JPH0291058A - 新規なインドール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、ピンドロール型の新規なインドール化合物
及びその酸付加塩並びにこれらを有効成分として含有す
る医薬に関する。

［従来の技術］ インドール化合物には種々の有益な生理学的活性を有す
る化合物が存在し、例えば４−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノ）プロポキシインドール及びその５
−位若しくは６−位の異性体が知られている（　Ｎｅｔ
ｈ、＾ｐｐ１．．６．６０１，０４０（１９６６））。

このうち、特に４−位異性体の４−（２−ヒドロキシ−
３−イソプロピルアミノ〉プロポキシインドールは、い
わゆるピンドロールと称され、優れたβ−交換神経遮断
作用を有し、血圧降下剤として高血圧症の治療に使用さ
れている。

１発明が解決しようとする課題］ 本発明者らは、インドール化合物、特にその７−位に置
換基を有する７−置換インドール化合物に関する研究を
行ってぎたが、その−環として優れた生理学的活性を有
する７−置換インドール化合物の開発について鋭意研究
を重ねた結果、７−位に（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノ）プロポキシ基を有するピンドロール型の
新規な本発明化合物が優れたＢ−交換神経遮断作用を有
することを見出し、本発明に到達したものである。

従って、本発明の目的は、新規なインドール化合物、す
なわち７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ
）プロポキシインドール又はその誘導体若しくは２，３
−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピル
アミノ）プロポキシインドール又はその誘導体を提供す
ることにある。

また、本発明の他の目的は、上記７−置換インドール化
合物に酸を付加させて得られた酸付７Ｊ［ｌ塩を提供す
ることにある。

さらに、本発明の他の目的は、上記７−置換インドール
化合物又はその医薬として許容される酸の酸付ｈａ物を
有効成分とするβ−交換神経遮断薬を提供することにあ
る。

［課題を解決するための手段］ ずなわら、本発明は、下記一般式（１）（但し、式中Ｒ
は（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ〉プロポ
キシ基を示し、Ｒ１は水素又は保ＩＩを示す〉で表され
る７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プ
ロポキシインドール又はその誘導体でおる新規なインド
ール化合物であり、また、下記式（１ａ） （但し、式中Ｒは上記と同じ）で表される７−（２〜ヒ
ドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシインド
ール又はその医薬として許容される酸の酸付加塩を有効
成分として含有するβ−交換神経遮断薬でおる。

また、本発明は、下記一般式（２） （但し、式中Ｒ及びＲ１は上記と同じ）で表される２、
３−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピ
ルアミノ）プロポキシインドール又はその誘導体である
新規なインドール化合物であり、また、下（但し、式中
Ｒは上記と同じ）で表される２、３−ジヒドロ−７−（
２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ
インドール又はその医薬として許容される酸の酸付加塩
を有効成分として含有するβ交換神経遮断薬である。

本発明において、上記一般式（１）及び（２）の置換基
Ｒ１は、好ましくは水素又は−ＣＯＲ２で示される保護
基であり、この保護基のＲ２としてはアルキル基、アリ
ール基、アルコキシ基又はアミノ基でおって、好ましく
は炭素数１〜３のアルキル基、フェニル基、炭素数１〜
３のアルキル基が置換したアリール基、炭素数１〜３の
アルコキシ基又はアミン基である。

本発明のこれら一般式（１）及び（２）で示されるイン
ドール化合物の製造は、下記一般式（３）（但し、式中
Ｒ１は保護基である）で表される２゜３−ジヒドロ−７
一ヒドＯキシインドール誘導体を原料とし、これにエピ
クロルヒドリンを反応させて下記一般式（４） （但し、式中Ｒ１は上記と同じ）で示される２、３−ジ
ヒドロ−７−（２，３−エポキシ）プロポキシインドー
ル誘導体を合成し、さらに、これにイソプロピルアミン
を反応させ、また、必要により上記保護基Ｒ１を外して
水素を導入することにより下記一般（但し、式中Ｒは（
２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ
基を示し、Ｒ１は水素又は保護基を示す）で表される２
、３−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピルアミノ）プロポキシインドール又はその誘導体を合
成し、引続きこの一般式（２）の化合物について脱水素
反応を行うことにより下記一般式（１） （但し、式中Ｒは（２−ヒドロキシ−３−イソプロピル
アミノ）プロポキシ基を示し、Ｒ１は水素又は保護基を
示す）で表される７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピルアミノ）プロポキシインドール又はその誘導体を合
成する。

また、このようにして合成された一般式（１）及び（２
）の化合物の酸付加塩は、これら一般式（１）及び（２
）の化合物に、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱
酸類や、蓚酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、
メタンスルホン酸おるいはベンゼンスルホン酸等の種々
のスルホン酸等の有機酸類等の酸を反応させて容易に製
造することができる。この酸として好ましいのは、それ
が医薬として許容される酸であり、特に好ましくは例え
ば塩酸等のハロゲン化水素酸である。

一般式（１）及び（２）の化合物のうち、特に式（１ａ
）及び（２ａ）で示される置換基Ｒ１が水素の化合物、
すなわち７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
ノ）プロポキシインドール又は２，３−ジヒドロ−７−
（２−ヒトＯキシー３−イソプロピルアミノ）プロポキ
シインドールあるいはこれらの医薬として許容される酸
の酸付加塩は、優れたβ−交換神経遮断作用を有し、血
圧降下剤として高血圧症の治療に有効であり、β−交換
神経遮断薬の有効成分として使用することができる。

［実施例］ 以下、実施例に基いて、本発明を具体的に説明する。

実施例１ １−アセチル−２，３−ジヒドロ−７−ヒトロキシイン
ドール９９．９ｍ’ｊ　（０，５６ミリモル）をＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド３．０ｍに溶解し、この溶液中
に無水炭酸カリウム２３４．０ｍｇ、ヨウ化カリウム１
８．７ｍｇ及びエピクロルヒドリン２０８．９ｍｆｆ（
２，２５ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３
゜０ｄに溶解して添加し、１００℃で２３時間攪拌下に
反応させた。反応終了後、減圧下に溶媒を留去して残留
物を回収し、塩化メチレン−メタノール（９５：５．　
Ｖ／Ｖ）混合溶媒を展開溶媒とするシリカゲル分取薄層
クロマトグラフィーにて上記残留物を分離し、原料の１
−アセチル−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシインド
ール４．２ｍ’ｊ、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−
７−（２，３−エポキシ）プロポキシインドール８１．
２ｍｇ（化合物Ａ、０．３５ミリモル、収率６２％）及
び１−アセチル−２，３−ジヒドロ−７−（２，３−ジ
ヒドロキシ）プロポキシインドール３９．５ｍｇ（化合
物Ｂ）を得た。

得られた化合物Ａ及びＢの性状並びに測定した赤外吸収
スペクトル、’ＮＭＲスペクトル及び質量分析（高分解
能ＭＳ）の結果を以下に示す。

化合物Ａ：淡黄色オイル状 ＩＲ（ｆｉｌｍ）　：　１６４０．１４８６．１４６０
．１３８２ｃｍ−１１８ＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：２．２
４（３Ｎ、　ｓ）、　２．７０（ＩＨ，ｄｄＪ＝５　ａ
ｎｄ　２．７Ｈｚ）、　２．８７（Ｉｌｌ、　ｄｄ、　
Ｊ＝５　ａｎｄ　４Ｈｚ）２．９４（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
７Ｈ２）、　３．３２（ＩＨ，ｄｄｄｄ、　Ｊ＝６゜４
、３．４　ａｎｄ　２．７Ｈｚ）、　３．９６（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊ＝１３．５ａｎｄ　６ｆｌｚ）、　４．１８
（２Ｎ、　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．２６（ｉＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝１３．５　ａｎｄ　３．４Ｈ２）、　６．
７８（１Ｎ、　ｂｒ−ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　６゜
８６（１Ｎ、　ｂｒ−ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．
０２（ＩＨ。

ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ） ＭＳ　：　Ｃ１３Ｈ１５Ｎ　Ｏ３として計算値：　２３
３．１０５１、測定値：　２３３．１０５１化合物Ｂ：
無色オイル状 ＩＲ（ｆ　ｉ　１ｍ）　：　３３６０．１６２６．１４
８７．１４６１．１３９４ｃａ−１１８ＨＲ（ＣＤＣｌ
２）δ：２．２８（３Ｈ，Ｓ）、　２．６８〜３．２８
（２Ｈ，ｂｒ）、　　３．０２（２ｆｔ、　　ｔ、　　
Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　　３．６４〜３．７８（２ｔｌ、
　ｍ）、　３．９４〜４．２８（５Ｈ，ｍ）、　　６．
７２〜６．９０（２Ｎ、　　ｍ）、　　７．０４（ｌｔ
ｌ、　　ｔ、　　Ｊ＝７．５Ｈｚ）ＭＳ二Ｃ１３Ｈ１７
ＮＯ４として 計算値：　２５１．１１５６、測定値：　２５１．１１
７４実施例２ １−アセチル−２，３−ジヒドロ−７−（２，３−エポ
キシ）プロポキシインドール１００．８Ｉｎ’ｊ　（０
，４３ミリモル）をｔｅｒｔ−ブタノール３．０ｍｌに
溶解し、これにイソプロピルアミン２．０ｒｎｌを添加
し、加熱）！流下に２時間反応さけた。反応終了後、減
圧下に溶媒を留去して残留物を回収し、クロロホルム−
メタノール−アンモニア水−ヘキサン（１０８：１２：
１゜２：１．Ｖ／Ｖ）混合溶媒を展開溶媒と１−るシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで上記残留物を分離し
、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−７−（２−ヒドロ
キシ−３イソプロピルアミノ）プロポキシインドール１
２４　、５ｆｔ１ｇ（０，４２ミリモル、収率９８％）
を得た。

得られた１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１−（２−
ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシイン
ドールの性状並びに測定した赤外吸収スペクトル、１Ｎ
ＭＲスペクトル及び質量分析（高分解能ＭＳ）の結果を
以下に示す。

無色オイル状 ＩＲ（ｆｉｌｍ）　：３３６５．１＆３７．１４６２．
１３８７ｃｍ−’１８ＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：１．０４
（３Ｎ、　ｓ）、　１．１０（３Ｈ，Ｓ）。

２．２５（３Ｈ，ｓ）、　２．６６〜２．８９（５Ｈ，
ｍ、重水添加で２ｄ分消失）、　２．９８（２Ｎ、　ｔ
、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．９４〜４．１４（３１１，ｍ
）、　４．１１（２１＋、　ｔ、　Ｊ＝８Ｈ２）、　６
．７１〜６．９０（２Ｈ，ｍ）、　７．０２（１Ｎ、　
ｔ、　Ｊ＝７．８Ｈ２）ＭＳ　：　Ｃ１６Ｈ２４Ｎ　２
０３として計算値：　２９２．１７８４、測定値：　２
９２．１７６１実施例３ １−アセチル−２，３−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキ
シ３−イソプロピルアミノ）プロポキシインドール３３
、９ｍ９　（０，１２ミリモル）をメタノール２ｍｌに
溶解し、これに２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を添加し
、加熱還流下に２時間反応させた。反応終了後、反応混
合物に飽和食塩水と塩化メチレンとを添加し、よく混合
した後分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去して粗結晶を得、クロロホルム−メタノール
−アンモニア水（４６：５：０．５．Ｖ／Ｖ）混合溶媒
を展開溶媒とするシリカゲル分取薄層クロマトグラフィ
ーで上記粗結晶を精製し、２．３−ジヒドロ−７−（２
−ヒドロキシ−３−イソプロピル７ミ／＞７０ホキ”イ
ンｔ’　　／Ｌ／２６．１ｍｇ（０，１０ミリモル、収
率９０％）を得た。

１ｑられた結晶について測定された融点、赤外吸収スペ
クトル、’ＮＭＲスペクトル、質量分析（ＭＳ）及び元
素分析の結果を以下に示す。

融点＝９３〜９３，５℃ ＩＲ（にＢｒ）　：３３１８．１６１７．１５９１．１
４９０ｃｍ−’’ＮＨＲ（ＣＤＣＩ３）δ：　１．０５
（３Ｎ、　ｓ）、　１．１１（３Ｈ，ｓ）。

２．５０（３ｔｌ、　ｂｒ−ｓ　、重水で消失）、　２
．５６〜２．９０（３Ｎ、　ｍ）、　３．０４（２１１
，ｔ、　Ｊ＝８Ｈ２）、　３．５５（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．７８〜４．１４（３Ｈ，ｍＬ　６
．５８〜６．８５（３Ｈ，ｍ） ）１ｓ（ｍ／Ｚ）：　２５０（Ｍ　　）元素分析’　Ｃ
１４Ｈ２２”２０２として計算値：Ｃ：６７−１７；　
Ｈ：８．８６；　Ｎ：１１．１９実測値：Ｃ：６７．０
４；　Ｈ：８．９２；　Ｎ：１１．Ｃ）８実施例４ ２．３−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノ）プロポキシインドール２８２．０ｍｇ（
１，１３ミリモル）をメタノール１０ｄに溶解し、これ
にザルコミン３６．７１１１９を添加し、酸素雰囲気下
に室温で１時間攪拌して反応させた。反応終了後、減圧
下に溶媒を留去して粗結晶を得、クロロホルム−メタノ
ール−アンモニア水−酢酸エチルエステ／Ｌｚ（４６０
：５０：５：１．Ｖ／Ｖ）混合溶媒ヲ展開溶媒とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７−（２
−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシイ
ンドール２０９．０ＩｒＧ　（０，８７ミリモル、収率
７７％）を得た。

得られた結晶について測定Ｃれた融点、赤外吸収スペク
トル、’ＮＭＲスペクトル、質量分析（ＭＳ）及び元素
分析の結果を以下に示す。

融点：１４６〜１４７．５℃ ＩＲ（にＢｒ）　：　３２４０．１６３０．１５８０．
１２５４．１０８６ｃｍ−１１ＮＨＲ（ＣＤＣＩ　３　
）　　δ　：１．０７（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ　・１．４ｔ
ｔＺ）、　　１．１４（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝１．４Ｈ２
）、　　２．５４〜３．０４（３Ｎ、　　ｍ）、　　３
．９２−〜４．３０（３Ｈ，ｍ）、　　６．３８（Ｉｌ
ｌ、　　ｄ、　　Ｊ＝３Ｈ７）、　　６．６０（ＩＨ，
ｂｒ−ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．８９（ＩＨ，ｔ、　Ｊ
＝８Ｈｚ）、　７．１４（１Ｎ、　ｄｄ、　Ｊ＝８　ａ
ｎｄ　ＩＨｚ）、　　７．１６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝Ｎ３
（ｍ／ｚ）：　２４８（Ｈ） 元素分析”　Ｃ１４Ｈ２ＯＮ２　ｏ２として計算値：　
Ｃ：６７゜７２；　Ｈ：８．１２；　Ｎ：１１．２８実
測値：Ｃ：６７．４９；　Ｈ：８．２０；　Ｎ：１１．
２２試験例 上記実施例４で得られた７−（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロピルアミノ）プロポキシインドール及び実施例３
で得られた２、３−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシ−
３−イソプロピルアミノ）プロポキシインドールについ
て、ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットを使用し
、これにβ−交換神経刺激薬のイソプレテレノール（、
Ｑ−ｉｓｏｐｒｃｔｅｒｅｎｏｌ）を投与し、これによ
って生じる降圧反応及び心拍数増加を抑制する作用を測
定することにより、ピンドロールを対照にしてそのβ−
交換神経遮断作用を調べた。

薬液の調製は、上記実施例４及び３のインドール化合物
２ｍｓを秤量し、これを１．１Ｎ塩酸０．０５ｄ中に溶
解し、生理食塩水を添加して仝体＠１ｄとした。また、
ピンドロールについては、その２ｍｇを１Ｎ塩酸０．０
１ｒｎｔｌ中に溶解し、生理食塩水を添加して全体を１
ｄとした。

β−交換神経遮断作用の確認のための血圧測定は観血的
血圧測定法で行った。すなわち、先ず、ラット（体重２
８０〜３５０ｇ＞をウレタン（１，７ｇ／Ｋｇ、　Ｓ、
Ｃ）で麻酔した後、右頚静脈に薬物投与のためのカニユ
ーレを挿入し、左頚動脈圧を圧トランスジューサー（Ｇ
ｏｕｌｄ　Ｓｔａｔｈａｍ、　Ｐ２３１Ｄ、　Ｐｕｅｒ
ｔ。

Ｒｉｃｏ）　及Ｃｆ圧力用アンフ（日本元１ＩｖｉＪ製
ＡＰ−６０１Ｇ）を介して熱書き記録器（日本元型■′
１ＪＷＴ−６８５Ｇ）上に記録した。また、β−交換神
経遮断作用の確認のための心拍数測定は、脈数より瞬時
心拍計（日本元型（体製ＡＴ−６０１Ｇ）を介して血圧
と同時に記録した。

結果は、イソプレテレノールのみの投与では用量依存的
な降圧反応及び心拍数増加が認められたのに対し、実施
例４及σ３並びに対照のピンドロールの各薬液”Ｉｍｇ
／Ｋｇを投与してラットを予め前処理した場合には用量
依存的な降圧反応及び心拍数増加が抑制され、実施例４
及び３の各薬液が対照のピンドロール薬液と同様のβ〜
交換神経遮断作用を有することが確認された。

［発明の効果］ 本発明の新規なインドール化合物は、優れたβ−交換神
経遮断作用をｈし、血圧降下剤として使用し得るもので
あり、高血圧症の治療に有用である。

特許出願人　　　新日鐵化学株式会社

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （但し、式中Ｒは（２−ヒドロキシ−３−イソプロピル
   アミノ）プロポキシ基を示し、Ｒ＿１は水素又は保護基
   を示す）で表される７−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
   ロピルアミノ）プロポキシインドール又はその誘導体で
   ある新規なインドール化合物。
2. （２）一般式（１）で表される７−（２−ヒドロキシ−
   ３−イソプロピルアミノ）プロポキシインドール又はそ
   の誘導体に酸を付加させて得られた酸付加塩である請求
   項１記載の新規なインドール化合物。
3. （３）酸付加塩を形成する酸が医薬として許容される酸
   である請求項２記載の新規なインドール化合物。
4. （４）酸付加塩が塩酸塩である請求項２又は３記載の新
   規なインドール化合物。
5. （５）下記式（１ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） （但し、式中Ｒは（２−ヒドロキシ−３−イソプロピル
   アミノ）プロポキシ基を示す）で表される７−（２−ヒ
   ドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシインド
   ール又はその医薬として許容される酸の酸付加塩を有効
   成分として含有するβ−交換神経遮断薬。
6. （６）下記一般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （但し、式中Ｒは（２−ヒドロキシ−３−イソプロピル
   アミノ）プロポキシ基を示し、Ｒ＿１は水素又は保護基
   を示す）で表される２，３−ジヒドロ−７−（２−ヒド
   ロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシインドー
   ル又はその誘導体である新規なインドール化合物。
7. （７）一般式（２）で表される２，３−ジヒドロ−１−
   （２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキ
   シインドール又はその誘導体に酸を付加させて得られた
   酸付加塩である請求項６記載の新規なインドール化合物
   。
8. （８）酸付加塩を形成する酸が医薬として許容される酸
   である請求項７記載の新規なインドール化合物。
9. （９）酸付加塩が塩酸塩である請求項７又は８記載の新
   規なインドール化合物。
10. （１０）下記式（２ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（２ａ） （但し、式中Ｒは（２−ヒドロキシ−３−イソプロピル
    アミノ）プロポキシ基を示す）で表される２，３−ジヒ
    ドロ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ
    ）プロポキシインドール又はその医薬として許容される
    酸の酸付加塩を有効成分として含有するβ−交換神経遮
    断薬。