JPH0278665A - ベンズイミダゾール化合物の精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンズイミダゾール化合物の精製方法に関し
、更に詳細には、有機溶媒を含有する２−［２−（Ｎ−
イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルスルフィニル
］ベンズイミダゾールをアルカリ金属水酸化物に溶解さ
せた後、これに無機アンモニウム塩の水溶液を加え、析
出した結晶を得ることを特徴とする実質的に有機溶媒を
含有しない２−　［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル
アミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾールの
精製方法に関する。

を含有しない″　なる用語は、３０ｐｐｍ以下の有機溶
媒のみを含有することを意味する。

で表わされる２−［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル
アミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾール（
以下、ベンズイミダゾール化合物（１）と略すンは、Ｈ
”　＋にＡ　Ｔ　ｌ）アーゼ阻害作用に基〈優れた胃酸
分泌抑制作用を有し抗潰瘍剤として（西ドイツ公開Ｐ３
５３１４８７）、更に胃腸の細胞保護剤として（ヨーロ
ッパ公開２１８３３６号）有用であることが知られてい
る。

この化合物を得る方法としては、次の合成経路が知られ
ている。（上記の西ドイツ公報他）Ｉ＋＋（ ここで、得られたベンズイミダゾール化合物（ｒ）は、
反応液を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で
洗浄ののち硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た後、更にエーテル−ジクロルメタン、エタノール−水
又はジクロルメタン−酢酸エチル等で再結晶することに
より精製している。

しかしながら、斯かる方法で精製されたベンズイミダゾ
ール化合物（Ｉ）は微量の有機溶媒等が残留しているこ
ともあり、医薬品として用いるためには、有機溶媒を含
有しないより高純度のベンズイミダゾール化合物（Ｉ）
を得る方法が望まれている。

斯かる実情において１本発明者らは鋭意研究を行なった
結果、本発明を完成した。

従って、本発明は、有機溶媒等を実質的に含有しない保
存安定性の優れた高純度のベンズイミダゾール化合物（
Ｉ）を得る方法を提供するものである。

即ち１本発明は従来方法で精製し、有ａ１Ｂ媒を含有す
る２−［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベ
ンジルスルフィニル］ベンズイミダゾールをアルカリ金
属水酸化物の水溶液に溶解させた後、これに前記のアル
カリ金属水酸化物とほぼ５献の無機アンモニウム塩の水
溶液を加え、析出した結晶を得ることを特徴とする実質
的に有機溶媒を含有しない２−［２−（Ｎ−イソブチル
−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイ
ミダゾールの精製方法にある。

詳細には、公知方法で精製したベンズイミダゾール化合
物（Ｉ）を、室温で、アルカリ金属水酸化物の水溶液に
加え、室温上攪拌し結晶を溶解する。ここで不溶物があ
る場合不溶物を濾去する。

次いで、これに、無機アンモニウム塩の水溶液を徐々に
滴下し、必要に応じてベンズイミダゾール化合物（１）
の結晶種を添加することにより、結晶を析出させる。ま
た必要に応じてさらに攪拌することにより結晶を析出さ
せることも好ましい次いで得られた結晶をろ取し、純水
で洗浄した後、乾燥することにより高純度のベンズイミ
ダゾール化合物（Ｉ）が得られる。

ここで、アルカリ金属水酸化物としては、好ましくは水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム
等が挙げられる。一方、無機アン無機アンモニウム塩の
量は、アルカリ金属水酸化物の０．８〜１．２倍当量、
好ましくは、０．９〜１．１倍当量、更に好ましくは１
．０倍当量である。

斯かる本発明方法により精製したペンズイミダたものに
比べ、残留有機溶媒は全く検出されず、水分も非常に少
く、また６０℃７５％ＲＨでの保存安定性も従来方法で
は、１０日日日２．３％の分解物が認められるのに対し
、本発明方法では。

２０日日日わずかに分解物が認められるのみで保存安定
性も優れている。

本発明方法により精製したベンズイミダゾール化合物（
Ｉ）は、経口、非経口のいずれにおいても投与できる。

経口投与剤としては５例えば錠剤、カプセル剤、散剤お
よび顆粒剤等が挙げられ、非経口投与剤としては、注射
剤等が挙げられる。

これらの製剤は、通常の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、安定剤、分散剤、溶解補助剤、防腐剤などの添加剤
が用いられる。また本発明方法により得られたベンズイ
ミダゾール化合物（Ｉ）に塩基性物質を加えた組成物を
用いることにより保存安定性のより優れた製剤を得るこ
とができる。

（特開昭６２−２８３９６４．特開昭６２−２８’１！
　ｔ、　、詳述したように本発明方法は、従来方法に比
べ高純度でしかも保存安定性のより優れたベンズイミダ
ゾール化合物（１）を得ることができる。

次に参考例、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明
する。

参考例１ 無水炭酸カリウム３６５ｇに水２　ｔ　９　ｍＬおよび
アセトン６５７　ｍＪＬを加え室温攪拌下、２−メルカ
プトベンズイミダゾール１３２ｇを加え室温で３０分攪
拌した。内温２０±５℃で２−　（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−メチルアミノ）ベンジルクロリド塩酬塩２１９ｇを２
０分で加えた後さらにこの温度で３０分攪拌した。析出
した結晶を濾取し水で洗浄後塩化メチレンに溶解し飽和
食塩水で洗浄した。有機層を芒硝で乾燥後溶媒を減圧留
去（５０℃）し結晶が析出するまえに室温でエーテルお
よびヘキｌを攪拌しながらすみやかに加えた。

さらに３０分攪拌後濾取しエーテル／ヘキサン（１／３
）溶液で洗浄後乾燥により２２２ｇの標記化合物を白色
粉末として得た。

２−　［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベ
ンジルチオ］ベンズイミダゾール　２３７ｇを塩化メチ
レン７　ｔ　１　ｍＬに溶解しメタノール７　ｉ　ｌ　
ｍＬ　＆加えて０℃に冷却し酢酸５７　ｍｆＬ　。

３５％Ｈ２０２１９９ｍＬおよびメタバナジン酸アンモ
ニウム４．５ｇを加え２〜５℃で５．５時間攪拌した０
反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液ＩＬを加え、
３０分攪拌したのち有機層を分取し１０％Ｎ　ａ　ｘ　
Ｓ　ｚ　Ｏａ　、飽和食塩水で洗浄後芒硝乾燥した。芒
硝を濾別し溶媒を減圧留去後アセトニトリルを加え、室
温で１時間攪拌し析出した結晶を濾取した。アセトニト
リルで洗浄後風−テより２１２ｇの白色結晶性粉末を得
た０、これを塩化メチレンに溶解させた後、減圧濃縮し
く結晶を析出させない程度に濃縮）次いで、これに酢酸
エチルを加え白色粉末結晶の標記の化合物を得た。

実施例１ 参考例１で得られた２−［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−
メチルアミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾ
ール１００ｇを室温の水酸化ナトリウム水溶液（水酸化
ナトリウム１６ｇを純水４ｏ　ｏ　ｍＬに溶解したもの
）に加え、室温下１時間攪拌し結晶を溶解した。　これ
に、炭酸アンモニウム水溶液（炭酸アンモニウム（和光
純薬社製）１９、を純水ｔ　４００　ｍｆｔに溶解した
もの）を１．５時間かけて滴下後さらに１時間攪拌した
。析出した結晶をろ取し、純水で洗浄した。１夜風乾あ
る標記の化合物９８ｇを得た。

ｍ、ｐ、　　　１４９℃（分解） 実施例２ 参考例１で得られた２−［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−
メチルアミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾ
ール１００ｇを室温の水酸化ナトリウム水溶液（水酸化
ナトリウム１６ｇを純水４ｏ　ｏ　ｍＬに溶解したもの
）　に加え、室温下１時間攪拌し結晶を溶解した。　こ
れに、塩化アンモニウム水溶液（塩化アンモニウム２０
．３ｇを純水１４００　ｍＬに溶解したもの）を１．５
時間かけて滴下後さらに１時間攪拌した。　析出した結
晶をろ取し、純水で洗浄した。　１夜風乾後、３０℃で
４８時間減圧乾燥した。白色結晶である標記の化合物９
８ｇを得た。

ｍ、ｐ、１４５℃（分解） 実験１ 表１に、従来方法で得られたれたベンズイミダゾール化
合物（Ｉ）と本発明方法で精製した実施例１および２で
得られたベンズイミダゾール化合物（Ｔ）との残留溶媒
量の比較を示す、　残留有機溶媒は、ガスクロマトグラ
フィーで、そして水は、カールフィッシャー法により測
定した。

尚、比較物質は、参考例１により得られたものを常法に
より乾燥したものである。

表　　１ 表１から明らかなように本発明方法により精製したベン
ズイミダゾール化合物（Ｉ）は公知方法により精製した
ものに比べ残留有機溶媒は全く検出されず、水分量も非
常に少なかった。

次に６０℃７５％ＲＨでの保存安定性試験に行ない、Ｈ
ＰＬＣ法で分解物を検出したところ公知方法で得られた
比較物質は、１０日目で２．３％、−４′グ の分解物２ガ認められるのに対し、本発明方法により精
製したに記実施例１および２で得られたベンズイミダゾ
ール化合物（１）は１５日目では分解物が認められず、
２０Ｅ＋目でわずかに分解物が検出されるのみであり保
存安定性も優れていることがわかった。

参考例３ Ｉ糺九工を皿１ １錠（１２５ｍｇ）中、下記成分を含有する。

ベンズイミダゾール化合物（１）　　３０．０＋ａｇ乳
　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５６
．５コーンスターチ　　　　　　　　　２０．ＯＩ、−
ＨＰＣ（商品名）８．０ サナルミンＳ　（商品名）３．０ ＨＰＣ−３Ｌ　　（商品名）１．５ ステアリン酸Ｍｇ　　　　　　　　　　１．０Ｔ　Ｃ−
５Ｒ（商品名）４．４ 酸化チタン　　　　　　　　　　　　０．２ｒ’　Ｅ　
Ｇ　−４０００，４

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）有機溶媒を含有する２−［２−（Ｎ−イソブチル
   −Ｎ−メチルアミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイ
   ミダゾールをアルカリ金属水酸化物の水溶液に溶解させ
   た後、これに無機アンモニウム塩の水溶液を加え、析出
   した結晶を得ることを特徴とする、実質的に有機溶媒を
   含有しない２−［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルア
   ミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾールの精
   製方法。
2. （２）有機溶媒を含有する２−［２−（Ｎ−イソブチル
   −Ｎ−メチルアミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイ
   ミダゾールをアルカリ金属水酸化物の水溶液に溶解させ
   た後、これに前記アルカリ金属水酸化物の０．９〜１．
   １倍当量の無機アンモニウム塩の水溶液を加え、析出し
   た結晶を得ることを特徴とする、実質的に有機溶媒を含
   有しない２−［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミ
   ノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾールの精製
   方法。
3. （３）無機アンモニウム塩が、炭酸アンモニウム又は重
   炭酸アンモニウムである請求項１又は２記載の精製方法
   。
4. （４）無機アンモニウム塩が、塩化アンモニウム、硫酸
   アンモニウム又は重硫酸アンモニウムである請求項１又
   は２記載の精製方法。
5. （５）アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウム又は水
   酸化カリウムである請求項１〜４記載の精製方法。