JPS63135400A - ２４−ヒドロキシ−コレスタ−５−エン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は２４−ヒドロキシフレステロール類の製造法に
関する。さらに詳Ｍには、腎疾患。

骨粗髭症などの治療薬として期待がもたれ、目下医薬品
としての開発研究が行なわれているｌα、２４−ジヒド
ロキシビタミンＤ、などの合成中間体として有用である
２４−ヒドロキシコレステロール類の製造法に関する。

〈従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〉 ビタミンＤ５代勝物質が生体内のカルシウムおよびリン
酸塩の物質代謝の制御物質として、極めて重要な働きを
していることは、今までに％許や一般文献中の多くの開
示を通して十分ＮＲされており、また、庸瘍性の骨髄細
胞の分化誘導能を有するものも見出されているなど様々
な疾患に対する治療用の薬剤として臨床的用途が期待さ
れ、このようなビタミンＤ１代謝物質および合成ビタミ
ンＤ、誘導体が広く開発研究されている。

その中の１つであるｌα、２４−ジヒドロキシビタミン
Ｄ、は、川島らＣフェズス・レターズ（ＦＥＢＳ　Ｌｏ
ｔｔｅｒｓ　Ｌ　７６　ｔ　１７７　（１９７７））　
Ｋよって小腸でのＣａ吸収促進作用などを示すことが報
告されており、また吉日ら〔ジャーナル・オプ・ファー
マシューティヵル・ダイナミックス（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、
Ｄｙｎ、、ヱ、９６２（１９８４））Ｋよって、ＨＬ−
６０細砲に対して強い分化誘導能活性を示すことが報告
されているなど、医薬品として期待される化合物である
。この１α、２４−シヒドロキシビタミンＤ、には、２
４位に関する２つの立体異性体が存在するが、前記の川
島らおよび吉日らの報告に加えて石塚ら〔骨代謝。

１４．１５９（１９８１））の報告によって、（２４Ｒ
）−１α、２４−ジヒドロキシビタミンＤ、ノ方カ、　
２４８体よりもビタミンＤ、レセプターに対する親和性
および覆々の生理活性が高いことが知られている。

そこで、この（２４Ｒ）−１α、２４−ジヒドロキシビ
タミンＤ、の前駆体である（２４Ｒ）−２４野において
重要な貢献を与えることになる。ところで、（２４Ｒ）
−および（２４８）　−２４−ヒドロキシコレステロー
ル類の合成法は、旭川らによって２通りの方法〔テトラ
ヘトｐンーレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔ、、　２２０３　（１９７５）、”ジャーナル・オプ
・ケミカル・ンサイエテイー・パーキントランスＩ　（
Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｓｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ。

１．１４０１（１９８３））が報告されているが、前者
は、中間体で２４位に関する異性体分離を行なうため当
然のことながら収率が低くなり、後者では、工程数が長
いこと、及び最終工程の収率が明記されていないなどの
欠点を有している。

したがって、２４−ヒドロキシコレステロール類を立体
選択的に効率的に合成する方法の提供が望まれている。

〈問題点を解決するための手段〉 本発明者らは、２４−ヒトルキシコレステルールの立体
選択的合成法について鋭意研究した結果、（２ＲＩ４Ｒ
）−２，４−ベンタンジオールまたは（２Ｓ、４Ｓ）　
−２，４−ベンタンジオールと２４−オキソコレステロ
ール票から得られる２４−オキンコレステロール（２′
，４′，−ペンチレン）ケタール類を還元することによ
り、中間体で異性体分離を行なうことなく、２４Ｒ体ま
たは２４８体の２４−ヒドロキシコレステロール類を立
体選択的に合成するルートを見い出し、本発明に到達し
たものである。

しかして１本発明の目的は、優れた薬−理活性を有する
ｌα、２４−ジヒドロキシビタミンＤ。

の前駆体である２４−ヒドロキシコレステロール類の立
体選択的な製造法を提供することにある。

すなわち本発明は、下記式製 で表わされる２４−オキソフレステロール−（２′，４
′，−ベンチレン）ケタール類に、還元剤を反反応せし
め、下記式面 で表わされる化合物、その２４位に関する立体異性体、
あるいはそれらの任意の割合の混合物である２　４−　
（４’−ヒドロキシ−２′−ペンチル）オキシ−コレス
テロール類を製造し１次いでこれを酸化剤と反応せしめ
下記式〔Ｉ〕 で表わされる化合物、その２４位（（関する立体＃！性
体、あるいはそれらの任意の割合の混合物キシ−コレス
テロール類を餐遺し、最後にこれを酸性または塩基性化
合物を作用せしめ必ｌＮＫ応じて脱保護および／または
保讃反応に付すことを特徴とする下記式ｌ で表わされる化合物、その２４位に関する立体異性体、
あるいはそれらの任意の割合の混合物である２４−ヒト
ルキシコレステロール類の製造法である。

上記式睨においてＲ”は水素原子＋　ト’）　（Ｃｔ〜
Ｃｔ）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子とと
もに７セタ一ル結合もしくはエステル結合を形成する基
を表わす。ｌ−！Ｊ　（ＣＩ−Ｃｔ）Ｆ２化水素シリル
基としては例えばトリメチルシリル基、トリヱチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基ナトの）す（ｃ、−
ｃ、）アルキルシリル基；ｔ−ブチルジフェニルシリル
基などのジフェニル（０１〜Ｃ，）フルキルシリル基；
ンメチルフェニルシリル基なとのジ（Ｃｔ〜Ｃ４）アル
キルフェニルシリル基；トリフェニルシリル基；または
トリベンジルシリル基などをあげることができ、なかで
もｔ−ブチルジメチルシリル基。

トリメチルシリル基が特に好ましい。水酸基の酸素原子
とともにアセタール結合を形成する基としては、例えば
、メトキシメチル基、ｌ−エトキシエチル基、２−メト
キシ−２−プρピル基、（２−メトキシエトキシ）メチ
ル基、ベンジルオキシメチル ル基、または２−テトラヒト−フラニル基などをあげる
ことができる。なかでも、メトキシメチル基，２−テト
ラヒドロピラニル基が％に好ましい。水酸基の酸素原子
とともにエステル結合を形成する基としては、ホルミル
基，７セチル基，ブチリル基ｔイソブチリル基，バレリ
ル基，ピバｐイル基などの脂肪族アシル基；ベンツ（　
ｚＬ−Ｍ　ｔ　Ｐ−プジモベンゾイル基，　２，４．６
　−トリメチルベンゾイル基，ｐ−フェニルベンゾイル
基などの芳香族７シル基；またはメトキシカルボニル基
，ヱトキシカルポニル基，ｔーブトキシカルボニル基，
ベンジルオキシカルボニル基などのフルコキシ力ルポニ
ル基をあげることができる。なかでもアセチル基，ベン
ゾイル基，エトキシカルボニル基が特に好ましい。

上記式Ｑｌａにおいてーは水素原子またはＯＲＩＩを表
わし，ここでＲＨはＲ１″と同一もしくは異なり。

水素原子，　）　！ｊ　（　Ｃｔ〜Ｃｔ）炭化水素シリ
ル基、または水酸基の酸素原子と共に７セタ一ル結合あ
るいはエステル結合を形成する基を表わす。

かかるト！Ｊ　（　Ｃｔ〜ｃｙ）炭化水素シリル基，ま
たは水酸基の酸素原子と共に７セタ一ル結合もしくはエ
ステル結合を形成する基としては前記のＲ”で例示した
ものと同じ基が好ましいものとしてあげることができる
。

また、上記式印，ａＤオヨヒＩＩＩＤＶＣオイテ、Ｒ１
。

Ｒ”ｌ　、　Ｒ’およびＲ”は、いずれも同一もしくは
異なり，水素原子ｅ　）　！ｊ　（　Ｃｔ〜Ｃｔ）炭化
水素シリル基，または水酸基の酸素原子と共１；アセタ
ール結合もしくはエステル結合を形成する基を表わ基が
好ましいものとしてあげることができる。

上記式（１）　、　（Ｉｌおよび面においてＲ”　９　
Ｒ”　　およびＲａｔは，いずれも同一もしくは異なり
，それぞれ水素原子またはＯＲ”　、水素原子またはＯ
ＲＩＩおよび水素原子またはｏＨｌｌを表わし、ここで
Ｒ”、Ｒ″１およびＲ諺はいずれも同一もしくは異なり
、水素原子，トリ（　Ｃｔ〜Ｃ？）炭化水素シリル基、
または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合あるいは
エステル結合を形成する基を表わす。かかる）　リ（　
Ｃ，〜ｃｙ）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原
子と共にアセタール結合あるいはエステル結合を形成す
る基としては前記のＲ”で例示したものと同じ基が好ま
しいものとして挙げることができる。

本発明の出発物質である上記式粘で代表される２４−オ
キソコレステロール（　２Ｚ４／−ペンチレン）ケター
ル類・は、例えば参考例に示すように、２４−オキソコ
レステルール類と２，４−ベンタンジオールとから容易
に合成できる。このとき用いる２，４−ベンタンジオー
ルを（２Ｓ，４Ｓ）体または（２Ｒｔ４Ｒ）体と使いわ
けることにより、本発明の主な目的である２４−ヒトル
キシコレステシール類（上記式ｌ）の２４位の立体選択
合成により好ましい結果を与えることができる。

本発明により提供される上記式□で表わされる２４−オ
キンコレステｐ−ル（　２／，４／−ペンチニル）ケタ
ール類は新規化合物であり，その好ましい具体例として
は、下記に示した化合物を挙げることができる。

（４０１）　　３β−７セチルオキシー２４−オキソ−
コレスタ−５−二ン〔２′（２）、４′（２）−ペンチ
レン〕ケタール（４０．２）　　３β−７セチルオキシ
ー２４−オキソ−コレスタ−５−二ン（　２’（Ｓｌ　
１　４’（Ｓ）−ベンチレンツケタール（４０３）　　
３β−ベンゾイルオキシ−２４−オキンーコレスーエン
（　２’（Ｓｌ　、　４（Ｓｌ−ベンチレンツケタール
（４０５）　　１α，３β−ジ（アセチルオキシ）−２
４−オキソ−コレスタ−５−ヱン〔２′■，４′（２）
−ペンチレンンータール（４０６）　　１α、３β−ジ
（アセチルオキシ）−２４−オキソ−フレスター５−エ
ン〔２′（８）、　４’（Ｒ１−ペンチレン〕ケタール
しかしながら本発明における上記大版で代表されるケタ
ール類はこれらに限定されるものではない。

上記式α〕で代表される２４−オキシコレステロール（
ｔ）′、４／−ベンチレン）ケタール類に還元剤を反応
せしめ必要に応じて脱保護および／または保護反応に付
して上記代印で代表される２４−　（４’−ヒドロキシ
−２２−ペンチル）オキシコレステロール類を製造する
ことができる。かかるケタールの還元反応は、一般的に
用いられる手法〔例えば［新実験化学講座　酸化と還元
叩丸讐」記載の方法など］により実施される。用いられ
る還元試薬としては水素化アルミニウム。

水素化ジブロムアルミニウム、水素化ジインブチルアル
ミニウム、水素化ジエチルアルミニウムなどの不素化ア
ルミニウム化合物や水素化アルミニウムリチウム！トリ
エチルシラン、水Ｚ化ホウ素ナトリウムなどの金属水素
化物と塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、
四塩化チタンなどのルイス酸との組み合わせ試薬などを
挙げることができる。特に好ましいものとし【、山本ら
の報告〔テトラヘドロン・レターズ（’ｒｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌ＠ｔｔ、　、　Ｌｉ、　４５８１　（１９
８３）＋１ｂｉｄ　２７＊９８７（１９８６））Ｋある
！：　５に水素化ジイソブチルアルミニウム（ｌＢｕ、
ＡＩｔＨＬ水素化ジブロムアルミニウム（Ｂｒ、ＡＩＨ
）および四塩化チタン−トリエチルシラン（Ｔｉ（Ｊ、
−Ｅｔ、５ｉＨ）を挙げることができるがこれに限定さ
れるものではない。

金属水素化物は化学量論的には原料化合物に対して、ヒ
ドリドイオン等モルにあたる量が反応するが、通常は０
．８〜１０倍モル、好ましくは１〜６倍モルにあたる量
を用いて還元反応が行なわれる。反応温度は一７８℃〜
８０℃、特に好ましくは一４０〜θ℃程度の温度範囲が
採用される。反応時間は反応温度により異なるが。

２０分〜ｌＯ時間程度である。反応は、有機媒体の存在
下に行なわれ、用いられる媒体は１反応試薬とは反応し
ない不活性な非プロトン性有機媒体が用いられる。かか
る媒体としては、ジクロロメタン、ジクロロメタンなど
のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフランなどのエーテル系溶媒やベンゼン。

トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒などをあげる
ことができる。特に好ましいものとしてＴｌＣ１４−Ｅ
ｔ、ＳｉＨを還元試薬として用いる場合にはンクＤｏメ
タンを、’Ｂｕ、ＡＳＨ、またはＢｙ、ＡＩＨを用いる
場合には、ジクロロメタン、ジエチルエーテルを皐げる
ことかで鎗る。ここでもし、原料化合物呪のヒドロキシ
保護基がアシル基ならば、　　’Ｂｕ、ＡＩＨまたはＢ
ｒ、ＡＩＨを用いる還元反応において脱保護されるであ
ろうし、ヒドロキシ保！！ｉ基が７セタ一ル結合を有す
るものならば、ＴｉＣ６，−ＥｔｌＳｔＨを用いる還元
反応において脱保護されるであろう。かかる脱保護反応
は起こらない方が望ましいが、脱保護された場合でも、
再保護はもし望むならば、周知の方法〔例えばプルティ
クチイブ・グループス・イン・オルガニック・シンセス
イス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　　）、ＪＯＩＮ　
　ＷＩＬＥＹ　　＆５ＯＮＳ、１９８１記載の方法など
〕によって達成される。

かくして上記弐賦で代表される２４−（４−ヒドロキシ
−２′−ペンチル）オキシ−フレステロール類が製造さ
れるが、本化合物は２４位に新らだな不斉点を有するも
のである。本発明の％徴として、かかる２４位の不斉点
の形成に際して、原料化合物■のケタール部分の立体異
性体および還元試薬を適当に組み合わせることにより、
生成物圓の２４位に関する立体異性体のいずれか一方を
優先してつくりわけることが可能である。すなわち（２
’Ｒ，４’Ｒ）の立体配置をもつケタール面に対し例え
ばＴｉＣＪ、　−Ｅｔ、ＳｉＨを用いて還元反応を行な
えば（２４Ｒ）体が優先し工得られ（２’Ｓ１４’Ｓ　
）の立体配置をもつケタール■からは（２４Ｓ）体が優
先して得られることになる。

しかして得られた上記大面で代表される２４−レスチロ
ール票は新規化合物であり、その好ましい具体例として
は下記に示した化合物を挙げることができる。

（３０１）　　３β−７セチルオキシー２４（８）−〔
４′■ヒドロキシ−２′■−ペンチル〕オキシーコレス
ター５−エン（３０２）　　３β−７セチルオキシー２
４■−（４’（Ｓｌヒドロキシ−２’（Ｓ）−ペンチル
〕オキシーフレスター５−エン（３０３）　　３β−ベ
ンゾイルオキシ−２４（ＲＪ−（４’（８）−ヒドロキ
シ−２′■−ペンチル〕オキシーコレスター５−二ン（
、：？０４）　　３β−ベンゾイルオキシ−２４■−（
４’（８１−ヒドロキシ−２’（Ｓｌ−ペンチル〕オキ
シーコレスター５−エン（３０５）　　１α、３β−ジ
（アセチルオキシ）−２４Ｎ−〔４′（２）−ヒドロキ
シ−２′■−ペンチル〕オキシーコレスター５−エン （３０６）　　１α、３β−ジ（アセチルオキシ）−２
４（２）−（４’（８１−ヒドロキシ−２’（８１−ペ
ンチル〕オキシーコレスター５−二ン （３０７）　　（３０１）−（３０６）の２４８配置を
もつ異性体 しかしながら本発明における上記式（２）で代表される
２　４−　（４’−ヒドロキシ−２１−ベンタル）オキ
シコレステロール類はこれら釦限定されるものではない
。

上記式唾で代表される２　４−　（４’−ヒトルキシー
２′−ペンチル）オキシコレステロール類に酸化剤を反
応せしめ、上記代印で代表される２４−（４′−オキソ
−２２−ペンチル）オキシコレステロール類を製造する
ことができる。かかるアルコールの酸化反応は一般的に
用いられる手法〔例えば、「新実験化学講座　酸化と還
元〔０丸善」記載の方法など〕により容易に実施される
。用いられる酸化試薬としては過マンガン酸カリウム、
二酸化マンガンなどのマンガン系酸化剤、ピリジニウム
クロークロメート、ピリジニウムジクロメートなどのク
ロム酸系酸化剤。

Ｎ−ハロカルボン酸アミド、酸素、２，３−ジクＰｇ−
５，６−ジシ７ノー１１４−ベンゾキノン。

ジメチルジスルホキシドなどをあげることができ、なか
でもピリジニウムクロロクルメート。

ピリジニウムジクロメート、シシメチルスルホキシドが
好ましい。かかる酸化剤の使用量は原料である代印で表
わされるコレステロール類に対して０．８〜２０倍、好
ましくは１．０〜５倍モル用いて行なわれる。

反応温度は用いる酸化剤によって大いに異なり一り８℃
〜１２０℃程度の温度範囲で実施され、反応時間も酸化
剤や反応温度により異なり薄層クロマトグラフィーなど
で原料の消失を追跡しながら行なうのが好ましい。

反応は有機媒体中で行なわれるが、かかる有機媒体とし
てはジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハｐゲン化
炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル系溶媒やベンゼン、トルエン、ヘキサ
ンなどの炭化水素系溶媒などを挙げることができ特に好
ましいものとしてジクロロメタンを挙げることができる
。

しかして得られた上記式〔０で代表される２４−（４′
−オキソ−２′−ペンチル）オキシコレステロール類は
新規化合物であり、その好ましい具体例としては、（１
０１）（３０１）〜（３０７）に示した化合物の、４′
−ヒトルキシ基が４−オキソ基にかわったものを挙げる
ことができるが、これらに限定されるものではない。

上記式〔０で代表される２　４−　（４’−オキソ−２
−ペンチル）オキシコレステロール類に酸性または塩基
性化合物を作用せしめβ−説離反応をおこして、上記式
■で代表される２４−ヒトルキシコレステルール類を製
造することができる。

かかる酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸
ピペリジニウムなどを挙げることができ、かかる塩基性
化合物としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを挙げることができ
る。かかる反応に使用する試薬の量は、酸触媒の場合は
有機媒体に対してｘ％程度を用いるのが好ましく、また
塩基性化合物を用いる場合にはコレステー−ルＩＩ　Ｑ
３　Ｋ対して１〜５０５倍モル程度用いるのが好ましい
。反応は有機媒体の存在下で行なわれ、用いられる媒体
としては、メタノール。

エタノールなどのアルコール系溶媒；ジオキサン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トル
エンなどの炭化水素系溶媒；水；およびこれらの混合系
溶媒などが好ましいものとして挙げられろ。特に好まし
くは、水酸カリウムを水−メタノール混合溶媒系で用い
る方法が挙げられる。反応温度は、用いる反応剤によっ
て大いに異なり、０℃〜１２０℃程度の温度範囲で実施
され、反応時間も、反応剤、溶媒や温度により異なり、
薄層クロマトグラフィーなどで原料の消失を追跡しなが
ら行なうのが好ましい、かかる反応においては、原料化
合物口のヒドロキシ保護基が脱保護される場合があるが
、再保護は、もし望むならば周知の方法〔例えばプロテ
クテイプ・グループス・イン・オルガニック・シンセシ
ス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇ
ａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　ｅ　ＪＯＨＮ　Ｗ
ＩＬＥＹ　　＆５ＯＮＳ（１９８１）記載の方法〕によ
って達成される。原料化合物（１）のヒドロキシ保８基
が反応によって脱保護されない場合であっても望むなら
ば周知の方法により脱保護、さらに基保護することがで
きる。

かくして上記式〔ＩＩ〕で代表される２４−ヒドロキシ
−コレステロール類が製造されるが、本発明の製造法に
よれば、前述のように還元工程において、原料化合物睨
のケタール部分の立体配置と還元剤との組み合わせによ
って、２４位の立体異性体を任意につくりわけることが
可能であり、本発明の好ましい特徴である。

かかる２４−ヒドロキシ−コレステロール類は医薬品と
して期待されているｌα、２４−ヒトルキシビタミンＤ
、類の合成中間体として有用な化合物である。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが０本
発明はこれらに限定されるものではない。

〈参考例〉 ケタールの合成 ３β−ベンゾイル−２４−オキンフレステｐ−ル（２６
０ｔｒｙ　、　０．５ｍｍｏＪ　）および（２Ｒ，４１
’ｔ　）−２，４−ベンタンジオール（８０’％’、０
．７７ｍｍｏｌ　）の無水トルエン（ｌＯｍｌ）溶液に
、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（ＩＯＩＩＩ
Ｆ）を加え、還流液がモレキュラーシープ充填カラムを
通じることで脱水することのできる装置を用いて、４８
時間加熱還流、脱水した。反応混合物を放冷後、炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出
し、得られた有機層な飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、−通抜濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝２０：ｌ）Ｋ付して分離精製し、３β−ベンゾ
イルオキシ−２４−オキソ−コレスタ−５−エン〔２′
（８）、４′（８）ベンタンジオ−ル（１２０１Ｉ９，
０．２０ｍｍｏｌ、４０’％）を得た。

本化合物の物性値は以下の通りである。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓｔδ（四））；　０．６８（
Ｓ、３Ｈ）、　０．９５（ｓ　＋　３ｎ） ０．６−２．６（ｍ、４３Ｈ）＝　３．６−４．２（ｍ
、２Ｈ）、　４．４−５．１（ｂｒｔｌＨ）ｔ　５．２
−５．４（ｍ＋ＬＨ）１７．０−８．１（ｍ。

５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ　　ｄｉｓｃ、　ｃｍ−リ；　　２９８０
，２９５０．＋７２０゜１４５０、　ｔ３ｓｏ、　１２
７０１１１１０．７１０実施例１ ３β−ベンゾイルオキシ−２４−オキソ−コレスタ−５
−二ン〔２′■、４′（８）−ペンチレンツケタール９
　ｓ　ｗ　、　０．１６ｙｎｍｏｌ　）の無水ジクロル
メタン（４ｍｌ　）溶液に、Ｓ１素気流下％−７８℃で
四塩化チタン（３８■、　０．２ｍｍｏｊ　）の無水ジ
クロルメタン（１ｍｌ　）溶液を号つくり加え、そのま
ま−７８℃で１０時間攪拌した。次いで。

トリエチルシラン（２４Ｍｆｉ＋　、　０．２ｍｍｏｌ
　）の無水ジクロルメタン（１ｊＬ／）溶液を加え、−
７８℃で３時間攪拌した。２Ｎ−塩酸水溶液１０Ｍを加
えてクエンチし、有機物をジエチルエーテルで抽出し、
抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液。

飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８　：　
ｌ　）に付して、分離精製し、３β−ベンゾイルオキシ
−２４（８）−〔４′（２）−ヒドロキシ−２′（２）
−ペンチル〕オキンーコレスター５−二ン（４８，３’
Ｓ’　＋　０．０８ｍｍｏｌ＋　５０％）を得た。この
ものはｌＯ％程度２４　（Ｓｌの異性体を含んでいる。

本化合物の物性値は以下の通りである。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４、δｐｐｍ）：　　０．６７（Ｓ、３
Ｈ）、　０．６−２．５（ｍ、４３ＨＬ　２．８−３．
１（ｍ＋ＩＨ）、　３．１−３．５（ｍｖｌＢ）３．５
−４．４（ｂｒｔ２Ｈ）、　４．４−５．１（ｂｒ、Ｉ
Ｈ）、５．２−５．４（ｍ、ＩＨ）、　７．１−８．０
（ｍ、５Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒｄｉｓｅ、　ｃｍ−１）；　
　３４５０．２９ｆ５０＋　１７１５゜１４５０、１２
７０．１１１０．１０６５．１０２０．７１０実施例２ の合成 実施例１で得られた、３β−ベンゾイルオキシ−２４（
８）−〔４′■−ヒドロキシ−２′（８）−ペンチル〕
オキシーフレスター５−エン（４８，３”ｆａｔＯ，０
８ｍｍｏｌ　）の無水ジクロロメタン（５ｄ）溶液にピ
リジニウムクロロクロメ−）　（３３”？　ｒＯ，１５
ｍｍｏｌ　）を少量ずつ加え、室温で２時間攪拌した。

次いでジエチルエーテル１Ｑｉｉ（を加えた後、シリカ
ゲルショートカラムに通し【不純ペンチル〕オキシーコ
レスタ−５−二ン（４８叩、〜ｑｕａｎｔ　）を得た。

本化合物は精製することなく１次の反応の原料として使
用した。

本化合物の物性値は以下の通りである。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　＊δ−）：　　０．６８（Ｓ、３
Ｈ）、　１．Ｑ４（Ｓ、３Ｈ）２．１１（Ｓｌ３）Ｉ）
Ｉ　Ｏ，６−２，５（ｍ１４３１（Ｌ　２．７−３．１
（ｒｎ。

ＩＨ）、　３．８５（ｍ＋ＩＨ）＋　４．３−５．１（
ｂｒ＋ｌＨ）＋　５．２−５．４（ｍ、ＩＨ）、　７．
１−８．１（ｍｔ５Ｈ）実施例３ 実施例２で得られた３β−ベンゾイルオキシ−２４（８
）−〔４／−オキンー２′（８）ペンチル〕オキシーコ
レス？−５−ｚ７（４８１１ｆ＋Ｏ，Ｑ８ｍｒｎｏｌ）
を、メタノールに溶解し、これに無水炭酸カリウム（０
，３ｇ）を加えて室温で１２時間攪拌した。反応混合物
に水（４０ｇ＋／）を加えた後、有機物を酢酸エチルで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫醜マグネ
シウムで乾燥した。

ｐ通抜、濃縮して得られた′！Ａ渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢散エチル＝３：１）
に付して、分離、ｆ＃製し、２４■−ヒドロキシコレス
テロール（２６ｉ＋ｙ、　０．Ｏｅｍｍｏｌ＋７９％）
を得た。

この生成物は、高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果　ｇ　Ｌ％の２４　（Ｓｌ−ヒドロキシフレスプロ
ールな含んでいることがわかった。

本化合物の物性値は以下の通りである。

ＮＭＲ（ｃｎｃｔ、、δ碧）；　　０．６７（Ｓ、３Ｈ
）、　０．９９（Ｓ、３１（）０．６−２．４（ｍ、４
３Ｈ）、　３−２−３．７（ｍ＋２Ｈ）＋　５．３（ｍ
。

ＩＨ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭
   化水素シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセ
   タール結合もしくはエステル結合を形成する基を表わし
   、Ｒ＾２は水素原子またはＯＲ＾３を表わし、ここでＲ
   ＾３は、Ｒ＾１と同一もしくは異なり、水素原子、トリ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の
   酸素原子とともにアセタール結合もしくはエステル結合
   を形成する基を表わす。〕 で表わされる化合物、その２４位に関する立体異性体、
   あるいはそれらの任意の割合の混合物である２４−（４
   ′−オキソ−２′−ペンチル）オキシ−コレステロール
   類を酸性または塩基性化合物を作用させ、必要に応じて
   脱保護および／または保護反応に付すことを特徴とする
   下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔II〕 〔式中、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾４は同一もしくは異なり、水
   素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、ま
   たは水酸基の酸素原子と共にアセタール結合あるいはエ
   ステル結合を形成する基を表わし、Ｒ＾２＾１は水素原
   子またはＯＲ＾３＾１を表わし、ここでＲ＾３＾１はＲ
   ＾１＾１、Ｒ＾４と同一もしくは異なり、水素原子、ト
   リ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基
   の酸素原子と共にアセタール結合あるいはエステル結合
   を形成する基を表わす。〕 で表わされる化合物、その２４位に関する立体異性体、
   あるいはそれらの任意の割合の混合物である２４−ヒド
   ロキシコレステロール類の製造法。 ２、塩基性化合物が水酸化カリウムまたは水酸化ナトリ
   ウムである特許請求の範囲第１項記載の２４−ヒドロキ
   シコレステロール類の製造法。 ３、塩基性化合物が炭酸カリウムである特許請求の範囲
   第１項記載の２４−ヒドロキシコレステロール類の製造
   法。 ４、下記式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔III〕 〔式中、Ｒ＾１＾２は、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子ととも
   にアセタール結合もしくはエステル結合を形成する基を
   表わし、Ｒ＾２＾２は水素原子またはＯＲ＾３＾２を表
   わし、ここでＲ＾３＾２は、Ｒ＾１＾２と同一もしくは
   異なり、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シ
   リル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
   もしくはエステル結合を形成する基を表わす。〕 で表わされる化合物、その２４位に関する立体異性体、
   あるいはそれらの任意の割合の混合物である２４−（４
   ′−ヒドロキシ−２′−ペンチル）オキシ−コレステロ
   ール類を酸化剤と反応せしめ、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭
   化水素シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセ
   タール結合もしくはエステル結合を形成する基を表わし
   、Ｒ＾２は水素原子またはＯＲ＾３を表わし、ここでＲ
   ＾３は、Ｒ＾１と同一もしくは異なり、水素原子、トリ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の
   酸素原子と共にアセタール結合もしくはエステル結合を
   形成する基を表わす。〕 で表わされる化合物、その２４位に関する立体異性体、
   あるいはそれらの任意の割合の混合物である２４−（４
   ′−オキソ−２′−ペンチル）オキシ−コレステロール
   類を製造し、次いでこれを、酸性または塩基性化合物を
   作用せしめ、必要に応じて脱保護および／または保護反
   応に付すことを特徴とする下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔II〕 〔式中、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾４は同一もしくは異なり、水
   素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、ま
   たは水酸基の酸素原子と共にアセタール結合あるいはエ
   ステル結合を形成する基を表わし、Ｒ＾２＾１は水素原
   子またはＯＲ＾３＾１を表わし、ここでＲ＾３＾１はＲ
   ＾１＾１、Ｒ＾４と同一もしくは異なり、水素原子、ト
   リ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基
   の酸素原子と共にアセタール結合あるいはエステル結合
   を形成する基を表わす。〕 で表わされる化合物、その２４位に関する立体異性体、
   あるいはそれらの任意の割合の混合物である２４−ヒド
   ロキシコレステロール類の製造法。 ５、酸化剤が、クロム酸系酸化剤である特許請求の範囲
   第４項記載の２４−ヒドロキシコレステロール類の製造
   法。 ６、クロム酸系配化剤が、ピリジニウムクロロクロメー
   トまたはピリジニウムジクロメートである特許請求の範
   囲第５項記載の２４−ヒドロキシコレステロール類の製
   造法。 ７、酸化剤が、ジメチルスルホキシドである特許請求の
   範囲第４項記載の２４−ヒドロキシコレステロール類の
   製造法。 ８、下記式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔IV〕 〔式中、Ｒ＾１＾３は、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子ととも
   にアセタール結合もしくはエステル結合を形成する基を
   表わし、Ｒ＾２＾３は水素原子またはＯＲ＾３＾３を表
   わし、ここでＲ＾３＾３は、Ｒ＾１＾３と同一もしくは
   異なり、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シ
   リル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
   もしくはエステル結合を形成する基を表わす。 で表わされる２４−オキソコレステロール−２′，４′
   −ペンチレン）ケタール類に、還元剤を反応せしめ、下
   記式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔III〕 〔式中、Ｒ＾１＾２は、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子ととも
   にアセタール結合もしくはエステル結合を形成する基を
   表わし、Ｒ＾２＾２は水素原子またはＯＲ＾３＾２を表
   わし、ここでＲ＾３＾２は、Ｒ＾１＾２と同一もしくは
   異なり、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シ
   リル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
   もしくはエステル結合を形成する基を表わす。〕 で表わされる化合物、その２４位に関する立体異性体、
   あるいはそれらの任意の割合の混合物である２４−（４
   ′−ヒドロキシ−２′−ペンチル）オキシ−コレステロ
   ール類を製造し、次いでこれを酸化剤と反応せしめ下記
   式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭
   化水素シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセ
   タール結合もしくはエステル結合を形成する基を表わし
   、Ｒ＾２は水素原子またはＯＲ＾３を表わし、ここでＲ
   ＾３は、Ｒ＾１と同一もしくは異なり、水素原子、トリ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の
   酸素原子と共にアセタール結合もしくはエステル結合を
   形成する基を表わす。〕 で表わされる化合物、その２４位に関する立体異性体、
   あるいはそれらの任意の割合の混合物である２４−（４
   ′−オキソ−２′−ペンチル）オキシ−コレステロール
   類を製造し、次いでこれを酸性または塩基性化合物を作
   用せしめ、必要に応じて脱保護および／または保護反応
   に付すことを特徴とする下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔II〕 〔式中、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾４は同一もしくは異なり、水
   素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、ま
   たは水酸基の酸素原子と共にアセタール結合あるいはエ
   ステル結合を形成する基を表わし、Ｒ＾２＾１は水素原
   子またはＯＲ＾３＾１を表わし、ここでＲ＾３＾１はＲ
   ＾１＾１、Ｒ＾４と同一もしくは異なり、水素原子、ト
   リ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基
   の酸素原子と共にアセタール結合あるいはエステル結合
   を形成する基を表わす。〕 で表わされる化合物、その２４位に関する立体異性体、
   あるいはそれらの任意の割合の混合物である２４−ヒド
   ロキシコレステロール類の製造法。 ９、還元剤が、トリエチルシランである特許請求の範囲
   第８項記載の２４−ヒドロキシコレステロール類の製造
   法。 １０、還元剤が、水素化ジイソブチルアルミニウムであ
   る特許請求の範囲第８項記載の２４−ヒドロキシコレス
   テロール類の製造法。 １１、式〔IV〕で表わされる２４−オキソコレステロー
   ル（２′，４′−ペンチレン）ケタール類として、ケタ
   ール部分が（Ｒ，Ｒ）もしくは（Ｓ，Ｓ）の立体配置を
   有しているものを出発物質として用い、２４位の立体配
   置が（Ｓ）または（Ｒ）である式〔II〕で表わされる２
   ４−ヒドロキシコレステロール類のどちらか一方の異性
   体を優先して合成することを特徴とする特許請求の範囲
   第８項〜第１０項のいずれか１項記載の２４−ヒドロキ
   シコレステロール類の製造法。 １２、下記式〔Ｖ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔Ｖ〕 〔式中、Ｒ＾１＾４は、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子ととも
   にアセタール結合もしくはエステル結合を形成する基を
   表わし、Ｒ＾２＾４は水素原子またはＯＲ＾３＾４を表
   わし、ここでＲ＾３＾４は、Ｒ＾１＾４と同一もしくは
   異なり、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シ
   リル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
   もしくはエステル結合を形成する基を表わし、Ｘは４−
   ヒドロキシ−２−ペンチル基または４−オキソ−２−ペ
   ンチル基を表わす。〕 で表わされる化合物、その２４位に関する立体異性体、
   あるいはそれらの任意の割合の混合物である２４−ヒド
   ロキシコレステロール類。 １３、Ｘが４−ヒドロキシ−２−ペンチル基である特許
   請求の範囲第１２項記載の２４−ヒドロキシコレステロ
   ール類。 １４、Ｘが４−オキソ−２−ペンチル基である特許請求
   の範囲第１２項記載の２４−ヒドロキシコレステロール
   類。 １５、Ｒ＾２＾４が水素原子である特許請求の範囲第１
   ２項〜第１４項のいずれか１項記載の２４−ヒドロキシ
   コレステロール類。 １６、Ｒ＾２＾４がＯＲ＾３＾４である特許請求の範囲
   第１２項〜第１４項のいずれか１項記載の２４−ヒドロ
   キシコレステロール類。 １７、下記式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔IV〕 〔式中、Ｒ＾１＾３は、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子ととも
   にアセタール結合もしくはエステル結合を形成する基を
   表わし、Ｒ＾２＾２は水素原子またはＯＲ＾３＾３を表
   わし、ここでＲ＾３＾３は、Ｒ＾１＾３と同一もしくは
   異なり、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シ
   リル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
   もしくはエステル結合を形成する基を表わす。〕 で表わされる２４−オキソコレステロール−（（２′，
   ４′−ペンチレン）−ケタール類。 １８、Ｒ＾２＾３が水素原子である特許請求の範囲第１
   ７項記載の２４−オキソコレステロール−（２′，４′
   ，−ペンチレン）−ケタール類。 １９、Ｒ＾２＾３がＯＲ＾３＾３である特許請求の範囲
   第１７項記載の２４−オキソコレステロール−（２′，
   ４′，−ペンチレン）ケタール類。 ２０、ケタールを形成している１，３−ジオキサン環上
   の２つの不斉点が、（４′Ｓ，６′Ｓ）の立体配置を有
   している特許請求の範囲第１７項〜第１９項のいずれか
   一項記載の２４−オキソコレステロール−（２′，４′
   −ペンチレン）ケタール類。 ２１、ケタールを形成している１，３−ジオキサン環上
   の２つの不斉点が、（４′Ｒ，６′Ｒ）の立体配置を有
   している特許請求の範囲第１７項〜第１９項のいずれか
   １項記載の２４−オキソコレステロール（２′，４′−
   ペンチレン）ケタール類。