DE69021494T2 - 1,1,1-Trifluor-2-Hydroxyverbindungen. - Google Patents

1,1,1-Trifluor-2-Hydroxyverbindungen.

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DE69021494T2 DE69021494T DE69021494T DE69021494T2 DE 69021494 T2 DE69021494 T2 DE 69021494T2 DE 69021494 T DE69021494 T DE 69021494T DE 69021494 T DE69021494 T DE 69021494T DE 69021494 T2 DE69021494 T2 DE 69021494T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft optisch aktive 1,1,1-Trifluor-2-hydroxy-5-benzyloxymethylenoxy-Verbindungen und ein Verfahren zur asymmetrischen Einführung der Trifluormethyl-Gruppe durch Einführen der Hydroxyl-Gruppe in der 2-Position in anderen Molekülen. Die Verbindungen haben industrielle Bedeutung im Hinblick auf das Konzipieren von Molekülen von biologisch aktiven Substanzen, Verbindungen für ferroelektrische Flüssigkristalle usw..
  • Fluor-Verbindungen weisen im Vergleich zu Kohlenwasserstoffen Spezifität auf. Es wird davon ausgegangen, daß diese Spezifität auf einer höheren Elektronegativität des Fluor- Atoms im Vergleich zu anderen Atomen, auf dem sterisch geringen Molekülvolumen (gleich nach Wasserstoff) und der großen Kohlenstoff-Fluor-Bindungsenergie beruht.
  • Das Fluor-Atom weist die höchste Elektronegativität von allen Elementen auf (F: 4,00; O: 3,50; Cl: 3, 15; N: 3,05). Dies bedeutet, daß die Elektronendichte von Kohlenstoff- Atomen in α-Position und in ß-Position einer C-F-Bindung verringert wird. Wenn beispielsweise die C-F-Bindung eine Amino-Gruppe in der -Position aufweist, wird die Basizität der Amino-Gruppe extrem verringert, und wenn sie eine Hydroxyl-Gruppe in der ß-Position aufweist, ist das Verhalten der Hydroxyl-Gruppe stärker sauer. In einigen Fällen beeinflußt das Fluor-Atom die Konformation des gesamten Moleküls. Wenn daher eine Verbindung mit einem Fluor-Atom modifiziert wird, insbesondere mit einer Trifluormethyl-Gruppe, unterliegen die chemischen Eigenschaften und die Reaktivität der Verbindung als solcher einer deutlichen Änderung, und in einigen Fällen lassen sich Verfahrensweisen der organischen Synthese kaum frei einsetzen.
  • Bis heute erfolgte die Einführung eines Fluor-Atoms oder einer Fluor enthaltenden Gruppe in eine Verbindung in den meisten Fällen durch ein direktes Fluorierungsverfahren unter Verwendung fluorierender Mittel. Beispielsweise erfolgt die Fluorierung von Alkoholen mit organischen Reagenzien wie beispielsweise dem HPDA-Reagens (ein Hexafluorpropen-Dialkylamin-Addukt) und mit dem DAST-Reagens (Dialkylaminoschwefeltrifluorid). Außerdem ist es wohlbekannt, daß sich ein Halogen-Austauschverfahren mit Metallfluoriden wie beispielsweise CsF, KF und AgF oder mit TBAF (Tetrabutylammoniumfluorid) bei Tosylaten, Mesylaten und Halogeniden anwenden laßt, die von Alkoholen abgeleitet sind. Außerdem gibt es weitere Verfahren wie die Fluorierung durch Ringöffnung eines Oxirans, eine Additionsreaktion von Fluor an Doppelbindungen und die Fluorierung von Carbonyl-Verbindungen.
  • Die Druckschriften JP-A 1-135,738 und JP-A 1-137,996 lehren 1,1,1-Trifluor-2-hydroxy- Verbindungen und ihre optischen Isomere:
  • worin X¹ für eine -C C-Gruppe oder eine -CH=CH-Gruppe steht und Ph für eine Phenyl-Gruppe steht.
  • Die Druckschrift JP-A 1-135,781 lehrt 1,1,1-Trifluor-2-hydroxy-Verbindungen und deren optische Isomere
  • worin X² für eine
  • oder eine -CH=CH-Gruppe steht und Ph für eine Phenyl-Gruppe steht.
  • Wie oben erläutert, ist die Synthese verschiedener optisch aktiver, eine Trifluormethyl- Gruppe enthaltender Verbindungen relativ einfach geworden. Jedoch wird für das Konzipieren von Molekülen biologisch aktiver Substanzen auf der Basis dieser optisch aktiven Substanzen eine asymmetrische Propagation (Weiterleitung) auf eine Mehrzahl von Kohlenstoff-Atomen im Molekül erforderlich. In einem solchen Fall ist die asymmetrische Induktion auf Kohlenstoff in dem Molekül optisch aktiver Verbindungen, die eine Trifluormethyl-Gruppe aufweisen, schwierig und stößt aufgrund der Spezifizität von Fluor- Atomen auf Grenzen, wenn die Modifikation mit Fluor-Atomen erfolgt, insbesondere mit einer Trifluormethyl-Gruppe.
  • Die vorliegende Erfindung schafft eine durch die Formel (I) wiedergegebene Verbindung und deren optische Isomere und ein Verfahren zu deren Herstellung.
  • worin X steht für
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde ein Verfahren zum Erhalt optisch aktiven 1,1,1-Trifluor-2-hydroxy-5-benzyloxymethylenoxy-3-pentins etabliert. Darin wird Propargylalkohol, der preiswert und einfach verfügbar ist, als Ausgangsmaterial verwendet. Sobald einmal 1,1,1-Trifluor-2-hydroxy-5-benzyloxymethylenoxy-3-pentin hergestellt ist, wird die Pentin-Verbindung einem Vorgang des optischen Trennens unter Verwendung eines Enzyms oder von Lipase unterworfen, bis optisch aktives 1,1,1-Trifluor-2-hydroxy- 5-benzyloxymethylenoxy-3-pentin, optisch aktives 1,1,1-Trifluor-2-hydroxy-5-benzyloxymethylenoxy-3-penten und 1,1,1-Trifluor-3-(N-phenylamino-)5-benzyloxymethylenoxypentan-2,4-diol erhalten werden.
  • Der chemische Reaktionsweg gemaß der vorliegenden Erfindung wird nachfolgend erläutert.
  • (1) Man laßt Propargylalkohol mit Chlormethylbenzylether reagieren und erhält so 1- Benzyloxymethylenoxy-2-propin (1). Dieses laßt man danach mit Grignard-Reagens und einem Trifluoressigsäureester reagieren und erhält so 5-Benzyloxymethylenoxy-1,1,1- trifluor-3-pentin-2-on (2). Dieses laßt man danach mit einem Hydrid des Bors oder Aluminiums reagieren und erhält so 5-Benzyloxymethylenoxy-1,1, 1-trifluor-3-pentin-2-ol (3). Diese Verbindung wird acetyliert oder isobutyliert. Danach laßt man eine Lipase oder einen eine Lipase produzierenden Mikroorganismus auf die Verbindung einwirken und erhält so optisch aktives (R)-5-Benzyloxymethylenoxy-1,1,1-trifluor-3-pentin-2-ol[(R)-(3)] und optisch aktives (S)-5-Benzyloxymethylenoxy-1,1,1-trifluor-2-acetoxy-(oder-butoxy-) 3-pentin [(S)-(4)].
  • Außerdem wird auch, sofern erforderlich, (S)-5-Benzyloxymethylenoxy-1,1,1-trifluor-2- hydroxy-3-pentyl [(S)-(3)] durch Hydrolyse des Acetats oder Isobytoxylats der obigen Verbindung (S)-(4) erhalten.
  • Das obige Verfahren wird durch folgende Reaktionssequenz gezeigt:
  • Als nächstes laßt man ein Hydrid des Bors oder Aluminiums oder einen Palladium- Katalysator auf 5-Benzyloxymethylenoxy-1,1,1-trifluor-3-pentin-2-ol (Verbindung (3)) einwirken und erhält so 5-Benzyloxymethylenoxy-1,1,1-trifluor-3-penten-2-ol (E)-(5) oder (Z)-(5). Diese Verbindung wird acetyliert oder isobutyliert, und danach laßt man auf das Produkt eine Lipase oder einen eine Lipase erzeugenden Mikroorganismus einwirken und erhält so optisch aktives (R)-5-Benzyloxymethylenoxy-1,1,1-trifluor-3-penten-2-ol [(R)- (E)-5] oder [(R)-(Z)-5] und optisch aktives (S)-2-Acetoxy-(oder -Butoxy-) 5-benzyloxymethylenoxy-1,1,1-trifluor-3-penten [(S)-(E)-6 oder (S)-(Z)-6].
  • Außerdem kann, sofern erforderlich, 5-Benzyloxymethylenoxy-1,1,1-trifluor-3-penten-2-ol [(S)-(E)-(5) oder (S)-(Z)-(5)] auch durch Hydrolyse des Acetats oder Isobutoxylats der oben genannten Verbindung [(S)-(E)-6] oder [(S)-(Z)-6] erhalten werden.
  • Die oben beschriebene Reaktion wird durch die folgende Reaktionssequenz gezeigt:
  • Die folgenden optischen Isomere werden auch für (Z)-(5) durch asymmetrische Trennung in derselben Weise wie bei der Verbindung (E)-(5) erhalten.
  • Alternativ dazu kann die folgende Reaktion durchgeführt werden:
  • Durch das vorliegende Verfahren hergestellte optisch aktive Verbindungen sind die folgenden: Konfiguration Chemische Struktur
  • Außerdem laßt man 5-Benzyloxymethylenoxy-1,1,1-trifluor-3-penten-2-ol [(E)-(5) oder (Z)-(5)] mit einem Peroxid einer organischen Säure reagieren und erhält so 5-Benzyloxymethylenoxy-trans-(oder -cis-) 3,4-epoxy-1,1,1-trifluor-2-pentanol (7).
  • Anschließend laßt man das wie oben beschrieben hergestellte Epoxid (7) mit einem Isocyansäureester reagieren und erhält so 5-Benzyloxymethylenoxy-trans- (oder -cis-) 3,4- epoxy-2-[(N-phenylcarbamoyl-)oxy-]1,1,1-trifluorpentan (8). Danach laßt man die resultierende Verbindung (8) mit einem Alkalimetallalkoholat reagieren und erhält so eine Mischung des obigen trans-Epoxids (7) oder cis-Epoxids (7') und Urethan (9). Diese Mischung läßt man mit einem Alkalimetallhydroxid reagieren und erhält so das obige trans-Epoxid (7) oder cis-Epoxid (7') und 5-Benzyloxymethylenoxy-3-(N-phenylamino)- 1,1,1-trifluorpentan-2,4-diol (10).
  • Die oben genannten Verbindungen (7) und (10) sind beide optisch aktive Verbindungen mit drei kontinuierlichen asymmetrischen Punkten.
  • Die oben beschriebene Reaktion wird durch die nachfolgende Reaktionssequenz aufgezeigt:
  • Die (S)-( 10)-Verbindung
  • wird nach derselben Verfahrensweise, wie sie oben beschrieben wurde, aus der Verbindung (S)-(E)-(5)-(trans) hergestellt:
  • Die Reaktionssequenz der Verbindung (Z)-(5) ist ebenfalls anhand der folgenden Reaktionssequenzen gezeigt:
  • Die S-(10)-Verbindung
  • wird in derselben Weise, wie dies oben beschrieben ist, aus der Verbindung (S)-(Z)-(5) (cis) hergestellt:
  • Optisch aktive Verbindungen, wie sie nach dem vorliegenden Verfahren erhalten werden, sind nachfolgend gezeigt: Konfiguration Chemische Struktur Anti-Form
    • Die vorliegende Erfindung wird im einzelnen anhand der folgenden Beispiele erläutert: Beispiele (1) Herstellung von 1-Benzyloxymethylenoxy-2-propin (1)
  • 4,6 g (192 mMol) Natriumhydrid wurden in einen 200 ml-Dreihalskolben gegeben, der mit einem 100 ml-Tropftrichter mit einem Bypass versehen war, und wurden in einem Stickstoff-Strom vakuumgetrocknet. Anschließend wurden 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben, gefolgt von einem Schritt des Abkühlens auf 0 ºC. Außerdem wurden der
  • Mischung 11,2 ml (192 mMol) Propargylalkohol, der mit 100 ml Tetrahydrofuran verdünnt war, schrittweise zugegeben. Nach Rühren bei dieser Temperatur für die Zeit von 30 min wurden tropfenweise 22,3 ml (160 mMol) Chlormethylbenzylether zugegeben, verdünnt mit 20 ml Tetrahydrofuran. Dem folgte ein Schritt des Rührens für die Zeit von 30 min. Nach weiterem Rühren für die Zeit von 1 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von gesättigter waßriger Ammoniumchlorid-Lösung gestoppt, und die Reaktionsmischung wurde mit waßriger 3 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung schwach alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation im Vakuum entfernt, und anschließend wurde der Ether (I) durch Vakuumdestillation erhalten.
  • Siedepunkt: 80 bis 83 ºC/0,5 mmHg
  • Ausbeute: 90 %
  • ¹H-NMR (δ (ppm)): 2,28 (t; 1H; J = 3,0 Hz; C C-)
  • 4,28 (d; 2H; J = 3,0 Hz; CH C-C &sub2;)
  • 4,63 (s; 2H; CH&sub2;Ph)
  • 4,83 (s; 2H; O-C &sub2;O)
  • 7,58 (s; 5H; Ph)
  • IR-Spektrum (Reinsubstanz) (cm&supmin;¹): 3.300 (C C); 3.050, 2.900 (CH&sub2;); 1.500 (Ph)
    • (2) Herstellung von 5-Benzyloxymethylenoxy-1,1,1-trifluor-3-pentin-2-on (2)
  • 4,2 g (1,72 mg-atm) Magnesium wurden in einen 200 ml-Dreihalskolben gegeben, der mit einem Dimroth-Kühler und einem 100 ml Tropftrichter mit einem Bypass ausgestattet war, und wurden in einem Argon-Strom vakuumgetrocknet. Es wurden 20 ml trockenen Tetrahydrofurans und 0,84 ml Ethylbromid zugesetzt. Nach Starten der Reaktion wurde eine Lösung allmählich zugegeben, die hergestellt worden war durch Lösen von 12,00 ml (Gesamtmenge 12,84 ml; 172 mMol) Ethylbromid in 140 ml Tetrahydrofuran. Dem folgte ein Schritt des Rührens für die Zeit von 1,5 h unter Erhalt eines Grignard-Reagens.
  • Dieser Mischung wurde der Ether (1) (143 mMol), der durch die oben beschriebene Verfahrensweise (1) hergestellt worden war und mit 20 ml Tetrahydrofuran verdünnt war, über einen Zeitraum von 30 min zugesetzt. Dem folgte ein Schritt des Rührens für 1 h bei 40 ºC. Danach wurden getrennt 28,4 g (200 mMol) Ethyltrifluoracetat und 80 ml Tetrahydrofuran in einen 300 ml-Dreihalskolben in einem Argon-Strom gegeben und auf -98 ºC abgekühlt. Dieser Mischung wurde das wie oben beschrieben erhaltene Grignard- Reagens im Verlauf einer Zeitspanne von 1 h zugesetzt. Dem folgte ein Vorgang des Rührens bei dieser Temperatur für die Zeit von 1,5 h und anschließend bei 0 ºC für weitere 1 h.
  • Anschließend wurde der Mischung eine waßrige 1 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde schwach sauer gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. So wurde das rohe Produkt-Keton (2) erhalten. Diese Verbindung zerfällt leicht bei Destillation, und so wurde sie im nächsten Schritt so, wie sie war, ohne Reinigung eingesetzt.
    • (3) Herstellung von 5-Benzyloxymethylenoxy-1,1,1-trifluor-3-pentin-2-ol (3)
  • 1,85 g (48,9 mMol) Natriumborhydrid und 100 ml absoluten Ethanols wurden in einen 200 ml-Kolben in Auberginen-Form gefüllt. Der Mischung wurde anschließend eine Lösung zugesetzt, die hergestellt worden war durch Lösen des Roh-Ketons (Gesamtmenge), das im obigen Schritt (2) erhalten worden war, in 60 ml Ethanol. Dies geschah im Verlauf eines Zeitraums von 1 h unter Eiskühlung. Dem folgte ein Schritt des Rührens bei Raumtemperatur über Nacht. Ethanol wurde durch Vakuumdestillation entfernt, und anschließend wurde die Reaktion dadurch gestoppt, daß man eine gesättigte waßrige Lösung von Ammoniumchlorid zusetzte. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit waßriger 1 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung schwach sauer gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde anschließend unter Erhalt eines Rohprodukts abdestilliert. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt. So wurde der oben genannte Alkohol (3) erhalten.
  • Ausbeute: 88 %
  • ¹H-NMR (δ (ppm)): 3,63 (bs; 1H; OH)
  • 4,30 (d; 2H; J = 1,5 Hz; CH=-C-C &sub2;O-)
  • 4,62 (m; 1H; CF&sub3;C (OH)
  • 4,63 (s; 2H; CH&sub2;Ph)
  • 4,82 (s; 2H; O-C &sub2;O)
  • 7,38 (s; 5H; Ph)
  • ¹&sup9;F-NMR: 1,00 (d; JH-F = 5,6 Hz)
  • IR-Spektrum (Reinsubstanz) (cm&supmin;¹): 3.400 (OH); 3.050, 2.900 (CH&sub2;)
    • (4) Herstellung von 2-Acetoxy-5-benzyloxyinethylenoxy-1,1,1-trifiuor-3-pentin (4)
  • In einen Dreihalskolben mit einem Innenvolumen von 50 ml, der unter verringertem Druck in einem Stickstoffstrom gut getrocknet worden war, wurden 20 ml Methylenchlorid, 3,57 g (13,0 mMol) des oben beschriebenen Alkohols (3) und 1,20 ml (16,9 mMol) Acetylchlorid gegeben. Anschließend wurden der Mischung unter Eiskühlung 1,37 ml (16,9 mMol) Pyridin zugesetzt. Dem folgte ein Schritt des Rührens bei Raumtemperatur über Nacht. Die Reaktion wurde durch Zusatz von waßriger 1 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung gestoppt, und die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert.
  • Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und so ein Rohprodukt erhalten. Dieses wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt, und man erhielt das oben genannte Acetat (4).
  • Ausbeute: 96 %
  • ¹H-NMR (δ(ppm)): 2,17 (s; 3H; C &sub3;CO)
  • 4,30 (d; 2H; J = 1,5 Hz; CH C-C &sub2;)
  • 4,63 (s; 2H; C &sub2;ph)
  • 4,80 (s; 2H; O-C &sub2;O)
  • 5,92 (tq; 1H; J = 1,5; 6,4 Hz; CF&sub3;C (OCOCH&sub3;))
  • 7,38 (s; 5H; Ph)
  • ¹&sup9;F-NMR: -1,17 (d; JH-F = 6,4 Hz)
  • IR-Spektrum (Reinsubstanz) (cm&supmin;¹): 2.950, 2.900 (CH&sub2;); 1.770 (C=O)
  • Das entsprechende Isobutyrat, nämlich 5-Benzyloxymethylenoxy-2-isobutyryloxy-1,1,1- trifluor-3-pentin, wurde in derselben Weise erhalten wie das Acetat.
  • ¹H-NMR (δ (ppm)): 1,23 (d; 6H; J = 7,1 Hz; (C &sub3;)&sub2;CH)
  • 4,32 (d; 2H; J = 2,0 Hz; CH C-C &sub2;)
  • 4,65 (s; 2H; C &sub2;Ph)
  • 4,82 (s; 2H; O-C &sub2;O)
  • 5,95 (tq; 1H; J = 2,0; 6,0 Hz; CF&sub3;C )
  • 7,40 (s; 5H; Ph)
  • ¹&sup9;F-NMR: -1,58 (d; JH-F = 6,0 Hz)
  • IR-Spektrum (Reinsubstanz) (cm&supmin;¹): 3.000, 2.950 (CH&sub2;); 1.760 (C=O)
    • (5) Asymmetrische Hydrolyse des Acetats (4)
  • In einen Kolben mit Auberginen-Form mit einem Innenvolumen von 200 ml wurden 4,3 g (13,7 mMol) des im obigen Schritt (4) erhaltenen Acetats und 2,3 g (135.470 Einheiten) Lipase MY und 130 ml destilliertes Wasser zugegeben. Dem folgte ein Schritt des Rührens bei 40 bis 41 ºC.
  • In dem System bei Fortschreiten der Reaktion produzierte Essigsäure wurde mit waßriger 1 N Natriumhydroxid-Lösung titriert, um den Grad des Fortgangs der Hydrolysereaktion zu bestimmen. Sobald ein geeigneter Hydrolysegrad erreicht worden war, wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert. Danach wurde das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter vernngertem Druck abdestilliert, und das resultierende Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt, in der die mobile Phase aus n-Hexan/Diethylether (10/1) bestand. So wurden 1,50 g (5,50 mMol) des entsprechenden optisch aktiven Alkohols (R)-(3) und 1,90 g (6,00 mMol) des optisch aktiven Acetats (S)-(4) erhalten (Wiedergewinnungsgrad: 84 %).
  • Dieselbe Verfahrensweise, wie sie oben beschrieben wurde, wurde auch unter Verwendung des Isobutyrats als Ausgangsmaterial erhalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Ausgangsmaterial (3) Enzym Lieferant Hydrolysegrad (%) Optische Reinheit (% ee) Acetat Isobutyrat Lipase MY Lipase P "Amano" Meito Sangyo Co. Amano Seiyaku Co.
    • (6) Herstellung von 5-Benzyloxymethylenoxy-1,1,1-trifiuor-3-penten-2-ol (E)-(5)
  • 18 ml (61,2 mMol) einer 3,4 N Toluol-Lösung von NaAlH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;)&sub2; (Red-AlR) und 50 ml trockenen Diethylethers wurden in einen ausreichend getrockneten 100 ml- Dreihalskolben gegeben, der mit einem 50 ml-Tropftrichter mit einem Bypass versehen war. Die Zugabe geschah im Stickstoffstrom; anschließend wurde auf -20 ºC gekühlt. Der Mischung wurde im Verlauf eines Zeitraums von 30 min eine Lösung zugegeben, die hergestellt worden war durch Verdünnen von 14,0 g (51,0 mMol) 5-Benzyloxymethylenoxy-1,1,1-trifluor-3-pentin-2-ol (3), das in dem obigen Schritt (3) erhalten worden war, mit 50 ml Ether. Ein Schritt des Rührens wurde bei dieser Temperatur 1 h lang durchgeführt, anschließend weiter 1 h lang bei Raumtemperatur. Die Reaktion wurde durch Zugabe von waßriger 3 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung gestoppt, und die Reaktionsmischung wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt. Man erhielt die Verbindung (E)-(5).
  • Ausbeute: 83 %
  • ¹H-NMR (δ (ppm)): 2,85 (d; 1H; J = 6,0 Hz; OH)
  • 4,15 (d; 2H; J = 4,5 Hz; CH=CH-C &sub2;)
  • 4,38 (m; 1H; CF&sub3;C )
  • 4,63 (s; 2H; CH&sub2;Ph)
  • 4,78 (s; 2H; O-C &sub2;O)
  • 5,80 (dd; 1H; J = 5,3; 16,5 Hz; CF&sub3;CHCH=CH)
  • 6,12 (dt; 1H; J = 4,5; 16,5 Hz; CF&sub3;CHCH=C )
  • 7,40 (s; 5H; Ph)
  • ¹&sup9;F-NMR: +0,75 (d; JH-F = 6,0 Hz)
  • IR-Spektrum (Reinsubstanz) (cm&supmin;¹): 3.400 (OH); 3.050, 2.900 (CH&sub2;); 980 (C=C; trans)
    • (7) Herstellung von 2-Isobutoxy-5-benzyloxymethylenoxy-1,1,1-trifluor-3-penten (E)-(6)
  • Einer Lösung von 11,6 g (42,0 mMol) der Verbindung (E)-(5), die in dem obigen Schritt (6) erhalten worden war, und von 5,3 ml (50,4 mMol) Isobuttersäurechlorid in 50 ml Methylenchlorid wurden 4,1 ml (50,4 mMol) Pyridin bei 0 ºC zugesetzt, und die Temperatur wurde auf Raumtemperatur zurückgeführt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Danach wurde die Reaktion durch Zugabe einer waßrigen 1 N Chlorwasserstoffsäure- Lösung beendet, und die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt. Man erhielt das obige Isobutyrat (E)- (6).
  • Ausbeute: 84 %
  • ¹H-NMR (δ (ppm)): 1,20 (d; 6H; J = 7,1 Hz; CH(C &sub3;)&sub2;)
  • 2,67 (sep; 1H; J = 7,1 Hz; C (CH&sub3;)&sub2;)
  • 4,15 (d; 2H; J = 4,5 Hz; C =CH-CH2)
  • 4,63 (s; 2H; CH&sub2;Ph)
  • 4,80 (s; 2H; O-C &sub2;-O-)
  • 5,90 (m; 2H; CF&sub3;C , CF&sub3;CHC =CH)
  • 6,27 (dt; 1H; J = 4,2; 15,0 Hz; CF&sub3;CHCH=C )
  • 7,40 (s; 5H; Ph)
  • ¹&sup9;F-NMR: -1,17 (d; JH-F = 6,2 Hz)
  • IR-Spektrum (Reinsubstanz) (cm&supmin;¹): 3.000, 2.950 (CH&sub2;); 1.760 (C=O)
  • Das entsprechende Acetat, nämlich 2-Acetoxy-5-benzyloxymethylenoxy-1,1,1-trifluor-3- penten (E)-(6), wurde in derselben Weise erhalten wie das Isobutyrat.
  • Ausbeute: 94 %
    • (8) Asynnnetrische Hydrolyse des obigen Isobutyrats (E)-(6)
  • 6,24 g (21,6 mMol) des wie oben beschrieben erhaltenen Isobutyrats (E)-(6), 7,2 g (216.000 Einheiten) Lipase P (Hersteller: Firma Amano Seiyaku Co.) und 150 ml destillierten Wassers wurden in einen Kolben mit Auberginen-Form mit einem Innenvolumen von 50 ml gegeben und unter Einhalten einer Temperatur von 40 bis 51 ºC in einem Thermostatbad gerührt. Im Verlauf der Reaktion wurde Isobuttersäure im Reaktionssystem erzeugt, und der Grad des Fortgangs wurde überprüft, indem man die Isobuttersäure mit waßriger 1 N Natriumhydroxyd-Lösung titrierte. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt, in der die mobile Phase n-Hexan/Diethylether (10/1) war. So wurden 1,11 g (4,00 mMol; optische Reinheit: 98 % ee) des entsprechenden Alkohols (R)-(E)-(5) und 5,06 g (14,6 mMol) des Isobutyrats (R)-(E)-(6) (Wiedergewinnungsgrad: 86 %).
  • Wenn das Acetat (E)-(6) als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die obige Verbindung (R)-(E)-(5) in ähnlicher Weise erhalten (Wiedergewinnungsgrad: 90 %; optische Reinheit: 40 % ee).
    • (9) Herstellung von 5-Benzyloxymethylenoxy-trans-3,4-epoxy-1,1,1-trifluor-2- pentanol (7)
  • In einen Kolben mit Auberginen-Form mit einem Innenvolumen von 100 ml wurden bei 0 ºC 4,14 g (15,0 mMol) 5-Benzyloxymethylenoxy-1,1,1-trifluor-3-penten-2-ol (E)-(5), 5,29 g (30,7 mMol) m-Chlorperoxybenzoesäure (mCPBA) und 80 ml Methylenchlorid gegeben. Dem folgte ein Vorgang des Rührens bei Raumtemperatur über Nacht. Der Mischung wurde eine gesättigte waßrige Natriumsulfit-Lösung zugesetzt, um einen Überschuß mCPBA zu ersetzen. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt. Das oben genannte trans-Epoxid (7) wurde in einer Ausbeute von 90 % erhalten.
  • Das Diastereomer war eine Mischung von Diastereomeren im Verhältnis 55 : 45 (angegeben aus dem Integralverhältnis eines Peaks, der im Bereich des niedrigen Magnetfeldes des ¹&sup9;F-NMR-Spektrums auftritt, und eines Peaks, der im Bereich des hohen Magnetfeldes des ¹&sup9;F-NMR-Spektrums auftritt.
  • ¹&sup9;F-NMR: -0,47 (d; JH-F = 7,5 Hz)
  • -0,42 (d; JH.F = 7,2 Hz)
    • (10) Herstellung von 5-Benzyloxymethylenoxy-trans-3,4-epoxy-2-[(N-phenylcarbamoyl-)oxy-]1,1,1-trifluorpentan (8)
  • In einen 50 ml Dreihalskolben, der unter verringertem Druck getrocknet worden war, wurden 2,94 g (10,1 mMol) des im obigen Schritt (9) erhaltenen Epoxids (trans-(7)), 1,30 ml (1,20 mMol) Phenylisocyanat (PhNCO) und 30 ml Methylenchlorid gegeben. Außerdem wurden 1,81 ml (13,0 mMol) Triethylamin zugesetzt. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur gehalten, und es erfolgte ein Rühren über Nacht. Danach wurde die Reaktion durch Zusatz von waßriger 1 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung gestoppt, und die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Die resultierende Zubereitung wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt. So erhielt man das oben angegebene Carbamat.
  • Ausbeute: 89 %
  • ¹&sup9;F-NMR: -3,5 (d; JH-F = 6,6 Hz)
  • -3,1 (d; JH.F = 6,4 Hz)
    • (11) Herstellung von 5-Benzyloxymethylenoxy-3-(N-phenylamino-)1,1,1-trifluorpentan-2,4-diol (10) (a) Herstellung des Epoxids-trans-(7) und des Urethans (9):
  • In einen 100 ml Kolben mit Auberginen-Form wurden 3,42 g (9,0 mMol) des im obigen Schritt (10) hergestellten Carbamats-trans-(8), 1,08 g (20 mMol) Methoxynatrium und 50 ml Methanol gegeben. Es folgte ein Schritt des Rührens über Nacht. Die Reaktion wurde gestoppt, indem man Wasser zusetzte, und die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt. So erhielt man das Epoxid-trans-(7) und das Urethan (9) als Mischung.
  • Die beiden Produkte waren jeweils reine Verbindungen als Diastereomere. Die NMR- Spektren der resultierenden Verbindungen waren die folgenden:
  • ¹&sup9;F-NMR: -0,25 (d; JH-F = 6,6 Hz)
  • +1,58 (d; JH-F = 6,6 Hz)
    • (b) Herstellung des Aminodiols (10):
  • Die im obigen Schritt (a) erhaltene Mischung wurde in einer Mischung von 30 ml Ethanol und 10 ml Wasser gelöst, und die Lösung wurde in einen 50 ml-Kolben mit Auberginen- Form gegeben. Der Mischung wurden 0,06 g (30,0 mMol) Lithiumhydroxid zugesetzt. Dem folgte ein Schritt des Rührens über Nacht. Anschließend wurde Wasser zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen, und die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt und so das Aminodiol (10) und das Epoxid-trans-(7) isoliert.
  • Gesamtausbeute in den beiden Stufen: 60 %
  • Das NMR-Spektrum des Aminodiols (10) war das folgende:
  • ¹H-NMR (δ (ppm)): 3,28 (bs; 1H N Ph)
  • 3,83 (bs; 2H; CH(OH)C &sub2;O)
  • 3,80 - 4,20 (m; 4H; OH, OH C NHPh, C (OH)CH&sub2;O)
  • 4,60 (s; 2H; C &sub2;Ph)
  • 4,43 - 4,95 (m; 3H; CF&sub3;C , OC &sub2;O)
  • 6,63 - 7,5 (m; 5H; NH )
  • 7,42 (s; 5H; CH&sub2; )
  • ¹&sup9;F-NMR: -2,30 (d; JH-F = 7,5 Hz)

Claims (2)

1. Verbindung, wiedergegeben durch die folgende Formel (I), und deren optische Isome-
worin X steht für
2. Optische Isomere der Verbindung nach Anspruch 1, wiedergegeben durch die folgende Formel:
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