PT89483B

PT89483B - Processo para a preparacao de derivados da 2-amino acetamida

Info

Publication number: PT89483B
Application number: PT89483A
Authority: PT
Inventors: Ronald Conrad Griffith
Original assignee: Fisons Corp
Priority date: 1988-01-20
Filing date: 1989-01-19
Publication date: 1994-02-28
Also published as: DK460789A; DE68909961T2; IE890161L; EP0401253A1; PT89483A; JPH02503089A; CA1315477C; EP0326240B1; ATE96144T1; DE68909961D1; EP0326240A1; DK460789D0; WO1989006646A1

Description

A presente invenção refere-se à preparação de novos compostos químicos, e de composições farmacêuticas que os contém referindo ainda métodos de trata mento que envolvem a sua utilização.

De acordo com a presente invenção proporcionam-se compostos com a fórmula geral (I) ^2

II

Ar,CH C-N-CO—C-NHR

II

R R_xR na qual

I .27

diferentes, representam fenilo opcionalmer.te substituido por flúor,

R, R-^ e R£, que podem ser iguais ou tes, representam hidrogénio ou alquilo 0_{Ί z}, rt '-t 1

1-6 presenta hidrogénio ou metilo, desde que, tarem ambos hidrogénio, então R, quando R e R-, represenser diferente de hidrogénio e os seus sais de adição de ácido farmuceuticamente aceitáveis.

A invenção também, se refere aos di tereóisoméricos e isómeros ópticos (e suas misturas) dos compostos de fórmula geral I.

Os derivados da 2-aminoacetamida com a fórmula geral I como acima totalaente descrito sao preparados convenientemente por reacçês de formação de ligaçães de amida adequadas, Assim, dé acordo com um aspecto da inver. ção, proporciona-se um processo para a preparação de um composto com a fórmula geral I, caracterizado por

a) preparar-ee um composto com a fórmula geral I em que

R^ representa hidrogénio, alquilo C-^_g ou ciclopropilo, acoplando directamente uma amina com a fórmula geral II,

cora ua composto coa fórmula geral 111, *2

HOOC-C-N-X

III

na qual R. representa hidrogénio, alquilo C-, ou cicloa-a l—o propilo, e X representa um grupo protector de uretano, seguido pela remoção do grupo protector X, ou

b) preparar-se ura composto com a fórmula geral I em que R^ representa hidrogénio, alquilo ou ci- clopropilo, fazendo reagir ura coraposto cora a fórmula geral IV, j'^l2

Ar_LCH₂C-N-CO-C-L_b IV na qual 1^ representa um grupo substituível, cora uraa amina cora a fórmula geral V, na qual R^ representa hidrogénio, alquilo 0_±_₆ ou ciclopropilo, ou

c) preparar-se um composto com a fórmula geral I era

Que R₄ representa um grupo -COCHR₅NH₂, fazendo reagir

uma amina coa a fórmula geral VI,

Ar₂R

Ar₁CH₂C-N-CO-C-NH._pVI

RR^ coe um composto com a fórmula geral VII,

HO(C=O)CHR₅NHXVII na qual X é como acima definido, seguido pela remoção do grupo protector X, e, se necessário ou pretendido, converter-se o composto com a fórmula geral I assim obtido num seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou vice-versa.

A reacção do processo a) é preferivelmente efectuada num solvente inerte na presença ie um reagente acoplamento como por exemplo aiciclohexilcarbodiimida com ou sem 1-hidroxibenzotriazole ou outros aditivos. Os grupos protectores de uretano que X pode representar incluem benziloxicarbonilo (CBZ) e t-butiloxicarbonilo (BOC). 0 grupo X pode ser removido por processos convencionais, por exemplo por hidrogenação catalítica no caso dos grupos C3Z ou tratamento com ácido como por exemplo ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico no caso dos grupos BOC.

A maior parte das aminas com a fórmula geral II são compostos conhecidos e podem ser comprados ou preparados convencionalmente por modificação adequadas dos procedimentos estabelecidos. Algumas das aminas II não são conhecidas, mas são preparadas por processos semelhantes. A preparação de algumas aminas não comercialmente

disponíveis coe a fórmula geral II é descrita a se_suir (ver Preparação dos Intermediários).

A reacção do processo b) é preferivelmente efectuada nua solvente coso por exe..-.ρΐο ue alcanol inferior, por exemplo aetanol ou etanol, ou num solvente clorado, ror exemplo clorofórmio ou cloreto de metileno ou suas misturas. Os grupos de substituição que L,_q pode representar incluem halõgeneto, especialraente cloreto.

Os compostos com a fórmula IV podem ser preparados fazendo reagir uma amina com a fórmula II com um derivado com dois carbonos activados que contém um grupo de substituição alfa para ocarbonilo, isto é um composto cora a fórmula geral VIII, r₂

HOOC-C-L_b VIII na qual representa, por exemplo, cmoretu, r.a presença de um aceitante de ácido, como por exemplo trietilamina.

A reacção do processo c) pode ser efectuada era condições análogas às adequavas para o processo a) .

Os compostos com a fórmula geral I possuem centros assimétricos, e são portanto possíveis isómeros ópticos e formas diastereoméricas. Estes compostos são convenienteraente preparados a partir dos materiais de partida opticamente activos pelos processos descritos acima

Os compostos cora a fórmula geral I são compostos básicos e podem ser utilizados tal e qual ou na forma dos seus sais de adição de ácido farraaceutiãa- 5 I

rne.nte aceitáveis. Estes sais podem ser preparados por tratamento coro vários ácidos orgânicos e inorgânicos, coco por exemplo o ácido cloáirico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, succínico, fumárico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benaóico, metanossulfónico ou carbónico.

são preferidos comoostos ea que Ar. 4

Ar^ são idênticos especialmente compostos em que J-.ív e Ar , reuresentam fenilo.

Quando Ar^ ou Ar₉ é substituído por flúor, ele é preferivelmente 4-fluorofenilo.

Quando qualquer de R, R·^, R. e R^ representam alquilo eles representam preferivelmente metilo. São preferidos compostos em que Pl representa alquilo Preferem-se compostos em que Rg é hidrogénio.

Como primeiro grupo específico de compostos procorcionam-se compostos com a fórmula geral I, em que R, R^ e R? são escolhidos de entre hidrogénio e metilo, R- representa hidrogénio, e R^ representa -COCHR_ríiH ..

Como segundo grupo específico de compostos proporcionam-se compostos com a fórmula geral I, em que Ar^ e Ar₂ são escolhidos de entre fenilo e 4-fluorofenilo, Rj_ representa hidrogénio ou metilo, R^ representa alquilo C₁__z^, fenilmetilo ou 2-(aminocarbonil)etilo, e representa hidrogénio. Um sub-grupo particularmente preferido destes compostos é aquele em que R representa metilo e Ar^ e Ar₂ representam ambos fenilo.

Como terceiro grupo específico de compostos proporcionam-se compostos com a fórmula geral I, em que Ar-^ e Ar₂ são escolhidos de entre fenilo e 4-fluorofenilo, R representa alquilo C^_^, R^ e R₂ representam hidrogénio ou metilo, R^ representa hidrogénio, e R_z representa

ou ciclopropilo. Um sub-grupo parmicularmendestes compostos é aquele em que R representa e Ar.· reoresenram ambos fenilo.

Os compostos com a fórmula geral I possuem propriedades farmacêuticas úteis. Em particular eles possuem propriedades antiepilépticas úteis e propriedades sedativas úteis. Estas actividades foram determina das por processos convencionais. A actividade antiepiléptica foi medida medindo a capacidade do composto para evitar a componente extensão da tónica dos membros posteriores da contorsão em grupos de ratos induzida por electrochoque máximo (HES) após a administração oral ou intraperitonea de acordo com os procedimentos de Epilepsy Branch, NINC3S publicado por R J Porter et al., Cleve Clin Quarterly (1984) 51, 193, e que foi comparada com os agentes convencionais dilantina e nefobarbitol. Obtiveram-se os valores das actividades (ΞΒ^θ) na gama de 10-400 m/k após administração oral neste sistema de ensaio. A actividade sedativa foi d minada pela observação do comportamento em

Os compostos escolhidos apresentaram uma gama de 30-600 m/k neste ensaio.

grupos actividade na ,

Um factor importante na determinação da utilidade dos agentes antiepilépticos é a avaliação da sua tendência para produzirem efeitos neurotóxicos (R J Porter, Cleve Glin Quarterly (1984) 51, 193). Os compostos escolhidos foram avaliados num ensaio de diminuição neurológica aguda (NI) e as doses foram determinadas em ratos essencialmentè de acordo com 0 procedimento de Coughenour et al. Pharmac Biochem Behav, ( 1977) 6_, 351. Calculou-se 0 índice terapêutico oral (11), isto é, 0 valor no ensaio de diminuição neurológica dividida pelo valor de ΕΒ^θ no ensaio de electrochoque máximo após doses orais. Observaram-se elevados índices terareuticos orais.

Assim, de acordo com aspectos adicionais da invenção proporcionam-se:

ο) um

de a administração de uma quantidade teraoeuticamente eficaz de

U.Q a U7i ser nu ma η ο

OU sofra aessa con d ίa utilização de ura composto de fórmula geral I na preparação de ura medicamento para o tratamento da epilepsia,

c) um método de acção sedativa a ura paciente humano ou animal, que compreende a administração de uraa quantidade terapeúicamente eficaz de ura composto com a fórmula geral I a esse paciente, e a utilização de um composto com a fórmula geral I na preparação de um medicamento para utilização corao sedativo.

A dose administrada depenuerá naturalmente do composto particular utilizado, modo de adrainisuração e co efeito nretendido. Contai?, ralmente satisfatórios são obtidos quanco os compostos são administrados a uma dosagem entre 0,05 _xug e 5,5 g, ape podem ser administrados em doses diviididas de, por exemplo, 1 jig até 750 mg.

Os compostos cora a fórmula geral I podem ser administrados numa grande variedade de vias e podem actuar sistemicaraente ou localraente. Assim, os compostos podem ser administrados por inalação oral ou nasal ao pulmão, na cavidade bocal, ou no esófago, por via rectal, topical à pele ou noutras superfícies disponíveis do corpo por injecção por exemplo intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, ou por implante cirúrgico.

De acordo com a invenção proporciona-se também uma composição farmacêutica compreendendo pre8

ferivelme.nte menos de 80/ e mais preferivelmente menos de 50/, eo peso, de ua composto com a fórmula geral 1, ou de um seu sal ._e adição de ácido farmaceuticamente aceitável em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaoeuticjQerÁe aceitável,

Exemplos de adjuvantes, diluentes ou veículos adequados são:

para comprimidos, cápsulas e urageias - celulose microcristalina, fosfato de cálcio, terra de diatomáceas, um açúcar como por exemplo lactose, dextrose ou manitol, talco, ácido esteárico, amido, bicarbonato de sódio e/ou gelatina;

para supositórios - óleos ou ceras naturais ou endurecidas; e composições para inalação - lactose grosseira.

A invenção é ilustrada, mas não limitada pelos seguintes exemplos de preparação dos novos intermediários de amina com a fórmula II e de novos compostos 3Oiú ci 1l o 2. LS Li _L d u-j tf 7? d j_ _u ·

Preparação dos Intermediários

Intermediário A

Cloridrato de 1,2-difenii-2-propilamina

Preparado por modificação adequada do processo descrito por Chaistol (Buli Soc Chim Fr, 19b;, 4, 377) e Ho and Smith (Tetrahed.ro n, 1970, 26, 4277) da forma seguinte:

Adicionaram-se em porções 200 ml de ácido sulfúrico concentrado a uma suspensão de cianeto de

sódio (54,5 g, 0,7 mol) em pOO ml de ácido aoé Q e 100 ml de eter n-butílico a 0 C. Removeu-se o uma e adicionou-se gota a gota num período de duas horas solução de 1,2-difenil-2-propanol (106 g, 0,5 mol) em 100 ml de éter n-butílico, e em seguida agitou-se a mistura durante 48 horas. Deitou-se a mistur em 100 ml de gelo e extraíu-se com clorofórmio. Lavaram-se os extractos con água, secaram-se e evaporaram-se para se sólido que foi agitado com hexano (500 m co para se obtèrem 85,55 g (rendimento d -1,2-difenil-2-propilamina, pf 97-99°0.

num litro u6 H.L· 1 3 ΙΟ¹;-¹ Θ âQUôCâlHSô obter um resíduo ormilsuspensão desse produto sob refluxo durante 2,5 1 hora e em seguida recolheu-se o sólido horas. Após arrefecimento em banho de gelo branco que tinha filtração e (rendimento -178°C.

secou.-se em vazio para se de 97/) de 1,2-difenil cristalizado, por obzerem 81,9 g propilamino, pf. 175Oloridrato de 1,2-bis~(4-fluorofenil)-2-prop .laminai

Preparado pelo processo do Intermediário A utilizando o 1,2-bis(4-fluorofenil)-2-propanol· (preparado por reacção de cloreto de 4-fluorobenzil magnésio e 4¹-fluoroacetofenona): pf 188-189°C.

Intermediário C

Oloridrato de 1,2-difenil-2-butilamina

Preparado pelo processo do Intermediário A utilizando o 1,2-difenil-2-propanol (preparação por reacção do cloreto benzil magnésio e propiofenonaJ; pf 190-192,5°C.

Dissolveu-se mina racétnica )8ΰ g, 0,4 mol) em a temperatura próxima do a 1,2-aifenil-2-propila0,5 litros ie etanol a 95$, aqueceu-se a temperatura próxima do refluxo e aic ionou-se a uma solução de ácido (-)-dibenzoiltartárico monohidratado (151,9 g, 0,4 mol) em 0,5 litros de etanol a 95$ também sob refluxo. Cristalizou-se imediatamente um sólido branco. Re fluxou-se a mistura durante 5 minutos, e em seguida deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente. Recolheu-se 0 sólido por filtração e secou-se para se obterem 86,2 g, /_ cc- 94,2° (C = 0,5, CH^OH) . Guardou-se 0 filtrado. Preparou-se uma suspensão do sólido em 0,9 95$, agitou-se e aqueceu-se sob refluxo deixou-se arrefecer, para a temperatura

-se o sólido branco por filtração e secou-se durante litros de etanol a durante 1 hora, ambiente e recolheuem vazio a 80° horas para se obterem 60,2 g de (-)-dibenzoil de (—)—!,2-aif enil-2-pro cilamir. a , pf 194-195°C -96,0° (0 = 0,5, CH^OH).

tartarato

250 ml de r osamente

Dissolveram-se 5,0 g oeste sal em

OHC1₅ e 200 ml de NH^OH a 5$, , separaram-se as fases e lavou-se a fase ca com 5 x 200 ml cou-se em sulfato de e agitou-se vigoorgâ niNH^OH a 5$, 2 x 200 ml ae água e semagnésio. Evaporou-se 0 solvente para 2-propilamina como de de (-)-l,2-difenil o sal maleato dissolvendo este óleo se obterem 1,75 g óleo. Preparou-se ml de acetato de etilo e adicionando a solução a uma ção aquecida de ácido maleico (1,02 g, 8,87 mmol) em de acetato de etilo/isopropanol 3:1. Após arrefecimento cristalizou um sólido branco, que foi recolhido por filtração e seco em vazio para se obterem 2,05 g de maleato de (-)-l,2-difenil-2-propilamina, pf 17ó-177°C, ~ = -27,4^o (C = 1, CH^OH).

em 25 solu11

P intermediário 3 j ' (+)-1.Z-difenil-Z-propilamina

I filtrado guardado na preparação do

Intermediário D foi tratado com 1 litro de CííCl₇ e 0, 2 li' tros de LTK^OH a 5%_z agita-se vigorosa-ente, epararam-se ΐ as fases e lavou-se a fase orgânica com 4 x 3CC ml de>

l z ( a 5% e 2 x 500 ml de agua, em seguida secou-se com j| sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter um óleo, gue foi enriquecido em (+)-1, 2-difenil-2-propilamina. Dis: solveu-se este óleo (32,2 g, 0,153 mmol) em 200 ml de eta- | ( nol a 9570 quente e adicionou-se a uma solução agitada do ácii !; do (+)-dibenzoil tartarico monohidratado (57, 55 g, 0,153 mmol) em 600 ml de etanol a 95% sob refluxo. Cristalizou ! imediatamente um sólido branco, que foi agitado sob refluxo !

| durante 5 minutos e em seguida deixou-se arrefecer para a

H temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido por filtração e j

O' secou-se em vazio a 80 C durante 8 horas para se obteremj

71,6 g da (+)-dibenzoil tartarato de (+)-1,2-difenil-2-pro- í ' pilamina, of. 197-198°C, /a 7 = + 95,8° (C = 0,5, CH^OH) . I j ^{r —} D 3I

Dissolveram—se 5,0 q deste sal em 250 ml ôe CHC1- e 200 ml

-j de OH^OH a 57c, agitou-se vigorosamente, separaram-se as fases

I i e lavou-se a fase orgânica com 3 x 200 ml de NH OH a 57á e 2 x 200 ml de água e secou-se em sulfato de magnésio.

I Evaporou-se o solvente para se obterem 1,75 g de (+)-1,2. , i

-difenil-2-propilamina como oleo. 0 sal maleato foi preparado dissolvendo este óleo em 25 ml de acetato de etilo e i adicionando a solução a uma solução quente de ácido maleico (1,02 g, 78 mmol) em 50 ml de acetato de etilo/isopro, panol 3:1. Após arrefecimento cristalizou um sólido branco que foi recolhido por filtração e seco em vazio para se j: obterem 2,06 g de maleato de (+)-l, 2-difenil-2-propilamina, !' pf. 177-178°C, = +27,3° (C = 1, CH OH) .

Intermediário F | Gloridrato de N-metil-1,2-difenil-2-propilamina í

Adicionou-se M-forrnil-1, 2-difenil-2i -propilamina (23,6 g, 0,1 mmol·) a uma suspensão agitada de ^I Li.AlH_d (15,0 g) num litro de tetranidrofurano seco. Passadas 2 horas aqueceu-se a mistura a 35 C durante 22 horas, í e em seguida sob refluxo rdurante 2 horas e deixou-se arrefeI' cer cara a temperatura ambiente.

^! A^icionou-se água para decompor o ex- !; cesso de LiAlH^, e filtrou-se a mistura para remover os sais sólidos. A evaporação do solvente produziu 23,0 g de pro' duto bruto como óleo amarelo. Dissolveu-se este óleo em 180 ml de acetato de etilo e 20 ml de isopropanol e acidificou- i -se com 1-ÍC1 gasoso. Após repouso cristalizou um sólido !

'! branco gue foi recolhido por filtração e seco em vazio a 65°C para se obterem 21,7 g (84%) de cloridrato de N-metil’j -1, 2-difenil-2-propilamina, pf. 2OO-2O1°C.

j Intermediário G | ^:l i N-i-letil-1, 2-difeni 1 etilamina i:

A^icionou-se bicarbonato de sódio (23,9 g, 0, 225 mmol) a uma solução bifásica agitada de 1,2- ! -difeniletilamina (30,0 g_f 0,15 mmol) em 300 ml de cloreto de metileno e 500 ml de água e arrefecimento a solução cara ^II o i IO C em atmosfera de azoto. Adicionou-se gota a gota num período de 1 hora cloroformato de etilo (21,5 ml, 0, 225 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional para, a temperatura ambiente ί e agitou-se a essa temperatura durante 3 horas. Separaram- f

H -se as fases e extraiu-se a fase aquosa com cloreto de me.1 j tileno (75 ml). Lavaram-se os extractos combinados de cloreto de metileno com HC1 IN (200 ml), solução salina (200 ! ml), secou-se e evaporou-se para se obter um sólido branco,

40,3 g. A recristalização de ciclohexano produziu M-carboetoxi-1, 2-difeniletilamina, p. f. 74-75 0.

Adicionou-se gota a gota uma solução de N-carboetoxi-1, 2-difeniletilamina (35,0 g, 3,13 Baol) em 230 ml de tetrahidrofurano a urre suspensão agitada de LiAlr*, (12,4 g, 0,032 mmol) em 300 ml de tetrahidrofurano o a 0 C em atmosfera de azoto. Aqueceu-se a mistura soo refluxo durante 8 horas. A_rrefeceu-se a mistura num banho de gelo e água e adicionou-se cuidadosamente à mistura água (13 ml), HaOH a 15% (13 ml) e água (39 ml). Aqueceu-se a mistura para a temperatura ambiente e removeram-se os sais precipitados por filtração através de celite. 2a remoção do solvente produziu a N-metil-1, 2-difeniletilamina (2ó, 3 g) como óleo incolor.

O tratamento deste óleo com ácido maleico em acetato de etilo e metanol produziu o maleato de n-metil-1, 2-difenil-etilamina, pf. 129-131°C.

Preparação dos Compostos com a Formula Geral I

Exemplo 1

Cloridrato de 2-glicinamido-N-(1, 2-difenil-l-metiletil)acetamida

Adicionou-se N-CBS-glicilglicina (16,0 g, 0,060 mmol), a uma solução agitada de 1, 2-difenil-2-propilamina (11,5 g, 0,055 mmol) em 400 ml de clorofórmio em atmosfera de azoto e em seguida uma solução de d.iciclohexilcarboc?iimida (11,4 g, 0,055 mmol) em 125 ml de clorofórmio e agitou-se a mistura durante 72 horas. Removeu-se o sólido precipitado por filtração e evaporou-se o solvente. Cristalizou-se o óleo residual de acetato de etilo (500 ml) e em seguida metanol (500 ml) para se obter um sólido branco (12,9 g. Dissolveu-se este produto em metanol (200 ml) e acid

- 14 ficou-se con uCl gasoso para se obter um solido branco,

12,5 g. .Dissolveu-se este produto em 900 ml de metanol e ml :'a HC1 a lob, e hidrogenou-se a 276 kPa num dispositivo 5e Lar2? com 3,0 g de catalisador de Pd/C a 10η durante boras. ?.emoveu-se o catalisador por filtração, e evaporou-se o solvente para se obter um sólido branco (6,5 g). Dissolveu-se este produto em água (500 ml), tornou-se básico com solução refrigerada com gelo de naOH, e extraíu-se com acetato de etilo (3 x 250 ml). Secaram-se os extractos org ân a co s branco,

6, 3 (250 ml) e

?1C1	çjasoso.
que	após se
5, 3	g de 2-!
da,	p f. 2 2 6·

Após arrefecer cristalizou um sólido branco, ícagem em vazio a 80°C durante 40 horas produziu glicinamido-N-(1,2-difenil-l-metiletil) acetami>-228°C.

Exemplo 2 (2S) - 2-311 cinamido-H- (1, 2-difenil-l-metil-etil) oropanamida

Preparada pelo processo do Exemplo 1 utilizando 032>-g 1 icil-L-alanina;

pf. 155-155°C.

Exemplo 3

2-(L-Ãlaninamido)-N-(1,2-difenil-l-metiletil)acetamida

Pode ser preparada utilizando o proceso do Exemplo 1 utilizando N-CBZ~L-alanilglicina.

Exemplo 4 ( 23)-2- (L-alaninamido)-N- (1, 2-difen il-l-metiletiD-propanamida

Preparada pelo processo do Exemplo 1 utilizando N-CBZ-L-alanina;

pf 161-162°C.

Exemplo 5

Acetato de 2-glicinoamido-N-/~l,2-bis(4-fluorofenil)-l-metiletilo7

A uma solução agitada de 1,2-bis (4-fluorofenil)-2-propilamina (8,47 g, 0,054 mol) em 200 ml de clorofórmio em atmosfera de azoto, foi adicionada N-CBZ-glicilglicina (9,15 g, 0,054 mol) e em seguida uma solução de diciclohexilcarbodiimida (7,45 g, 0,056 mol) em 100 ml de clorofórmio e agitou-se a mistura durante 72 horas. Removeu-se o sólido precipitado por filtração e evaporou-se o solvente. Tratou-se o resíduo com acetato de etilo (125 ml ), filtrou-se, e adicionou-se mais 250 ml de acetato de etilo e lavou-se a mistura com HC1 a 1% frio (150 ail), solução salina (200 ml), secou-se e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em 400 ml de metanol e 55 ml de HC1 a 10% e hidrogenou-se a 276 kPa num dispositivo de Parr com 5,0 g de um catalisador de 5% de Pd/C durante 5 horas. Removeu-se o catalisador por filtração, evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em água (500 ml) e clorofórmio (500 ml), tornou-se a mistura básica a pH 11 com NaOH a 50%, agitou-se e separou-se.

Extraíu-se a fase aquosa com clorofórmio (5 x 150 ml), e lavaram-se as fase orgânicas combinadas com água (2 x 200 ml), secaram-se e evaporaram-se para se obter um óleo amarelo pálido. Cristalizou-se este óleo de ciclohexano (150 ml) e etanol (5 ml); o sólido obtido foi recristalizado de hexano (150 ml) e etanol (10 ml), e seco em vazio a 85°C durante 96 horas para se obterem 5,64 g de 2-glicinamido-N-^^_l,2-bis(4-fluorofenil)-l-metiletil7acetamida, pf 159-14O°C.

Exemplo 6

Por um procedimento essencialmente idêntico aos descritos no Exemplo 1 utilizando (-) ou ( + )

1,2-difenil-2-propilamina, podem preparar-se os cloridratos de (-) ou (O-P-glicinamido-N-Cl^-difenil-l-metiletil) ac etamida.

Exemplo 7

Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 utilizando N-metil-1,2-difeniletilamina ou N-metll-l,2-difenil-l-metiletilamina, pode preparar-se o cloridrato de 2-glicinamido-N-metil-N-(l,2-difeniletil)acetamida ou cloridrato de 2-glicinamido-N-metil-N-(l,2-difenil-l-metiletil)acetamida.

Exemplo 8

Cloridrato de (2S)-2-amino-5-fenil-N-(l,2-difenil-l-metiletil)propanamida

A uma solução agitada de 1,2-difenil-2-propilamina (10,2 g, 0,048 mol) em 400 ml de clorofórmio em atmosfera de azoto foi adicionado N-CBZ-L-fenilalanina (14,56 g, 0,048 mol) e em seguida uma solução de diciclohexilcarfcodiimida (9,90 g, 0,048 mol) em 150 ml de clorofórmio e agitou-se a mistura durante 20 horas. Removeu-se o sólido precipitado por filtração e evaporou-se o solvente. Adicionou-se acetato de etilo (200 ml) ao resíduo e renoveu-se o material insolúvel por filtração. Adicionou-se acetato de etilo (5'00 ml) ao filtrado. Lavou-se a solução de acetato de etilo com HC1 IN (2 x 200 ml), solução salina (2 x 150 ml) e secou-se em sulfato de magnésio. A remoção do solvente produziu 28,72 g de um óleo amarelo. Dissolveu-se este óleo em 550 ml de metanol e 55 ml de HC1 a 10%, e hidrogenou-se a 276 kPa num dispositivo de Parr com 5,0 g de um catalisador de Pd/C a 10% durante 5,5 horas. Remo- 17 -

veu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o solvente. Adicionou-se água (300 ml) ao resíduo, tornou-se a solução básica a pH 11 com NaOH a 50$, extraiu-se com clorofórmio (2 x 200 ml). Secaram-se os extractos de clorofórmio combinados em sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente para se obterem 21,23 g de um óleo amarelo. Purificou-se este óleo por cromatografia em gel de sílica por Prep 50o HPLC, eluindo com acetato de etilo/hexanos (1:1). Combinaram-se as fracções puras e evaporaram-se para se obterem 10,5 g de um óleo. Dissolveu-se este óleo em acetato de etilo (75 ml) e tratou-se a solução com HC1 gasoso. Removeu-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em metanol e evaporou-se o solvente (2x). Triturou-se 0 sólido brancoresultante com acetato de etilo (75 ml) e recristalizou-se de acetato de etilo (100 ml) e 2-propanol (0,01 ml) para se obterem 3,7 g de cloridrato de (2S)-2-amino-3-fenil-N-(l,2-difenil-l-metiletil)propanamida, pf 157-168°C.

Exemplo 9

Cloridrato de (2R)-2-amino-3-fenil-N-(l,2-difenil-l-metil etil)propanamida

Preparado pelo processo do Exemplo 8 utilizando N-CBZ-^D-fenilalanina;

pf 156-157°C.

Exemplo 10

Cloridrato de (2S)-2-amino-N-(l,2-difenil-l-metiletil)-propanamida

Preparado pelo processo do Exemplo 8 utilizando N-CBZ-L-alanina;

pf 115-116°C.

Exemplo 11

Cloridrato de (2R)-2-amino-N-(l,2-difenil-l-metiletil)-propanamida

Preparado pelo processo do Exemplo 8 utilizando N-CBZ-D-alanina;

pf 115-116°C.

Exemplo 12

2-Amino-N-(l,2-difenil-l-metiletil)-2-metilpropanamida

Preparado pelo processo do Exemplo 8 utilizando N-CBZ- cx, CL -dimetilglicina;

pf 117-118°C.

Exemplo 13

Maleato de (2S)-2-amiDo-4-(aminocarbonil)-N-(l,2-difenil-l-metiletil)butanamida

Preparado pelo processo do Exemplo 8 utilizando N-CBZ-L-glutamina;

pf 158°C.

Exemplo 14

Maleato de (2R)-2-amino-4-(aminocarbonil)-N-(l,2-difenil-1-metiletil)-butanamida

Preparado pelo processo do Exemplo 8 utilizando N-CBZ-D-glutamina;

pf 168°C.

Exemplo 15 (2S)-2-Amino-N-/~l,2-bis(4-fluorofenil)-l-metileti17propanamida

A uma solução agitada de l,2-bis(4-fluorofenil)-2-propilamina (11,7 g, 0,045 mol) em 200 ml de clorofórmio em azoto, foi adicionada N-CBZ-L-alanina (10,0 g, 0,045 mol) e em seguida uma solução de diciclohexilcarbodiimida (9,90 g, 0,05 mol) em 100 ml de clorofórmio, e agitou-se a mistura durante 16 horas. Removeu-se o sólido precipitado por filtração e evaporou-se o solvente. Tratou-se o resíduo com acetato de etilo (100 ml), filtrou-se, e adicionou-se mais 300 ml de acetato de etilo, e em seguida lavou-se com 1% de HC1 frio (100 ml), solução salina (2 x 1OO ml), secou-se em sulfato de magnésio, e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em 450 ml de metanol e ml de HC1 a 10% e hidrogenou-se a 276 kPa num dispositivo de P_arr com 3,0 g de catalisador de Pd/C a 5% durante 3 horas. Removeu-se o catalisador por filtração, evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em água (200 ml) e clorofórmio (300 ml), tornou-se básico a pH 11 com NaOH a 50%, agitou-se e separou-se. Extraíu-se a fase aquosa com clorofórmio (2 x 200 ml), e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (2 x 200 ml), e secaram-se em sulfato de magnésio. A remoção do solvente produziu um sólido branco. Recristalizou-3e este sólido de ciclohexano/hexano e em seguida de hexano/etanol, e secou-se em vazio para se obterem 1,5 g de (23)-2-amino-N-Z 1, 2-bis (fluorofenil)-1-metiletil/-propanamida, pf 134-135°C.

Exemplo 16

Cloridrato de 2-metilamino-N-(1, 2-difenil-l-metiletil)propanamida

Preparado pelo processo do Exemplo 8 utilizando 1,2-difenil-2-propilamina;

pf 275—276°C.

✓

Exemplo 17

Cloridrato de 2-(metilamino)-N-(1,2-dif£nil-l=metiletjl)-ace-ί tamida I

A uma solução agitada de cloridrato ' de 1,2-difenil-2-propilamina (77 g, 0,31 mol) em 820 ml j de clorofórmio a 0°C, foi adicionada trietilamina (131 g, 1,3i mol) e em seguida cloreto de cloroacetilo (36,9 g, 0,3 26 mol) e agitou-se a mistura em azoto durante 24 horas. Adicionou-se HC1 a 10% (1 litro), agitou-se durante 1 hora e ·, i separaram-se as fases. Lavou-se a fase de cloroformio com 10% de HC1 (2 x 500 ml), água (2 x 500 ml), secou-se, e evaporou-3e para um sólido escuro, 92,0 g. Preparou-se uma suspensão desse produto em 700 ml de ciclohexano aquecido, filtrou-se, e em seguida preparou-se uma suspensão em 500 ml de hexano, filtrou-se e secou-se para se obterem 56 g de cloroacetamida como sólido escuro, pf 161-162°C. Adicionou-se em porções a cloroacetamida (10 g, 0,035 mol) a uma solução agitada de monometilamina (25 ml) em 250 ml de metanol a 0°C, tratou-se a mistura com 25 ml de clorofórmio e deixou-se aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se durante 23 horas. Não se dissolveram todos os sólidos e as sim adicionaram-se 25 ml de monometilamina e 50 ml de clorofórmio e agitou-se a mistura durante 85 horas, em seguida evaporou-se para se obter um resíduo castanho. Dissolveu-se este produto em água (150 ml) e clorofórmio (100 ml), tornou-se numa solução básica a pH 11 com NaOH a 50%, agitou-se, separaram-se as fases, extraíu-se a fase aquosa com clorofórmio (2 x 200 ml) e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (250 ml), secaram-se, e evaporaram-se para se obter um resíduo castanho. Tratou-se este resíduo com

250 ml de hexano, agitou-se vigorosamente, e decantaram-se os materiais solúveis em hexano de algum resíduo castanho escuro. Evaporou-se o hexano e dissolveu-se o resíduo oleoso em acetato de etilo (49 ml) e isopropanol (10 ml), arrefeceu-se para 0°C e acidificou-se com HC1 gasoso. Cristalizou acetato de etilo, e sac cara

sa o' t-;

(1, 2Examelo 13 tamida pf

Cloridrato de 2-(propilamino)-N-(1,2-difenil-l-metiletil)

-acetamida

Preparado pelo processo do Exemplo 17 utilizando n-propilamina;

pf. 133-139°C.

Exemplo 20

Cloridrato de 2-(iso-propilamino)-N-(1, 2-difenil-1-metiletil)J

-acetamida

P_reparado pelo processo do Exemplo 17 utilizando isopropilamina por monometilamina;

pf. 191°C.

Exemplo 21 i

Cloridrato de 2- (ciclopropilamino)-!!- (1, 2-difenil-l-metiletil)acetamida

Preparado pelo processo do Exemplo 17 utilizando ciclopropilamina por monometilamina, pf 194 - 195°C.

Exemplo 22

I

I ι Cloridrato de 2-(butilamino)-N-(1,2-difenil-l-metiletil)-acetamida !| P_reparado pelo processo do Exemplo 17 i utilizando n-butilamina;

I pf 192°C.

Exemplo 23

Cloridrato de 2-(hexiiamino)-N-(1,2-difenil-l-metiletil)j -acetamida i !

P_reparado pelo processo do E_xemplo 17 utilizando n-hexilamina;

ι pf 2O1-21O°C.

Exemplo 24

I

Cloridrato de 2-(metilamino)-N-(1,2-difenil-l-metiletil)-acetamida

Preparado pelo processo do Exemplo 17

I utilizando cloridrato de N-metil-1,2-difenil-2-propilamina;

i pf 2O5°C.

i !

Exemplo 25

Cloridrato de (+)-2-(metilamino)-N-(1, 2-difenil-l-metiletil)-acetamida

Preparado pelo processo do Exemplo 17 utilizando cloridrato de (+)-l, 2-difenil-2-propilamina;

5-172, _Ο -,

Ο.

Exemplo 26 (-)-2- (.ietilami.no) -1Τ- (1, 2-âiferiil-l-metiletil) -acetamida

Preparado pelo processo do Exemplo 17 utilizando (-)-1,2-difenil-2-propilamina;

pf. 171-172, 5°C.

Exemplo 27

Cloridrato de 2-(metilamino)^-/^!, 2-bis (4-fluorofenil)-1-metiletil /-acetamida

A uma solução agitada de 1, 2-bis (4-f luorofenil)-2-propilamina (11,03 g, 0,045 mmol) e trietilamina (9,11 g, 0,09 mmol) em 130 ml de clorofórmio em atmosfera de azoto a 0°C foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto acetilo (5,31 g, 0,047 mmol) em 15 ml de clorofórmio. Removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura durante 19 horas, e em seguida deitou-se em 200 ml de HC1 a 10%.

fjsáz, lavou-se a fase erghnicj

10% (2 x 30 ml), agua (2 x 70 ml), secou-se, e evaporou-se para se obter um resíduo castanho. Dissolveu-se este resíduo em 250 ml de ciclohexano e secou-se obtendo-se 3,57 g de cloroacetamida, pf. 156-157°C. A^icionaram-se 10,0 g do material obtido como acima (0,031 mmol) em porções a uma solução agitada de monometilamina (35 ml) em 250 ml de metanol a 0°C. Removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura durante 43 horas. Evaporou-se o solvente e dissolveuo resíduo em clorofórmio (350 ml) e água (200 ml) e tornou-se a mistura básica a pH 11 com NaOH a 50%. Separaram-se as fase extrai-se a fase aguosa com clorofórmio (2 x 200 ml), e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (2 x 500 ml), secaram-se e evaporaram-se para se obter um óleo castanho. Dissolveu-se este óleo em 175 ml de acetato de etilo, acidi24 ficou-se com isopropanol saturado com HC1, e recolheu-se o sólido cristalizado por filtração. A recristalização de 175 ml de acetato de etilo, 15 ml de metanol e 10 ml de eta nol, e a secagem em vazio produziram 4,54 g de cloridrato de 2- (metilamino)-N-/^-1, 2-bis (4-fluorofenil)-1-metiletil/-acetamida, pf 25O-251°C.

Exemplo 28

Cloridrato de 2-(butilamino)—N—/ 1, 2-bis (4-fluorofenil)-1-tnetiletil7-acetamida

P_reparado pelo processo de Exemplo 27 utilizando n-butilamina;

pf 131-132°C.

Exemplo 29

Cloridrato, de 2-(metilamino)-N-(1-etil-l, 2-difeniletil)-ace tamida

P_reparado pelo processo do Exemplo 17 utilizando cloridrato de 1,2-difeni1-2-butilamina;

pf 230-231, 5°C.

Exemplo 30

Cloridrato de 2-(butilamino)-N-(1-etil-l, 2-difeniletil)-acetamida

Preparado pelo processo de Exemplo 17 utilizando cloridrato de 1,2-difenil-2-butilamina e n-butil mina;

pf 20 2— 20 5°C.

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparação de um composto com a fórmula geral I, •^2

II

Ar ch₂c-n-co-c-::hr₄(i)

R R_x R₃ na qual

Ar^ e Ar₂z que podem ser iguais ou diferentes, representam fenilo opcionalmente substituido por flúor,

R, θ ^2' 1¹¹⁰ podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio ou alquilo C^_^,

R_ representa hidrogénio, alquilo C _fl, fenilmetilo ou 2-(aminocarbonil)etilo, e x_/: representa hidrogénio, alquilo C _, ciclopropilo, ou

-X l—o um grupo -COCH(R^)NH , em que R<- representa hidrogénio ou metilo, desde que, quando R₂ e R^ representarem ambos hidrogénio, então ser diferente de hidrogénio;

ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por

a) preparar-se um composto com a fórmula geral I em que

R_d representa hidrogénio, alquilo ^u ciclopropilo, acoplando directamente uma amina com a fórmula geral II, (II) com um composto com a fórmula geral III (III) na qual R_4a representa hidrogénio, alquilo ou ciclopropilo, e X representa um grupo protector de uretano, seguido pela remoção do grupo protector X, ou

b) preparar-se um composto com a fórmula geral I em que

R₄ representa hidrogénio, alquilo ou ciclopropilo, fazendo reagir um composto com a fórmula geral IV,

Ar₂ R₂

Ar _χ CH ₂C- N- CD - C-1^ (IV)

R R_x R₃ na qual representa um grupo substituível, com uma amina com a fórmula geral V

H₂NR_4b (V) na qual R_4b representa hidrogénio, alquilo ou ciclopropilo, ou preparar-se um composto com a fórmula geral I em que

R₄ representa um composto -OOCHR₅NH₂ fazendo reagir

- 27 c) uma amina com a formula geral VI, ^Ar2 ?2 (VI) com um composto com a fórmula geral VII,

HO (C=O)CHR₅-NHX (VII) na po qual X é como protector X, se necessário acima definido, seguido pela remoção ou desejado, converter-se o composto e, fórmula geral I assim obtido num seu sal de adição de farmaceuticamente aceitável ou vice-versa.
2« do grucom a ácido caracterizado por R

Processo de acordo com a reivindicação representar alquilo
3» ou reivindicação 2,

Processo de acordo com a reivindicação caracterizado por R ser hidrogénio.
4« ou reivindicação 2, lhidos de entre hidrogénio e metilo, nio, e R^ representar -OOCHRgNH^.

Processo de acordo com a reivindicação i caracterizado por R, e R₂ serem escorepresentar hidrogé28 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por Ar, e Ar„ serem escolhi-L Z dos de entre fenilo e 4-fluorofenilo, R, representar bidrogéX nio ou metilo, representar alquilo C^_^, fenilmetilo ou 2-(aminocarbonil)-etilo e R^ representar hidrogénio.

_ 62 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por Ar^ e Ar₂ serem escolhidos de entre fenilo e 4-fluorofenilo, R representar alquilo C^_^, e R₂ representarem hidrogénio ou metilo, representar hidrogénio, e R. representar alquilo C, ou ciclopropilo.

- Processo de acordo com a reivindicação

1 curctsuzqo por sc obterem nomeodumenne os sentes compostos com a fórmula geral I:

Cloridrato de 2-glicinamido-N-(1, 2-difenil-l-metiletil)acetamida;

(2S)-2-Glieinamido-N-(1,2-difenil-l-metil-etil)propanamida;

2-(b-Alanin amido)-N-(1,2-difenil-l-metiletil)acetamida;

(2S)- 2-(L-alaninamido)-N-(1,2-difenil-l-metiletil)propanamida; Acetato de 2-glicinoamido-N-Z~l,2-bis(4-fluorofenil)-1-metiletil_7;

Cloridrato de ( 2S) - 2-Amino-3-fenil-N- (1, 2-difenil-l-metiletil) propanamida;

Cloridrato de (2Pj-2-amino-3-fenil-N-(1, 2-difenil-l-metiletil) propanamida;

Cloridrato de (2S)-2-amino-N-(1,2-difenil-l-metiletil)-propanamida;

Clcridr ?:o de (2x)-2-amino-N-(1,2-dinenil-l-metilfenil)-prop anamida;

2-Amino-N- (1, 2-difenil-l-metiletil) - 2-metilpropanamida;

Maleato de (25)-2-amino-4-(aminocarbonil)-N-(1, 2-difer.il-l·-metiletil) but an amida;

L-íaleato de (2R)-2-amino-4- (aminocarbonil) -Li- (1, 2-difenil-l-metiletil)but aramida;

(23)-2-Âmino-N-/^-1, 2-bis(4-fluorofenil)-l-metiletil_/propanamida;

Cloridrato de 2-metilarnino-N-(1, 2-difenil-l-metiletil) propanamida;

Cloridrato de 2- (metilamino)-I·!-(1, 2-difenil-l-metiletil)-acetamido;

cloridrato de 2-(etilamino)-N-(1,2-difenil-l-metiletil)-acetamida;

cloridrato de 2-(propilamino)-M-(1, 2-difenil-l-metiletil)-acetamida;

Cioldrato de 2-(iso-propilamino)-N-(1,2-difenil-l-metiletil)

-acetamida;

Cloridrato de 2-(ciclopropilamino)-n-(1, 2-difenil-l-metileti acetamida;

Cloridrato de 2-(butilamino)-N-(1,2-difenil-l-metiletil)-acetamida;

Cloridrato de 2- (’n exi lamino)-N- (1, 2-difenil-l-metiletil) -acetamida;

Cloridrato de 2-(metilamino)-N-(l_/2-difenil-l-metiletil)- acetamida;

Cloridrato de (+)-2-(metilamino)-N-(1, 2-difenil-l-metiletil) -acetamida;

(~)- 2-(Metilamino)-N-(1,2-difenil-l-metiletil)acet amida; Cloridrato de 2-(metilamino)-N- riz2 -bis(4-fluorofenil)-l-metiletil—/acetamida;

Cloridrato de 2-(butilamino)-N-/’l_/2-bis(4-fluorofenil)-l-metiletil_/acetamida;

Cioridrato de 2-(metilamino)-N-(1-etil-l,2-difeniletil)-acetamida;

Cioridrato de 2-(butilamino)-N-(1-etil-l,2-difenil)-acetamida;

ou um sal de adição de acido farmaceuticamente aceitável de qualquer um destes compostos.