JPH02501829A - インターロイキン‐１の活性を抑制する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 インターロイキン−１の活性を抑制する方法本発明はヒトおよび哺乳動物におけ るインターロイキン−１の抑制に関する。更に詳しく言えば、本発明はある種の 疾患および炎症状態を阻止あるいは緩和するためにインターロイキン−１の活性 を抑制する方法を提供する。

背景に関する論議 インターロイキン−１は大食細胞によって哺乳動物体内につくり出される生物学 的物質である。この物質は、多種多様の細胞および組織に容器内および生体内の 両方で影響を及ぼすことが確かめられた。インターロイキン−１（ＩＬ−１）は 多種多様の炎症状態および諸疾患における重要な、かつ決定的でもある媒介物質 であることが研究により実証された。これら諸症状の多くを抑制、軽減および緩 和する点でＩＬ−１の抑制は明らかに有利である。

ＩＬ−１活性の検出およびその抑制は、多形核ニューロフィルの行動の容器内分 析により比較的容易に実証できる。ＩＬ−１に帰因する他の作用には白血球粘着 の増進およびニューロフィル化学走性の抑制があり、両方とも直接病気および炎 症症候群の一因となる。

しかも、ＩＬ−１活性を抑制することは明らかに望ましいことであり、そして容 器内実験でその抑制を容易に検出できるにも拘らず、現在まで生体内投与に容認 できるＩ　Ｌ−１抑制剤は知られていない。

発明の要約 本発明の一つの目的は先行技術の上記要望を満足させることにある。

本発明のもう一つの目的はＩＬ−１活性の抑制法を提供することにある。

本発明の更にもう一つの目的は、ＩＬ−１により起こる、あるいはＩＬ−１によ り媒介される諸症状の緩和に順調に使用できる一群の化合物を確認することにあ る。

これらの目的ならびに以下の説明から明らかにされる他の目的は一群の化合物に より達成される。これらの化合物にはペントキシフィリンおよび関連化合物が包 含され、このものが低濃度においても既知のＩＬ−１活性の顕著な抑制を示すこ とは前記の証明容易な容器内試験で実証される通りである。

本発明に係るＩＬ−１抑制剤は一般式■：［式中、ＲおよびＲ３の少なくとも一 つは、（イ）式：Ｈ 素原子を有するアルキル基を表わし、ｎは２から５の整数を表わす）を有する第 ３級アルコール官能基をもつ分枝ヒドロキシアルキル基で、任意に存在しつる他 のＲ１またはＲ３基は水素原子または６炭素原子までを有する脂肪族炭化水素基 Ｒ５を表わし、そしてこの炭素鎖は２個までの酸素原子により中断されることが あり、あるいはヒドロキシまたはオキソ基で置換されることもあり、あるいは（ ｏ）　Ｒ又はＲ３の少なくとも一つは式：キルであり、ｐ＝２，３または４であ る）で表わされるオキソアリル基で、他のＲまたはＲ３は前に定義した通りであ り、そしてＲ２は１から４炭素原子を有するアルキル基を表わす］を有する化合 物である。

前記一般式に包含され、効果的なＩＬ−１抑制剤として確立された適例は公知の 市販医薬品ペントキシフィリンである。この化合物はある時期に医薬品（１９７ １年に臨床試行）として使用されたことがあるが、ＩＬ−１抑制剤として有効で あると報告されたことはない。このものは白血球の配向移動を増進することが実 証された。

Ｒ’＝Ｒａに対するそれぞれの基の種類により確定されす る他の関連化合物は後に示す。

ＩＬ−１はこのような多種多様の哺乳動物の健康状態とかかわりをもっているの で、本発明は同様に広い適用範囲をもつことになる。ＩＬ−１の抑制により治療 あるいは緩和できる症状は次の通りである：敗血症、敗血症性ショック、内毒素 性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、成人呼吸器病、感染によ る発熱および筋肉痛（即ち、インフルエンザ）、悪性感染に二次的な悪液質、エ イズに二次的な悪液質、リウマチ性関節炎、痛風性関節炎、骨粗穀症、ケロイド 形成、廠痕形成、食欲減退、限局性回腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎、中枢 神経系出血による発熱、糸球体腎炎、多発性硬化症、クロイツフエルドーヤコブ 病、透析に対する逆反応など。

病状の特定原因に関しては、もつと一般的な用語「外傷」を用いることがある。

用語「外傷」は広くは異物による細胞攻撃および細胞の物理的傷害を指す。異物 には微生物、微粒子体、化学薬剤などが含まれる。物理的傷害には機械的傷害、 例えば擦過傷、裂傷、挫傷、切傷など、過度の熱あるいは寒冷から生ずる熱的傷 害、電気的傷害、例えば電源との接触により起こる傷害、および、例えば赤外線 、紫外線あるいはイオン化放射線に長時間広汎に暴露されることにより起こる放 射線傷害が包含される。

微生物は杆菌、真菌および酵母、ウィルス、寄生虫などからなる。代表的杆菌に は次のものがある：ａ、　Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ種； ｂ、　Ｂｘｃｔｅ＋ｏｉｄｔｓ種； ｃ、　Ｃｕ７ｎｅｂａｃｊｅｒｉｕｍ種；ｄ、Ｅｎｔｅｒｏｂｍｃｔｅｒｉａｃ ｅｘ；ｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ； ｆ　、　Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｌｌ　；ｇ、　Ｍ：ｃｒｏｃｏｔｃｖｓ種； ｈ、Ｎｅｌｓｓｅｒｓ種； ｉ、Ｈｉｐｈ７１ｏｃｏｃｃｕｓ　ｘｕｒｅｕｔ；ｊ、５Ｈｅｐｊｏｃｏｃｃｕ ＠ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；１、　Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種； ｍ、５Ｈｔｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　Ｂｘｌａｃｔｉｓｅ；ｎ、Ｂｘｃｉｌｌｕｓ種 ； ｏ、Ｈ９ｉｎ目１１０１！Ｍｅ； ｐ、　Ｍｏｒａｘｅｌｌａ種； ｑ、　Ｍ７ｃｏｂｍｃｌｅｔｉａ種； ｒ、　Ｐｔｅｌｏｄｏｍｏｕｔｓ　ｔｃτＢｉｎｏ＆ｍ；Ｓ、Ｖｉｂｒｉｏ種； および ｔ、　ｕ７ｃｏｐ＋ａｓｍａ。

代表的な真菌および酵母は次の通りである：ａ、　Ｍｉｃｒｏｓｐｕ＋ｕｍ； ｂ、　Ｂｌｌ＄１Ｏｆｆ１７Ｃｅ＄； ｃ、　Ｈｉｓｌｏｐｌｉｓｍａ； ｄ、Ａｓｐｅ＋ｇｉｌｌｕｓ； ｅ、Ｃｒｙｐｌｏｃｏｃｃｕｓ； ｆ、　ＣａｎｄｉｄＢ ｇ、　Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ；およびり、　Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａ ｎｓ。

代表的なウィルスには次のものがある：ａ、　Ｒｈ１ｎｏｙｉｒｕｓ； ｂ、Ｐａｒｉｉｎｌｌｕｅｎｘａ； ｃ、Ｅｎｌｅｒｏｖｉ＋ｕｓ； ｄ、１ｎｆｌｕｅｎｘＢ ｅ、　Ｃｈｌａｍ７ｄｉａｅ； ｆ、　Ｓｍ１ｌｌｐｏｘ　および　ｙａｃｃｉｎｉａ；ｇ、Ｈｃｒｐｅｓ　ｓｉ ｍｐｌｅｘ； ｈ、　Ｍｅｌｓｌｅｓ； ｔ、　Ｒｕｂｅｌｌａ； ｊ、　Ａ＋ｂｏｖｉ＋ｕｓ　（Ｗｅｓｌｅｔｎ、　ＥａｓｔｅｒｎおよびＶｅｎ ｅｚｕｅｌａｎ　ｅｑｕｉｎｅ　ｅｎｃｅｐｈａｌｉｌｉｓ、およびＣａ１ｉｆ ｏｒｎｉａ　ｅｎｃｅｐｈａｌＨｉｓ）；に、　Ｒｕｂｉｅｓ； １、　Ｃｏ１ｏｒａｄｏ　ｔｉｃｋ　１ｅｖｅｒ；ｍ、　Ｙｅｌｌｏｗ　１ｅｖ ｅｒ； ｎ、Ｄｃｎｇ口ｅ； ｏ、　Ｖｉｒｕｓ　Ｂ　（ＨＢ　Ａｘ）；およびｐ、Ｖｉｒｕｓ　Ａ　（ＢＡＶ ）　。

代表的な寄生虫には次のものがある； ａ、　Ｔｒ７ｐａｎｏｔｏｍｉ　ｃｒｕｚｉ；ｂ、Ｅｎｔａｍｏｅｂｍ　ｈｉｓ ｌｏ１７ｊｉｃａ；ｃ、　Ｌｅｉｓｈｍａｎｉｉ　ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ； ｄ、　Ｌｅｉｓｂｍａｎｉｘ　＋ｒｏｐｉｃｉ；ｅ、　Ｌｅｉｓｈｍｉｎｉａ　 ｄｏｎｏｖａｎｉ；ｆ、　Ｔｏｘｉｐｌａｓｍｘ　ｇｏｎｄｉｉ；ｇ、　Ｐｌｘ ｓｍｏｄｉｕｍ　ｆｘｌｃｉｐｒａｕｍ；ｈ、　Ｔ＋７ｐａｎｏｓｏｍａ　ｒｈ ｏｄｅｓｉｅｎｓｅ；ｉ、　Ｌｉａ　ｌｏａ； ｊ、　Ｔ＋ｉｃｈｏｍｏｎｇｓ　ｈｏｍｉｎｉｓ；に、Ｓｃｈｉｓｌｏｓｏｍａ 　ｊｘｐｏｎｉｃｕｍ；１、Ｓｃｈｉｓｊｏｓｏｍａ　ｍｘｎｓｏｎｉ；および ｍ、　Ｆｇｓｃｉｏｌａ　ｈｅｐＮｉｃａ。

微粒子体にはシリカ、アスベスト、尿酸−ナトリウム、綿繊維、石炭粉、ベリリ ウムなどが包含される。

゛　化学薬剤には重金属、例えば鉛、クロム、水銀、ヒ素など、有機溶媒、例え ばトリクロロエチレンなど、除草剤、例えばトリクロロフェノキシ酢酸など、お よび有害生物防除剤、例えばマイレックスなどが包含される。更に、ＩＬ−１の 抑制は保存血および血液製剤の食細胞活性を高めるであろう。

特に適当な具体例の記述 Ｉ　Ｌ−１活性の抑制は式■： の化合物を処置すべき宿主あるいは患者に投与することにより達成できる。これ ら化合物の中に市販のペントキシフィリンが含まれることは前記の通りである。

一般式Ｉに包含される大多数のものは、ＩＬ−１抑制活性を明らかに示すことが 確認された。これら化合物のうちＲ置換基によって構造が確定するものを以下に 示す。

３　０Ｍ３−Ｃ−（ＣＦ！２）　４−−ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−０−ＣＨ３Ｈ ３ ４−ＣＨ２−０−（ＣＨ２）　２−０−ＣＨ。

５　−Ｒ ９−ＣＨ２−０Ｍ３−ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＨ３ＩＩ　ＣＨ２−０−ＣＨ２− ＣＨ３ ＩＬ−１を加えた多形核ニューロフィル（ＰＭＮ）のインキュベーション中に導 入するか、あるいはリポ多糖で刺激した単核白血球調整借地中でインキュベーシ ョンしたとき、本発明に係る化合物は、比較的低濃度においても（数マイクログ ラム／　ｍｌの１０分の１）　、ＰＭＮ付着を減少させた。

同様にして、本発明に係る化合物の存在はＰＭＮの配向移動を促進した（この移 動はＩ　Ｌ−１の存在により抑制される）。言うまでもなく、これら化合物によ り明らかに示されたＩＬ−１抑制は、前記の明確にされた領域および他の症状に おける臨床効果について可能性を期待させるものである。適量は症状ならびに個 人の状態により変化するであろう。

化合物の製造 前記の通り本発明に包含される化合物の中にペントキシフィリン（トレンタール ）がある。他の化合物は米国特許第３．７３７．４３３号およびベルギー特許第 ８３１．０５１号明細書（この場合Ｒ１／Ｒ３はオキソアリルである）の開示に 従って製造できる。Ｒ１／Ｒ３の少な（とも一つが第３級アルコールである場合 については、１９８５年７月８日のドイツ優先権を主張する国際特許願ＰＣＴ− ＥＰ−８６−００４０１，１９８６年７月８日を引用せねばならないだろう。こ の特許願は、本発明に包含されるキサンチン類に対する合成経路の種々な具体例 をその発明として扱っている。

一つの具体例の一例は、 （式中、Ｒ３は４炭素原子までを有するアルキルを表わす）で表わされる３−ア ルキルキサンチンを、式■：Ｈ なるべくは塩素、臭素、またはヨウ素、あるいはスルホン酸エステル基あるいは リン酸エステル基を表わし、Ｒ４およびｎは上記の意味をもつ）のアルキル化剤 と反応させることにより、Ｒ３の位置に第３級ヒドロキシアルキル基をモしてＲ １の位置に水素をもつ式Ｉｂ＝で表わされる化合物を得、そして ａｔ）　この化合物を式■の同しか異なるアルキル化剤でアルキル化することに より、Ｒ１およびＲ３の位置に二つの同一のあるいは異なる第３級ヒドロキシア ルキル基を有する式Ｉｃ： の本発明に準じる化合物を得、あるいはａ　）この化合物を式Ｒ５−Ｘ　（ＩＶ ）　（式中、Ｘは式■で示した意味をもち、Ｒ５は前記の意味をもつ）の化合物 によって式Ｉｄ： の化合物に変換することからなる。すべての場合、塩基性媒質の存在下で操作す るか、あるいはキサンチン類を塩の形で使用するのがよい。

具体例の他の形式ｂ）は式Ｖ： で表わされる１、３−ジアルキル化キサンチンを、なるべくは塩基性媒質の存在 下であるいはこれら塩の形で式■の化合物との一段階反応によりその７位で置換 を行なって式Ｉｄの化合物を得ることからなる。

具体例のもう一つの形式Ｃ）は、最初に式■の３−アルキルキサンチンを、同様 になるべくは塩基性媒質の存在下であるいはその塩の形で、式Ｒ１５−Ｘ　（ｒ Ｖａ）（式中、Ｒ１５はＲ５に対して記述した意味をもち、あるいはベンジルま たはジフェニルメチルを表わす）の化合物と反応させることにより式■： で表わされる３、７−ジ置換キサンチンを形成せしめ、そして次にこれら化合物 を、この場合もまたなるべくは塩基性媒質存在下で、あるいはこれらの塩の形で 式■の化合物によりその１位で置換を行なわせて式■ｅ：の化合物を得、式Ｉｅ 中のＲ１５がベンジルまたはジフェニルメチル基を表わすか、またはアルコキシ メチルまたはアルコキシアルコキシメチル基を表わす場合には、式Ｉｅの化合物 を還元または加水分解条件下で式Ｉｆ：の本発明に係る化合物に変換し、次に後 者の化合物を再び必要に応じて式■または■の化合物と反応させることにより式 ＩｃあるいはＩｅで表わされる本発明化合物を得ることからなる。

具体例のもう一つの形式ｄ）は、本発明に係る式ＩｄまたはＩｅ（式中、Ｒまた はＲ１５はオ゛キソアルキル基を表わす）の化合物を、ケト基に対する通常の還 元剤で還元して本発明に係る対応するヒドロキシアルキル化キサンチンを得るこ とからなる。

出発原料として用いられる式■またはＶの３−アルキル−あるいは１．３−ジア ルキルキサンチンならびに式■、■、およびＩＶａの「アルキル化剤」は大抵は 公知であり、あるいは文献に開示された方法によって容易につくることができる 。従って、例えば式■の第３級アルコールは、式：　Ｈａ　Ｉ　（ＣＨ２）　ｎ ＣＯＣＨａ（■ａ）を有する立体障害のないハロケトンを、いわゆるカルボニル 基の還元的アルキル化による合成反応で、とりわけマグネシウム、亜鉛、または リチウムのアルキル金属化合物Ｒ’−Ｍ、例えばハロゲン化アルキルマグネシウ ムＲ’　−ＭｇＨａｌ　（グリニヤール化合物）あるいはアルキルリチウム化合 物Ｒ’−ＬｉＯ形の化合物と通常の条件下で反応させることにより有機金属合成 によって得られる［例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ７１．　Ｖｌ／　１　ａ巻、２ 部（１９８０）、９２８〜４０頁、とりわけ１０２１ｆｌ。

および１１０４〜１１１２頁参照］。同様にして、式ＨａＩ−（ＣＨ）　−Ｃｏ −Ｒ’を有するハロケトンｎ とハロゲン化メチルマグネシウムあるいは同様にメチルリチウムとの反応によっ ても目標の生成物が得られる。

式■ａおよび■ｂに相当するヒドロキシケトンも、常法によりアルキル金属化合 物と直接反応させるか、あるいは、例えば５．６−シヒドロー４Ｈ−ビランとの アセタール形成によってヒドロキシ基を一時的に封鎖して反応させることにより 円滑にジオールに変換できる［例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ２１．　Ｖｌ／　１ 　ａ巻、２部（１９８０）、１１１３〜１１２４頁参照］。このジオールからス ルホニルまたはリン酸ハロゲン化物あるいは無水物で、好ましくは塩基性媒質存 在下に末端第１級ヒドロキシル基を選択的にエステル化することにより式■の化 合物が形成される。

式■の第３級アルコール誘導体を合成するための他の可能な方法は、ω−クロロ −１−ブロモアルカリ土類金属化によってω−クロロアルキル金属化合物を得［ Ｈｏｎｂｅｎ−Ｗｅ７１．　ＸＩ／　２　ａ巻（１９７３）、１０２および３１ ９頁］、その後ケトンＲ−Ｃｏ−ＣＨ３との反応を、中間体として生成するアル カル−トからの副生成物の形成（金属塩の脱離により閉環する傾向があるので） が適当な温度調節により最小となるように行なうか、あるいは出発原料としてω −ハロー１−アルカノールを使用して、これを常法によりなるべ（はテトラヒド ロピラニル−（２）エーテルの形で、あるいは望むアルキル金属化合物を用いて ヒドロキシ基のアルカル−ト生成［ＭＯ（ＣＨ２）　ｎ　Ｈａ／］後に金属化し ［例えば、Ｂｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　ＸＩ／　２　ａ巻（１９７３）１１３頁 コ、次に後者をケトンＲ−Ｃｏ−ＣＨ３と反応させて上記バラゲラフチ述べたジ オールを得［Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　ＶＩ／　ｌ　ａ巻。

２部（１９８０）、１０２９頁］、その後第１級ヒドロキシ基を適当なスルホン 酸あるいはリン酸誘導体で選択的にエステル化することからなる。

Ｒ４がメチル基を表わす式■の化合物を得る一つの便利な方法は、ω−ハロアル カン酸アルキルエステル［Ｈａ　ｌ（ＣＨ２）　ｎ−Ｃ０Ｏ−アルキル］と２当 量のメチル金属化合物との反応により得られる。前記エステルはケトンを経て反 応して２個のメチル基の導入により第３級アルコールを生ずる［）Ｉｏｕｂｅｎ −Ｗｅ７１．　Ｖｌ／　１　ａ巻。

２部（１９８０）、１１７１〜１１７４頁］。同様にして、ω−ヒドロキシカル ボン酸エステルから、そのヒドロキシ基を、例えばテトラヒドロピラニル−（２ ）エーテルかメトキシメチルエーテルの形で保護して、あるいは保護せずに、あ るいは環状エステルとしてラクトンの形としてジオールに変換し［例えば、Ｂｏ ｕｂｅｎ−Ｗｅ７１．　Ｖｌ／１ａ巻、２部（１９８０）、１１７４〜１１７９ 頁］、次にこのジオールからスルホン酸またはリン酸ハロゲン化物または無水物 でその第１級ヒドロキシル基を選択的にエステル化することにより式■の活性ア ルキル化剤を得ることができる。

従って、前記方法により製造できる式■の適当な化合物は［（ω−１）−ヒドロ キシ−（ω−１）−メチルコブチル、−ペンチル、−ヘキシル、および−ヘプチ ル、［（ω−２）−ヒドロキシ＝（ω−２）−メチル］ペンチル、−ヘキシル、 −へブチル、および−オクチル、および［（ω−３）−ヒドロキシ−（ω−３） −メチル］ヘキシル、−ヘプチル、−オクチル、および−ノニルクロリド、プロ ミド、ヨーシト、スルホネート、およびホスフェートである。

キサンチン骨格の１位または７位にＲ５を導入、また７位にＲ１５を導入するた めに適した式Ｒ５−Ｘ　（ｒＶ）またはＲ１５−Ｘ（ＩＶａ）の化合物のうち、 アルコキシメチルおよびアルコキシアルコキシメチル誘導体が特別な位置を占め る。それはこれらのハロゲン化合物は実際に反応体として順調に使用できるが、 少なくとも大規模な使用の場合には毒性の問題を生じうるからである。この理由 のため、特別な場合として相当するスルホネートを用いるのがよく、そしてスル ホネートは、例えば脂肪族カルボン酸および脂肪族または芳香族スルホン酸の混 合無水物［Ｍ、　Ｈ９Ｋｘｒｇｅ＋等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、３６　（１９７ １）　。

５２８〜５３１頁］を、ホルムアルデヒドジアルキルアセタールあるいはジアル コキシアルキルアセタールと円滑なかつ殆ど定量的な反応で反応させることによ り［Ｍ。

Ｒ，Ｋｘｒｇｅｒ等、Ｊ、Ａｍｅ＋、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　９１　（１９６９） 　、５６６３１５６６５頁］容易に入手できる。

この反応式中、Ｒ７は脂肪族基、例えばメチル、エチル、またはトリフルオロメ チル、あるいは芳香族基、例えばフェニル、４−トリル、または４−ブロモフェ ニルを表わすが、なるべくはメチルまたは４−トリルがよく、ＲはＲまたはＲ１ ５の定義の中に包含されるアルキルまたはアルコキシアルキル基を表わす。

この反応は溶媒を用いずに、あるいは反応体に対して不活性な無水非プロトン溶 媒中、−２０°から＋４０℃、なるべくは０°から２０℃の温度で行なわれる。

加水分解に対して敏感で熱に不安定な高度に反応性に富むスルホネートの中間的 な単離は必要でない。これらは粗製生成物のまま、キサンチンの窒素上の置換反 応に直ちに使用するのがよく、通常の塩基性縮合剤の添加は不必要である。

モノ−またはジ置換キサンチン誘導体Ｉｂ、Ｉｆ、ｎ、ｖｌおよび■と式■また は■またはＩＶａで表わされるアルキル化剤との反応は、反応体に対して不活性 な分散剤あるいは溶媒中で行なうのが普通である。実際の代表例は、とりわけ双 極性、非プロトン性溶媒、例えばホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチ ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチルーリ ン酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、またはブタノンであるが、 しかしアルコール類、例えばメタノール、エチレングリコール、およびこれらの モノ−またはジアルキルエーテル（１から４炭素原子を有するアルキル基とのエ ーテルで、両者を合わせて最大５炭素原子を有する）、エタノール、プロパツー ル、イソプロパツール、および各種ブタノール類；炭化水素、例えばベンゼン、 トルエン、またはキシレン類、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンまた はクロロホルム、ピリジン、および記載の溶媒類の混合物あるいはこれらの水と の混合物も使用できる。

「アルキル化反応」は塩基性縮合剤存在下で行なうのが適している。この縮合剤 として適した材料の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸 塩、水素化物、アルコレート、および有機塩基、例えばトリアルキルアミン（例 えば、トリエチルまたはトリブチルアミン）、第４級アンモニウムまたはホスホ ニウム水酸化物、および任意に置換された固定アンモニウムまたはホスホニウム 塩を有する架橋樹脂である。モノ−およびジ置換キサンチン誘導体はまた前記無 機縮合剤存在下、あるいはそれらのアルカリ金属またはアルカリ土類塩の形で、 いわゆる相間移動触媒、例えば第３級アミン、第４級アンモニウム、またはホス ホニウム塩あるいはクラウンエーテルの助けをかりて、なるべくは相間移動触媒 作用の条件下で２相系でアルキル化することもできる。

一般に市販品として入手できる適当な相間移動触媒には、テトラ（Ｃ，〜Ｃ４） アルキル−およびメチルトリメチルアンモニウムおよび−ホスホニウム塩、メチ ル−、ミリスチル−、フェニル−１およびベンジルトリ（０１〜Ｃ４）アルキル −およびセチルトリメチルアンモニウムならびに（０１〜Ｃｌ２）アルキル−お よびベンジルトリフェニルホスホニウム塩があり、より大きくより対称的な構造 をした陽イオンをもつ化合物が一般に一層効果的であることが分かつている。

前記手順による基Ｉａ、Ｒ、およびＲ１５の導入は、一般に０℃から用いた個々 の反応媒質の沸点まで、なるべくは２０°から１３０℃の反応温度で、任意に圧 力を高めるか低下させるかして行なわれ、反応時間は１時間未満あるいは数時間 まで達することがある。

式Ｉｃを有する本発明化合物をつくる３−アルキルキサンチン■の反応は２個の 第３級ヒドロキシアルキル基の導入を必要とする。同一のあるいは異なる置換基 を順次キサンチン骨格に結合させることができるが、あるいは２個の同一ヒドロ キシアルキル基を単一容器反応で中間体を単離せずに結合させることもできる。

式Ｉｅの化合物からベンジルおよびジフェニルメチル基を還元開裂して７位に水 素原子をもつキサンチンをつくる反応は、アルカロイドおよびペプチド合成にお ける保護基技術構成で特に開発された標準条件下で行なわれるので、広く知られ ている反応とみられる。特に液体アンモニア中でナトリウムを用いるベンジル化 合物の化学的還元［Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　ＸＩ／　１巻（１９５７）、９ ７４〜９７５頁］のほかに、貴金属触媒を使用する接触水素化分解による二つの 前記アルキル基の除去もとりわけ実用的である［Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｘ Ｉ／　１巻（１９５７）、９６８〜９７１頁およびＴＶ／Ｉｃ巻、Ｉ部（１９８ ０）、４００〜４０４頁］。この反応には反応媒質として低級アルコール（任意 にギ酸またはアンモニアを添加）、あるいは非プロトン溶媒、例えばジメチルホ ルムアミドあるいは特に氷酢酸が普通使用されるが、これらと水との混合物も使 用できる。特に適当な水素化触媒はパラジウム黒および活性炭あるいは硫酸バリ ウム上パラジウムであるが、これに対し他の貴金属、例えば白金、ロジウム、お よびルテニウムは、競争的環水素化のためしばしば副反応を起こすので条件付き でのみ使用できる。水素化分解は２０℃から１００℃の温度において大気圧で行 なうのがよく、あるいは約１０バールまでの幾分過剰の圧力が好ましく、一般に 数分から数時間の反応時間が必要である。

Ｒ１５の位置にアルコキシメチルまたはアルコキシアルコキシメチル基を有する 式Ｉｅの１．３．７−）り置換キサンチンはＯ，Ｎ−アセタールに相当する。従 って、７位の置換基は通常の酸加水分解条件下で切り離すことができ［Ｈｏｕｂ ｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｖｌ／　Ｉ　ｂ巻（１９８４）　、７４１〜７４５頁参照コ 、式Ｉｆの７Ｈ化合物が同様に形成される。加水分解で除去できる特に適当な基 の例はメトキシ、エトキシおよびプロポキシメチル基ならびにメトキシエトキシ −およびエトキシエトキシメチル基である。

反応は希鉱酸、例えば塩酸または硫酸中で加熱することにより、また任意に溶解 促進剤として氷酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、あるいは低級アルコー ルを添加して行なうのが有利である。また触媒量の鉱酸と組合わせた過塩素酸あ るいは有機酸、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸、および酢酸も有用である。特に アルコキシアルコキシメチル化合物は、無水媒質中、なるべくはジクロロメタン かクロロホルム中臭化亜鉛および四塩化チタンといったルイス酸を用いることに よっても開裂させることができる。この場合、中間体として生成する７−ブロモ メチルまたは７−ブロモ亜鉛誘導体は水性条件で処理する間に自然に加水分解さ れる。鉱酸溶液中での開裂の際の反応温度は、１位の第３級ヒドロキシアルキル 基の有意な脱水を起こさないように選ばねばならず、従って原則として１００℃ 以下とすべきである。

Ｒ５またはＲ１５の位置にオキソアルキル基をもつ式ＩｄおよびＩｅのキサンチ ンを対応するヒドロキシアルキル化合物に還元する反応は、実際に原理上卑金属 を用いるか接触水素化によるかのいずれでも行ないうるが、選び抜かれた方法は 、単純金属水素化物（ＭＨｎ）、複合金属水素化物（Ｍ’　［Ｍ２Ｈｎ］　）　 、あるいは有機金属水素化物を用い非常に温和な条件下で高収量で起こる反応か らなる［Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　ｒｖ、’　Ｉ　ｄ巻（１９８１）。

２６７〜２８２頁およびＶＩ／Ｉｂ巻（１９８４）、１４１〜１５５頁コ。ケト ンの還元に使用できる多数の複合金属水素化物のうち、最も頻繁に使用される試 薬として、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、そして 特に水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。

後者は反応性が低いので取り扱い易く、中でもアルコール性、アルコール水性、 および純水性の溶液または懸濁液中で処理できる点がよい。更にまた慣用的不活 性溶媒、例えばエーテル類（例えば、ジエチルエーテル、デトラヒドロフラン、 １．２−ジメトキシエタン）、炭化水素およびピリジン、ニトリル類、例えばア セトニトリルも反応媒質として使用できる。水素化は０℃から特定の溶媒の沸点 までの温度、なるべくは室温で行なうのが適当であり、一般に迅速に起こり数分 から数時間以内に終る。

式Ｉの第３級ヒドロキシアルキルキサンチンはまたｅ）式■： ［ＲおよびＲ１０の位置に式 ％式％ −（ＣＨ２）　ｎ−Ｃｏ−Ｒ’　（ＩＸｂ）の二つの同一の基あるいは異なる基 を含むか、または式ＩＸａまたはＩＸｂの唯一っの置換基および水素を含むが、 または基Ｒ５またはＲを含むコを有する置換キサンチンを（Ｃ，＝Ｃ３）アルキ ル−あるいはメチル金属化合物と反応させることによりカルボニル基の還元的「 アルキル化」を行なって式ＩｂおよびＩｆで表わされる本発明キサンチン類を得 るか、あるいは ｆ）　式−（ＣＨ２）　ｎ−Ｈａｄ　（Ｘ）ＣＨａｌは塩素または臭素を表わす のがよい）を有する二つの同−基または異なる基を有するか、あるいはこのよう な基唯−つと水素を、あるいは他の位置に置換基ＲまたはＲ１５を有する式■の キサンチンを末端位置で金属化し、次にこれらを式Ｒ−Ｃｏ−ＣＨ３（ＸＩ）の ケトンと反応させてカルボニル基の還元的アルキル化を行なうことにより本発明 に係る式１ｂからＩｆのキサンチンを得るか、あるいは ｇ）　Ｒおよび（または）Ｒ１０の位置に基−（ＣＨ）　−〇〇〇−（Ｃ，＝Ｃ ４）アルキルｎ （ｘｉ）を有し、任意に他の位置に水素または基Ｒ５またはＲ１５を有する式■ のキサンチンを、アルコキシカルボニル基１個当り２当量のメチル金属化合物を 用いて式ＩｂからＩｆ（式中、Ｒ４はメチルを表わす）のキサンチンに変換する か、あるいは ｈ）　ＲおよびＲ１０の位置に式： ％式％（） を有する二つの同一の基または異なる基をもつか、またはこのような基一つと水 素または基ＲまたはＲ１５をもつ式■のキサンチン（基Ｘ■はＣ＝Ｃ二重結合を 分枝した炭素原子上に位置異性配列で、例えば−Ｃ＝ＣＨ２としても含みうる） を、Ｍｘｒｋｏｗｎｉｋｏｌ＋則に従う酸触媒水和により本発明に係る式Ｉｂか らＩｆのキサンチンに変換し、次に必要に応じ、方法ｅ）からｈ）により得た本 発明に係る式１ｂ’　およびＩｆの第３級ヒドロキシアルキルキサンチン（１位 または７位に水素原子をもつ）を、任意に塩基性媒質の存在下あるいはこれらの 塩の形で、式■または■またはＩＶａのアルキル化剤との反応により式Ｉｃまた はＩｄまたはＩｅ（上記式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５，Ｒ１５、およびｎは前記の意 味をもつ）の三置換化合物に変換することによっても製造できる。

この製造に出発原料として必要とされる３〜アルキル化モノ−またはジオキソア ルキル（■ａ）、−（ω−ハロアルキル）（■ｂ）、−（ω−アルコキシカルボ ニルアルキル）−（■Ｃ）、およびアルケニルキサンチン（■ｄ）は既知化合物 のこともあるし、あるいは例えば３−アルキル−キサンチン■およびスルホニル オキシ−あるいはハロケトン■ａおよび■ｂ、ω−ハロアルキルスルホネート、 あるいは１．ω−ジハロアルカン［例えば、　Ｖ、Ｂ、Ｋａｌｃｈｅｖａ等、Ｊ ｏｏｒｎａｌ　Ｉｕ＋　ｐｒａｋＬｃｈｅｍｉｅ３２７（１９８５）１６５〜１ ６８頁参照コ、式ｘｍに相当するω−スルホニルオキシ−あるいはω−ハロカル ボン酸アルキルエステルあるいはスルホニルオキシあるいはハロアルケンから、 式■および■の化合物によるモノ−およびジ置換キサンチン類のアルキル化に対 して前に詳細に記述した反応条件下で容易に製造できる。Ｒ９およびＲ１０基を 官能基化したキサンチン■ａおよび■Ｃの有機金属反応において、その手順はア ルキル化剤として用いた式■の第３級アルコールの製造に対して記述したものと 原理上同じである。このようにして、ケトン■ａおよびエステル■Ｃの還元的ア ルキル化は、例えばアルキルカリウム、−ナトリウム、−リチウム、−マグネシ ウム、−亜鉛、−カドミウム、−アルミニウム、および−スズ化合物を用いて行 ないつる。最近推奨されたアルキルチタンおよび−ジルコニウム化合物［Ｄ、　 ５Ｂｂａｃｈ等。

Ａｇｎｅｗ、Ｃｂｅｍ、９５　（１９８３）　、１２〜２６頁］も使用できる。

しかし、ナトリウムおよびカリウムのアルキル金属化合物は高反応性のために副 反応を起こす傾向があり、また亜鉛およびカドミウムのそれは比較的反応が遅い ので、アルキルリチウムおよび−マグネシウム（グリニヤール）化合物が通常好 ましい。

強い核的有機金属化合物は加水分解および酸化に対し非常に敏感である。それ故 に、これらの安全な取扱いは通常不活性ガス雰囲気下無水媒質中での操作を必要 とする。通常の溶媒あるいは分散剤は主としてアルキル金属化合物の調製にも適 するものである。実際の例は、とりわけ１個以上のエーテル酸素原子を有するエ ーテル類、例えばジエチル、ジプロピル、ジブチル、またはジイソアミルエーテ ル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、テトラヒド ロビラン、フランおよびアニソール、および脂肪族または芳香族炭化水素、例え ば石油エーテル、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン類、ジエチル ベンゼン、およびテトラヒドロナフタレンであるが、しかし第３級アミン、例え ばトリエチルアミン、あるいは双極性非プロトン溶媒、例えばヘキサメチルリン 酸トリアミド、ならびに前記溶媒の混合物も順調に使用できる。カルボニル化合 物■ａおよび■Ｃと式Ｒ’　−ＭｇＨａｌのグリニヤール化合物との反応も、有 機金属化合物をエーテル中に入れ、ケトンまたはエステルをジクロロメタンか１ ，２−ジクロロエタン中の溶液として滴加することにより行なうのが有利である 。臭化マグネシウムの添加がしばしば好ましく、このものは複合環状遷移状態に 関与するので有機金属化合物の核性を増すことができる。

ケトンまたはエステルおよび有機金属化合物は一般に一２０℃および１００℃、 なるべくは０℃から６０℃の温度で、あるいは外部冷却なしに室温で合わせ、ア ルカリ金属化合物を通常は幾分過剰に使用する。このようにして反応は短時間の 還流加熱によって終了するのが普通であり、数分から数時間の時間が一般に十分 である。生じたアルカル−トは塩化アンモニウム水溶液または希酢酸で分解する のがよい。

金属マグネシウムおよびリチウムが主としてω−ハロアルキルキサンチン■ｂの 金属化に適する。他方、ハロゲン原子のリチウムによる置換は有機リチウム試薬 を用いても可能であり、一般に１−ブチル−１２−ブチル−１ｔ−ブチル−１あ るいはフェニルリチウムは従属的役割を演じる。しかし、とりわけ、キサンチン ■ａおよび■Ｃとアルキル金属化合物との反応に対して特に適するものとして掲 げたエーテル類、炭化水素、第３級アミン、または非プロトン溶媒の中でつくる ことによりグリニヤール試薬を２５°から１２５℃、なるべくは１００℃以下の 温度で使用する。もし、金属化反応を炭化水素中で行なうならば、エーテル、例 えばテトラヒドロフラン、あるいは第３級アミン、例えばトリエチルアミンを化 学量論的量で添加するとしばしば有用なことが分かつている。触媒、例えばブタ ノール、塩化アルミニウム、四塩化ケイ素、テトラクロロメタン、およびアルミ ニウムまたはマグネシウムアルコラードも有用である。ハロゲン−金属交換で、 塩化物は通常対応する臭化物およびヨウ化物よりゆっくり反応するが、一般にこ れらは好収量で有機金属化合物を与える。反応開始を早めるために、若干の臭化 マグネシウム、数粒のヨウ素、あるいは数滴の臭素、テトラクロロメタン、また はヨウ化メチルを幾分加熱しながら加えるのがしばしば推奨される。得られたグ リニヤール化合物は普通は単離せず、キサンチン■ａおよび■Ｃの還元的アルキ ル化に対して記述した反応条件下で式ＸＩのケトンと直ちに反応させる。

式Ｘ■の構造要素をもつアルケニルキサンチン■ｄのＣ＝Ｃ二重結合への水の付 加は、Ｍａ＋ｋｏｗｎｉｋｏｆ１則に従ってヒドロキシ基がより少ない水素をも つ炭素原子に付加して第３級アルコールを形成するが、これは通常水溶液または 懸濁液中で硫酸、硝酸、またはリン酸のような強酸の存在で起こる。ハロゲン化 水素、およびスルホン酸、例えばトリフルオロメタンスルホン酸、酸性イオン交 換樹脂、三フッ化ホウ素、錯体、あるいはシュウ酸も触媒として使用できる。し かし、硫酸中で操作するのが好ましく、一般に５０から６５％の酸濃度と０°か ら１０℃の温度で十分である。しかし、時にはもつと低いか高い酸濃度および（ または）反応温度も使用できる。いずれの場合でも、反応温度はできる限り低く 保つべきである。

それはおよそ６０℃以上では逆反応のオレフィンへの脱水が重要な意味をもつ程 の妨害となりうるからである。

酸に対し不活性な溶媒、例えば１，４−ジオキサン、ベンゼン、またはトルエン の添加も時には有利となる。

酸触媒水和においては、特に高い酸濃度を用いるときには、中間体としてエステ ルが生成しうるので、エステル加水分解の目的で酸作用後に反応バッチを短時間 加熱しなから大量の水で処理するか、あるいは混合物をアルカリ性の範囲で処理 するのがよい。

本発明に係る１−および７Ｈ−化合物ＩｂまたはＩｆを、化合物■あるいは■あ るいはＩＶａでＮ−アルキル化することによる式１ｃまたはＩｄまたはＩｅの三 置換キサンチンへの任意変換に対する実験条件は既に詳しく前で述べた。

アルキル基Ｒの鎖長（少なくともＣ２）および（または）置換基Ｒ５の構造（例 えば、２−ヒドロキシプロピル）によって、式Ｉの第３級ヒドロキシアルキルキ サンチンは１個か２個の不斉炭素原子をもっことができ、従って立体異性体形で 存在しうる。それ故に本発明は純粋な立体異性体化合物およびそれらの混合物の 両方に関するものである。

抑制の例 本発明化合物の有効性を実証するため、一般式Ｉの化合物を、容器内で発生させ たヒトＩＬ−１および精製ヒトＩＬ−１両方の活性の抑制を実証する試験を行な った。

一般式Ｉに包含される種々な化合物は、前述した特に適当な化合物を含めてＩＬ −１の活性を効果的に抑制することが示されたが、これらを本発明の特に適当な 形式としてペントキシフィリンの性能に関して下に例示することにする。

精製ヒトＩＬ−１はＣ１５ｊｔｏｎ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ７．パインプルツク、 ニューシャーシー州から得た。公知のように、大食細胞あるいは循環単球からの ＩＬ−１の産生は、細菌リポ多糖類の存在により刺激されうる。３１ｉ１ｅＳ等 。

Ｂａ５ｉｃ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ７．８７頁（１９ ８４）。

従って、容器内発生Ｉ　Ｌ−１は単核白血球のインキュベーションにより得られ た。フィコール−ハイベーク分離から得た単核白血球（３Ｘ　１０６／ｍｌ）を １０％の新鮮な自己由来血清を含有する培地１９９（Ｍ２Ｏ３）中リポ多糖５ｎ ｇ／ｍｌを添加あるいは添加せずに、あるいはＣ，ａｌｂｉｃａｎｓ培養からの 上澄を添加あるいは添加せずに、ＬＡＢ−ＴＥＫ小型フラスコ（Ｍｉｌｅｓ　Ｉ ｎｃ、、　ネイパービル、イリノイ州）中で３７℃で１８時間（１０％Ｃ０２） インキュベーションした。浮遊液を遠心しく１５０ｇＸ１０分）、上澄を濾過し く０．４５ミクロン４）、凍結させた（−７０℃）。

下に報告したように、ＩＬ−１により起こる多形核ニューロフィル（ＰＭＮ）の 粘着が一般式Ｉの化合物により抑制されるだけでなく、ＩＬ−１により起こるＰ ＭＮの正常な化学走性の抑制も一般式Ｉの化合物の存在により減少した。ＰＭＮ 化学走性はＮｃｌｓｏｎ、　ＱｕｉｅおよびＳｉｍｍｏｎｓの方法によりアガロ ース下で検定した。ニューロフィルを３−ウェル板の中央ウェルに入れ、化学誘 引物質（〆ＭＬＰ１０’Ｍ）を一つの外側ウェルに入れ、Ｍ２Ｏ３を反対側ウェ ルに入れた。３７℃で２時間のインキュベーション後、プレートを固定し、染色 し、移動域を測定した。配向移動はＰＭＮの先導前端が化学誘引物質に向かって 動いた距離（■で表わす）とした。

ａ）ＰＭＮの粘着および　ｂ）ＰＭＮの化学走性に関してＩ　Ｌ−１の効果の抑 制の定量的実証を下に述べる。

Ａ、ＬＰＳ刺激単核白血球調整培地のＰＭＮ粘着に及ぼす効果：ペントキシフィ リンがこの効果を如何に変調するか 精製ＰＭＮ　（５Ｘ　１０６／ｍｌ）をＭ２Ｏ３゜ｒＮＯＮＥＪ　、ＬＰＳ　（ ｌｎｇ／ｍｌ）、ｒＬＰｓＪ　、単核白血球調整培地、ｒｃＯＮＴ　ＫＩＮＥＳ Ｊ、あるいはＬＰＳ刺激単核白血球調整培地、ｒＬＰＳ　ＫＩＮＥＳＪ中３７℃ で３０分間インキュベーションした。

ナイロン繊維カラムの頂部に１　ｍｌをピペットで移し、３７℃で３０分間イン キュベーションした。流出試料中のＰＭＮを数え、カラム上のＰＭＮ粘着パーセ ントを決定した。

ペントキシフィリン（５０マイクログラム／　ｍｌ　）は四つのすべての実験条 件下でＰＭＮ粘着を減少させた。

シフイリンが如何にこの効果を変調するか精製ＰＭＮ　（Ｉ　Ｘ　１０７／ｍｌ ）　０．　２ｍｌをＭ２Ｏ３゜「対照」、またはＩＬ−１（８００単位／ｍ１） を含むＭ２Ｏ３，ｒｌＬ−ＩＪ、あるいはＬＰＳ刺激単核白血球調整培地、ｒＬ ＰＳ　ＫＩＮＥＪ中ペントキシフィリンを添加（０，１または５０マイクログラ ム／　ｍｌ　）または添加せずに３７℃で３０分間インキュベーションした。

インキュベーション後、試料をＭ２Ｏ３（２％血清）で５Ｘ１０’／ｍｌの最終 濃度に希釈した。１　ｍｌをナイロン繊維カラムの頂部に置き、３７℃で３０分 インキュベーションした。流出試料中のＰＭＮを数え、ナイロンカラム上へのＰ ＭＮ粘着パーセントを計算した。

ペントキシフィリン０．１および５０マイクログラム／ｍ１両方とも三つの実験 条件下でのＰＭＨのナイロン粘着を減少させた。（図Ｂ）。

Ｃ，ＬＰＳ刺激単核白血球調整培地のＰＭＮ配向移動に及ぼす効果：ペントキシ フィリンによるこの効果の変調 純粋なＰＭＮ　（５Ｘ　１０６／ｍｌ）をペントキシフィリン（０，１または５ ０マイクログラム／　ｍｌ　）と共に、あるいはペントキシフィリンを添加せず にＭ２Ｏ３２％血清、ｒＮＯＡＤＤＪ　、ＬＰＳ　（ｌｎｇ／ｍｌ）を含むＭ２ Ｏ３２％血清、ｒＬＰＳＪ、単核白血球調整Ｍ１９９２％血清、ｒｃＯＮＴ　Ｋ ＩＮＥＪ、あるいはＬＰＳ刺激単核白血球調整Ｍ１９９　２％血清、ｒＬＰＳ　 ＫＩＮＥＪ中３７℃で３０分インキュベーションした。アガロース下の化学走性 検定に適用する前にＰＭＮを１０倍濃縮した。

ペントキシフィリン（５０および０．１マイクログラム／ｍ１）はｒＬＰＳ　Ｋ ＩＮＥＪにより抑制された配向移動を増加させた。（図Ｃ）。

Ｄ、　Ｃ１ａｌｂｉｃａｎｓ刺激単核白血球調整培地のＰＭＮ配向移動に及ぼす 効果：ペント キシフィリンによるこの効果の変調 純粋なＰＭＮ　（５ｘ　１０６／ｍｌ）をペントキシフィリン（０，１または５ ０マイクログラム／ｍ１）と共に、あるいはペントキシフィリン無しで、Ｍ２Ｏ ３５％血清。

「Ｎｏ　ＡＤＤＪ　Ｃ，ｘｌｂｉｃｘｎｓ培養から得た上澄を含むＭ２Ｏ３５％ 血清、Ｉ”Ｃ，ＡＬＢＪ、単核白血球調整Ｍ１９９　５％血清、ｒｃＯＮＴ　Ｋ ＩＮＥＪ、あるいはＣ１ａｌｂｉｃａｎｓ刺激単核白血球調整Ｍ１９９　５％血 清。

ｒＣ，ＡＬＢ　ＫＩＮＥＪ中３７℃で３０分インキュベーションした。ＰＭＮを アガロース下の化学走性検定に適用する前に１０倍濃縮した。ペントキシフィリ ン（５０マイクログラム／ｍｌ）はｒＣ，ＡＬＢ　ＫＩＮＥＪおよびｒｃＯＮＴ 　ＫＩＮＥＪにより抑制された配向移動を増加させた。（図Ｄ）。

純粋なＰＭＮ　（５Ｘ　１０６／ｍりをペントキシフィリン（０，１または５０ マイクログラム／ｍｌ）と共にあるいはペントキシフィリン無しで、最小必須培 地（Ｍ　Ｅ　Ｍ）またはＩＬ−１（Ｏから８０単位／　ｍｌ　）を含むＭＥＭ中 ３７℃で３０分インキュベーションした。ＰＭＮをアガロース下の化学走性検定 に適用する前に１０倍濃縮した。

ペントキシフィリン（０，１または５０マイクロモル／ｍｌ）はインターロイキ ン−１により抑制された配向移動を増加させた。（図Ｅ）。

投薬量は緩和すべき特定の病状により変化するが、式Ｉのキサンチンを、治療を 要する患者に体重１ｋｇ当り０．１０から２５．０■７日の有効経口、非経口あ るいは静脈内用量で投与すると好結果が得られる。特に適当な有効量は体重１ｋ ｇ当り約１．０■／日である。一般に１日の薬用量は１０〜１０００■、なるべ くは１００〜６００■／日を変化するであろう。しかし、どの特定の患者に対し ても、特定の薬用量規制は個々の要求に応じてまた前記化合物を投与する人のあ るいは投与を指示する人の専門的判断に従って調節すべきである。更にまたここ に示した薬用量は単なる例示に過ぎず、本発明の範囲あるいは実施を少しも制限 しないことを理解すべきである。

本キサンチン類の有効量は各種方法のいずれか一つによって、例えばカプセルま たは錠剤として経口的に、あるいは無菌溶液の形で非経口的に患者に投与できる 。本キサンチン類はそれ自身効果的ではあるが、安定化、結晶化の便利さ、溶解 性の増加などの目的で製薬上容認しうる付加塩の形で製剤化し投与することがで きる。

特に適当な製薬上容認しうる付加塩には、鉱酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの 塩、−塩基性カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性カルボ ン酸、例えばマレイン酸、フマル酸、シュウ酸などの塩、三塩基性カルボン酸、 例えばカルボキシコハク酸、クエン酸などの塩が包含される。

キサンチン類は、例えば不活性希釈剤と共にあるいは可食担体と共に経口投与で きる。これらはゼラチンカプセルに封入してもよいし圧縮して錠剤にしてもよい 。経口治療投与の目的に対しては、上記化合物に賦形薬を添加して錠剤、トロー チ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエファース、チューイングガ ムなどの形で使用できる。これら製剤は少なくとも０．５％の活性化合物を含む べきであるが、個々の剤形によって変化しうる。このような組成物中のキサンチ ンの量は適当な投薬量が得られるようなものとする。本発明に係る特に適当な組 成物および製剤は経口単位剤形が１．０〜３００■の活性化合物を含むようにつ くる。

錠剤、火剤、カプセル、トローチなどは下記成分を含みうる：結合剤、例えば、 ミクロクリスタリンセルロース、トラガカントガムまたはゼラチン；および賦形 剤、例えばデンプンまたは乳糖、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ 、とうもろこしデンゾなど；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムあるいは Ｈｅ＋ｏｌｅｓ　；グライダント、例えばコロイド状二酸化ケイ素；および甘味 剤、例えばショ糖またはサッカリンあるいはフレーバ剤、例えばペパーミント、 サリチル酸メチル、あるいはオレンジフレーバを添加できる。単位剤形がカプセ ルであるとき、このものは上記型の物質に加えて液体担体、例えば脂肪油を含み うる。他の単位剤形は、その投与単位の物理的形態を修飾する他の各種材料、例 えば被覆物を含みうる。

このようにして錠剤あるいは丸薬は糖、セラック、または他の腸溶性被覆剤で被 覆できる。シロップは活性化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖、および幾つ かの防腐剤、染料、および着色料およびフレーバ類を含みうる。

これら各種組成物の調製に用いられる材料は製薬的に純粋であり、かつ使用量で 無毒性でなければならない。

非経口治療投与の目的に対しては、本キサンチン類を溶液または懸濁液中に添加 できる。これら製剤は少なくとも０．１％の上記化合物を含まねばならないが、 その重量の０．５％から約５０％を変化しうる。このような組成物中の活性化合 物の量は適当な薬用量が得られるようなものとする。本発明に係る特に適当な組 成物および製剤は非経口投与単位が０．５から１００■の活性化合物を含むよう につ（る。

これら溶液または懸濁液は次の成分も含有しうる：無菌希釈剤、例えば注射用水 、食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレング リコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチル パラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレ ート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩ま たはリン酸塩、および張力調節用の薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖 。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射器、あるいはガラスまたはプラスチック 製多数回分量のびんに封入できる。

上記の教示に照らして多数の修飾および変法が可能なことは明らかである。それ 故に本明細書中に特定的に記述したちの以外を請求の範囲内で実施できることを 理解すべきである。

ＦＩＧ、Ａ 、ρＭＮ岩石羞バ及は°ｆヤントキンフイソンつｌｈ、本、ＦＩＧ、Ｂ ＰＭＮナイ「メ息署：ＩＬどよゲ°イン）−モンフイソン［へ・ンＩＦ−ヤシフ ィ９ンＪ Ｆ／θＣ イＬ’Ｆｚｔ４’ＪニーＬＰＳＪ’Ｊ　＃ｒｓｖ動ｑ曾−Ｚ’）し”／フＪＬ／ 茹→０ ＦＩＧ、　Ｄ ＰＭＮイｂ３．走２）生Ｊ−万しし１“すへ′ントＮンフイソンつ効釆−Ｆ／θ Ｅ ＩＬ−１あＪｔ晴へ°ントＮ／フィリンｂす４〆つ乙４弓季り劾［ＩＬ−１１ 国際調査報告

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．哺乳動物におけるインターロイキン−１活性を抑制する方法において、イン ターロイキン−１活性の抑制に有効な量の一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ３の少なくとも 一つは（イ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は１から３炭素原子をもつアルキル基を表わし、ｎは２から５の整 数を表わす）を有する分枝ヒドロキシアルキル基で、任意に存在しうる他のＲ１ またはＲ３基は水素原子または６炭素原子までを有する脂肪族炭化水素基Ｒ５を 表わし、そしてこの炭素鎖は２個までの酸素原子によつて中断されてもよくある いはヒドロキシまたはオキソ基で置換されてもよく、あるいは（ロ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６であり、ｐは２，３または４である）を有するオキソ アリル基で残りのＲ１またはＲ３は前に定義した通りであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４ のアルキル基である］で表わされる少なくとも１種の化合物を前記哺乳動物に投 与することからなる上記方法。
2. ２．哺乳動物がヒトである、請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．化合物はペントキシフイリンである、請求の範囲第１項記載の方法。
4. ４．インターロイキン−１により媒介された哺乳動物における症状を緩和する方 法において、一般式Ｉ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１ およびＲ３の少なくとも一つは、（イ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は１から３炭素原子をもつアルキル基を表わし、ｎは２から５の整 数を表わす）を有する分枝ヒドロキシアルキル基で、任意に存在しうる他のＲ１ またはＲ３基は水素原子または６炭素原子までを有する脂肪族炭化水素基Ｒ５を 表わし、そしてこの炭素鎖は２個までの酸素原子によつて中断されることがあり 、あるいはヒドロキシまたはオキソ基で置換されてもよく、あるいは（ロ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６であり、Ｐは２、３または４である）を有するオキソ アリル基で残りのＲ１またはＲ３は前に定義した通りであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４ のアルキル基である］で表わされる化合物を、症状が緩和されるようにインター ロイキン−１活性を抑制するのに有効な量で前記哺乳動物に投与することからな る上記方法。
5. ５．哺乳動物がヒトである、請求の範囲第４項記載の方法。