JPH03143399A

JPH03143399A - 光学活性１，１，１―トリフルオロ―３―ペンテン―２―オールおよびその誘導体の製法

Info

Publication number: JPH03143399A
Application number: JP1279996A
Authority: JP
Inventors: Tomoya Kitatsume; 智哉北爪
Original assignee: Showa Shell Sekiyu KK
Current assignee: Showa Shell Sekiyu KK
Priority date: 1989-10-30
Filing date: 1989-10-30
Publication date: 1991-06-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、光学活性１．、１．　Ｉ　−１−ＩＪフルオ
ロ−３ペンテン−２−オールおよびその誘導体の製法に
関するものである。

従来　術、発　が　決しようとする課フッ素化合物は炭化水素に比較して特異性を有している
。この特異性はフッ素原子が他の原子に比べて電気陰性
度が大きいこと、立体的には水素についで分子容が小さ
いことおよび炭素−フッ素結合エネルギーが大きいこと
に由来するものと考えられている。

フッ素原子はあらゆる元素の中で最大の電気陰性度（Ｆ
：４．００．　○：３．ｓｏ、　　ｃｘ　：３．１５．
　Ｎ　：３．０５）を有する。このことはＣ−Ｆ結合の
α位およびβ位などの炭素の電子密度を小さくすること
を意味し、例えばα位にアミノ基を有する場合にはアミ
ノ基の塩基性が著しく減少し、またβ位に水酸基を有す
る場合には水酸基はより酸性に作用する。またフッ素原
子が分子全体の立体配座に影響をおよぼす場合もある。

従って、化合物をフッ素原子、特にトリフルオロメチル
基で修飾した場合には化合物自体の化学的性質および反
応性などに著しい変化をもたらし、通常の有機合成法が
駆使できない場合がある。

従来、化合物へのフッ素原子あるいは含フッ素基の導入
はフッ素化剤を用いる直接フツ素化法が大部分を占めて
いる。

例えば、アルコールに対するフッ素化剤としては、ＨＰ
ＤＡ試薬（ヘキサフルオロプロペンジアルキルアミン付
加体）、ＤＡＳＴ試薬（ジアルキルアごノサルファート
リフルオリド）などの有機試薬が用いられている。また
、アルコールから誘導したトシラート、メジラードおよ
びハロゲン化物に対しては金属フッ化物（ＣｓＦ、　Ｋ
Ｆ、　ＡｇＦなど）またはＴＢＡＦ　（テトラブチルア
ンモニウムフルオリド）などによるハロゲン交換法がよ
く知られている。その他、オキシランの開環によるフッ
素化、二重結合へのフッ素付加反応およびカルボニル化
合物へのフッ素化などがある。

以上にのべたように、種々の光学活性な含トリフルオロ
メチル化合物の合或は比較的簡便になったが、この光学
活性な物質を基盤として生物活性物質を分子設計してい
くには分子内に複数個の炭素原子への不斉増殖が必要と
なってくる。かかる場合、上記のようにフッ素原子、特
にトリフルオロメチル基で修飾した場合にともなうフン
素原子の特異性から光学活性なトリフルオロメチル系化
合物の分子内炭素への不斉誘導には困難があり、また限
界がある。

本発明は安価で人手しやすいプロパルギルアルコールか
ら導かれる５−ベンジルオキシ−１，１，１トリフルオ
ロ−３−ペンチン−２−オールヲ出発物質として多くの
炭素原子への不斉誘導可能な中間体として重要な化合物
である光学活性１，１．１−トリフルオロ−３−ペンテ
ン−２−オールオヨびその誘導体の製法を確立した。

課　を”′するため□手段（１）５−ベンジルオキシ−ＬＬ、１−トリフルオロ−
−３−ペンチン−２−オール（３）にホウ素またはアル
くニウム水素化物もしくはパラジウム触媒を作用させて
、５−ベンジルオキシ−ＬＬＩトリフルオロ−３−ペン
テン−２−オール−（Ｅ）〈５）または（Ｚ）−（５）
を得、これをアセチル化またはイソブチル化した後、リ
パーゼまたはリパーゼ産生菌を作用させて光学活性（Ｒ
）５−ベンジルオキシ−Ｌｌ、ｌ−トリフルオロ−３ペ
ンテン−２−オール（（Ｒ）−（Ｅ）−５）またはＣ（
Ｒ）−（Ｚ）−５）と光学活性（Ｓ）２−アセトキシ（
またはブトキシ）−５−ベンジルオキシ−１，１，１−
−トリフルオロ−−３−ペンテン（（Ｓ）−（Ｅ）−６
または（Ｓ）−（Ｚ）６）を得た。

さらに必要に応じ、上記Ｃ（Ｓ）　−（Ｅ）−６）また
はＣ（Ｓ）−（Ｚ）−６）のアセテートまたはイソブト
キシレートを加水分解により〔（Ｓ〉Ｅ（または（Ｓ）
　−Ｚ））　−５−ベンジル−オキシ−１，１，１−−
トリフルオロ−−３−ペンテン−２＝オールを得ること
ができる。

。Ｆ３４−ハ。〜［１（Ｚ）（５）（Ｒ）（Ｅ）（５）（ｓ）　−（Ｅ）ｉ６１　　　　　　　　　　（Ｓ）　
−（Ｅ）　−ｆ６）、ゲ（Ｒはメチル又はイソブチル基である）化合物（Ｚ：）
−５についても上記と同様に不斉分割できる。

（３）本発明方法で製造できる光学活性化合物は次のよ
うである。

立体配置化学構造１１立体配置化学構造１１参考例（１）１−ベンジルオキシ−２−プロピル（１１の合成
１００ｍｌ！の側管付滴下ロートを備えた２００ｍ１２
の３つロフラスコに水素化ナトリウム４．６ｇ（１９２
ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下で減圧乾燥した。次にこ
れにテトラヒドロフラン１００ｍ１１！を加え、０℃に
冷却し、さらにプロパルギルアルコール１１．２ｍ＋２
　　（１９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランｌｏＯｍ
６で希釈して徐々に加えた。３０分間この温度で攪拌し
た後、クロロメチルベンジルエーテル２２．３ｍｆｆ　
（１６０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌ１のテトラヒドロフラン
にて希釈して滴下し、さらに３０分撹拌した。さらに１
時間室温で攪拌後、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応
を停止させ、３規定の塩酸水溶液で反応液を弱酸性とし
、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、減圧蒸留により
上記エーテル（１）を得た。（沸点８０〜８３℃／　０
．５　ｍｍＨｇ）　　収率９０％。

Ｈ−ＮＭＲ：　２．２８　（ｔ、ＩＦＩ、Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ、ＣＨ＝Ｃ−）４．２８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝３．０ｆ
ｌｚ、ＣＩ＝Ｃ−ＣＨｚ）４．６３　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ
２Ｐｈ）４．８３　（ｓ、２Ｈ，０−ＣＨｚＯ）７．５８　（ｓ
、５Ｈ，Ｐｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　３３００　（Ｃ＝Ｃ）、　３０
５０．２９００（Ｃ）Ｉｚ）１５００　（ｐｈ）ジムロート冷却管と１００　ｍ　ｌの側管付き滴下ロー
トを備えた２　００ｍ、ｉ！の３つ目フラスコにマグネ
シウム４．２　ｇ　（１７２ｎｇ−ａｔｍ）を加え、ア
ルゴン気流下で減圧乾燥した。これに乾燥テトラヒドロ
フラン２０ｒｒ＋ｊ！と臭化エチル０．８４　ｍ　７！
を加え、反応開始後、臭化エチル１２．００ｍ７！　（
全量１２．８４ｍＡ！、１７２ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン１．４０　ｍ　ｌに溶解して徐々に添加し、１
．５時間攪拌した。次に上記（］、）の方法にて合成し
たエーテル（１）　（１４３ｍｏｌ　）を２Ｑｍｌｌの
テトラヒドロフランで希釈したものを３０分かけて添加
した。その後１時間４０℃で攪拌した。次に別個に容量
３００ｍｌ１の３つロフラスコにアルゴン気流中でトリ
フルオロ酢酸エチル２８．４　ｇ　（２００ｍｍｏｌ＞
およびテトラヒドロフラン８０ｍβを加え一９８℃に冷
却した。これに上記のようにして調整したグリニヤール
試薬を１時間をかけて添加し、この温度で１．５時間撹
拌した後、さらに０°Ｃで１時間攪拌した。

次に１規定塩酸水溶液を加え、反応液を弱酸性にした後
、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去して粗生成１　　（］物のケトン（２）を得た。この化合物は蒸留により分解
しやすいので精製することなくそのまま次工程で使用し
た。

（３）５−ベンジルオキシ−１，ＬＬ−トリフルオロ３
−ペンチン−２−オール（３）の合成内容２００ｍ（！
のナス型フラスコに水素化ホウ素ナトリウム１．８５　
ｇ　（４８，９ｍｍｏｌ）および無水エタノール１００
ｍＩｌを加え、次に水冷下上記（２）で得られた粗製ケ
トンを６０ｍ１のエタノールに溶解して１時間をかけて
加えた。

さらに室温で一夜攪拌した。エタノールを減圧留去した
後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて反応を停止
させた。次にｌ規定塩酸水溶液を加えて弱酸性にした後
塩化メチレンにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を留去して粗生成物を得た。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
、上記アルコール（３）を得た。収率８８％。

’Ｈ−ＮＭＲ：　３．６３　（ｂｓ、ＩＨ，０１ｌ）４
．３０　（ｄ、２１１．、Ｉ＝１．５Ｈｚ、　Ｃ＝Ｃ−
Ｃ１１ｚ（Ｌ−）１４．６２　　（ｍ、ＩＨ，ＣＦ２Ｃｌ（ＯＨ））４−６
３　　（ｓ、２Ｈ，ＣＨｚＰｈ）４．８２　　（ｓ、２
Ｈ，０−ＣＨ□０）７．３８　　（ｓ、５Ｈ，Ｐｈ）９Ｆ−ＮＭＲ：　　１．００　　（ｄ、　　Ｊ）ｌ−Ｆ
　　：　　５．６１１ｚ）ＴＲ（ｎｅａｔ）　　：　　
３４００（ＯＨ）、　　３０５０．　２９００（ＣＩｌ
ｚ）実施例よく乾燥した５０ｍ６の側管付きの滴下ロートをそなえ
た１　００ｍ／の三つロフラスコに窒素気流下でＮａＡ
　Ｊｌ　Ｈｚ（ＯＣＨｚＣＩＩｚＣｌ（ｚ）　２　（Ｒ
ｅｄ−Ａ　Ｉｔ■）の３、４．　ｎ　）ルエン溶液１８
ｍ＃　　（６１，２ｍｍｏｌ）ならびに乾燥ジエチルエ
ーテル５０ｍｌ！を加えて一２０℃に冷却した。これに
、上記参考例で得られた５ベンジルオキシ−１，１，１
−トリフルオロ−３ペンチン−２−オール（３）　１４
．０　ｇ　（５１，０ｍｍｏ＋）をエーテル５Ｑｍｊ！
で希釈した溶液を３０分を要して加えた。この温度で１
時間撹拌した後、さらに１時間室温で撹拌した。３規定
の塩酸水溶液を２用いて反応を停止させ、エーテル抽出、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し上記化合物（Ｅ）
−（５）を得た。収率８３％。

’Ｈ−ＮＭＲ：　２．８５　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ、０Ｈ）４．１５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、　
Ｃ＝Ｃｔｌ−ＣＨｚ）４．３８　（ｍ、　ＩＨ，ＣＦ２
Ｃｌ）４．６３　（ｓ　２ＨＣＨｚＰｈ）４．７８　（ｓ、２Ｈ，０−ＣＨ２０）５．８０　（ｄ
ｄ　１１ＬＪ＝５．３，１６．５１１ｚ、　ＣｈＣＩＩ
ＣＨ＝Ｃｌｌ）６．１２　（ｄｔ、ＩＩ、Ｊ＝４．５，
１６．５Ｈｚ、　ＣＦ２Ｃｌ（ＣＩ＝ＣＩ＋）７．４０
　（ｓ、５Ｈ，Ｐｈ） ”Ｆ−ＮＭＲ：　＋０．７５　（ｄ、　Ｊｌ（−Ｆ＝６
．０）＋２）ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　３４００（Ｏｌｌ
）、　３０５０．２９００（ＣＨｚ）９８０　（Ｃ＝Ｃ
）ランス）虞上記１）項で得られた化合物（Ｅ）−１５）　１１．６
　ｇ（４２，０ｍｍｏｌ＞およびイソ酪酸クロリド５．
３　ｍ　１１（５０，４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０
ｍｊ２に熔解させ、０℃においてピリジン４．　］、　
ｍｍｌ　（５０，４ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して一
夜攪拌した。次に１規定の塩酸水溶液で反応を停止させ
、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記イソ
ブチラー）　（Ｈ）　−（６１を得た。収率８４％。

なお対応するアセタートについてもイソブチラードの場
合と全く同様にして２−アセトキシ−５ベンジルオキシ
−１，１，１−−トリフルオロ−−３ペンテン（Ｅ）−
（６１を得た。収率９４％。

イソブチラードについて、 ’ｌＩ−ＮＭＲ：　１．２０　　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７．
１）１ｚ、Ｃｌ１（Ｃｌｌｓ）２）２．６７　　（ｓｅ
ｐ、１１（、Ｊ＝７．１１１ｚ、　ＣＩ（ＣＨ３）ｇ）
４．１５　（ｄ、２ＨＪ＝４．５Ｈｚ、Ｃｌ１＝ＣＨ−
ＣＨ２）４．６３　（ｓ、２ＨＣＨｚＰｈ）４．８０　（ｓ、２１（，０−ＣＨｚ−０−）５．９０
　（ｍ、２Ｈ，ＣＦ３ＣＩＩ、ＣｈＣＩＩＣＩＩ＝ＣＩ
）６．２７　（ｄｔ、ＩＨＩＪ＝４．２，１５．０Ｈｚ
、ＣＦ：＋ＣＦＩＣＨ＝ＣＨ）４７．４０　　（ｓ、５Ｈ，Ｐｈ） ’Ｆ−ＮＭＲ：　　　１．１７　　（ｄ、　　ＪＨ−Ｆ
＝６．２８Ｚ）Ｉｌｌ（ｍｅａｔ）　　：　　３０００
．　２９５０（ＣＨ２）、　　１７６０（Ｃ＝Ｏ）（３
）上記イソブチラー）　（Ｅ）＝（６）の不斉加水分解
内容５０ｍｆｆのナス型フラスコに上記イソブチラード
（Ｅ）−（６）６．２４　ｇ　（２１，６ｍｍｏｌ）　
、リパーゼＰ〔アマノ製薬■）　７．２　ｇ　＜２１６
０００単位）および蒸留水１５０ｍＩ！を加え、恒温槽
で４０〜５１℃に保ちながら攪拌した。反応が進行する
につれて反応系内にイソ醋酸が生成してくるが、これを
１規定水酸化ナトリウム水溶液で滴定しながら進行度を
チエツクした。反応溶液をセライＩ・濾過した後に、酢
酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、対応すルフル：Ｉ　−ル（
１１）−（Ｅ）−４５１１，１１ｇ　（４，ＯＯｍｍｏ
　ｌ、光学純度９８％ｅｅ）およびイソブチラード（Ｒ
）−（Ｅ）−（６）５．０６　ｇ　（１４，６ｍｍｏ＋
）を得たく回収率８６％）。

なお、出発物質としてアセタート（Ｅ）４６１を用い５た場合も同様にして上記化合物（Ｒ）　−（Ｅ）　−ｆ
５１を得た。

回収率９０％、光学純度４０％ｅｅ６衾映□□□簸果１）５−ベンジルオキシ−１，１，１−トリフルオロ−
−３−ペンチル−２−オールを出発原料として収率よ＜
　　ＬＬＩ−トリフルオロ−３−ペンテンを製造するこ
とができた。

２）　　１．ＬＬ−トリフルオロ−−３−ペンテン（ラ
セミ体）を微生物化学的方法（酵素法）を用いて対応す
る光学純度の高い光学活性アルコールおよびその誘導体
を得ることができる。

代理人

Claims

【特許請求の範囲】

５−ベンジルオキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−
ペンチン−２−オールにホウ素またはアルミニウム水素
化物もしくはパラジウム触媒を作用させて、５−ベンジ
ルオキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ペンテン−
２−オールを得、これをアセチル化またはイソブチル化
した後、リパーゼまたはリパーゼ産生菌を作用させて光
学活性（Ｒ）−５−ベンジルオキシ−１，１，１−トリ
フルオロ−３−ペンテン−２−オールと光学活性（Ｓ）
−アセトキシ（又はイソブトキシ）−５−ベンジルオキ
シ−１，１，１−トリフルオロ−３−ペンテン−２−オ
ールとを得る光学活性１，１，１−トリフルオロ−３−
ペンテン−２−オールおよびその誘導体の製法。