JPH0323529B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ プロスタグランジン以外の活性物質、および
ポリエチレンオキシドを含みかつウレタン基を通
して架橋された官能度に対する数平均分子量の比
が1500以上の残基を有して乾燥形態では結晶性ヒ
ドロゲルであり、湿潤形態では離液挙動を示すポ
リマー・キヤリヤーを含有する制御された放出組
成物。 ２ 残基が官能度に対する数平均分子量の比2000
以上を有する第１項記載の組成物。 ３ ポリエチレンオキシドが、(i)ヒドロキシ基、
カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト基の
うちの少なくとも１種によつて二置換、三置換ま
たは四置換された脂肪族または芳香族化合物およ
び(ii)エチレンオキシドを含有する混合物の反応生
成物である第１項または第２項記載の組成物。 ４ (i)成分がジーまたはトリヒドロキシル−置換
脂肪族化合物を含有する第３項記載の組成物。 ５ ポリマー・キヤリヤーの架橋度が、ポリエチ
レンオキシド含有残基１個にウレタン基が３個架
橋した度合いからポリエチレンオキシド含有残基
10個にウレタン基が１個架橋した度合いまでの範
囲である第１項から第４項いずれかに記載の組成
物。 ６ ポリマー・キヤリヤーが少量の付加的なポリ
アルキレンオキシドを含有する第１項から第５項
いずれかに記載の組成物。 ７ ポリマー・キヤリヤーが、官能度に対する数
平均分子量の比1000以下を有する付加的なポリエ
チレンオキシドを少量含有する第１項から第６項
いずれかに記載の組成物。 ８ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成分
を少量含有する第１項から第７項いずれかに記載
の組成物。 ９ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成分
をその重量の30％まで含有する第８項記載の組成
物。 １０ 水で抽出可能な成分の量がポリマー・キヤ
リヤーの５％まで減少された第８項または第９項
記載の組成物。 １１ ポリエチレンオキシド含有残基がポリマ
ー・キヤリヤーの少なくとも70％を占める第１項
から第１０項いずれかに記載の組成物。 １２ 残基が実質上ポリエチレンオキシドから成
る第１項から第１１項いずれかに記載の組成物。 １３ 活性物質がプロスタグランジン以外の薬剤
を含有する第１項から第１２項いずれかに記載の
組成物。 １４ 薬剤が催眠剤、鎮静剤、トランキライザ
ー、解熱剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳
剤、悪性腫瘍治療剤、局所または皮膚剤、利尿
剤、抗うつ剤、抗真菌剤、ステロイドまたは鎮痛
剤である第１３項記載の組成物。 １５ 形状がシリンダー状、フイルム状またはス
ラブ状である第１項から第１４項いずれかに記載
の組成物。 １６ 放出特性を修正するためにシリンダーが中
空で、フイルムまたはスラグが１個またはそれ以
上の孔または中空を有する第１５項記載の組成
物。 １７ 活性物質が殺菌剤、殺藻剤、除草剤、抗線
虫剤、または殺虫剤を含有する第１項から第１６
項いずれかに記載の組成物。 １８ 活性物質が重合禁止剤を含有する第１項か
ら第１２項いずれかに記載の組成物。 １９ ポリエチレンオキシドを含みかつウレタン
基を通して架橋された官能度に対する数平均分子
量の比が1500以上の残基を有して乾燥形態では結
晶性ヒドロゲルであり、湿潤形態では離液挙動を
示すポリマー・キヤリヤーを所望の形態に作り、
該ポリマー・キヤリヤーをプロスタグランジン以
外の活性物質の溶液と接触させてこれを膨潤さ
せ、該溶液から膨潤ポリマー・キヤリヤーを取り
出し、および所望によりこれを乾燥させることに
よつて活性物質を含有する制御された放出組成物
を得ることを特徴とする、該活性物質および該ポ
リマー・キヤリヤーを含有する制御された放出組
成物の調製方法。 ２０ ポリマー・キヤリヤーを元の乾燥体積100
部あたり200〜700容量部に膨潤させる第１９項記
載の方法。 ２１ 膨潤を−20℃〜＋20℃の温度でおこなう第
１９項または第２０項記載の方法。 ２２ 残基が官能度に対する数平均分子量の比
2000以上を有する第１９項記載の方法。 ２３ ポリエチレンオキシドが(i)ヒドロキシ基、
カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト基の
うちの少なくとも１種によつて二置換、三置換ま
たは四置換された脂肪族または芳香族化合物およ
び(ii)エチレンオキシドを含有する混合物の反応生
成物である第１９項または第２２項記載の方法。 ２４ (i)成分がジーまたはトリヒドロキシル−置
換脂肪族化合物を含有する第２３項記載の方法。 ２５ ポリマー・キヤリヤーの架橋度が、ポリエ
チレンオキシド含有残基１個にウレタン基が３個
架橋した度合いからポリエチレンオキシド含有残
基10個にウレタン基が１個架橋した度合いまでの
範囲である第１９項または第２２項から第２４項
いずれかに記載の方法。 ２６ ポリマー・キヤリヤーが少量の付加的なポ
リアルキレンオキシドを含有する第１９項または
第２２項から第２５項いずれかに記載の方法。 ２７ ポリマー・キヤリヤーが、官能度に対する
数平均分子量の比1000以下を有する付加的なポリ
エチレンオキシドを少量含有する第１９項または
第２２項から第２６項いずれかに記載の方法。 ２８ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成
分を少量含有する第１９項または第２２項から第
２７項いずれかに記載の方法。 ２９ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成
分をその重量の30％まで含有する第２８項記載の
方法。 ３０ 水で抽出可能な成分の量がポリマー・キヤ
リヤーの５％まで減少された第２８項または第２
９項記載の方法。 ３１ ポリエチレンオキシド含有残基がポリマ
ー・キヤリヤーの少なくとも70％を占める第１９
項または第２２項から第３０項いずれかに記載の
方法。 ３２ 残基が実質上ポリエチレンオキシドから成
る第１９項または第２２項から第３１項いずれか
に記載の方法。 ３３ 活性物質がプロスタグランジン以外の薬剤
を含有する第１９項または第２２項から第３２項
いずれかに記載の方法。 ３４ 薬剤が催眠剤、鎮静剤、トランキライザ
ー、解熱剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳
剤、悪性腫瘍治療剤、局所または皮膚剤、利尿
剤、抗うつ剤、抗真菌剤、ステロイドまたは鎮痛
剤である第３３項記載の方法。 ３５ 形状がシリンダー状、フイルム状またはス
ラブ状である第１９項または第２２項から第３４
項いずれかに記載の方法。 ３６ 放出特性を修正するためにシリンダーが中
空で、フイルムまたはスラブが１個またはそれ以
上の孔または中空を有する第３５項記載の方法。 ３７ 活性物質が殺菌剤、殺藻剤、除草剤、抗線
虫剤、または殺虫剤を含有する第１９項または第
２２項から第３６項いずれかに記載の方法。 ３８ 活性物質が重合禁止剤を含有する第１９項
または第２２項から第３２項いずれかに記載の方
法。 ３９ プロスタグランジン以外の生物学的活性物
質、およびポリエチレンオキシドを含みかつウレ
タン基を通して架橋された官能度に対する数平均
分子量の比が1500以上の残基を有して乾燥形態で
は結晶性ヒドロゲルであり、湿潤形態では離液挙
動を示すポリマー・キヤリヤーを含有する制御さ
れた放出組成物をヒト以外の動物患者の治療部分
へ適用することを特徴とするプロスタグランジン
以外の生物学的活性物質のヒト以外の動物患者へ
の制御された投与方法。 ４０ 残基が官能度に対する数平均分子量の比
2000以上を有する第３９項記載の方法。 ４１ ポリエチレンオキシドが、(i)ヒドロキシ
基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト
基のうちの少なくとも１種によつて二置換、三置
換または四置換された脂肪族または芳香族化合物
および(ii)エチレンオキシドを含有する混合物の反
応生成物である第３９項または第４０項記載の方
法。 ４２ (i)成分がジーまたはトリヒドロキシル−置
換脂肪族化合物を含有する第４１項記載の方法。 ４３ ポリマー・キヤリヤーの架橋度が、ポリエ
チレンオキシド含有残基１個にウレタン基が３個
架橋した度合いからポリエチレンオキシド含有残
基10個にウレタン基が１個架橋した度合いまでの
範囲である第３９項から第４２項いずれかに記載
の方法。 ４４ ポリマー・キヤリヤーが少量の付加的なポ
リアルキレンオキシドを含有する第３９項から第
４３項いずれかに記載の方法。 ４５ ポリマー・キヤリヤーが、官能度に対する
数平均分子量の比1000以下を有する付加的なポリ
エチレンオキシドを少量含有する第３９項から第
４４項いずれかに記載の方法。 ４６ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成
分を少量含有する第３９項から第４５項いずれか
に記載の方法。 ４７ ポリマー・キヤリヤーが水で抽出可能な成
分をその重量の30％まで含有する第４６項記載の
方法。 ４８ 水で抽出可能な成分の量がポリマー・キヤ
リヤーの５％まで減少された第４６項または第４
７項記載の方法。 ４９ ポリエチレンオキシド含有残基がポリマ
ー・キヤリヤーの少なくとも70％を占める第３９
項から第４８項いずれかに記載の方法。 ５０ 残基が実質上ポリエチレンオキシドから成
る第３９項から第４９項いずれかに記載の方法。 ５１ 活性物質がプロスタグランジン以外の薬剤
を含有する第３９項から第５０項いずれかに記載
の方法。 ５２ 薬剤が催眠剤、鎮静剤、トランキライザ
ー、解熱剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳
剤、悪性腫瘍治療剤、局所または皮膚剤、利尿
剤、抗うつ剤、抗真菌剤、ステロイドまたは鎮痛
剤である第５１項記載の方法。 ５３ 形状がシリンダー状、フイルム状またはス
ラブ状である第３９項から第５２項いずれかに記
載の方法。 ５４ 放出特性を修正するためにシリンダーが中
空で、フイルムまたはスラブが１個またはそれ以
上の孔または中空を有する第５３項記載の方法。 ５５ 活性物質が殺菌剤、殺藻剤、除草剤、抗線
虫剤、または殺虫剤を含有する第３９項から第５
４項いずれかに記載の方法。 明細書 本発明は活性物質の配合（formulation）に関
する。 種々の活性物質を配合物中のキヤリヤーとして
ポリマーを用いることにかなりの関心が寄せられ
ている。このような配合法に付随する主要な問題
はポリマーから活性物質を適当な速度で放出
（release）させることである。先行技術で提案さ
れているポリマー系は多くの適用、例えば堕胎薬
または避妊の役割をする分娩誘発用ペツサリーの
腟内投与に必要な放出を高度に制御するのにはし
ばしば適していない。 本発明の目的は広範囲の活性物質の配合法を提
供することであり、該方法はこの目的に特に適し
かつその特別な有用性のゆえに選択されたポリマ
ー系を用いる。 本発明による制御された放出組成物
（controlled release composition）はプロスタ
グランジン以外の活性物質、およびポリエチレン
オキシドを含みかつウレタン基を通して架橋され
官能度に対する数平均分子量の比が1000以上の残
基を有するポリマーキヤリヤーを含有し、好まし
くは官能度に対する数平均分子量の比が1000以上
のポリエチレンオキシドを有しかつウレタン基を
通して架橋された残基を有するポリマー・キヤリ
ヤーを含有する。 我々の共係属中の出願にはプロスタグランジ
ン、およびポリエチレンオキシドを有しかつウレ
タン基を通して架橋され、官能度に対する数平均
分子量の比が1000以上の残基を有するポリマー・
キヤリヤーを含有する制御された放出組成物が記
載され権利請求されている。 この記載において「当量」という用語は数平均
分子量１官能度の意味で用いられる。 ポリエチレンオキシドを有する残基は繰り返し
単位（CH₂CH₂O）を含むもので、エチレンオキ
シドを活性水素原子例えばフエノール基のような
芳香族水酸基または特に脂肪族水酸基、カルボキ
シ基、アミノ基またはメルカプト基中の水素原子
を有する化合物に段階的に付加させることによつ
て都合よく調製される。最も重要な化合物は同一
または異なつていてもよいこのような基を２個ま
たはそれ以上有するもので、特に重要なものはカ
ルボキシ基および特に水酸基を中央に有するもの
である。本発明に使用するポリエチレンオキシド
を調製するための好ましい化合物は水酸基を特に
２個あるいは３個、４個または場合によつてはそ
れ以上有するポリヒドロキシ化合物である。 エチレンオキシドをエチレングリコールに付加
させることによつて調製されるような最も簡単な
形態では、ポリエチレンオキシドは二官能構造： HO（―CH₂CH₂O）―_oＨ （式中、ｎはポリエチレンオキシドの分子量に
依存する種々の大きさの整数を示す） を有するが、他の出発物質を用いて種々のより複
雑な形態のものを調製してもよく、特に２個以上
の活性水素原子を有する化合物を用いてトリ−ま
たはそれ以上の高位の官能度を有する形態のもの
を調製してもよい。 しかしながら、ポリエチレンオキシドを有する
残基（典型的には上述のように調製したもの）は
また少なくても１種の付加的な成分、例えばポリ
プロピレンオキシドやポリブチレンオキシドのよ
うなより高位のポリ（アルキレンオキシド）、ま
たはプロピレンオキシドやブチレンオキシドのよ
うな高位のアルキレンオキシドの共重合物を少量
含有していてもよい。典型的にはこの量はわずか
であり、残基の20重量％を越えないのが適当で、
好ましくは10重量％を越えない量またはそれ以下
の量である。ポリエチレンオキシドと共にウレタ
ン架橋成分を含む当量1000以上、好ましくは1500
以上の残基は、特に重要でかつポリマー・キヤリ
ヤーにその望ましい特性を付与する主要な原因と
なるポリマー・キヤリヤーの一部を構成するが、
ポリマー・キヤリヤーもまた少なくとも一種の付
加的成分と結合していてもよい。このような付加
的成分はそこに導入された他のポリマーのブロツ
ク、特に他のポリアルキレンオキシド、例えばポ
リプロピレンオキシドおよびポリブチレンオキシ
ドまたは当量が1000以下のポリエチレンオキシド
を含んでいてもよい。 しかしながら、このようなコポリマーは一般に
それほど重要ではない。何故ならばポリエチレン
オキシドはポリアルキレンオキシドのなかでもそ
の親水性特性から生ずる特有な性質を有するから
であり、該特性は本発明において特に有用なもの
である。 場合によつては連鎖延長をおこなつて膨潤度を
高めてもよい。このような連鎖延長は他のジオー
ルまたは当量1000以下のポリエチレンオキシド
を、高い当量のポリエチレンオキシドまたはウレ
タン架橋前駆体例えば低分子量脂肪族または芳香
族ジヒドロキシ化合物を含有する反応混合物に混
合することによつておこなつてもよい。このよう
な連鎖延長によつて膨潤度を高めると共に、湿潤
時および乾燥時におけるポリマーの物理的強度に
有益な効果を付与することができる。 ウレタン基を通して架橋されることが本発明に
用いるポリマーの重要な特徴である。水によつて
溶解せずに膨潤するポリマーを調製し、同時に膨
潤ポリマーにより大きな凝集性を付与するために
架橋が必要である。このような架橋は理論上無限
分子量を有するとみなしてもよい系を与え、これ
を達成するにはかなりの架橋度が必要である。好
ましい架橋度はポリエチレンオキシドを含む残基
１個あたりの架橋点が３つから該残基10個あたり
の架橋点が１つまでの範囲、特に残基１個あたり
の架橋点が１つまたは２つから残基４個または５
個あたりの架橋点が１つの範囲である。あるいは
好ましい架橋度は多くの場合、架橋点間の分子量
が約1/3Ｘ（イソシアネートの数平均分子量＋ポリ
エチレンオキシドの数平均分子量）〜10X（これ
らの分子量の総和）、好ましくは1/2または1X〜
４または5X（これらの分子量の総和）になるよう
にあらわすことができる。 ポリマー・キヤリヤーには水に溶解せずに膨潤
することが必要となるが、該キヤリヤーは組成物
の有用な特性を減らすことなく水に抽出され得る
成分を好ましくは30〜40重量％程度まで含んでい
てもよい。しかしながら、より一般的には水に抽
出され得る成分は25重量％またはそれ以下であ
る。しかしながら、望ましい放出特性の主要な原
因は水に抽出されない部分であり、従つて多くの
場合は調製後に水または水／有機溶媒混合物を用
いてポリマーを抽出して、抽出され得る部分を実
質上、例えば該部分が５〜10重量％を越えないま
で除去するのが好ましい。従つて、ヒトに使用す
る組成物の場合、すべての水に抽出され得る物質
は実質上存在しないのが望ましく、組成物中のポ
リマー・キヤリヤーの全体は実質上不溶である。
これはまた一般に組成物中に含まれる薬剤または
他の活性物質を最もよい再現性で放出するのに好
ましい。 詳細な架橋法は広範囲に変形してもよいが、す
べの方法は基本的にはウレタン基によるポリエチ
レンオキシド含有残基の結合：

【式】を含むものである。 好ましい方法は当量が1000以上、好ましくは
1500以上のポリエチレンオキシドを多官能性イソ
シアネート、例えば２，４および／または２，６
トルエンジイソシアネートのような芳香族ジイソ
シアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシア
ネート、イソホロンジイソシアネート、４，4′−
ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、およ
びシクロヘキシレン１，２−および１，４−ジイ
ソシアネートのような脂肪族ジイソシアネート、
および４，4′−ジフエニルメタンジイソシアネー
トのような芳香族−脂肪族（araliphatic）ジイ
ソシアネート、特に脂肪族ジイソシアネートとの
反応を含むものである。 ジイソシアネートをポリエチレンオキシドと反
応させる場合には付加的な多官能性化合物を反応
物に加えて所望の架橋を得るのが好ましい。トリ
−またはそれ以上の多官能性アミンおよび特にヒ
ドロキシ化合物例えば２−エチル−２−ヒドロキ
シメチルプロパン−１，３−ジオールおよび１，
２，６−ヘキサン−トリオールのような脂肪族ト
リオール、フロログルシノールおよびピロガロー
ルのような芳香族トリオール、および芳香族−脂
肪族トリオールは都合よく使用される。特にトリ
オール１，２，６−ヘキサントリオールは４，
4′−ジフエニルメタンジイソシアネートのような
芳香族−脂肪族ジイソシアネートまたは脂肪族ジ
イソシアネートと関連して用いた場合に特に注目
すべきポリマーを与える。しかしながら、本発明
ポリマーの架橋に適した多数の低分子量ポリオー
ルは剛直および可撓性のウレタンフオーム製造用
に市販されている。このような物質は当該分野の
技術者には周知であり、オキシプロピル化トリオ
ール、テトラオール、糖、ポリエステル等が含ま
れる。一般に、高分子量物質はポリマー・キヤリ
ヤーの調製をより困難にする相溶性
（compatibility）の問題を引きおこすので低分子
量物質が好ましい。 上述のような付加反応体の合体の別方法とし
て、純品またはジ−およびトリ−イソシアネート
を含有する市販のイソシアネート調製品としての
トリ−またはそれ以上の多官能性イソシアネート
を用いることによつて架橋をおこなつてもよい。
架橋をおこなうさらに別の方法は、過剰のイソシ
アネートを用いておこなうもので、架橋はアロフ
アネート基の形成を通しておこなわれる。さらに
また別の架橋法は遊離のイソシアネート基を有す
る多官能性（例えば三官能性）のイソシアネート
とポリエチレンオキシドとの間のプレポリマーの
形成を伴うもので、該プリポリマーは水の作用で
架橋し置換尿素基を形成する。 ポリマーの調製は所望の架橋型および他の使用
成分に応じてポリエチレンオキシドと多官能性イ
ソシアネートを種々の割合で用いておこなつても
よい。しかしながら一般に、イソシアネートの使
用量はしばしばポリエチレンオキシドの各当量に
対するその当量の0.8〜2.5倍、特にイソシアネー
トの当量の0.9〜1.3倍にする。トリヒドロキシ化
合物または他の類似の架橋誘起剤も種々の割合で
用いてもよいが、トリオールの使用量はしばしば
ポリエチレンオキシドの各モルに対して1/10〜３
モル、特に1/5または1/4〜１または２モルのトリ
オールにする。トリオールまたは類似の化合物を
反応体に含めるときはイソシアネートの使用量は
増加させ、この量は多くの場合前記範囲内にある
が、ポリエチレンオキシドおよびトリオールに関
する量は、ポリエチレンオキシドの各当量に対し
てイソシアネートを0.8〜2.5倍当量、特に0.9〜
1.3倍当量とし、トリオールの各当量に対しても
類似の範囲の量とする。 本発明による制御された放出組成物の配合に使
用する架橋ポリエチレンオキシドの特別な有用性
はこれらのポリマーの特性に関してなされた全く
予期せぬ２つの発見に基づく。 これらの予期せぬ第一の特性は、ポリマーの結
晶性ヒドロゲル形成能である。「ヒドロゲル」と
いう用語は本明細書においては、水によつて溶解
して溶液を形成するのではなく膨潤するポリマー
を示すのに用いるもので、この用語は未膨潤また
は乾燥状態あるいは膨潤または湿潤状態でのポリ
マーを示すものにも用いられる。結晶性の線状ポ
リエチレンオキシドは既知であるが、高い結晶度
を有するゲルが本発明に用いるポリマーから該ポ
リマー中の架橋によつて得られるということは驚
くべきことである。ゲル中の微結晶の存在は膨潤
ゲルの強度に重要な寄与をするばかりでなく、以
下に述べるように乾燥形態のポリマー・キヤリヤ
ーによつて示される該キヤリヤーに組み入れられ
た活性物質に対する好都合な放出パターンの主要
な原因と考えられている。完全な結晶化度は必要
ではなく、実際、線状ポリエチレンオキシドに関
しても一般に得られないということは強調される
べきである。従つて、例えば以下に詳述するよう
にしてPEG6000、２−エチル−２−ヒドロキシ
メチルプロパン−１，３−ジオール（0.5モル比
率）および４，４−ジフエニルメタンジイソシア
ネートから調製されるポリマーは、市販の高分子
量線状ポリエチレンオキシドホモポリマーの結晶
化度の約40％の結晶化度（示差走査カロリメトリ
ーによつて測定）を有しているが、このレベルは
それ自体驚くべきものである。20℃での結晶化度
の好ましいレベルは類似の標準に関して５％また
はそれ以上、例えば10％または20％である。 本発明によつて使用するポリマーの第二の予期
せぬ特性は、水膨潤ポリマーの温度を上昇させた
ときにかなりのレベルで離液（syneresis）挙動
を示すことである。室温において不溶のポリエチ
レンオキシドは水中で膨潤し、その膨潤度は温度
の上昇に伴つて減少することが知られている。本
発明によつて用いられるポリマーは50℃以下の温
度では水自体または水性有機溶媒、例えば水性ア
ルコール溶液またはホルムアミドを吸収して膨潤
し、吸収による膨潤はもとの乾燥体積100あたり
1000まで達し、驚くべきことに膨潤ポリマーは加
熱すると収縮し、吸収液体の一部を放出する。こ
の特性は乾燥形態のポリマー・キヤリヤーの挙動
制御における結晶化度の作用に対するカウンター
パートを提供し、以下に述べるように湿潤形態の
ポリマー・キヤリヤーによつて示される好都合な
放出パターンの原因となるものと考えられる。 乾燥ヒドロゲルの場合に重要な結晶化能および
湿潤ヒドロゲルの場合に重要な離液発現能はいず
れもポリマー・キヤリヤー中のポリエチレンオキ
シドを有する残基の当量に依存する。従つて、十
分に高い当量の存在は乾燥ゲル中に存在する分子
鎖の結晶化または湿潤ゲル中に存在する水和物鎖
の形成へ導き、後者は該ゲルによつて示されるシ
ネレシス現象の原因と考えられる。両方の特性
は、当量が1000以上、例えば1200、好ましくは
1500以上、例えば1700、1800、またはそれ以上、
就中約2000またはそれ以上、特に2500または3000
あるいはそれ以上のポリエチレンユニツト含有残
基のポリマー・キヤリヤー内存在に依存する。実
際、非常に高い当量が許容され、その上限はこの
ような高い当量のポリエチレンオキシドの有効性
によつて実質上支配され、現在のところ当量が
10000ほどのポリマーも有効である。重要ではな
いが本発明の範囲からは除外されない生成物を与
える結晶化を避けるステツプをとらないならば、
上記当量のポリエチレンオキシド含有残基の使用
が乾燥ヒドロゲル中にある程度の結晶化度の存在
へ導くことは一般的な場合である。架橋剤または
他の成分を高いレベルでくみ入れることによるポ
リマー中のポリエチレンオキシドの割合の減少は
一般に結晶化度のレベルの減少に導き、従つて当
量約1500のポリエチレンオキシドのポリマー中の
重量割合は少なくとも50％、好ましくはそれ以
上、就中70％以上、好都合には75％、80％、85％
または90％、あるいは個々のポリマーに応じてそ
れ以上、例えば96％または98％にするのが好まし
い。 本発明は活性物質、特に生物学的活性物質の配
合に幅広く適用されるものである。本発明による
組成物に配合してもよい生物学的活性物質群とし
ては薬剤、静菌剤、殺ウイルス剤、殺虫剤、除草
剤、殺幼虫剤、殺菌剤、除藻類剤（algaecides）、
殺線虫剤、局所または皮膚剤、海洋発生物
（marine growth）を予防するための防汚剤
（antifoulants）、酵素および防腐剤が例示され
る。本発明による特に重要な組成物は、生物学的
活性剤として薬剤を少なくとも一種含有するもの
である。 本発明による組成物は獣医科を含む内科および
外科、園芸および農業ならびにこれら以外の領域
において広範囲に適用されるものである。 活性物質はしばしばかなりの程度の水に対する
溶解度を有するが、水に溶解し得ることは必要な
ことではない。必要なことは本発明による制御さ
れた放出組成物において活性物質が、活性物質を
取り込むポリマー・キヤリヤーを膨潤させるのに
用いられる水または有機溶媒中で所望の濃度（生
物学的活性物質の場合にはこの活性に関係する）
まで溶解することである。 本発明による制御された放出組成物に用いても
よい薬剤の特定の一群にはプロスタグランジン以
外の堕胎剤、催眠剤、鎮静剤、トランキライザ
ー、解熱剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳
剤、けいれん防止剤、筋肉弛緩剤、抗腫瘍剤（例
えば悪性腫瘍の治療に用いるもの）、局所麻酔剤、
抗パーキンソン病剤、局所または皮膚剤、利尿剤
（例えばヨウ化カリウムのようなカリウムを含有
するもの）、プロスタグランジンを含有する製剤
以外の精製病治療用製剤（例えば躁うつ病の治療
に用いるリチウム含有製剤）、鎮痙剤、抗潰瘍剤、
抗真菌剤（例えばメトロニダゾール、駆虫剤およ
び他の抗菌剤）を含む病原体感染治療用の種々の
物質を含有する製剤、抗マラリア剤、心血管剤、
ホルモン（例えばアンドロジエンホルモン、エス
トロジエンホルモンおよび月経前期ホルモン、特
にエストラジオールのようなステロイド）を含有
する製剤、交感神経剤、血糖降下剤、避妊薬、栄
養剤、種々の活性型の酵素（例えばキモトロプシ
ン）を含有する製剤、鎮痛剤（例えばアスピリ
ン）を含有する製剤、抗線虫剤を含む多くの他の
作用型を有する剤、および獣医科で用いられる他
の剤等が含まれる。活性物質の混合物もポリマ
ー・キヤリヤーに取り込んでもよい。 活性物質は分散形態のポリマー中に取り込んで
もよいが、より好ましくは適当な物理的形態に形
成された後のポリマー・キヤリヤー中に取り込
む。従つて、生物学的活性物質の通常の取り込み
法は、適当な物理形態のポリマーを取り込むべき
物質を含有する溶液を用いて膨潤させるものであ
る。この溶液はしばしば水溶液であつてもよい
が、有機溶媒例えばエチルアルコールのようなア
ルコールを混合して活性物質を溶解し、このよう
な混合物の膨潤特性を改良してもよく、また場合
によつては完全な非水有機溶媒例えばクロロホル
ム、エタノール／クロロホルム、テトラヒドロナ
フタレン、ニトロベンゼン、メチルベンゾエー
ト、ブチロラクトンまたはベンジルアルコールを
用いてもよい。膨潤および活性物質の吸収後、放
出組成物は乾燥して溶媒を除去してもよく、また
膨潤形態で用いてもよい。膨潤法および特に元の
体積に対する膨潤割合は、放出組成物を使用前に
乾燥しても該組成物の生物体内でのその後の挙動
にきわめて重要な効果を及ぼす。従つて、生物学
的活性物質を取り込む間の膨潤度は元の乾燥体積
100部あたり150〜700部、特に200〜500部の範囲
にするのが好ましい。 先に指摘したように、本発明で用いるポリマー
は、最初は乾燥状態または膨潤状態で用いてもよ
いヒドロゲルであつて、放出様式は各場合で相違
する。乾燥結晶性ゲルは、ゴム状ゲルによつては
得られない特別な性質を有しており、例えば円筒
状のゲル・ペツサリーは体液によつて膨潤される
と、結晶性コアの周囲に膨潤またはゴム形態の外
殻が形成される。これによつて特別な利点が得ら
れる。第一に、ゴム状ゲルを用いる場合の通常の
かなり急激な指数関数的またはt^-1 ₂に従う減少に
比べて、活性物質のより均一な放出が生物体内に
おいて長期間にわたつて一般に得られる。さら
に、活性物質が良好な水に対する溶解度を有して
いるならば、放出パターンは放出組成物の全体の
性質というよりもポリマー・キヤリヤーの性質に
よつて十分に制御されるので、特別な放出速度を
得るためのこの種の放出組成物の配合はかなり単
純化される。水に対する溶解度が低い活性物質の
場合の放出は個々の物質により依存するかもしれ
ない。 湿潤ゲルは、温度が活性物質が保存された温度
よりも上昇するためポリマー・キヤリヤーが溶媒
および活性物質を放出して脱膨潤する結果とし
て、放出組成物から活性物質を放出することによ
つて生物体内で明確な作用をする。このためには
活性物質の取り込みと保存を、ポリマー・キヤリ
ヤーを使用に供する温度以下でおこなうことの必
要性が認められるであろう。従つて例えば活性物
質が薬剤の場合は、ポリマーは20℃またはそれ以
下、例えば０℃または−19℃の温度で薬剤溶液を
用いて処理し、所望の膨潤度と活性物質のとり込
みをおなうのが好都合である。このようにして形
成された放出組成物は患者に投与されると体温
（ヒトの場合は約37℃）まで昇温し、ポリマーは
溶媒と活性物質を放出して収縮する。膨潤ゲルの
安定性に係わる問題が生ずる場合には、膨潤を使
用直前におこなうことができる。 本発明はさらにプロスタグランジン以外の活性
物質を、ポリエチレンオキシドを含有しかつウレ
タン基を通して架橋された当量1000以上、好まし
くは1500以上の残基を有するポリマー・キヤリヤ
ーに、活性物質を含有する液状媒体を用いて該ポ
リマーをある温度で膨潤させることによつて取り
込み、次いで膨潤ポリマーを該温度よりも高い第
二の温度条件下で使用して液体媒体と活性物質を
膨潤ポリマーから放出させることを含む方法にも
関する。さらにまた本発明は生物学的活性物質、
およびポリエチレンオキシドおよびウレタン基を
通して架橋された当量1000以上、好ましくは1500
以上の残基を有するポリマー・キヤリヤーを含む
結晶形態および／または膨潤形態の組成物をヒト
またはヒト以外の動物患者に投与する方法にも関
する。 ある場合には、水で抽出可能な物質をポリマー
から除去することが望ましく、これについては先
に言及した。離液効果はこれをおこなうのに特に
適した方法を提供するもので、重い膨潤ポリマー
をオーブン内で乾燥する際に遭遇する問題、例え
ば形成されたポリマーのクラツキングを回避す
る。従つて、形成されたポリマーは水または水性
溶媒を用いて100℃以下、例えば約37℃で処理し
てもよく、膨潤ポリマーは同一の媒体、例えば
100℃の沸騰水中で加熱し、溶媒および溶解され
た可溶性物質を放出させて収縮させてもよい。最
終的な乾燥はオーブン内でおこない、次いで活性
物質をポリマー内へ取り入れてもよい。 ポリマー・キヤリヤーの物理的形態を含むポリ
マー・キヤリヤーへの生物学的活性物質の取り込
み操作の詳細な内容は、所望の放出特性を得るよ
うに適宜選定される。ポリマー・キヤリヤーはフ
イルムまたは粉末として用いてもよいが、通常は
成形体、例えば中空または空胴シリンダー、球
体、錠剤、またはスラブにして用い、形状または
その寸法は適当に選定すればよい。主要な目標は
適当な時間にわたつて活性物質の大部分、例えば
80％または90％を放出するように制御することで
ある。実質上一定の速度での放出、即ちほぼ一次
的な放出（linear release）はある場合には適当
な目標であり、これは本発明によるヒドロゲルが
スラブまたは平たいシート状の場合にかなりの程
度で達成される。しかしながら、開放孔を有する
ポリマー・キヤリヤー、例えば中空シリンダーま
たは一個またはそれ以上の孔または中空を有する
スラブを用いて普通でない放出をおこなつてもよ
い。このようなポリマー・キヤリヤーの放出様式
は経時的な極大を経ておこなわれる。放出様式の
このような幾何学的制御は改良された放出様式を
達成し、これを制御するという非常に有用な付加
的手段を提供する。 しかしながら、本発明で用いるポリマーは、出
来るだけ長くほぼ一次的な放出速度を維持する補
助となる膨潤の上限においても一般に挙動を示
す。従つて、驚くべきことには、約10倍に膨潤し
たポリマーは典型的にはわずかに約９倍の膨潤度
まで自前に収縮する。乾燥ポリマーは使用中に膨
潤し、また湿潤ポリマーはさらに膨潤するので活
性物質の放出速度へのブースト（boost）は、こ
の速度が減少し始める時点で与えられる。 本発明による組成物の薬学的有用性領域のある
もの、例えばホルモン、種々の容態の治療または
予防用薬剤（例えば病原菌に対する活性物質）等
の投与または特に活性物質の腟内または直腸内投
与に適しており、これに関してはペツサリーが特
に重要である。しかしながらこの組成物は身体の
他の部分への種々の局所的適用、例えば口または
目の疾病（例えば緑内障）の治療に用いてもよ
い。この組成物はまた経口投与または治療用ある
いは皮膚によつて吸収される薬剤を放出する局所
パツチ、および移植による使用に対しても重要で
ある。 湿潤ポリマー・キヤリヤーからの放出様式は、
該キヤリヤーをある特別な状況において用いても
よいことを意味する。毎日少量の薬剤を身体へ放
出させることが要求される疾病の治療における場
合がこの例である。ヒトの体温は一日を通して変
化しており、その変化は一般に周期的である。ポ
リマーの膨潤度は温度に依存するので、適当な薬
剤溶液を吸収する膨潤ポリマー・キヤリヤーは身
体内に移植してもよく、該ポリマーは体温変動に
収縮し、膨潤する。収縮期間、即ち温度上昇期間
中は、吸収された薬剤の増加部分はポリマー・キ
ヤリヤーから血流内へ放出され、薬剤は毎日周期
的に投与される。 本発明による制御された放出組成物へ取り込む
活性物質の濃度は非常に高い値から非常に低い値
まで変化させることができる。従つて、液状の生
物学的活性物質、例えばポリマーを1000pph以上
に膨潤させるｍ−クレゾールを用いてポリマーを
膨潤させるならば、活性種は放出組成物を90％以
上含むことができる。1000pphまで膨潤し、薬剤
を25％含有する液体は乾燥ポリマー内に薬剤を70
％以上取り込ませ、30％〜70％の取り込みが一般
に得られる。もつとも少ない取り込み、例えば
1.0％〜0.5％も容易に達成できる。 ポリマーの可能な高膨潤度および自然な体温周
期でおこる小さな温度差は、長い期間にわたつて
毎日少量の薬剤を確実に体内へ放出させることを
可能にし、従つてこの特徴は、例えば水に対する
溶解度が低く長時間作用する避妊薬の領域で重要
である。 湿潤ポリマーのさらに特別な適用は薬学的分野
以外の分野に存在する。農業的な利用法の一つと
しては、サイロに貯蔵した家畜用まぐさの発酵の
制御がある。このような発酵は高い温度によつて
促進されるので、昇温によつて活性化される抑制
剤が望ましい。活性物質として発酵抑制剤を含有
する膨潤ポリエチレンオキシドをサイロ内の温度
が低いときにそこに貯蔵された家畜用まぐさ内へ
注入するならば、温度上昇によつてポリマーは収
縮して抑制剤を放出するのでまぐさの発酵は防止
または制御される。 ポリマーの膨潤の温度依存性は痕跡元素および
必須発育物質を一年または一日を基準にして土壤
内へ放出させることを可能にし、夏季の温度上昇
は膨潤ポリエチレンオキシドがそこに吸収された
該元素または物質の溶液を放出するようにする。
従つて、本発明組成物による土壤の処理は、非離
液機構によつておこる放出の程度に応じて多年に
わたつて有効となる。 本発明による他の利用法には、スイミング・プ
ール内における日中の温度上昇の結果生ずる藻類
のようなスライムの形成の殺かび剤（または殺藻
剤）による防止および貯蔵された重合性モノマー
の温度上昇に伴う重合禁止剤の放出による重合抑
制が含まれる。本発明による乾燥形態の制御され
た放出組成物は結晶性マトリツクスへの取り込み
による潜在的な不安定な化合物の貯蔵安定性への
有益な効果に関しても重要である。 本発明の使用するポリマー・キヤリヤーの活性
物質の配合における一般的な利点は、このような
目的のための当該分野で周知の他のポリマーと比
べて次のように要約される。このポリマーは水お
よびある範囲の有機溶媒に実質上不溶の非直線で
架橋された高当量系であり、該系は水および非水
溶媒により高い膨潤度を示し、乾燥形態でも湿潤
形態でも強靭な物質を形成する（もつとも後者の
場合の強靭度は当然劣る）。ポリマー・キヤリヤ
ーは乾燥ゲル中に存在する結晶化度または湿潤ポ
リマーを用いて得られる離液効果によつて制御さ
れる良好な放出様式を示す。 従つて本発明には、さらに活性物質、およびウ
レタン基を通して架橋されたポリエチレンオキシ
ドを含みかつ乾燥形態では結晶化度を有し湿潤形
態では離液を示す特性を有するポリマー・キヤリ
ヤーを含有する制御された放出組成物が含まれ
る。「離液」という用語は水性媒体中０℃での膨
潤度が100℃におけるよりも実質上高くなる特性
を意味する。 本発明を以下の実施例によつて説明する。 ポリマーの調製 実施例 １ ポリエチレンオキシド／メタンジフエニルジイ
ソシアネート／トリメチロールプロパンポリマ
ー ポリエチレングリコール（PEG 6000：ICI市
販品）を溶融し、80℃のチヤコール・カラムを通
して酸性不純物を除去する。次いで水分の補助す
るために溶融物に乾燥窒素を吹き込みながら真空
下120℃で６時間生成物を乾燥する。ASTM〔ア
メリカン・ソサイアテイー・フオー・テステイン
グ・マテリアルズ（American Society for
Testing Materials）〕便覧D1638，67T，93〜
118番に記載された方法によつてヒドロキシル価
および酸価を測定してそれぞれ18.85および0.70
を得る（酸価を用いて補正したヒドロキシル価＝
19.55）。この補正されたヒドロキシル価を用いて
生成物6000グラムに対する４，4′−ジフエニル−
メタンジイソシアネート（MDI）の化学量論的
当量を計算すると1.05モルまたは26.5ｇである。 精製されたPEG6000（280.04ｇ）は、真空下
（１mmHg）80℃で６時間乾燥した後デシケーター
内に保存した２−エチル−２−ヒドロキシメチル
プロパン−１，３−ジオール〔トリメチロールプ
ロパン（TMP）：BDH市販品〕を用い、丸底フ
ラスコ内において80℃で処理した。純粋な溶融
MDI（ICIの市販品を２mmHgで蒸留して精製した
もの）をグリコール混合物に添加する。混合物全
体を15秒間簡単に撹拌し、２分間脱気した後適当
に前加熱した型へ注ぎ込み、オーブン内で加熱し
て硬化する。硬化ポリマー（不透明な白色塊）は
水分のない状態で保存する。 異なつたポリマーの調製にはTMPをいくつか
のモル比で使用する。TMPの各々の量は3.13ｇ、
4.695ｇおよび6.26ｇ（0.5，0.75および1.05モル
比）である。各々の場合に使用するMDIの量は
PEOに関しては1.05モル比で、トリオールに関し
ては1.5モル比である。従つてその量はトリオー
ル／PEOのモル比に応じて変化し、PEOに対す
るトリオールのモル比0.5、0.75および1.0に対し
てMDIはそれぞれ21.15ｇ、25.5ｇおよび29.75ｇ
（PEOに対するモル比は1.8、2.175および2.55）で
ある。 実施例 ２ ポリエチレンオキシド／メタンジフエニルジイ
ソシアネート／１，２，６−ヘキサントリオー
ルポリマー 以下の反応物を用いる以外はPEO／MDI／
TMPポリマーについての前記手順に従う。 ポリエチレングリコール（PEG6000） 313.41ｇ １，２，６−ヘキサントリオール
6.7ｇ（モル比１） ４，4′−ジフエニルメタンジイソシアネート
33.3ｇ（モル比2.55） 全く同様にして硬化ポリマーを得る。 実施例 ３ ポリエチレンオキシド／メタンジフエニルジイ
ソシアネート／フロログルシノールポリマー 以下の反応物を用いる以外はPEO／MDI／
TMPポリマーについての前記手順に従う。 ポリエチレングリコール（PEG 6000） 301.4ｇ フロログルシノール 6.329ｇ（モル比１） ４，4′−ジフエニルメタンジイソシアネート
32.023ｇ（モル比2.55） 全く同様にして硬化ポリマーを得る。 実施例 ４ ポリエチレンオキシド／メタンジフエニルジイ
ソシアネートポリマー (A) 前記のようにして精製されたポリエチレング
リコール（325.25ｇ；PEG6000）を80℃のビー
カー内に入れ、撹拌下に温度を80℃付近に保ち
ながら粗製MDI〔グリコールに対する化学量論
的当量（16.34ｇ）＋4.9ｇ（30％過剰）＝21.24
ｇ；ICIの市販品Suprasec−DN〕をこれに加
える。添加終了後、均一混合物を前加熱した適
当な型へ注ぎみ、オーブン内で加熱して硬化さ
せる。硬化ポリマー（暗褐色塊）を水分の存在
しない状態で保存する。 (B) PEG6000について述べたようにして精製し
たヒドロキシル価27.11、酸価０（補正ヒドロキ
シル価27.11）のポリエチレングリコール
（PEG4000；ICI市販品）を用いる以外は前記
(A)の手順を繰り返す。 以下の割合の反応物を用いる。 ポリエチレングリコール 251.47ｇ 粗製MDI
22.71ｇ〔化学量論的当量（17.47ｇ）＋30％過
剰量（5.24ｇ）〕 全く同様な方法によつて硬化ポリマーを得る。 以下の実施例５〜７は当量の減少に伴う乾燥ゲ
ル中の結晶化度の減少を示す。すべての場合の調
製法は実施例５の＃ ３に関する以下の手順と同様
である。 １，２，６−ヘキサントリオール1615ｇをビー
カー内の数平均分子量8300のポリエチレンオキシ
ド（Carbowax6000；ユニオン・カーバイド市販
品）100ｇに加え、両成分を80℃に保つ。純粋な
溶融MDIをこの混合物に加え、30秒間激しく撹
拌した後、混合物を85℃に前加熱した型内へ注ぎ
込む。この型を85℃のオーブン内に４時間放置し
て硬化させる。硬化後、型を冷却し、不透明な灰
色がかつた白色のブロツク状ポリマーを取り出
し、湿気を避けて保存する。

【表】

【表】

【表】 以下の実施例８および９は脂肪族ジイソシアネ
ートを用いるポリマーの調製を示す。これらはヘ
キサメチレンジイソシアネート〔バイヤー
（Bayer）市販品〕およびメタンジシクロヘキサ
ジイソシアネート〔Hylene Ｗ；デユ・ポン
（Du Pont）市販品〕である。反応時間を短縮さ
せるために触媒としてFeCl₃（0.4〜0.6w／ｗ）を
用いた。

【表】

【表】

【表】 実施例 10 ジフエンヒドラミンヒドロクロリドを取り込ん
だポリマー モル比0.75のTMPを用い前記実施例１のよう
にして調製したポリマーを、ポリエチレン管から
成る前加熱した型内へ80℃で注ぎ込み、オーブン
内で80℃で20時間加熱して硬化させる。冷却後、
型を取り去り、不透明な長い白色シリンダー状ポ
リマーを得、これを適当な長さに切断する。 この小さなシリンダー状物は、エタノール／水
混合物（７：3v／ｖ）中室温で120時間膨潤させ
て水部分の水で抽出可能な成分を抽出し、次いで
室温真空下で乾燥させる。シリンダー状物の元の
重量（0.67ｇ）は膨潤と乾燥サイクルによつて
0.46ｇまで減少するのが典型的である。 再乾燥したシリンダー状物を次に蒸留水にジフ
エンヒドラミンヒドロクロリドを溶解した溶液
（10mg／ml）を用いて室温で48時間膨潤させると、
典型的には湿潤重量3.88ｇ〔該溶液3.42ｇ（ジフ
エンヒドラミンヒドロクロリド34.2mg）の取り込
みに相当〕のシリンダー状物が得られる。膨潤シ
リンダー状物は室温真空下で乾燥する。258nmで
の吸光度測定による乾燥シリンダー状物から水中
へのジフエンヒドラミンヒドロクロリドの放出に
関する試験管内試験は1.8時間のオーダーの半減
期を示した（正確な値はシリンダー状物の寸法に
左右される）。 上記手順の変形法においては、実施例２〜４に
記載したようにして調製したポリマーの一種を上
記ポリマーと置き換える。 実施例 11 アスピリンを取り込んだポリマー モル比0.5のTMPを用いて実施例１に記載した
ようにして調製したポリマーを85℃で短形型内に
注ぎ込み、オーブン内で85℃で16時間加熱するこ
とによつて硬化する。冷却後、不透明な白色ブロ
ツク状ポリマーを型から取り出し、小さなブロツ
ク片に切断する。ポリマーの小さなブロツク片を
エタノール７ｇと0.1N硫酸水溶液７ｇとの混合
物中にアスピリン１ｇを含有する溶液を用い室温
で48時間膨潤させると、ブロツク片の典型的な重
量増加は2.115ｇ（乾燥重量：0.334ｇ，湿潤重
量：2.443ｇ）となり、これはブロツク片１個あ
たりのアスピリンの取り込み量141mgに相当する。
ブロツク片は蒸留水を用いて簡単に濯ぎ、室温真
空下で３日間乾燥する。231nmでの吸光度測定に
よる乾燥ブロツク片から0.1N硫酸水溶液への37
℃での放出に関する試験管内試験は、典型的には
該薬剤の放出について６時間のオーダーの半減期
を示した（正確な値はブロツク片の寸法に左右さ
れる）。 上記手順の変形法においては、実施例２〜４に
記載したようにして調製したポリマーの一種を上
記ポリマーと置き換える。 実施例 12 プロメタジンヒドロクロリドを取り込んだポリ
マー ポリマーの小さなブロツク片を実施例２に記載
したようにして調製する。ブロツク片はスラブ形
態（１mm×６mm×20mm）に切断する。スラブ片は
実施例10に記載したようにして抽出処理に付し、
乾燥する。プロメタジンヒドロクロリドは、該薬
剤の0.007NHCL溶液（1.0％ｗ／ｖ）を用いてポ
リマー・キヤリヤーを37℃で48時間膨潤させるこ
とによつて該ポリマーへ取り入れる。膨潤スラブ
片（5.12％ｗ／ｗ乾燥）は真空下40℃で48時間乾
燥する。 次いでプロメタジンヒドロクロリドの放出に関
する試験管内試験は浸漬状態を保つために
0.001NHCl1000ml中37℃でおこなう。プロメタ
ジンヒドロクロリドの約50％が放出されるまで
（所要時間：約150分間）均一な放出がおこなわれ
る。 実施例 13 カフエインを取り込んだポリマー 実施例12のようにして調製した抽出されたスラ
ブ片を、カフエイン１％ｗ／ｖ含有燐酸塩緩衝液
（PH＝7.4）中において37℃で48時間膨潤させた。 乾燥スラブ片からのカフエインの放出に関する
試験管内試験は、実施例12の場合と同様にカフエ
インの均一な放出を示した。 実施例 14 メタトレキセート（methatrexate）を取り込
んだポリマー 実施例12のようにして調製した抽出スラブ片
を、メタトレキセート2.5％ｗ／ｖ含有NaOH溶
液（0.01N）中において37℃で48時間膨潤させ
た。 乾燥スラブからのメタトレキセートの放出に関
する試験管内試験は、緩衝溶液（PH＝6.0）への
メタトレキセートの均一な放出が得られることを
示した。 実施例 15 牛血清アルブメン含有ポリマー 実施例12のようにして調製した抽出されたスラ
ブ片を、緩衝溶液中に（結晶化し、凍結乾燥し
た）アルブメンを有する２％標準溶液中において
37℃で48時間膨潤させた。 アルブメンの放出に関する試験管内試験はPH＝
7.4（37℃）でおこなつた。 実施例 16 本実施例においては、ポリマーキヤリヤーの結
晶性に対する架橋剤の配合量およびポリエチレン
オキシド（PEO）の当量、即ち、官能度に対す
る数平均分子量の比の影響を示す。 以下の表に示す配合処方によつて各種のポリマ
ーを実施例１の手順に準拠して調製し、結晶化度
等の物性を同表に示す。

【表】 (2) 示差走査カロリメトリーによる測定値。
上記の表から明らかなように、ポリエチレンオ
キシドの当量が高くなるとポリマーの結晶化度は
高くなる。また、架橋剤の配合量が多くなるにつ
れてポリマーの結晶化度は低下する。この場合、
架橋剤の配合量がさらに多くなるとポリマーの結
晶性は消失する。このことを第１図に例証する。
第１図はPEO（ｎ＝4360）／１，２，６−ヘキ
サントリオール／HyleneW系のポリマーにおい
て、PEOとHyleneWのモル比を１：１にして１，
２，６−ヘキサントリオールのモル比（横軸）を
変化させたときのポリマーの結晶化度（縦軸）の
変化を示す。