JPH02503089A

JPH02503089A - ２‐アミノアセトアミド誘導体

Info

Publication number: JPH02503089A
Application number: JP1502245A
Authority: JP
Inventors: グリフイス，ロナルド・コンラツド
Original assignee: フアイソンズ・コーポレイシヨン
Priority date: 1988-01-20
Filing date: 1989-01-10
Publication date: 1990-09-27
Also published as: DK460789A; DE68909961T2; IE890161L; EP0401253A1; PT89483A; CA1315477C; EP0326240B1; PT89483B; ATE96144T1; DE68909961D1; EP0326240A1; DK460789D0; WO1989006646A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】２−アミノアセトアミド誘導体本発明は、新規な化合物、その製造方法、該化合物を含有する薬学的組成物およびその使用からなる治療方法に関するものである。

本発明によれば一般式（Ｉ）〔式中、Ａｒ＋およびＡｒ、は、同一または異なりで、場合によっては弗素により置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ，Ｒ□およびＲ１は、同一または異なりで、水素またはアルキルＣ１−６を示し、Ｒ３は、水素、アルキルＣ８−〇フェニルメチルまたは２−（アミノカルボニル）エチルを示しモしてＲ６は、水素、アルキルＣ１−いシクロプロピルまたは基−ＣＯＣＨ（Ｒｓ）ＮＨｘ　（式中Ｒ６は水素またはメチルを示す）を示す。但し、Ｒ２およびＲ１が両者水素を示す場合はＲ４は水素以外の基である〕の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩が提供される。

本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物のジアステレオ異性体および光学的異性体（およびその混合物）に関するものである。

前述した一般式（Ｉ）の２−アミノアセトアミド誘導体は、有利には、適当なアミド結合形成反応によって製造される。このように、本発明の他の見地によれば、（ａ）　　一般式（ｎ）のアミンを式（ｎｌ）（式中、Ｒ４，は水素、アルキルＣＩ−ＩＩまたはシクロプロピルを示しセしてＸはウレタン保護基°を示す）の化合物と直接カップリングさせ次いで保護基Ｘを除去することによって一般式（１）（式中Ｒ４は水素、アルキルＣ０−６またはシクロプロピルを示す）の化合物を生成させるか、または（ｂ）　　一般式（ＩＶ）（式中、Ｌｂは脱離基を示す）の化合物を一般式（ＩＨＪＲ４ｂ　　　　　（Ｖ　）（式中、Ｒ４ｂは水素、アルキルＣ１−、まｔ；はシクロプロピルを示す）のアミンと反応させることによって一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素、アルキルＣ１ −１またはシクロプロピルを示す）の化合物を生成させるか、または（ｃ）　　一般式（ＶＩ）のアミンを一般式（■）ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲｉＮＨＸ　　　　　（■）（式中、Ｘは前述した通りである）の化合物と反応させ次いで保護基Ｘを除去することによって一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は基−ＣＯＣＨＲｓＮＨｚを示す）の化合物を生成させ、そして必要によりまたは望ましい場合はそのようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容し得る塩に変換するかまたはその逆にすることからなる一般式ＣＩ）の化合物の製造方法が提供される。

方法（ａ）の反応は、好適には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは他の添加剤を使用しまたは使用することなしに、ジシクロへキシルカルボジイミドのようなカップリング試薬の存在下において不活性溶剤中で実施される。Ｘが示すことのできるウレタン保護基は、ペンルポニル（ＢＯＣ）を包含する。基Ｘは、普通の方法によって例えばＣＢＺ基の場合においては接触水素添加によってまたはＢＯＣ基の場合においてはトリフルオロ酢酸または塩酸のような酸による処理によって除去することができる。

一般式（ｎ）のアミンの大部分は、既知化合物でありそして商業的に購入することができるかまたは報告されている操作の適当な変形法によって有利に製造することができる。アミン（ｎ）の若干は未知であるが、同様な操作によって製造される。一般式（ｎ）の商業的に入手できない若干のアミンの製造は、以下に記載する（中間体の製造を参照されたい）。

方法（ｂ）の反応は、好適には、アルカノール例えばメタノールまたはエタノール、または塩素化溶剤例えばクロロホルムまたは塩化メチレンまたはそれらの混合物のような溶剤中で実施される。Ｌｂが示すことのできる脱離基は、ハライド特にクロライドを包含する。

式（ＩＶ）の化合物は、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下において、式（ｎ）のアミンをカルボニルに対してアルファの位置の脱離基を含有する活性化された２個の炭素の酸誘導体即ち一般式（■）（式中、Ｌｂは例えばクロライドを示す）の化合物と反応させることによって製造することができる。

方法（Ｃ）の反応は、方法（ａ）に適した条件と同様な条件下において遂行することができる。

一般式（Ｉ）の化合物は、不斉中心を有しそしてそれ故に光学的異性体およびジアステレオマー形態が可能である。このような化合物は、有利には、前述した方法によって光学的に活性な出発物質から製造される。

一般式（１）の化合物は、塩基性化合物でありそしてそのまままたはその薬学的に許容し得る酸付加塩の形態で使用することができる。このような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、乳酸、コハク酸、７マル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、または炭酸のような種々な無機または有機酸による処理によって製造することができる。

Ａｒ＋およびＡｒ、が同じである化合物、特にＡｒ、およびＡｒ。

がフェニルを示す化合物が好適である。

Ａｒ、またはＡｒ２が弗素によって置換されている場合は、それは好適には４− フルオロフェニルである。

Ｒ，Ｒ＋１ＲｚおよびＲ８の何れかがアルキルＣｌ−４を示す場合は、これらは好適にはメチルを示す。ＲがアルキルＣ３−６を示す化合物が好適である。Ｒ１が水素である化合物が好適である。

化合物の第１の具体的な群として、一般式（１）（但し、式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ３は水素およびメチルから選択されたものであり、Ｒ１は水素を示しそしてＲ１は−ＣＯＣＨＲｓＮＨｚを示す）の化合物が提供される。

化合物の第２の具体的な群として、一般式（１）（但し、式中、Ａｒ、およびＡｒｃはフェニルおよび４−フルオロフェニルから選択されたものであり、Ｒ１は水素またはメチルを示し％Ｒ３はアルキルＣ８−〇フェニルメチルまたは２−（アミノカルボニル）エチルを示しモしてＲ４は水素を示す）の化合物が提供される。このような化合物の特に好適な下位化合物群は、Ｒがメチルを示しそしてＡｒ、およびＡｒ２が両方フェニルを示す化合物である。

化合物の第３の具体的な群として、一般式（Ｉ）（但し、式中、Ａｒ１オよヒＡｒ、はフェニルおよび４−フルオロフェニルから選択されたものであり、ＲはアルキルＣ０−１を示し、Ｒ１およびＲ３は水素またはメチルを示し、Ｒ１は水素を示しモしてＲ４はアルキルＣ１−６またはシクロプロピルを示す）の化合物が提供される。このような化合物の特に好適な下位化合物群は、Ｒがメチルを示しそしてＡｒ、およびＡｒ、が両方フェニルを示す化合物である。

一般式ＣＩ）の化合物は、有用な薬学的性質を有している。特に、これらの化合物は、有用な抗てんかん性および有用な鎮静性を有している。これらの活性は、標準法によって評価される。抗てんかん活性は、Ｒ，Ｊ、Ｐｏｒｔｅｒ等（Ｃ１ｅｖｅ　Ｃ１１ｎ　Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ　（１９８４）、■、２９３〕によって発表されたエビレプシーブランチＮｌＮＣＤ５の操作によって、経口または腹腔内投与後最大電気ショックにより誘起されたマウス群における急発作の後肢強直性伸展成分を防止する化合物の能力を評価しそして標準剤シランチンおよびフエノバルビクールに比較することによって測定される。この試験系において、経口投与後１０〜４００　ｍ　／　ｋの範囲の活性度（ＥＤ、。）が得られた。鎮静活性は、マウス群の行動観察によって評価される。選択した化合物は、この試験において３０〜６００ｍ／にの範囲の活性度を示した。

抗てんかん剤の有用性を判断する場合における重要なファクターは、神経毒作用を生ずる化合物の傾向の評価で２９３）　、選択した化合物は、本質的にＣｏｕｇｈｅｎｏｕｒ等（Ｐｈ−ａｒｍａｃ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｅｈａｖ　（１９７７）　６．３５１）の操作によって、マウスに・おける急性神経病学的損傷（Ｎｌ）試験で評価しモしてＮ１．。投与量を測定する。経口的治療指数（ＴＩ）、即ち、経口投与後の最大電気ショック試験におけるＥＤ、、により除した神経病学的損傷試験におけるＮＩ、。を、計算する。

高度な経口的治療指数が観察された。

従って、本発明の他の見地によれ°ば、（ａ）　　てんかん病にかかったヒトまたは動物罹患体（ｐａｔｉｅｎｔ）に一般式ＣＩ）の化合物の治療的に有効な量を投与することからなるてんかんの治療方法（ｂ）　　てんかんの治療用医薬の製造に一般式（Ｉ）の化合物を使用すること（ｃ）　　罹患体に一般式ＣＩ）の化合物の治療的に有効な量を投与することからなるヒトまたは動物罹患体の鎮静化方法および（ｄ）　　鎮静剤として使用するための医薬の製造に一般式ＣＩ）の化合物を使用することが提供される。

投与される使用量は、普通、使用される特定の化合物、投与方法および望まれる効果によってきまってくる。しかしながら、一般に、満足な結果は、化合物を０．０５μ９〜３．５ｇの投与量で投与した場合に得られる。これらの投与量は、例えば１μ９〜７５０ｒｎ９の分割した投与量で投与してもよい。

一般式ＣＩ）の化合物は、種々の経路で投与することがきる。こ・のように、化合物は、肺、口腔に対して経口的または鼻的吸入によって、食道的に、直腸的に、皮ふまたは体の他の利用し得る表面に対して局処的に、注射によって例えば静脈内的、筋肉内的、腹腔内的にまたは外科移植によって投与することができる。

稀釈剤または担体と混合した一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩の好適には８０重量％より小なる量そしてより好適には５０重量％より小なる量からなる薬学的組成物が提供される。

適尚な補助剤、稀釈剤または担体の例は、次の通りである。

錠剤、カプセルおよび糖剤：微小結晶性セルロース、燐酸カルシウム、珪藻土、糖例えばラクトース、デキストロースまたはマンニトール、タルク、ステアリン酸、澱粉、重炭酸ナトリウムおよび（または）ゼラチン。

層剤：天然または硬化油またはワックス。

吸入組成物：粗いラクトース。

本発明を以下の例によって、更に、式（ｎ）の新規な中間体アミンおよび一般式（Ｉ）の新規な化合物を製造する方法を説明するがこれに限定されるものではない。

ｌ、２−ジフェニル−２−プロピルアミン塩酸塩Ｃｈｒｉｓｔｏｌ　（Ｂｕｌｌ　Ｓｏｃ　Ｃｈｉｎｉ　Ｆｒｓ　１９６３、生、８７７）およびＨ。

記載されている操作の適当な変形法によって以下の通り製造した。

氷酢酸５００ｍＱおよびｎ−ブチルエーテル１００ｍ１２中のシアン化ナトリウム（３Ｃ３ｇ、０．７モル）の０℃の懸濁液に、濃硫酸２００ＷΩを分注して加える。氷浴を除去しモしてｎ−ブチルエーテル１０１００Ｏ中の１，２−ジフェニル−２−プロパツール（１０６ｇ、　０．５モル）の溶液を、２時間かけて滴下するようにして加え、次に混合物を４８時間撹拌する。

混合物を氷１００ＩＩＩΩに注加しそしてクロロホルムで抽出する。抽出液を水で洗滌し、乾燥し次に蒸発して固体残留物を得る。これをヘキサン（５００ｍ（２）と−緒に撹拌し、濾過しそして乾燥して融点９７〜９９°ＣのＮ−ホルミル −１，２−ジフェニル−２−プロピルアミン８５．３５ｇ（収率７２％）を得る。これを１０％ＨＣｉ２　ｉＱに懸濁しそして２．５時間加熱還流する。空気中で１時間それから氷浴中で３０分冷却した後、析出した白色の固体を濾過によって集め次に真空乾燥して融点１７５〜１７８°０の１．２−ジフェニル−２−プロピルアミン８５．９ｇ（収率９７％）を得る。

１．２−ビス−（４−フルオロフェニル）−２−プロピル１．２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−プロパツール（４−フルオロベンジルマグネシウムクロライドおよび４′−フルオロアセトフェノンの反応によって製造した）を使用して中間体Ａの方法によって製造した。融点１８８〜１８９℃。

ｌ、２−ジフェニル−２−ブタノール（ベンジルマグネシウムクロライドおよびプロピオフェノンの反応によって製造した）を使用して中間体Ａの方法によって製造した。融点１９０〜１９２．５℃。

ラセミ体の１．２−ジフェニル−２−プロピルアミン（８６９，０，４モル）を、９５％エタノール０．５Ｑに溶解し、還流付近で加熱しそして還流下の９５％エタノール０．５１２中の（−）−ジベンゾイル酒石酸−水和物（１５１，９９，０，４モル）の溶液に加える。すぐに白色の固体が析出する。混合物を５分還流し、次に周囲温度に冷却する。固体を濾過によって集めそして乾燥して８６．２９を得る。〔σ）Ｄ−９４，２’（Ｃ−０，５、ＣＨ，ＯＨ）。炉液をとっておく。固体を９５％エタノール０．９Ｑに懸濁し、１時間撹拌および加熱還流し、周囲温度に冷却しそして白色の固体を濾過によって集め次に８０°Ｃで８時間真空乾燥して（−）−１，２−ジフェニル−２−７’０ピルアミン（−）−ジベンゾイル酒石酸塩６０．２９を得る。融点１９４〜１９５℃。〔σ〕。−−９６，０’　、（Ｃ−（１５、ＣＢ、ＯＨ）。この塩５．０ｇをＣＨＣｊ２ｓ　２５０ｍ１２：によび５％ＮＨ，ＯＲ２００ｍＱに溶解し、はげしく振盪し、層を分離しそして有機層を５％ＮＨ，ＯＨ３Ｘ２００ｍＱおよびＨｚＯ２Ｘ　２００ｖａＱで洗滌し次にＭｇ５Ｏ、上で乾燥する。溶剤を蒸発して油として（−）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミン１．７５ｇを得る。この油を酢酸エチル２５ｍＱに溶解しそして溶液を３：ｌの酢酸エチル／イソグロバノール５Ｑ＋ｉＱ中のマレインＭ　（１，０２９％８−８７ミリモル）の熱溶液に加えることによって、マレイン酸塩を製造する。冷却によって白色の固体を析出させ、これをか過によって集め次に真空乾燥して（−）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンマレエート２．０５りを得る。融点１７６〜１７７℃。〔σ〕。−−２７，４°（Ｃ−１゜ＣＨｓＯＨ）。

中間体Ｅ（＋　’）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミン中間体りの製造においてとっておいたろ液残留物を、ＣＨＣＱ、Ｉ　Ｑおよび５％ＮＨ，ＯＨ０，９Ｑで処理し、はげしく振盪し、層を分離しそして有機相を５％ＮＨ４ＯＨ４×８００ｍ＋ＱおよびＨｚＯ２Ｘ　５００ｍ（ｌで洗滌し、次にＭｇ５Ｏ，上で乾燥し次に蒸発して（＋　）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンに富んだ油を得る。この油（３２，３ｇ、０．１５３モル）を熱い９５％エタノール２００ｍ＜２に溶解しそして還流９５％エタノール６００ｍ（２中の（＋）−ジベンゾイル酒石酸−水和物（５７，５５９，０，１５３モル）の撹拌溶液に加える。すぐに白色の固体が析出する。これを５分還流下で撹拌し次に周囲温度に冷却する。固体をか過によって集め次に８０℃で８時間真空乾燥して（＋）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミン（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩７１．６９を得る。融点１９７〜１９８°Ｃ０Ｃａ　）Ｄ　−＋　９５．８°（Ｃ−０，５、ＣＨ，ＯＨ）　、　コ（７）塩５．０ｇをＣＨ（ｊ２ｓ　　２５０ｍＱおよび５％ＮＨａＯＨ２００＋ｎｆｆに溶解し、はげしく振盪し、層を分離しそして有機相を５％ＮＨ，ＯＨ３ｘ２００ｍ＋２およびＨ２Ｏ２Ｘ　２００ｔ１２で洗滌し次にＭｇ５Ｏ，上で乾燥する。溶剤を蒸発して油として（＋）−１，２−ジフェニル−２ −プロピルアミン１．７５ｇを得る。この油を酢酸エチル２５ｍＱに溶解しそしてこの溶液を３：ｌの酢酸エチル／イソプロパツール５Ｑｍｆｆ中のマレイン酸（１，０２ｇ、８．７８ミリモル）の溶液に加えることによってマレイン酸塩を製造する。冷却によって白色の固体を析出させ、これを濾過によって集めそして真空乾燥して（十）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンマレニー）２．０６ｇヲ得ル。融点１７７〜１７８℃。Ｃｃｒ　）Ｄ　−＋　２７．３°（Ｃ− ＣＨｓＯＨ）。

Ｎ−ホルミル−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミン（２３，６ｇ、０．１モル）を、乾燥テトラヒドロフラン１１２中のＬｉＡＱＨ４（１５，０ｇ、０．３９５モル）の撹拌懸濁液に加える。

２時間後に、混合物を３５°Ｃで２２時間加熱しそれから２時間還流し次に室温に冷却する。水を加えて過剰のＬｉ１Ｈ４を分離しそして混合物を濾過して固体の塩を除去する。

溶剤を蒸発して、黄色の油として粗生成物２１０９を得る。

これを酢酸エチル１８０ｍｎおよびインプロパツール２０ａｆｌに溶解しモしてＨＣｆｆガスで酸性にする。放置によって白色の固体を析出させ、これを濾過により集めそして６５℃で真空乾燥してＮ−メチル−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミン塩酸塩２１−７９　（８４％）を得る。融点２００〜塩化メチレン３００ｍ１２および水５００ｍ（＋中の１．２−ジフェニルエチルアミン（３０，０ｇ、０．１５モル）の撹拌２相溶液に、炭酸ナトリウム（２３，９９，０，２２５モル）を加えそして溶液を窒素下で１０℃に冷却する。クロロギ酸エチル（２１，５ｍＱ。

０．２２５モル）を、１時間かけて滴下するようにして加える。反応混合物を周囲温度に加温しそして該温度で３時間撹拌する。相を分離しそして水性相を塩化メチレン（７５＋＋＋ｆｆ）で抽出する。合した塩化メチレン抽出液をＩＮ　ＨＣｆｆ（２００ｉｆｆ）　、食塩水（２００ｉｎ）で洗滌し、乾燥し次に蒸発して白色の固体４０．３ｙを得る。シクロヘキサンから再結晶してＮ−カルボエトキシ−１，２−ジフェニルエチルアミンを得る。融点７４〜７５℃。

窒素下００℃のテトラヒドロ７ラン３００１ＩＩＱ中のし１Ａ１２Ｈ４（１２，４ｇ、０．０３２モル）の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン２００ｍ０中のＮ −カルボエトキシ−１，２−ジフェニルエチルアミン（３５，Ｏｇ、０．１３ミリモル）の溶液を滴下するようにして加える。混合物を８時間加熱還流する。混合物を氷−水浴中で冷却しそして水（１３＋ＩＱ）　、１５％Ｎａ０Ｈ（１３Ｑ）および水（３９ｍｆｆ）を注意深く混合物に加える。

混合物を周囲温度に加温しそして沈澱した塩をセライトを通した濾過により除去する。溶剤を除去して無色の油としてＮ−メチル−１，２−ジフェニルエチルアミン（２６，８９）を得る。

この油を、酢酸エチルおよびメタノール中でマレイン酸で処理して、Ｎ−メチル −１，２−ジフェニルエチルアミンマレエートを得る。融点１２９〜１３１　’ Ｏ０一般式（Ｉ）の化合物の製造実施例　１２−グリシンアミド−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩窒素下のクロロホルム４００ＩｌｌΩ中の１．２−ジフェニル−２−プロピルアミン（１１，５ｇ、０．０５５モル）の撹拌溶液に、Ｎ　−ＣＢＺ　−り！ｊ　シルグリシン（１６，０ｇ、０．０６０モル）を加え、そして次にクロロホルム１２５ｍｆｆ中のジシクロへキシルカルボジイミド（１１，４９，０，０５５モル）の溶液を加えそして混合物を７２時間撹拌する。沈澱した固体を゛、濾過により除去し次に溶剤を蒸発する。残留物を酢酸エチルて白色の固体１２．９ｇを得る。これをメタノール（２００ｉｎ）に溶解しモしてＨＣ４ガスで酸性にして白色の固体１２．５９を得る。これを、メタノール９００黛ｇおよび１０％Ｈ（１９０ｒｎＱに溶解しそしてパール装置中において１０％Ｐｄ／Ｃ触媒３．０９上で４０ｐｓｉで４時間水素添加する。触媒を濾過によって除去しそして溶剤を蒸発して白色の固体（６，５９）を得る。

これを水（５００ｉｒｌ）に溶解し、氷冷ＮａＯＨ溶液で塩基性にしそして酢酸エチル（３Ｘ２５０ｍΩ）で抽出する。合した有機抽出液を乾燥し次に蒸発して白色の固体６．３ｇを得る。

これを、インプロパツール（２５０１ＩＩＱ）および酢酸エチル（１５０ｉｎ）に溶解しそしてＨＣｆｆガスで酸性にする。冷却によって、白色の固体を析出させ、その後８０℃で４０時間真空乾燥して、融点２２６〜２２８℃の２−グリシンアミド−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド５．３ｇを得る。

実施例　２（２Ｓ）−２−グリシンアミド−Ｎ−ジフェニル−１−メチルエチル）プロパンアミドＮ−ＣＢＺ−グリシル−Ｌ−アラニンを使用して実施例１の方法によって製造した。融点１５５〜１５６℃。

実施例　３２−（Ｌ−アラニンアミド’）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−メチルエチル）アセトアミドＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アラニルグリシンを使用して実施例１の方法によって製造した。

実施例　４（２Ｓ）　−２−（Ｌ−アラニンアミド）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）プロパンアミドＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アラニンを使用して実施例１゛の方法によって製造した。融点１６１〜１６２℃。

実施例　５２−グリシンアミド−Ｎ−（１，２−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル〕アセテート窒素下のクロロホルム２００ｍ（ｉ中の１．２−　ヒス（４−フルオロフェニル）−２−プロピルアミン（Ｌ４７ｇ、０．０３４モル）の撹拌溶液に、Ｎ−ＣＢＺ−グリシルグリシン（９，１３ｇ、０．０３４モル）を加えそして次にクロロホルムｌｏｏｍ（２中のジシクロへキシルカルボジイミド（７，４３９，０，０３６モル）の溶液を加え次に混合物を７２時間撹拌する。

沈澱した固体を濾過によって除去しそして溶剤を蒸発する。残留物を酢酸エチル（１２５＋１１１２）で処理し、濾過し、更に酢酸エチル２５０　ｔｎ　（ｌを加えそして混合物を冷１％ＨＣｆｆ　（１５０ｍｆｆ）　、食塩水（２００ｍｆｆ）で洗滌し、乾燥し次に溶剤を蒸発する。

残留物をメタノール４００■および１０％ＨｃＱ３５１１１Ｑに溶解しそしてパール装置中において５％Ｐｄ／Ｃ触媒３．０ｇ上で４０ｐｓｉで３時間水素添加する。触媒を、濾過により除去し、溶剤を蒸発しそして次に残留物を水（３００ｉｎ）　８よびクロロホルム（３００ｉｎ）に溶解し、５０％ＮａＯＨで塩基性にしてｐＨ１１となし、振盪し次に分離する。

水性相を、クロロホルム（３Ｘ　１，５０ｍｊ２）で抽出しそして合した有機相を水（２ｘ　２００ｍＱ）で洗滌し、乾燥し次に蒸発して淡黄色の油を得る。この油を、シクロヘキサン（１５０＋ｉｌ○およびエタノール（５ｍＱ’）から結晶化させ、得られた固体をヘキサン（１５０ｍ（２）およびエタノール（１０！＋１＜２）から再結晶させ次に８３℃で９６時間真空乾燥して２−グリシンアミド−Ｎ−（１，２−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル〕アセトアミド３．６４９を得る。融点１３９〜１４０℃。

実施例　６（−）または（＋）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンを使用して本質的に実施例１に記載した操作と同じ操作によって、（−）または（＋）−２−グリシンアミド−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩を製造することができる。

実施例　７Ｎ−メチル−１，２−ジフェニルエチルアミン−メチル−１．２−ジフェニル− ｌ−メチルエチルアミンを使用して本質的に実施例１に記載した操作と同じ操作によって、２−グリシンアミド−Ｎ−メチル−Ｎ　−　（１．２−ジフェニルエチル）アセトアミド塩酸塩または２−グリシンアミド−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩を製造することができる。

実施例　８（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−（１．２−ジフ二二ルー１ーメチルエチル）プロパンアミド塩酸塩窒素下のクロロホルム４００ｖａＱ中の１．２− ジフェニル−２−プロピルアミン（１０．２９、０．０４８モル）の撹拌溶液に、を加え次にそれからクロロホルム１　３０＋ｆｆ中のジシクロへキシルカルボジイミド（９．９０ｇ，　０．０４８モル）の溶液を加え次に混合物を２０時間撹拌する。沈澱した固体を、濾過によって除去しそして溶剤を蒸発する。酢酸エチル（２００＋ｍＱ）を残留物に加えそして不溶性物質を濾過によって除去する。酢酸エチル（３００＋＊（１）をか液に加える。酢酸エチル溶液を、ＩＮ　ＨＣＱ　（２　Ｘ２’ＯＯｎ＜２）　、食塩水（２Ｘ１５０ｍＱ）で洗滌し次にＭｇＳＯａ上で乾燥する。溶剤を除去して黄色の油２８．７２９を得る。この油を、メタノール３５０ｍｊ２および１０％ＨＣＱ３５！ＩＱに溶解し、そして、パール装置中において１０％Ｐｄ／Ｃ触媒３．０ｇ上で４０ｐｓｉで３．５時間水素添加する。触媒を濾過により除去し次に溶剤を蒸発する。水（３００ＩＩＩＱ）を残留物に加え、溶液を５０％ＮａＯＨで塩基性にしてｐＨ１１にしそしてクロロホルム（　２　Ｘ　２００ｍｆｆｉ）で抽出す３る。合したクロロホルム抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥しそ酢酸エチル−ヘキサン（１　：　１）を溶離剤として使用してシリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｐｒｅｐ．　　５００ＨＰＬＣ）により精製する。純粋な７ラクシヨンを合しそして蒸発して油１０．５ｇを得る。この油を、酢酸エチル（７５ｍｆｆ）にしそして残留物をメタノールに溶解し次に溶剤を蒸発（２×）する。得られた白色の固体を酢酸エチル（　７５ｍａ）とともにすりつぶしそして酢酸エチル（１００ｍＱ）および２−プロパツール（０．０１＋ｍＱ）から再結晶して（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ −　（１．２−ジフェニル−１−メチルエチル）プロパンアミド塩酸塩３．７９を得る。

融点１５７〜１６８°Ｃ。

実施例　９（２Ｒ）−２−アミノ−３−フニニルーＮ−（１．２−ジフェニル−１−メチルエチル）プロパンアミド塩酸塩の方法により製造した。融点１５６〜１５７℃。

実施例　１０（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１．２−ジフェニル−１−メチルエチル）−プロパンアミド塩酸塩Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−アラニンを使用して実施例８の方法により製造した。融点１１５〜１１６℃。

実施例　１１（２Ｒ’）−２−アミノ−Ｎ−（１．２−ジフェニル−１−メチルエチル）プロパンアミド塩酸塩Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−アラニンを使用して実施例８の方法により製造した。融点１１５〜１１６°Ｃ０実施例　１２２−アミノ−Ｎ−　（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）−２−メチルプロパンアミドＮ−ＣＢＺ−σ，σ−ジメチルグリシンを使用して実施例８の方法によって製造した。融点１１７〜１１８℃。

実施例　１３（２Ｓ）−２−アミノ−４−（アミノカルボニル）−Ｎ−　（１．２−ジフェニル−１−メチルエチル）フタンアミによって製造した。融点１５８°Ｃ０実施例　１４（２Ｒ）−２−アミノ−４−（アミノカルボニル）−ＮＮ−ＣＢＺ−Ｄ−グルタミンを使用して実施例８の方法によって製造した。融点１６８℃。

実施例　１５（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１，２−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル〕フロパンアミド窒素下のクロロホルム２００社中の１．２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−プロピルアミ、ン（１１．７ｇ、０．０４５モル）ノ撹拌溶液に、Ｎ−ＣＢＺ−　Ｌ　−　７　５　＝　７　（１０．（ｈ、０、０４５モル）を加えそして次にクロロホルム１００ｍ１２中のジシクロヘキシルカルボジイミド溶液を加え次に混合物を１６時間撹拌する。沈澱した固体を濾過によって除去し次に溶剤を蒸発する。残留物を酢酸エチル（１００ｍＱ）で処理し、濾過し、更に酢酸エチル３００冨Ｑを加えそして次に１％冷ＨＣＱ　（１００期Ｑ）、食塩水（２Ｘ１００＋４２）で洗滌し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥しそして溶剤を蒸発する。残留物をメタノール４５０ｍ１２およびｌＯ％ＨＣＱ　３５ｖｎＱに溶解しそしてパール装置中において５％Ｐｄ／Ｃ触媒３．０ｇ上で４０ｐｓ　ｉで３時間水素添加する。触媒を濾過によって除去し、溶剤を蒸発しそして残留物を水（２００ｍ１２）およびクロロホルム（３００ｍα）に溶解し、５０％ＮａＯＨで塩基性にしてｐＨ１１にし、振盪し次に分離する。水性相をクロロホルム（２Ｘ　２００＋１）で抽出し次に合した有機相を水（２×２００ｍΩ）で洗滌し次にＭｇ５ＯＩ上で乾燥する。溶剤を除去して白色の固体を得る。この固体を、シクロヘキサン／ヘキサンそして次にヘキサン／エタノールから再結晶し次に真空乾燥して（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１，２−ビス（フルオロフェニル）−１−メチルエチル〕プロパンアミド１．５９を得る。融点１３４〜１３５℃。

実施例　１６２−メチルアミノ−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）プロパンアミド塩酸塩１．２−ジフェニル−２−プロピルアミンを使用して実施例８の方法によって製造した。融点２７５〜２７６℃。

実施例　１７２−（メチルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩０″のクロロホルム８２ＯｍＱ中の１．２−ジフェニル−２−プロピルアミン塩酸塩（７７Ｇ、０．３１モル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１３１ｇ、１．３モル）それから塩化クロロアセチル（３５，９９，０−３２６モル）を加え次に混合物を、窒素下で２４時間撹拌する。ｌＯ％ａｃＱ（１１を加え、１時間撹拌し、次に層を分離する。クロロホルム層を１０％ＨＣｌ２（２Ｘ　５００ｍｆｆ）　、水（２Ｘ　５００ｍｆｆ）で洗滌し、乾燥し次に蒸発して黄褐色の固体９２．０９を得る。これを熱シクロヘキサフッ００ｍＱ中でスラリー化し、濾過し次にヘキサン５００！１１Ω中でスラリー化し、濾過しそして乾燥して黄褐色の固体としてクロロアセトアミド５６９を得る。融点１６１〜１６２℃。このクロロアセトアミド（１０９，０，０３５モル）を、０℃のメタノール２５（ｈａｆｆ中のモノメチルアミン（２５ｍｆｆ）の撹拌溶液に小量ずつ加え、混合物をクロロホルム２５＋ｎで処理しそして室温に加温し次に２３時間撹拌する。固体全部は溶解しないのでそこでモノメチルアミン２５ｍｆｆおよびクロロホルム５０Ｔｎ１２を加えそして混合物を８５時間撹拌しそれから蒸発して褐色の残留物を得る。これを、水（１５０ｒｎＱ）およびりｏｏホルム（１００ｍ（２）に溶解し、５０％ＮａＯＨで塩基性にしてｐＨ１１となし、振盪し、層を分離し、水性相をクロロホルム（２Ｘ　２００ｍ１２）で抽出しそして合した有機相を水（２５０ｍｆｆ）で洗滌し、乾燥し次に蒸発して褐色の残留物を得る。これを、ヘキサン２５０Ｚｌ＋＜２で処理し、はげしく撹拌し次にヘキサン−可溶性物質を若干の暗褐色の残留物から傾瀉分離する。ヘキサンを蒸発しそして油状残留物を酢酸エチル（４９ｍΩ）およびインプロパツール（ｌ　０ｒｂ（１”）に溶解し、０℃に冷却しそしてＨＣｆｆガスで酸性にする。固体の塩が析出する。これを、インプロパツール１００＋ｎｆｆおよび酢酸エチル２５ＴＩｉＱから２回再結晶し次に乾燥して２−（メチルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩６．０ｇを得る。

融点２２５〜２２６℃。

実施例　１８２−（エチルアミノ”）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩エチルアミンを使用して実施例１７の方法によって製造した。融点１６４〜１６５℃。

実施例　１９２−（プロピルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩ｎ−プロピルアミンを使用して実施例１７の方法によって製造した。融点１８８〜１８９℃。

実施例　２０２−（−プロピルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩モノメチルアミンの代りにイソプロピルアミンを使用して実施例１７の方法によって製造した。融点１９１　”Ｏ０実施例　２１２−（シクロプロピルアミノ）　−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩モノメチルアミンの代りにシクロプロピルアミンを使用して実施例１７の方法によって製造しＩ；。融点１９４〜実施例　２２ｎ−ブチルアミンを使用して実施例１７の方法により製造した。融点１９２℃。

実施例　２３２−（ヘキシルアミノ’）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩ｎ−ヘキシルアミンを使用して実施例１７の方法により製造した。融点２０１〜２１０℃。

実施例　２４２−（メチルアミノ’）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩Ｎ−メチル−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミン塩酸塩を使用して実施例１７の方法・にょって製造した。融点２０５℃。

実施例　２５（＋）−２−（メチルアミン）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩（＋　’）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミン塩酸塩を使用して実施例１７の方法によって製造した。融点１７０．５〜１７２．５℃。

実施例　２６（−）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド（−）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンを使用して実施例１７の方法によって製造した。融点１７１−１７２−５℃。

実施例　２７２−（メチルアミノ）“−Ｎ−（１，２−ビス（４−フルオロフェニル）−１− メチルエチル〕アセトアミド塩酸塩窒素下の０℃のクロロホルム１３０！１１１２中の１．２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−プロピルアミン（１１−０８ｇ、０．０４５モル）およびトリエチルアミン（９，１１ｇ、０．０９モル）の撹拌溶液に、クロロホルム１５ｔｎＱ中の塩化クロロアセチル（５，３１９，０，０４７モル）の溶液を滴下するようにして加える。氷浴をとりはずしそして混合物を１９時間撹拌し、次にｌＯ％ＨＣＱ２００ｍＱに注加する。層を分離し、有機層をｌＯ％ＨＣＱ（２Ｘ８０ｍＱ）　、水（２Ｘ７０！＋１１２）で洗滌し、乾燥し次に蒸発して褐色の残留物を得る。これを２５０ｍΩのシクロヘキサン（２００ｍＱ）に溶解し、そして乾燥してクロロアセトアミド３．５７９を得る。融点１５６〜１５７°Ｃ０前述したようにして得られた物質１０．０ｇ（０，０３１モル）を、０℃のメタノール２５０１１１Ｑ中のモノメチルアミン（３５＋ｉＱ）の撹拌溶液に小量ずつ加える。氷浴をとりはずしそして混合物を４８時間撹拌する。溶剤を蒸発しそして残留物をクロロホルム（３５０ｍＱ）および水（２００＋ｎＱ）に溶解し次に５０％ＮａＯＨで塩基性にしてｐＨ１ｌにする。層を分離し、水性層をクロロホルム（２Ｘ　２００＋ｎ１２）で抽出しそして合した有機層を水（２Ｘ　５００ｍ１２）で洗滌し、乾燥し次に蒸発して褐色の油を得る。これを酢酸エチル１７５ｍＱに溶解し、Ｈ（４飽和インプロパツールで酸性にし次に析出した固体をか過によって集める。酢酸エチル１７５＋ｉＬ　メタノールｌ　５ａｎおよびエタノールｌＯｗｒＱから再結晶しそして真空乾燥して２−（メチルアミノ）−Ｎ−（１，２−ビス（４−フルオロフェニル）−１ −メチルエチル〕アセトアミド塩酸塩４．５４９を得る。融点２５０〜２５１″ Ｃ０実施例　２８２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（１，２−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩ｎ−ブチルアミンを使用して実施例２７の方法によって製造した。融点１３１〜１３２℃。

実施例　２９２−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−１，２−ジフェニルエチル）−アセトアミド塩酸塩１．２−ジフェニル−２−ブチルアミン塩酸塩を使用して実施例１７の方法によって製造した。融点２３０〜２３１．５°Ｃ０寅施例　３０２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−１，２−ジフェニルエチル）アセトアミド塩酸塩１．２−ジフェニル−２−ブチルアミン塩酸塩およびｎ−ブチルアミンを使用して実施例１７の方法によって製造した。融点２０２〜２０５℃。

国際調査報告、１．１工。１□、□１、。ＰＣＴ／ＵＳ　８９１０００４１国際調査報告ＬＩＳ　８９０００４１

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、同一または異なりて、場合によっては弗素により置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なりて、水素またはアルキルＣ１−４を示し、Ｒ３は、水素、アルキルＣ１−４、フェニルメチルまたは２−（アミノカルボニル）エチルを示しそしてＲ４は、水素、アルキルＣ１−６、シクロプロピルまたは基−ＣＯＣＨ（Ｒ５）ＮＨ２（式中Ｒ５は水素またはメチルを示す）を示す。但し、Ｒ２およびＲ３が両者水素を示す場合はＲ４は水素以外の基である〕の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩。２）ＲがアルキルＣ１−４を示す請求項１記載の化合物。３）Ｒ２が水素である請求項１または２記載の化合物。４）Ｒ、Ｒ１およびＲ２が水素およびメチルから選択されたものであり、Ｒ３が水素を示しそしてＲ４が−ＣＯＣＨＲ５ＮＨ２を示す請求項１または２記載の化合物。５）Ａｒ１およびＡｒ２がフェニルおよび４−フルオロフェニルから選択されたものであり、Ｒ１が水素またはメチルを示し、Ｒ３がアルキルＣ１−４、フェニルメチルまたは２−（アミノカルボニル）エチルを示しそしてＲ４が水素を示す請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。６）Ａｒ１およびＡｒ２がフェニルおよび４−フルオロフェニルから選択されたものであり、ＲがアルキルＣ１−４を示し、Ｒ１およびＲ２が水素またはメチルを示し、Ｒ３が水素を示しそしてＲ４がアルキルＣ１−６またはシクロプロピルを示す請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。７）２−グリシンアミド−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩、（２Ｓ）−２−グリシンアミド−Ｎ−ジフェニル−１−メチルエチル）プロパンアミド、２−（Ｌ−アラニンアミド）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−メチルエチル）アセトアミド、（２Ｓ）−２−（Ｌ−アラニンアミド）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）プロパンアミド、２−グリシンアミド−Ｎ−〔１，２−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル〕アセテート、（２Ｓ）−２−アミノ−３ −フェニル−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）プロパンアミド塩酸塩、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）プロパンアミド塩酸塩、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）プロパンアミド塩酸塩、（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）プロパンアミド塩酸塩、２−アミノ−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１ −メチルエチル）−２−メチルプロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−４−（アミノカルボニル）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）ブタンアミドマレエート、（２Ｒ）−２−アミノ−４−（アミノカルボニル）−Ｎ−（１，２−ジフェニル −１−メチルエチル）ブタンアミドマレエート、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−〔１，２−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル〕プロパンアミド、２−メチルアミノ−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）プロパンアミド塩酸塩、２−（メチルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩、２−（エチルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニル −１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩、２−（プロピルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩、２−（−プロピルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩、２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩、２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニル− １−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩、２−（ヘキシルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルアミノ）アセトアミド塩酸塩、２−（メチルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩、（＋）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩、（−）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニル −１−メチルエチル）アセトアミド、２−（メチルアミノ）−Ｎ−〔１，２−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩、２−（ブチルアミノ）−Ｎ−〔１，２−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩、２−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−１，２−ジフェニルエチル）アセトアミド塩酸塩、２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−１，２−ジフェニルエチル）アセトアミド塩酸塩、またはこれらの何れかの薬学的に許容し得る酸付加塩である請求項１記載の化合物。８）てんかんを治療するための医薬の製造における請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。９）薬学的に許容し得る補助剤、稀釈剤または担体と混合した一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩の８０重量％より小なる量からなる薬学的組成物。１０）（ａ）一般式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）のアミンを式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ４ａは水素、アルキルＣ１−６またはシクロプロピルを示しそしてＸはウレタン保護基を示す）の化合物と直接カップリングさせ次いで保護基Ｘを除去することによって一般式（Ｉ）（式中Ｒ４は水素、アルキルＣ１−６またはシクロプロピルを示す）の化合物を生成させるか、または（ｂ）一般式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｌｂは脱離基を示す）の化合物を一般式（Ｖ）Ｈ２ＮＲ４ｂ（Ｖ）（式中、Ｒ４ｂは水素、アルキルＣ１−６またはシクロプロピルを示す）のアミンと反応させることによって一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素、アルキルＣ１− ６またはシクロプロピルを示す）の化合物を生成させるか、または（ｃ）一般式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）のアミンを一般式（ＶＩＩ）ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲｓＮＨＸ（ＶＩＩ）（式中、Ｘは前述した通りである）の化合物と反応させ次いで保護基Ｘを除去することによって一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４は基−ＣＯＣＨＲ５ＮＨ２を示す）の化合物を生成させ、そして必要によりまたは望ましい場合はそのようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容し得る塩に変換するかまたはその逆にすることからなる請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。