JPH03130094A

JPH03130094A - 光学活性含トリフルオロメチルプロパルギルアルコール

Info

Publication number: JPH03130094A
Application number: JP26631889A
Authority: JP
Inventors: Tomoya Kitatsume; 智哉北爪
Original assignee: Showa Shell Sekiyu KK
Current assignee: Showa Shell Sekiyu KK
Priority date: 1989-10-16
Filing date: 1989-10-16
Publication date: 1991-06-03

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は光学活性台トリフルオロメチルプロパルギルア
ルコールおよびそのアセトキシまたはイソブトキシ誘導
体の製法に関するものである。

び　　が”しよ゛とするフッ素化合物は炭化水素化合物に比較して特異性を有し
ている。この特異性はフッ素原子が他の原子に比べて電
気陰性度が大きいこと、立体的には水素についで分子容
が小さいことおよび炭素−フッ素結合エネルギーが大き
いことに由来するものと考えられている。

フッ素原子が他の原子に比べて電気陰性度が大きいこと
は、Ｃ−Ｆ結合のα位およびβ位などの炭素の電子密度
を小さくすることを意味し、例えばα位にアミノ基を有
する場合にはアミノ基の塩基性が著しく減少し、またβ
位に水酸基を有する場合には水酸基はより酸性に作用す
る。

従って、化合物をフッ素原子特にトリフルオロメチル基
で修飾した場合には化合物自体の化学的性質および反応
性などに著しい変化をもたらし通常の有機合成法が駆使
できない場合がある。従来、化合物へのフッ素原子ある
いは含フッ素基の導入はフッ素化剤を用いる直接フツ素
化法が大部分を占めている。例えばアルコールに対する
フッ素化剤としては、ＨＰＤＡ試薬（ヘキサフルオロプ
ロベンジアルキルアごン付加体）　、ＤＡＳＴ試薬（ジ
アルキルアミノサルファートリフルオリド）などの有機
試薬が用いられている。

またアルコールから誘導したトシラート、メジラードお
よびハロゲン化物に対しては金属フッ化物（ＣｓＦ　、
　ＫＦ　、　ＡｇＦなど）またはＴＢＡＦ　（テトラブ
チルアンモニウムフルオリド〉などによるハロゲン交換
法がよく知られている。その他、オキシランの開環によ
るフッ素化、二重結合へのフン素付加反応およびカルボ
ニル化合物へのフッ素化などがある。

以上にのべたように、種々の光学活性な含トリフルオロ
メチル化合物の合或は比較的簡便になったが、この光学
活性な物質を基盤として生物活性物質を分子設計してい
くには分子内に複数個の炭素原子への不斉増殖が必要と
なってくる。かかる場合、上記したようにフッ素原子、
特にトリフルオロメチル基で分子を修飾した場合にとも
なうフッ素原子の特異性から光学活性なトリフルオロメ
チル系化合物の分子内炭素への不斉誘導には困難があり
また限界がある。本発明は多くの炭素原子への不斉誘導
可能な中間体として重要な化合物の合成法を安価で入手
しやすい原料であるプロパルギルアルコールを用いて確
立したものである。

量　を”ン　るための（１）　　プロパルギルアルコールとクロロメチルペン
ジエーテルとを反応させて１−ベンジルオキシ−２−プ
ロピン（１）を得、次にこれにグリニヤール試薬とトリ
フルオロ酢酸エステルとを作用させて５−ベンジルオキ
シ−Ｌｌ、１トリフルオロ−３−ペンチン−２−オン（
２）を得、次にこれにホウ素またはアルミニウム水素化
物を作用させて５−ベンジルオキシ−１、Ｌｌ　ｌ−リ
フルオロ−３−ペンチン−２−オール（３）を得、これ
をアセチル化又はイソブチル化した後、リパーゼまたは
リパーゼ産生菌を作用させて光学活性（Ｒ）−５−ベン
ジルオキシ−１，１，１−１−リフルオロ−３−ペンチ
ン−２−オール（（Ｒ）−３）と光学活性（Ｓ）−５−
ベンジル−オキシ−ＬＬ、１−）リフルオロ−２−アセ
トキシ（又はブトキシ）−３−ペンチン（（Ｓ）−４）
を得た。

さらに必要に応じ、上記（Ｓ）−４のアセタート（又は
イソブトキシレート）の加水分解により（Ｓ）−５−ベ
ンジルオキシ−１，Ｌｌ−トリフルオロ−２−ヒドロキ
シ−３−ペンチルを得ることもできる。

（２）本発明方法を反応式で示すと次のようである。

（Ｓ）（４ン（Ｒはメチル基またはイソブチル基である）実旌班以下に実施例を示し、本発明を詳述する。

実施例（１１１−ベンジルオキシ−２−プロピン（１）のム戒１００ｍＡの側管付滴下ロートを備えた２００ｍｆの３
つ目フラスコに水素化ナトリウム４．６　ｇ　（１９２
ｍ＋ａｏｊｎを加え、窒素気流下で減圧乾燥した。次に
これにテトラヒドロフラン１００ｍ１！を加え、０℃に
冷却し、さらにプロパルギルアルコール１１．２ｍｊ！
（１９２ｍｍｏ／）をテトラヒドロフランｉｏ。

ｍｌで希釈して徐々に加えた。３０分間この温度で攪拌
した後、クロロメチルベンジルエーテル２２．３　ｍｊ
！　（１６０ｍｍｏ４）を２０ｍｊ＋のテトラヒドロフ
ランにて希釈して滴下し、さらに３０分攪拌した。さら
に１時室温で攪拌後、塩化アンモニウム飽和水溶液で反
応を停止させ、３規定の塩酸水溶液で反応液を弱酸性と
し、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、減圧蒸留によ
り上記エーテル（１１を得た。（沸点８０〜８３℃／　
０．５　ｎ＋Ｈｇ）収率９０％ ’Ｈ−ＮＭＲ：２．２８（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、
　　ＣＩ（−Ｃ−）４．２８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝３．ＯＨ
ｚ　　ＣＨａＣ−ＣＨｚ）４．６３（ｓ、２ｔｌ、　Ｃ
Ｈ２Ｐｈ）４．８３（ｓ、２Ｈ，０−ＣＨｚＯ）７．５８（ｓ、５１（、Ｐｈ）ＩＲ（ｎｅａ　ｔ）　：　３３００　（Ｃ−Ｃ）　、　
３０５０．２９００　（ＣＨｚ）　、　１５００　（Ｐ
ｈ）ジムロート冷却管と１００ｍｊ＋の側管付き滴下ロ
ートを備えた２００ｍｔ！の３つ目フラスコにマグネシ
ウム４゜２　ｇ　（１７２ｍｇ　−ａｔｍ）を加え、ア
ルゴン気流下で減圧乾燥した。これに乾燥テトラヒドロ
フラン２０ｍｊ２と臭化エチル０．８４＋ｎｊ？を加え
、反応開始後、臭化エチル１２．ＯＯｍ　ｌ　（全量１
２．８４ｍ　ｉｌ　、　１７２ｍｍｏ　１　）をテトラ
ヒドロフラン１４０ｍｊ？に溶解して徐々に添加し、１
．５時間攪拌してグリニヤール試薬を得た。次に上記（
１）の方法にて台底したエーテル（１１（１４３ｍｏｊ
２）を２０１１１１のテトラヒドロフランで希釈したも
のを３０分かけて添加した。その後１時間４０　’Ｃで
攪拌した。次に別個に容量３００ＩＩｌｌの３つ目フラ
スコにアルゴン気流中でトリフルオロ酢酸エチル２８．
４　ｇ　（２００ｍｍｏｆ）およびテトラヒドロフラン
８０ｍｆを加え一９８℃に冷却した。これに上記のよう
にして調整したグリニヤール試薬を１時間をかけて添加
し、この温度で１．５時間攪拌した後、さらにＯ′Ｃで
１時間攪拌した。

次に１規定塩酸水溶液を加え、反応液を弱酸性にした後
、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去して粗生成物のケトン（２）を得
た。この化合物は蒸留により分解しやすいので精製する
ことなくそのまま次工程で使用した。

５−ベンジルオキシ−１，１１−ト１フルオ内容２００
ｍｊ’のナス型フラスコに水素化ホウ素ナトリウム１．
８５　ｇ　　（４８，９ｍｍｏｆ）および無水エタノー
ル１００ｍ７！を加え、次に水冷下上記（２）で得られ
た粗製ケトンを６０ｍ１のエタノールに溶解して１時間
をかけて加えた。さらに室温で一夜攪拌した。エタノー
ルを減圧留去した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を
加えて反応を停止させた。次に１規定塩酸水溶液を加え
て弱酸性にした後塩化メチレンにて抽出し、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去して粗生成物を
得た。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、上記アルコール（３）を得た。収率８
８％ ’Ｈ−ＮＭＲ：３．６３（ｂｓ、ＩＨ，０Ｈ）４．３０
（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ　　Ｃｌ１＝Ｃ−ＣＨ２０
−）４．６２　（ｍ、ＬＨ，ＣＦ２Ｃｌ（ＯＲ））４．
６３（ｓ、２Ｈ，ＣＨｚＰｈ）４．８２（５，２）１．　０−ＣＨ２０）７．３８（ｓ
、５Ｈ，Ｐｈ） ’　”Ｆ−ＮＭＲ：１．００（ｄ、ＪＨ−Ｆ＝５．６Ｈ
ｚ）ＩＲ（ｎｅａｔ）　：３４００（ＯＨ）　、３０５
０．２９００（ＣＨｚ）、成。

窒素気流下減圧でよく乾燥させた内容５０ｍ１の３つロ
フラスコに塩化メチレン２０ｍ６、上記アルコール（３
１３，５７ｇ　（１３，０ｍｍｏｊ２）および塩化アセ
チル１．２０−（１６，９ｍｍｏｊりを加え、水冷下に
てピリジン１．３７ｗ１（１６，９ｍｍｏｌ）を加え、
室温にて一夜攪拌した。１規定の塩酸水溶液を加えて反
応を停止させ、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、溶媒を留去し得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記ア
セタート（４）を得た。

収率９６％ ’Ｈ−ＮＭＲ：２．１７（ｓ、３Ｈ，ＣＩｈＣ０）４．
３０（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１．５ｔ（ｚ、　　ＣＨ＠Ｃ−Ｃ
Ｈｚ）４、６３　（ｓ、　２Ｈ，ＣＨｚＰｈ）４．８０
（ｓ、２Ｈ，０−ＣＩ（ｚＯ）５．９２　（ｔｑ、ＬＨ
＋Ｊ＝１．５．６．４Ｈｚ。

ＣＦ２Ｃｌ（ＯＣＯＣＨｉ）　）７．３８（ｓ、５Ｈ，Ｐｈ）Ｉ９Ｆ−ＮＭＲニー１．１７（ｄ、ＪＨ−Ｆ＝６．４Ｈ
ｚ）ＩＲ（ｎｅａｔ）　：２９５０，２９００（ＣＨ２
）　、　１７７０（Ｃ＝Ｏ）なお対応するイソブチラー
ドについてもアセテートの場合と全く同様にして５−ベンジルオキシ−２−イソブチリルオキシ−２−イ
ソブチリルオキシ−ＬＬ、１−　トルフルオロ−３−ペ
ンチンヲ得り。

’Ｈ−ＮＭＲ：１．２３　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ２
，）（ＣＨ３）ｚｃＨ，）２．６７　［ｓｅｐ、ＬＨ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ、）（ＣＨ３）ｚＣＨ，）４．３２（ｄ
、２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）　ＣＨ＝Ｃ−ＣＨｚ４．６５
（ｓ、２Ｈ，ｃＨｚＰｈ）４．８２（ｓ、２ｔｌ、０−ＣＨｚＯ）５．９５（ｔｑ
、ＬＨ，Ｊ＝２．０．６．０１１ｚ　　ＣＦ３Ｃ且）７
．４０（ｓ、５Ｈ，Ｐｈ） ”Ｆ−ＮＭＲニー１．５８（ｄ、ＪＨ−Ｆ＝６．０Ｈｚ
）ＩＲ（ｎｅａｔ）　：３０００，２９５０（Ｃ１ｌｚ
）　、　１７６０（Ｃ＝０）（５）　　アセーート（４
）の内容２００＋／２のナス型フラスコに上記（４）項で得
られたアセタート４．３　ｇ（１３，７ｍｍｏｌにリパ
ーゼＭＹを２．３　ｇ　（１３５４７０単位）および蒸
留水１３０ｍｊ！を加え、温度４０〜４１℃に保ちなが
ら攪拌を続けた。反応が進むにつれて系内に生成する酢
酸を１規定の水酸化ナトリウム水溶液で滴定し、加水分
解の進行度をチエツクした。適当な加水分解率が得られ
たところで反応溶液をセライトにて濾過した後、濾液を
酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、対応する光
学活性アルコール（Ｒ）　−［３１１，５０ｇ　（５，
５０ＩＩＩＩＩｌｏｌ）と、光学活性アセタート　（Ｓ
）−（４）１、９０　ｇ　（６，ＯＯｍｍｏｆ）とを得
た（回収率８４％）。

出発物質として、イソブチラードを用いた場合も全く同
様におこなった。結果は表−１に示した。

発１Ｒ畳爽果１）安価に入手できる原料であるプロパルギルアルコー
ルを用い、トリフルオロメチル基を含むプロパルギルア
ルコールおよびその誘導体を収率よく合成した。

２）　得られた含トリフルオロメチルプロパルギルアル
コールを酵素（リパーゼ）を用いて光学分割をおこない
光学純度の高い光学活性体を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

プロパルギルアルコールとクロロメチルベンジルエーテ
ルとを反応させて１−ベンジルオキシ−２−プロピンを
得、次にこれにグリニャール試薬とトリフルオロ酢酸エ
ステルとを作用させて５−ベンジルオキシ−１、１、１
−トリフルオロ−３−ペンチン−２−オンを得、次にこ
れにホウ素またはアルミニウム水素化物を作用させて５
−ベンジルオキシ−１、１、１−トリフルオロ−３−ペ
ンチン−２−オールを得、これをアセチル化又はイソブ
チル化した後リパーゼまたはリパーゼ産生菌を作用させ
て光学活性（Ｒ）−５−ベンジルオキシ−１、１、１−
トリフルオロ−３−ペンチン−２−オールと光学活性（
Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１、１、１−トリフルオロ
−２−アセトキシ−３−ペンチンとを得る光学活性含ト
リフルオロメチルプロパルギルアルコールおよびその誘
導体の製法。