Co. | Polymeric drug delivery system |
| CA2099376A1 (en) * | 1991-01-03 | 1992-07-04 | Henry E. Auer | Stabilization of proteins by cationic biopolymers |
| GB2254002B (en) * | 1991-01-16 | 1995-03-22 | Controlled Therapeutics | Retrievable pessary |
| GB9101502D0 (en) * | 1991-01-23 | 1991-03-06 | Controlled Therapeutics Sct | Controlled release compositions |
| US5273742A (en) * | 1991-12-30 | 1993-12-28 | Tyndale Plains-Hunter Ltd. | Biomedical water soluble hydrophilic polyurethane polymers and method of use thereof |
| GB9313017D0 (en) * | 1993-06-24 | 1993-08-11 | Univ Strathclyde | Measurement of water content |
| US5458879A (en) * | 1994-03-03 | 1995-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral vehicle compositions |
| US6322815B1 (en) | 1994-07-22 | 2001-11-27 | W. Mark Saltzman | Multipart drug delivery system |
| GB9418483D0 (en) * | 1994-09-14 | 1994-11-02 | British Tech Group | Compound for use in pre-term labour |
| GB2295316B (en) * | 1994-11-25 | 1997-09-10 | William Leslie Porter | Bolus for supplying biologically beneficial substances to ruminant animals |
| GB9506946D0 (en) * | 1995-04-04 | 1995-05-24 | Univ Strathclyde | Microgels |
| US20020064546A1 (en) | 1996-09-13 | 2002-05-30 | J. Milton Harris | Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor |
| US6258351B1 (en) * | 1996-11-06 | 2001-07-10 | Shearwater Corporation | Delivery of poly(ethylene glycol)-modified molecules from degradable hydrogels |
| DE19734538C1 (de) * | 1997-07-30 | 1998-12-24 | Jenapharm Gmbh | Bioadhäsive Tablette |
| AU755051B2 (en) * | 1998-01-07 | 2002-12-05 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Degradable heterobifunctional poly(ethylene glycol) acrylates and gels and conjugates derived therefrom |
| US6514534B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-02-04 | Incept Llc | Methods for forming regional tissue adherent barriers and drug delivery systems |
| GB9826192D0 (en) * | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Controlled Theraputics Scotlan | Oral transmucosal delivery |
| TWI246524B (en) | 2001-01-19 | 2006-01-01 | Shearwater Corp | Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles |
| US7265186B2 (en) * | 2001-01-19 | 2007-09-04 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles |
| GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
| WO2004060967A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-22 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Methods for the formation of hydrogels using thiosulfonate compositions and uses thereof |
| JP4758342B2 (ja) | 2003-06-03 | 2011-08-24 | キャンティマー インコーポレイテッド | 相変化センサー |
| US20040259744A1 (en) * | 2003-12-19 | 2004-12-23 | Meidong Yang | Skin and hair cleansers containing sulfur |
| US7282584B2 (en) * | 2004-06-16 | 2007-10-16 | Straumann Holding Ag | Methylene blue |
| ES2299776T3 (es) * | 2004-06-16 | 2008-06-01 | Straumann Holding Ag | Membrana de barrera. |
| GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
| US20060286172A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-21 | Anu Mahashabde | Pharmaceutical compositions comprising prostanoid-receptor agonists and methods of making and using the same |
| US8568705B2 (en) * | 2005-07-18 | 2013-10-29 | Nektar Therapeutics | Method for preparing branched functionalized polymers using branched polyol cores |
| DE102005053066A1 (de) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Basf Ag | Verwendung von Copolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlöslichen Verbindungen |
| CN101325976A (zh) * | 2005-12-09 | 2008-12-17 | 巴斯夫欧洲公司 | 聚乙烯基内酰胺-聚氧化烯嵌段共聚物作为微水溶性化合物的加溶剂的用途 |
| GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
| GB0613638D0 (en) | 2006-07-08 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Polyurethane elastomers |
| BRPI0713203A2 (pt) * | 2006-07-12 | 2012-04-03 | Controlled Therapeutics Scotland Ltda | inserto, métodos, embalagem, dispositivo recuperável e dispositivo inserìvel |
| GB0620685D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Controlled Therapeutics Sct | Bioresorbable polymers |
| CN101765616A (zh) * | 2007-07-26 | 2010-06-30 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备通过接枝聚合在溶液中获得的并基于固体聚醚的共聚物的方法 |
| CN101977651A (zh) | 2008-01-25 | 2011-02-16 | 犹他大学研究基金会 | 线性级释放聚合物 |
| DE102009052948B4 (de) * | 2009-11-12 | 2013-05-29 | Rkw Se | Silageabdeckung |
| EP2701668A1 (en) | 2011-04-29 | 2014-03-05 | Massachusetts Institute of Technology | Layer processing for pharmaceuticals |
| GB201110601D0 (en) | 2011-06-23 | 2011-08-03 | Controlled Therapeutics Scotland Ltd | Improved bioresorbable |
| EP2754443A1 (en) | 2013-01-09 | 2014-07-16 | Ferring B.V. | Misoprostol for the induction of labour |
| EP2689802A1 (en) | 2012-07-26 | 2014-01-29 | Ferring B.V. | Misoprostol formulation |
| EP2689781A1 (en) | 2012-07-26 | 2014-01-29 | Ferring B.V. | Misoprostol composition |
| CA2880260A1 (en) | 2012-07-26 | 2014-01-30 | Ferring B.V. | Misoprostol formulation |
| US20150174139A1 (en) | 2012-07-26 | 2015-06-25 | Ferring B.V. | Misoprostol Composition |
| EP2754442A1 (en) | 2013-01-09 | 2014-07-16 | Ferring B.V. | Misoprostol for the induction of labour |
| WO2015179461A1 (en) * | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Plasticity induced bonding |
| GB201916808D0 (en) | 2019-11-19 | 2020-01-01 | Ferring Bv | Pharmaceutical delivery device |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1617393C2 (de) * | 1966-01-06 | 1982-11-11 | Československá akademie věd, Praha | Verfahren zur Herstellung von biologisch aktive Stoffe enthaltenden hydrophilen vernetzten Copolymeren |
| US3822238A (en) * | 1972-08-02 | 1974-07-02 | Princeton Polymer Lab | Hydrophilic polyurethane polymers |
| US3975350A (en) * | 1972-08-02 | 1976-08-17 | Princeton Polymer Laboratories, Incorporated | Hydrophilic or hydrogel carrier systems such as coatings, body implants and other articles |
| US3953406A (en) * | 1973-01-26 | 1976-04-27 | California Institute Of Technology | Water-insoluble, swellable polyurethanes |
| US3993551A (en) * | 1973-09-10 | 1976-11-23 | Union Carbide Corporation | Process for cocrosslinking water soluble polymers and products thereof |
| FR2250793B1 (ja) * | 1973-11-09 | 1978-12-29 | Commissariat Energie Atomique | |
| GB1494814A (en) * | 1976-07-14 | 1977-12-14 | Sanyo Chemical Ind Ltd | Agrochemical compositions |
| GB1551620A (en) * | 1976-12-13 | 1979-08-30 | Ici Ltd | Delivery means for biologically active agents |
| SE431821B (sv) * | 1979-01-29 | 1984-03-05 | Perstorp Ab | Lagringsstabilt, prostaglandininnehallande medicinskt preparat |
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