JPH05194233A - マイクロペレットおよびそれらの製造方法 - Google Patents
マイクロペレットおよびそれらの製造方法Info
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- JPH05194233A JPH05194233A JP14927492A JP14927492A JPH05194233A JP H05194233 A JPH05194233 A JP H05194233A JP 14927492 A JP14927492 A JP 14927492A JP 14927492 A JP14927492 A JP 14927492A JP H05194233 A JPH05194233 A JP H05194233A
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 医薬、結合剤および多数の不連続コーテイ
ング層より成るマイクロペレットおよびその調製方法。
医薬が特に一般式（Ｉ）の水溶性医薬であるのマイ
クロペレットおよびその調製方法。 ［Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は以下の組合せの何れかで示され
る：（ｉ）Ｒ１，Ｒ２はＣ２〜６アルキル基等、Ｒ３は
−Ａ−ＣＯＣＨ３（但し、ＡはＣ１〜４アルキレン基
等）；（ii）Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３のうち少くとも一つは−
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ４）（ＯＨ）−ＣＨ３（但し、ｎ
＝２〜５，Ｒ４＝Ｃ１〜３アルキル基）で残りは水素原
子あるいはＣ１〜６の脂肪族炭化水素基である；又は少
くとも一つが−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ｒ６（但し，ｐ＝
２，３，４；Ｒ６＝Ｃ１〜６アルキル基）であり、Ｒ２
はＣ１〜４アルキル基であり；残りは水素原子あるいは
Ｃ１〜６の脂肪族炭化水素基である］
ング層より成るマイクロペレットおよびその調製方法。
医薬が特に一般式（Ｉ）の水溶性医薬であるのマイ
クロペレットおよびその調製方法。 ［Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は以下の組合せの何れかで示され
る：（ｉ）Ｒ１，Ｒ２はＣ２〜６アルキル基等、Ｒ３は
−Ａ−ＣＯＣＨ３（但し、ＡはＣ１〜４アルキレン基
等）；（ii）Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３のうち少くとも一つは−
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ４）（ＯＨ）−ＣＨ３（但し、ｎ
＝２〜５，Ｒ４＝Ｃ１〜３アルキル基）で残りは水素原
子あるいはＣ１〜６の脂肪族炭化水素基である；又は少
くとも一つが−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ｒ６（但し，ｐ＝
２，３，４；Ｒ６＝Ｃ１〜６アルキル基）であり、Ｒ２
はＣ１〜４アルキル基であり；残りは水素原子あるいは
Ｃ１〜６の脂肪族炭化水素基である］
Description
【０００１】本発明はマイクロペレットに関する。より
詳細には、本発明は医薬、結合剤、および薬学的投与剤
形中の不連続コーティング層数により決定される医薬の
制御放出を示す多数の不連続層より成るマイクロペレッ
トおよびその調製方法に関する。
詳細には、本発明は医薬、結合剤、および薬学的投与剤
形中の不連続コーティング層数により決定される医薬の
制御放出を示す多数の不連続層より成るマイクロペレッ
トおよびその調製方法に関する。
【０００２】保護コーティングにより包囲された医薬を
含むビードレット形態のいくつかの薬学的調製物が従来
より知られている。例えば１９５７年１０月２９日に付
与されたJ.P. Aternoらの米国特許２,８１１,４８３
は、それ自体として、または食品へのふりかけ（スプリ
ンクル）として容易に投与されるシーリング材料に被包
されたビタミンおよび／またはミネラル被覆シードのビ
ードレットを記載しており、１９８６年５月６日に付与
されたC.H. Hsiaoの米国特許４,５８７,１１８は、徐放
性組成物を提供するためにエチルセルロースおよびヒド
ロキシプロピルセルロースのコートにより保護されたテ
オフィリンおよびポリビニルピロリドンで被覆された内
側シードにより形成されたテオフィリンのマイクロペレ
ットを開示し、また１９７４年９月１０日に付与された
W. FulberthおよびE. Neitzerの米国特許３,８３５,２
２１は医薬で被覆され、そして連続的有効成分放出速度
を有するポリビニルアセテートおよびエチルセルロース
の放出遅延化コーティングで重層された糖グロビュール
（sugar globule）またはノンパレーユ（nonpariel）よ
り成る遅延作用投与剤形を論じている。
含むビードレット形態のいくつかの薬学的調製物が従来
より知られている。例えば１９５７年１０月２９日に付
与されたJ.P. Aternoらの米国特許２,８１１,４８３
は、それ自体として、または食品へのふりかけ（スプリ
ンクル）として容易に投与されるシーリング材料に被包
されたビタミンおよび／またはミネラル被覆シードのビ
ードレットを記載しており、１９８６年５月６日に付与
されたC.H. Hsiaoの米国特許４,５８７,１１８は、徐放
性組成物を提供するためにエチルセルロースおよびヒド
ロキシプロピルセルロースのコートにより保護されたテ
オフィリンおよびポリビニルピロリドンで被覆された内
側シードにより形成されたテオフィリンのマイクロペレ
ットを開示し、また１９７４年９月１０日に付与された
W. FulberthおよびE. Neitzerの米国特許３,８３５,２
２１は医薬で被覆され、そして連続的有効成分放出速度
を有するポリビニルアセテートおよびエチルセルロース
の放出遅延化コーティングで重層された糖グロビュール
（sugar globule）またはノンパレーユ（nonpariel）よ
り成る遅延作用投与剤形を論じている。
【０００３】１９５８年９月２３日に付与されたH. Low
eyの米国特許２,８５３,４２０は、予め定められた作用
遅延または作用持続効果を有するビード（bead）を提供
するためにセルロース化合物含有医薬の連続層で被覆さ
れた顆粒状担体を記載している。
eyの米国特許２,８５３,４２０は、予め定められた作用
遅延または作用持続効果を有するビード（bead）を提供
するためにセルロース化合物含有医薬の連続層で被覆さ
れた顆粒状担体を記載している。
【０００４】今般、医薬の顆粒を、好ましくは水溶性医
薬、および結合剤を放出遅延化コーティング例えばセル
ロース誘導体で連続コーティングを施すことにより不連
続コーティング層の数により決定自在の制御放出特性を
有するマイクロペレットが得られることを見出した。そ
れらマイクロペレットは、容器例えばカプセルブリスタ
ーまたは食品ふりかけ用パケット（packett）内の薬学
的単位投与剤形として組成でき、それによって錠剤のみ
込みを一般的に極めて困難とする患者に対し単位用量の
医薬を投与する手段が提供される。さらにこれらの特性
は、顆粒をふるいにかけ、規定された顆粒を集め、ふる
いにかけた顆粒を被覆しそして連続コーティングの間に
前記のふるいにかける手順と集める手順を行うことによ
り高めかつ決定できることも見出した。
薬、および結合剤を放出遅延化コーティング例えばセル
ロース誘導体で連続コーティングを施すことにより不連
続コーティング層の数により決定自在の制御放出特性を
有するマイクロペレットが得られることを見出した。そ
れらマイクロペレットは、容器例えばカプセルブリスタ
ーまたは食品ふりかけ用パケット（packett）内の薬学
的単位投与剤形として組成でき、それによって錠剤のみ
込みを一般的に極めて困難とする患者に対し単位用量の
医薬を投与する手段が提供される。さらにこれらの特性
は、顆粒をふるいにかけ、規定された顆粒を集め、ふる
いにかけた顆粒を被覆しそして連続コーティングの間に
前記のふるいにかける手順と集める手順を行うことによ
り高めかつ決定できることも見出した。
【０００５】本発明のマイクロペレットは、医薬および
結合体の微粒状コアにより成り、そして得られる顆粒は
放出遅延化コーティングに被包される。マイクロペレッ
トの微粒状コアとして適切な医薬としては、鎮静剤例え
ばフルラゼパム(flurazepam)、抗潰瘍性化合物例えばラ
ニチジン(ranitidine)、抗炎症剤例えばナプロキセン(n
aproxen)、抗感染剤例えばドキシサイクリン、中枢神経
系刺激剤例えばアンフェタミン、抗ヒスタミン剤例えば
ジフェンヒドラミン、抗不整脈剤例えばニフェジピン(n
ifedipine)、抗高血圧剤例えばラミプリル(ramipril)、
抗てんかん剤例えばバルプロエ酸(valproic acid)、骨
格筋弛緩剤例えばシクロベンザプリン(cyclobenzaprin
e)、抗糖尿病剤例えばトルブタミド(tolbutamide)、利
尿剤例えばフロセミド(furosemide)、気管支拡張剤例え
ばサルブタノール(salbutanol)、去痰剤例えばアルブテ
ロール、鎮咳剤例えばデキストロメトルファン(dextrom
ethorphan)、うっ血除去剤例えばプソイドエフェドリン
(pseudoephedrine)および血管拡張剤例えば式
結合体の微粒状コアにより成り、そして得られる顆粒は
放出遅延化コーティングに被包される。マイクロペレッ
トの微粒状コアとして適切な医薬としては、鎮静剤例え
ばフルラゼパム(flurazepam)、抗潰瘍性化合物例えばラ
ニチジン(ranitidine)、抗炎症剤例えばナプロキセン(n
aproxen)、抗感染剤例えばドキシサイクリン、中枢神経
系刺激剤例えばアンフェタミン、抗ヒスタミン剤例えば
ジフェンヒドラミン、抗不整脈剤例えばニフェジピン(n
ifedipine)、抗高血圧剤例えばラミプリル(ramipril)、
抗てんかん剤例えばバルプロエ酸(valproic acid)、骨
格筋弛緩剤例えばシクロベンザプリン(cyclobenzaprin
e)、抗糖尿病剤例えばトルブタミド(tolbutamide)、利
尿剤例えばフロセミド(furosemide)、気管支拡張剤例え
ばサルブタノール(salbutanol)、去痰剤例えばアルブテ
ロール、鎮咳剤例えばデキストロメトルファン(dextrom
ethorphan)、うっ血除去剤例えばプソイドエフェドリン
(pseudoephedrine)および血管拡張剤例えば式
【０００６】
【化４】 （式中、Ｒ1およびＲ2は同一かまたは異なり、そして２
〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基、シクロヘキシル、直鎖状または分枝鎖状アルコキ
シアルキル、およびヒドロキシアルキル基より成る群よ
り独立的に選択され；そしてＡはメチル基により置換さ
れていてもよい４個までの炭素原子を有する炭化水素基
である）、および
〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基、シクロヘキシル、直鎖状または分枝鎖状アルコキ
シアルキル、およびヒドロキシアルキル基より成る群よ
り独立的に選択され；そしてＡはメチル基により置換さ
れていてもよい４個までの炭素原子を有する炭化水素基
である）、および
【０００７】
【化５】 （式中、Ｒ1およびＲ3の少なくとも一方は、(ａ)第三ア
ルコール官能基を有する式
ルコール官能基を有する式
【０００８】
【化６】 （式中、Ｒ4は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
を表わしそしてｎは２〜５の整数を表わす）で示される
分枝状ヒドロキシアルキル基であるか（その場合所望に
より存在してもよい他方のＲ1またはＲ3は水素原子を表
わすかまたはその炭素鎖が２個までの酸素原子により中
断されていてもよいあるいはヒドロキシまたはオキソ基
により置換されていてもよい６個までの炭素原子を有す
る脂肪族炭化水素基Ｒ5を表わす）、または、(ｂ) 式 Ｒ6−ＣＯ−(ＣＨ2)p− （式中Ｒ6はＣ1〜Ｃ６アルキルでありそしてｐは２、３
または４である）で示されるオキソアルキル基であり
（その場合の他方のＲ１またはＲ３基は前記定義どおり
である）、そしてＲ２は１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わす）で示されるキサンチン類が挙げられ
る。
を表わしそしてｎは２〜５の整数を表わす）で示される
分枝状ヒドロキシアルキル基であるか（その場合所望に
より存在してもよい他方のＲ1またはＲ3は水素原子を表
わすかまたはその炭素鎖が２個までの酸素原子により中
断されていてもよいあるいはヒドロキシまたはオキソ基
により置換されていてもよい６個までの炭素原子を有す
る脂肪族炭化水素基Ｒ5を表わす）、または、(ｂ) 式 Ｒ6−ＣＯ−(ＣＨ2)p− （式中Ｒ6はＣ1〜Ｃ６アルキルでありそしてｐは２、３
または４である）で示されるオキソアルキル基であり
（その場合の他方のＲ１またはＲ３基は前記定義どおり
である）、そしてＲ２は１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わす）で示されるキサンチン類が挙げられ
る。
【０００９】式
【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは前記のとおりである）で示
される血管拡張性キサンチン類が好ましい。ペントキシ
フィリン(pentoxifylline)、すなわち式においてＲ1が
ＣＨ3ＣＯ(ＣＨ2)4でありそしてＲ2およびＲ3がメチル
であるキサンチンが特に好ましい。
される血管拡張性キサンチン類が好ましい。ペントキシ
フィリン(pentoxifylline)、すなわち式においてＲ1が
ＣＨ3ＣＯ(ＣＨ2)4でありそしてＲ2およびＲ3がメチル
であるキサンチンが特に好ましい。
【００１０】本発明を実施する上で水溶性医薬が好まし
い。非水溶性医薬はそれらの水溶性誘導体例えば塩基性
および酸性医薬の塩、すなわち、例えば各々アミノまた
はカルボン酸を有する医薬のハロゲン化水素酸塩（臭化
水素酸塩、塩酸塩など）およびアルカリ金属塩（ナトリ
ウム、カリウム塩など）などの形態で用いることができ
る。
い。非水溶性医薬はそれらの水溶性誘導体例えば塩基性
および酸性医薬の塩、すなわち、例えば各々アミノまた
はカルボン酸を有する医薬のハロゲン化水素酸塩（臭化
水素酸塩、塩酸塩など）およびアルカリ金属塩（ナトリ
ウム、カリウム塩など）などの形態で用いることができ
る。
【００１１】適切な結合剤にはポリマー、例えばスター
チ例えば予めゼラチン化された（pregelatinized）スタ
ーチ、セルロース例えばエチルセルロースおよびセルロ
ースアセテート、およびオリゴサッカライド例えばスク
ロース、およびポリビニルピロリドンが包含される。ポ
リビニルピロリドンは好ましい結合剤である。約２８,
０００〜９０,０００の範囲の分子量を有するポリビニ
ルピロリドンが最も好ましいが、約９０,０００の分子
量を有するポリビニルピロリドンが特に好ましい。
チ例えば予めゼラチン化された（pregelatinized）スタ
ーチ、セルロース例えばエチルセルロースおよびセルロ
ースアセテート、およびオリゴサッカライド例えばスク
ロース、およびポリビニルピロリドンが包含される。ポ
リビニルピロリドンは好ましい結合剤である。約２８,
０００〜９０,０００の範囲の分子量を有するポリビニ
ルピロリドンが最も好ましいが、約９０,０００の分子
量を有するポリビニルピロリドンが特に好ましい。
【００１２】適切なコーティングはポリマー、すなわち
合成ポリマー例えばアルキルセルロース例えばメチルセ
ルロース、エチルセルロースなどより成る。エチルセル
ロースが好ましい。
合成ポリマー例えばアルキルセルロース例えばメチルセ
ルロース、エチルセルロースなどより成る。エチルセル
ロースが好ましい。
【００１３】最適には、結合剤およびコーティングのほ
かに、一次可塑剤、二次可塑剤、コーティング処理助剤
および溶媒をマイクロピペットのケーシングに取り込ん
でもよい。好ましい一次および二次可塑剤はそれぞれジ
ブチルセバケートおよびオレイン酸であり、コーティン
グ処理助剤はフュームド・シリカ（fumed silica）であ
り、溶媒は水性アンモニアであるが、これはエチルセル
ロースと共にペンシルバニア州ウエストポイント（West
Point）のBerwind Pharmaceutical ServicesのDivisio
nであるColorconからSureleaseの名称でエチルセルロー
スの水中可塑化分散液として入手できる。結合剤とコー
ティング、特にエチルセルロース、より成るマイクロペ
レットは有用なマイクロペレットを与えるが、可塑剤、
コーティング、処理助剤および溶媒を取り込むのが望ま
しいが、商業的に入手できるSureleaseの成分を取り込
むのが最も望ましい。
かに、一次可塑剤、二次可塑剤、コーティング処理助剤
および溶媒をマイクロピペットのケーシングに取り込ん
でもよい。好ましい一次および二次可塑剤はそれぞれジ
ブチルセバケートおよびオレイン酸であり、コーティン
グ処理助剤はフュームド・シリカ（fumed silica）であ
り、溶媒は水性アンモニアであるが、これはエチルセル
ロースと共にペンシルバニア州ウエストポイント（West
Point）のBerwind Pharmaceutical ServicesのDivisio
nであるColorconからSureleaseの名称でエチルセルロー
スの水中可塑化分散液として入手できる。結合剤とコー
ティング、特にエチルセルロース、より成るマイクロペ
レットは有用なマイクロペレットを与えるが、可塑剤、
コーティング、処理助剤および溶媒を取り込むのが望ま
しいが、商業的に入手できるSureleaseの成分を取り込
むのが最も望ましい。
【００１４】食品物質に添加するためのスプリンクルと
して用いるための容器内マイクロペレットを組成するに
は、ペレットのサイズを約０.４２〜約３.３６ミリメー
トル、好ましくは約０.４２〜約１.１９ミリメートルの
範囲とすべきである。これらの範囲にあるマイクロペレ
ットは食品上に見やすく、のみ込みやすく、また患者が
容易にあけられる容器、例えばカプセル、ブリスターま
たはパケットなどに入れるのが便利である。
して用いるための容器内マイクロペレットを組成するに
は、ペレットのサイズを約０.４２〜約３.３６ミリメー
トル、好ましくは約０.４２〜約１.１９ミリメートルの
範囲とすべきである。これらの範囲にあるマイクロペレ
ットは食品上に見やすく、のみ込みやすく、また患者が
容易にあけられる容器、例えばカプセル、ブリスターま
たはパケットなどに入れるのが便利である。
【００１５】最終のマイクロペレットのサイズは慣用の
ふるい分け技術により規定される。すなわち、例えば、
０.４２〜１.１９ミリメートル、例えば０.５９ミリメ
ートル、のサイズを有するマイクロピペットを得るに
は、順次小さくなる一連のふるいを通して（１.１９ミ
リメートルのふるいから始めて最後には０.４２ミリメ
ートルのふるいを用いる）サンプルを機械的に振盪す
る。所望の最終的マイクロピペットのサイズは適当なふ
るいを用いてコーティングの間で順次ふるい分けを行う
ことによっても得ることができる。後述の如く、マイク
ロペレットからの医薬放出速度は、顆粒に対し順次に適
用されるコーティング層の数だけでなく、被覆されたペ
レットのサイズにも依存する。ペレットのサイズとコー
ティング層の数とを適正に調節することによって医薬放
出速度を制御することができる。
ふるい分け技術により規定される。すなわち、例えば、
０.４２〜１.１９ミリメートル、例えば０.５９ミリメ
ートル、のサイズを有するマイクロピペットを得るに
は、順次小さくなる一連のふるいを通して（１.１９ミ
リメートルのふるいから始めて最後には０.４２ミリメ
ートルのふるいを用いる）サンプルを機械的に振盪す
る。所望の最終的マイクロピペットのサイズは適当なふ
るいを用いてコーティングの間で順次ふるい分けを行う
ことによっても得ることができる。後述の如く、マイク
ロペレットからの医薬放出速度は、顆粒に対し順次に適
用されるコーティング層の数だけでなく、被覆されたペ
レットのサイズにも依存する。ペレットのサイズとコー
ティング層の数とを適正に調節することによって医薬放
出速度を制御することができる。
【００１６】各マイクロペレット中の医薬量は、所要用
量および容器あたりのペレット数により決められる。典
型的には、都合のよいサイズの容器内に所望の用量を得
るための各ペレット中の医薬重量％はペレット重量の約
５２％〜約９２％、好ましくは約７２％である。
量および容器あたりのペレット数により決められる。典
型的には、都合のよいサイズの容器内に所望の用量を得
るための各ペレット中の医薬重量％はペレット重量の約
５２％〜約９２％、好ましくは約７２％である。
【００１７】結合剤のペレットに対する重量％は厳密に
臨界的というわけではないが、各ペレットについて約１
％〜約６％の結合剤を用いるのがペレット安定上望まし
い。約３％という重量％の結合剤が所望の安定性を得る
のに好ましい。
臨界的というわけではないが、各ペレットについて約１
％〜約６％の結合剤を用いるのがペレット安定上望まし
い。約３％という重量％の結合剤が所望の安定性を得る
のに好ましい。
【００１８】マイクロペレットからの医薬放出速度はコ
ーティング層数（およびペレットのサイズ）によって決
まるが、医薬の所望血中レベルを得るための医薬の制御
放出は、マイクロピペット重量に対し全部で約７％〜約
４６％のコーティングを用いることにより得られる。
ーティング層数（およびペレットのサイズ）によって決
まるが、医薬の所望血中レベルを得るための医薬の制御
放出は、マイクロピペット重量に対し全部で約７％〜約
４６％のコーティングを用いることにより得られる。
【００１９】本発明のマイクロペレットは製薬技術にお
いて慣用される操作より成る方法によって組成される。
典型的方法においては、ポリマーの溶液を医薬に噴霧
し、そして顆粒をふるい分けし乾燥しそして被覆し、そ
の乾燥および被覆ステップを少なくとももう一回、ある
いは所望の放出速度を得るのに必要なだけの回数繰り返
す。あるいはまた、大きすぎるふるい分けされた顆粒を
粉砕し、ふるい分けし、そして前述の如く被覆し乾燥す
ることができる。
いて慣用される操作より成る方法によって組成される。
典型的方法においては、ポリマーの溶液を医薬に噴霧
し、そして顆粒をふるい分けし乾燥しそして被覆し、そ
の乾燥および被覆ステップを少なくとももう一回、ある
いは所望の放出速度を得るのに必要なだけの回数繰り返
す。あるいはまた、大きすぎるふるい分けされた顆粒を
粉砕し、ふるい分けし、そして前述の如く被覆し乾燥す
ることができる。
【００２０】本発明によるマイクロペレットの有利な調
製方法は、医薬と結合剤の混合物を顆粒化し、乾燥し、
ふるい分けし、そしてその顆粒を被覆し、そしてその乾
燥、ふるい分けおよび被覆ステップを繰り返しそして所
望により顆粒を粉砕することより成る。
製方法は、医薬と結合剤の混合物を顆粒化し、乾燥し、
ふるい分けし、そしてその顆粒を被覆し、そしてその乾
燥、ふるい分けおよび被覆ステップを繰り返しそして所
望により顆粒を粉砕することより成る。
【００２１】マイクロペレットのもう一つの調製方法は
次のステップより成る： (ａ) 医薬とポリマーの混合物を顆粒化する； (ｂ) ステップ(ａ)の顆粒を乾燥する； (ｃ) ステップ(ｂ)の乾燥顆粒をふるい分けする； (ｄ) ステップ(ｃ)のふるい分け顆粒を集める； (ｅ) ステップ(ｄ)の集めた顆粒を被覆する； (ｆ) ステップ(ｅ)の被覆顆粒を乾燥する； (ｇ) ステップ(ｆ)の被覆顆粒を被覆する； (ｈ) 所望により、ステップ(ｆ)および(ｇ)を繰り返
す。
次のステップより成る： (ａ) 医薬とポリマーの混合物を顆粒化する； (ｂ) ステップ(ａ)の顆粒を乾燥する； (ｃ) ステップ(ｂ)の乾燥顆粒をふるい分けする； (ｄ) ステップ(ｃ)のふるい分け顆粒を集める； (ｅ) ステップ(ｄ)の集めた顆粒を被覆する； (ｆ) ステップ(ｅ)の被覆顆粒を乾燥する； (ｇ) ステップ(ｆ)の被覆顆粒を被覆する； (ｈ) 所望により、ステップ(ｆ)および(ｇ)を繰り返
す。
【００２２】マイクロペレットのもう一つの調製方法は
次のステップより成る： (ａ) 医薬とポリマーの混合物を顆粒化する； (ｂ) ステップ(ａ)の顆粒を乾燥する； (ｃ) ステップ(ｂ)の乾燥顆粒をふるい分けする； (ｄ) ステップ(ｃ)のふるい分け顆粒を集める； (ｅ) ステップ(ｄ)の集めた顆粒を粉砕する； (ｆ) ステップ(ｅ)の粉砕顆粒を集める； (ｇ) ステップ(ｆ)の粉砕顆粒を被覆する； (ｈ) ステップ(ｇ)の被覆顆粒を乾燥する； (ｉ) ステップ(ｈ)の被覆顆粒を再被覆する； (ｊ) 所望により、ステップ(ｈ)および(ｉ)を繰り返
す。
次のステップより成る： (ａ) 医薬とポリマーの混合物を顆粒化する； (ｂ) ステップ(ａ)の顆粒を乾燥する； (ｃ) ステップ(ｂ)の乾燥顆粒をふるい分けする； (ｄ) ステップ(ｃ)のふるい分け顆粒を集める； (ｅ) ステップ(ｄ)の集めた顆粒を粉砕する； (ｆ) ステップ(ｅ)の粉砕顆粒を集める； (ｇ) ステップ(ｆ)の粉砕顆粒を被覆する； (ｈ) ステップ(ｇ)の被覆顆粒を乾燥する； (ｉ) ステップ(ｈ)の被覆顆粒を再被覆する； (ｊ) 所望により、ステップ(ｈ)および(ｉ)を繰り返
す。
【００２３】マイクロペレットのもう一つの調製方法は
次のステップより成る： (ａ) 医薬とポリマーの混合物を顆粒化する； (ｂ) ステップ(ａ)の顆粒を乾燥する； (ｃ) ステップ(ｂ)の乾燥顆粒を粉砕する； (ｄ) ステップ(ｃ)の粉砕顆粒を分離する； (ｅ) ステップ(ｄ)の分離顆粒を被覆する； (ｆ) ステップ(ｅ)の被覆顆粒を乾燥する； (ｇ) ステップ(ｆ)の分離顆粒を再被覆する； (ｈ) 所望により、ステップ(ｆ)および(ｇ)を繰り返
す。
次のステップより成る： (ａ) 医薬とポリマーの混合物を顆粒化する； (ｂ) ステップ(ａ)の顆粒を乾燥する； (ｃ) ステップ(ｂ)の乾燥顆粒を粉砕する； (ｄ) ステップ(ｃ)の粉砕顆粒を分離する； (ｅ) ステップ(ｄ)の分離顆粒を被覆する； (ｆ) ステップ(ｅ)の被覆顆粒を乾燥する； (ｇ) ステップ(ｆ)の分離顆粒を再被覆する； (ｈ) 所望により、ステップ(ｆ)および(ｇ)を繰り返
す。
【００２４】マイクロペレットのもう一つの調製方法は
次のステップより成る： (ａ) 医薬とポリマーの混合物を顆粒化する； (ｂ) ステップ(ａ)の顆粒を乾燥する； (ｃ) ステップ(ｂ)の乾燥顆粒をふるい分けする； (ｄ) ステップ(ｃ)のふるい分け顆粒を集める； (ｅ) ステップ(ｄ)の分離顆粒を被覆する； (ｆ) ステップ(ｅ)の被覆顆粒を乾燥する； (ｇ) ステップ(ｆ)の被覆顆粒を再被覆する； (ｈ) 所望により、ステップ(ｆ)および(ｇ)を繰り返
す。
次のステップより成る： (ａ) 医薬とポリマーの混合物を顆粒化する； (ｂ) ステップ(ａ)の顆粒を乾燥する； (ｃ) ステップ(ｂ)の乾燥顆粒をふるい分けする； (ｄ) ステップ(ｃ)のふるい分け顆粒を集める； (ｅ) ステップ(ｄ)の分離顆粒を被覆する； (ｆ) ステップ(ｅ)の被覆顆粒を乾燥する； (ｇ) ステップ(ｆ)の被覆顆粒を再被覆する； (ｈ) 所望により、ステップ(ｆ)および(ｇ)を繰り返
す。
【００２５】一般に、ポリマー、例えばポリビニルピロ
リドン、好ましくは約２８,０００〜約９０,０００の分
子量、最も好ましくは約９０,０００の分子量、を有す
るポリビニルピロリドンを適当な容器内で溶媒、好まし
くは水、最も好ましくは精製水、と混合しそして溶解ま
たは分散が完了するまで撹拌する。そのポリマー溶液を
医薬、好ましくは次式で示されるキサンチンに噴霧す
る：
リドン、好ましくは約２８,０００〜約９０,０００の分
子量、最も好ましくは約９０,０００の分子量、を有す
るポリビニルピロリドンを適当な容器内で溶媒、好まし
くは水、最も好ましくは精製水、と混合しそして溶解ま
たは分散が完了するまで撹拌する。そのポリマー溶液を
医薬、好ましくは次式で示されるキサンチンに噴霧す
る：
【００２６】
【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは前述のとおりである。最も
好ましくはペントキシフィリン、すなわち、Ｒ1および
Ｒ2が同一かまたは異なり、そして２〜６個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、シクロヘキ
シル、直鎖状または分枝鎖状アルコキシアルキルおよび
ヒドロキシアルキル基より成る群より独立的に選択され
そしてＡがメチル基により置換されていてもよい４個以
下の炭素原子を有する炭化水素基である化合物）、
好ましくはペントキシフィリン、すなわち、Ｒ1および
Ｒ2が同一かまたは異なり、そして２〜６個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、シクロヘキ
シル、直鎖状または分枝鎖状アルコキシアルキルおよび
ヒドロキシアルキル基より成る群より独立的に選択され
そしてＡがメチル基により置換されていてもよい４個以
下の炭素原子を有する炭化水素基である化合物）、
【００２７】
【化９】 （式中、Ｒ1およびＲ3の少なくとも一方は(ａ)第三級ア
ルコール官能基を有する式
ルコール官能基を有する式
【化１０】 （式中、Ｒ4は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
を表わしそしてｎは２〜５の整数を表わす）で示される
分枝状ヒドロキシアルキル基であるか（その場合所望に
より存在してもよい他方のＲ1またはＲ3は水素原子を表
わすかまたはその炭素鎖が２個以下の酸素原子により中
断されていてもよいあるいはヒドロキシまたはオキソ基
により置換されていてもよい６個以下の炭素原子を有す
る脂肪族炭化水素基Ｒ5を表わす）、または、(ｂ)式 Ｒ6−ＣＯ−(ＣＨ2)p− （式中Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そしてｐは２、
３または４である）で示されるオキソアルキルであり
（その場合の他方のＲ1またはＲ3基は前記定義どおりで
ある)、そしてＲ2は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす）、および
を表わしそしてｎは２〜５の整数を表わす）で示される
分枝状ヒドロキシアルキル基であるか（その場合所望に
より存在してもよい他方のＲ1またはＲ3は水素原子を表
わすかまたはその炭素鎖が２個以下の酸素原子により中
断されていてもよいあるいはヒドロキシまたはオキソ基
により置換されていてもよい６個以下の炭素原子を有す
る脂肪族炭化水素基Ｒ5を表わす）、または、(ｂ)式 Ｒ6−ＣＯ−(ＣＨ2)p− （式中Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そしてｐは２、
３または４である）で示されるオキソアルキルであり
（その場合の他方のＲ1またはＲ3基は前記定義どおりで
ある)、そしてＲ2は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす）、および
【００２８】
【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは前述のとおりである）。
【００２９】最も好ましくはペントキシフィリン、すな
わちＲ1がＣＨ3ＣＯ(ＣＨ2)4でありそしてＲ2およびＲ3
がメチルである化合物。それを流動床顆粒化装置（約６
０％〜約７０％の入力空気速度、好ましくは約６０〜約
６５％の空気速度、および約３.０〜約６.０バール、好
ましくは約４〜約５バールの空気圧）において約５０℃
〜約９０℃、好ましくは約７０°〜８０℃の入室温度の
空気により懸濁する。顆粒化は、最も好ましくは、約７
５℃からの入室空気温度、約６２％の空気速度、および
約４.５バールの噴霧化空気圧、約２〜約３リットル／
分の溶液噴霧速度および約５０〜約６０分の顆粒化時間
で、乾燥を伴って行われ、それによって乾燥顆粒が得ら
れる。その乾燥顆粒を順次小さくなる一連のふるいを通
して振盪し、そして所望の放出速度を与える一連のコー
ティング層の数とコンパチブルなマイクロメッシュサイ
ズを有する部分を選別することによりふるい分けする。
約０.４２ミリメートル〜約３.３６ミリメートルのサイ
ズを有する顆粒が好ましく、そして約０.５９ミリメー
トル〜約２.０ミリメートルのサイズを有するものが最
も好ましい。
わちＲ1がＣＨ3ＣＯ(ＣＨ2)4でありそしてＲ2およびＲ3
がメチルである化合物。それを流動床顆粒化装置（約６
０％〜約７０％の入力空気速度、好ましくは約６０〜約
６５％の空気速度、および約３.０〜約６.０バール、好
ましくは約４〜約５バールの空気圧）において約５０℃
〜約９０℃、好ましくは約７０°〜８０℃の入室温度の
空気により懸濁する。顆粒化は、最も好ましくは、約７
５℃からの入室空気温度、約６２％の空気速度、および
約４.５バールの噴霧化空気圧、約２〜約３リットル／
分の溶液噴霧速度および約５０〜約６０分の顆粒化時間
で、乾燥を伴って行われ、それによって乾燥顆粒が得ら
れる。その乾燥顆粒を順次小さくなる一連のふるいを通
して振盪し、そして所望の放出速度を与える一連のコー
ティング層の数とコンパチブルなマイクロメッシュサイ
ズを有する部分を選別することによりふるい分けする。
約０.４２ミリメートル〜約３.３６ミリメートルのサイ
ズを有する顆粒が好ましく、そして約０.５９ミリメー
トル〜約２.０ミリメートルのサイズを有するものが最
も好ましい。
【００３０】乾燥しふるい分けされた顆粒へのコーティ
ングの適用は、最初の顆粒化ステップで用いたのと同様
の条件下に流動床顆粒化装置で、放出遅延剤好ましくは
セルロース、例えばエチルセルロースを溶媒例えば水好
ましくは精製水中の溶液をその乾燥しふるい分けされた
顆粒に噴霧することによって行われる。このコーティン
グ手順の好ましい条件は、(ａ)約５０°〜約８０℃の入
室空気温度、好ましくは約６０°〜約７０℃の空気温
度、(ｂ)約５０〜約７５％、好ましくは約６０〜約６５
％の空気速度、(ｃ)約３〜約６バール、好ましくは約４
〜約５バールの噴霧化、(ｄ)約１〜約４リットル／分の
溶液供給速度、好ましくは約３リットル／分の供給速度
および(ｅ)約４０〜約７０分の顆粒化時間、好ましくは
約５０〜約６０分間の時間であり、乾燥を伴う。乾燥し
た被覆マイクロペレットを、この手順を少なくとももう
１回、あるいは目的とする放出速度が測定されるまで、
繰り返すことにより再被覆しそして乾燥する。
ングの適用は、最初の顆粒化ステップで用いたのと同様
の条件下に流動床顆粒化装置で、放出遅延剤好ましくは
セルロース、例えばエチルセルロースを溶媒例えば水好
ましくは精製水中の溶液をその乾燥しふるい分けされた
顆粒に噴霧することによって行われる。このコーティン
グ手順の好ましい条件は、(ａ)約５０°〜約８０℃の入
室空気温度、好ましくは約６０°〜約７０℃の空気温
度、(ｂ)約５０〜約７５％、好ましくは約６０〜約６５
％の空気速度、(ｃ)約３〜約６バール、好ましくは約４
〜約５バールの噴霧化、(ｄ)約１〜約４リットル／分の
溶液供給速度、好ましくは約３リットル／分の供給速度
および(ｅ)約４０〜約７０分の顆粒化時間、好ましくは
約５０〜約６０分間の時間であり、乾燥を伴う。乾燥し
た被覆マイクロペレットを、この手順を少なくとももう
１回、あるいは目的とする放出速度が測定されるまで、
繰り返すことにより再被覆しそして乾燥する。
【００３１】本発明マイクロペレットの組成における代
替粉砕ステップは、医薬とポリマーの乾燥顆粒を前述の
如くふるい分けしそして大きすぎる顆粒を所望のサイズ
のふるいを通過するまで粉砕・切断しそして分離した顆
粒を被覆ステップに用いることより成る。
替粉砕ステップは、医薬とポリマーの乾燥顆粒を前述の
如くふるい分けしそして大きすぎる顆粒を所望のサイズ
のふるいを通過するまで粉砕・切断しそして分離した顆
粒を被覆ステップに用いることより成る。
【００３２】コーティング層の数は約２〜約２５であ
る。
る。
【００３３】前述の如く調製されたマイクロペレットは
医薬投与用の食品に対するスプリンクルとして用いるこ
とができるが、ポリエチレングリコール、ベンジルアル
コールおよび精製水より成る溶媒中のセルロース、例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロースの付加的コーテ
ィングを用いてもよい。
医薬投与用の食品に対するスプリンクルとして用いるこ
とができるが、ポリエチレングリコール、ベンジルアル
コールおよび精製水より成る溶媒中のセルロース、例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロースの付加的コーテ
ィングを用いてもよい。
【００３４】容易に開放自在の容器内に、医薬、結合剤
および不連続コーティング層数より成る複数のマイクロ
ペレットを収めることにより医薬投与のための制御され
た決定自在な投与量単位が得られる。投与量単位の医薬
を投与するには、容器をあけ、そしてマイクロペレット
を固体または液状の食品物質にふりかける。マイクロペ
レットを食品物質から区別するために、マイクロペレッ
トを見分けがつくように十分大きくしておくべきであ
る。またそれらペレットはのみ込みやすいように十分し
ておくべきである。これらの基準を満たすためには、マ
イクロペレットのサイズを約０.４２〜約３.３６ミリメ
ートルとするのが好ましく、０.５９〜２.０ミリメート
ルとするのが最も好ましい。
および不連続コーティング層数より成る複数のマイクロ
ペレットを収めることにより医薬投与のための制御され
た決定自在な投与量単位が得られる。投与量単位の医薬
を投与するには、容器をあけ、そしてマイクロペレット
を固体または液状の食品物質にふりかける。マイクロペ
レットを食品物質から区別するために、マイクロペレッ
トを見分けがつくように十分大きくしておくべきであ
る。またそれらペレットはのみ込みやすいように十分し
ておくべきである。これらの基準を満たすためには、マ
イクロペレットのサイズを約０.４２〜約３.３６ミリメ
ートルとするのが好ましく、０.５９〜２.０ミリメート
ルとするのが最も好ましい。
【００３５】本発明ペレットの意図された用途に適した
用量を与えるのに必要な医薬の量は、各容器に含まれる
マイクロペレット数に依存する。一容器あたりのマイク
ロペレット数は厳密に臨界的というわけではないが、一
カプセルあたり約２,３００個のマイクロペレットが最
適である。最適数のマイクロペレットの場合、各ペレッ
トは所望用量の約０.４３％を含有する。
用量を与えるのに必要な医薬の量は、各容器に含まれる
マイクロペレット数に依存する。一容器あたりのマイク
ロペレット数は厳密に臨界的というわけではないが、一
カプセルあたり約２,３００個のマイクロペレットが最
適である。最適数のマイクロペレットの場合、各ペレッ
トは所望用量の約０.４３％を含有する。
【００３６】溶解速度の測定 溶解 ：次の条件を用いて６個のサンプルパケットについ
てテストを行う：装置 ：ＵＳＰ（米国局方）Apparatus 2（パドル）条件 ： 溶解媒質：ヘリウムと共に脱気した蒸留水 媒質温度：３７±０.５℃ 媒質容量：９００ml パドル速度：１００rpm サンプリング間隔：顆粒：１、４、８および１２時間標準調製 ：標準（Standard）およびチェック標準（Chec
k Standard）を重複して（in duplicate）調製する。ペ
ントキシフィリンＲＳ（約７５mg）を１００ml容量フラ
スコに正確に秤量しそして水に溶解し水で容量まで希釈
する。その水性溶液（４.０ml）をピペットで２００ml
容量フラスコに入れそして水で容量まで希釈する。ペン
トキシフィリン濃度は約０.０１５mg／mlである。
てテストを行う：装置 ：ＵＳＰ（米国局方）Apparatus 2（パドル）条件 ： 溶解媒質：ヘリウムと共に脱気した蒸留水 媒質温度：３７±０.５℃ 媒質容量：９００ml パドル速度：１００rpm サンプリング間隔：顆粒：１、４、８および１２時間標準調製 ：標準（Standard）およびチェック標準（Chec
k Standard）を重複して（in duplicate）調製する。ペ
ントキシフィリンＲＳ（約７５mg）を１００ml容量フラ
スコに正確に秤量しそして水に溶解し水で容量まで希釈
する。その水性溶液（４.０ml）をピペットで２００ml
容量フラスコに入れそして水で容量まで希釈する。ペン
トキシフィリン濃度は約０.０１５mg／mlである。
【００３７】サンプル調製：一つのパケットの内容物を
六個の溶解容器のうちの一つになるべく速やかに移す
（すなわち一つの溶解容器あたり一つのパケット）。パ
ケットに付着している可能性のあるすべてのビードをス
パーテルまたはブラシを用いて移す。
六個の溶解容器のうちの一つになるべく速やかに移す
（すなわち一つの溶解容器あたり一つのパケット）。パ
ケットに付着している可能性のあるすべてのビードをス
パーテルまたはブラシを用いて移す。
【００３８】手順： 白色顆粒：アリコート（１０.０ml）を示された時点で
溶解媒質から取り出しそして濾過または遠心分離する。
その澄明溶液(５.０ml)をピペットで１００ml容量フラ
スコに入れそして水で容量まで希釈する。
溶解媒質から取り出しそして濾過または遠心分離する。
その澄明溶液(５.０ml)をピペットで１００ml容量フラ
スコに入れそして水で容量まで希釈する。
【００３９】あるいはまた、ＳＭＩ−自動化希釈装置を
用いそして澄明溶液（５００μl）を９,５００μlの水
で希釈する。
用いそして澄明溶液（５００μl）を９,５００μlの水
で希釈する。
【００４０】橙色顆粒：アリコート（１０.０ml）を示
された時点で溶解媒質から取り出しそして濾過または遠
心分離する。その澄明溶液(８.０ml)をピペットで５０
０ml容量フラスコに入れそして水で容量まで希釈する
（サンプル溶液）。
された時点で溶解媒質から取り出しそして濾過または遠
心分離する。その澄明溶液(８.０ml)をピペットで５０
０ml容量フラスコに入れそして水で容量まで希釈する
（サンプル溶液）。
【００４１】あるいはまたＳＭＩ−自動化希釈装置を用
いそして溶液を２倍希釈する： ｉ. 澄明溶液（５００μl）を９,５００μlの水で希釈
する；または ii. この溶液（３,３００μl）を６,６６７μlの水で
希釈する（サンプル溶液）。
いそして溶液を２倍希釈する： ｉ. 澄明溶液（５００μl）を９,５００μlの水で希釈
する；または ii. この溶液（３,３００μl）を６,６６７μlの水で
希釈する（サンプル溶液）。
【００４２】測定：適当な分光光度計を用い、そして水
でブランクとして用いて、サンプルおよび標準溶液の吸
光度を１cmセル内で２７４nmにて測定する。
でブランクとして用いて、サンプルおよび標準溶液の吸
光度を１cmセル内で２７４nmにて測定する。
【００４３】％標準チェックは次式によって計算され
る：
る：
【数１】 （式中、AstdおよびAchstdはそれぞれ標準およびチェッ
ク標準の吸光度に等しい。WstdおよびWchstdはそれぞれ
標準およびチェック標準の重量に等しい）。
ク標準の吸光度に等しい。WstdおよびWchstdはそれぞれ
標準およびチェック標準の重量に等しい）。
【００４４】％チェック標準は１００.０±２.０に等し
く、あるいは第三標準を同様に調製しそして分析して既
に調製された標準のうちのいずれが許容し得たものかを
判定する。
く、あるいは第三標準を同様に調製しそして分析して既
に調製された標準のうちのいずれが許容し得たものかを
判定する。
【００４５】計算： ａ） コンピューター計算：イン・ハウス（in-house）
溶解プログラム（W.P.Rogers バージョン ８４.２）を
用いたThe Apple IIE パソコンを用いる。
溶解プログラム（W.P.Rogers バージョン ８４.２）を
用いたThe Apple IIE パソコンを用いる。
【００４６】ｂ） マニュアル計算： １時間サンプルの顆粒：
【数２】 （式中、AsplおよびAstdはそれぞれサンプルおよび標準
の吸光度であり；Cstdは標準の濃度であり；Ｄは希釈フ
ァクターであり；Ｖは溶解媒質の量であり；そしてＬは
ラベルクレーム（label claim）である）。
の吸光度であり；Cstdは標準の濃度であり；Ｄは希釈フ
ァクターであり；Ｖは溶解媒質の量であり；そしてＬは
ラベルクレーム（label claim）である）。
【００４７】溶解測定用マイクロペレットは下記の如く
調製する。溶解速度測定用マイクロペレットの調製 ポリビニルピロリドンと精製水の懸濁液（約２.５〜４.
０％ポリビニルピロリドン固形分）を空気懸濁式コータ
ー・ドライヤーにおいてペントキシフィリンに噴霧す
る。顆粒を乾燥しそしてふるい分けする。０.４２〜１.
１９ミリメートルのサイズを有する粒子を集める。１.
１９ミリメートルより大きいものを粉砕し（０.８mm）
そしてふるい分けし、再び０.４２〜１.１９ミリメート
ル粒子を集める。これらの粒子をSurelease（精製水中
にエチルセルロース（１５％固形分）を含む混合物）で
被覆しそして周囲温度で乾燥する。それら乾燥粒子をSu
releaseで再被覆しそして乾燥する。第一および第二コ
ーティングについて１時間および４時間目に測定した溶
解率（％）をSurelease量（％固体分）の関数として表
１に示す。
調製する。溶解速度測定用マイクロペレットの調製 ポリビニルピロリドンと精製水の懸濁液（約２.５〜４.
０％ポリビニルピロリドン固形分）を空気懸濁式コータ
ー・ドライヤーにおいてペントキシフィリンに噴霧す
る。顆粒を乾燥しそしてふるい分けする。０.４２〜１.
１９ミリメートルのサイズを有する粒子を集める。１.
１９ミリメートルより大きいものを粉砕し（０.８mm）
そしてふるい分けし、再び０.４２〜１.１９ミリメート
ル粒子を集める。これらの粒子をSurelease（精製水中
にエチルセルロース（１５％固形分）を含む混合物）で
被覆しそして周囲温度で乾燥する。それら乾燥粒子をSu
releaseで再被覆しそして乾燥する。第一および第二コ
ーティングについて１時間および４時間目に測定した溶
解率（％）をSurelease量（％固体分）の関数として表
１に示す。
【００４８】
【表１】
【００４９】さらに、Sureleaseをそれぞれ５％、１０
％、１５％、２０％および２７.５％の５回、および２
２.５％および２７.５％の２回、全量で２７.５％固形
分となるよう適用して医薬のペントキシフィリン溶解率
（％）をいくつかの時間間隔（単位：時間）をおいて測
定した。いくつかの時間間隔における溶解率（％）を表
２に示す。
％、１５％、２０％および２７.５％の５回、および２
２.５％および２７.５％の２回、全量で２７.５％固形
分となるよう適用して医薬のペントキシフィリン溶解率
（％）をいくつかの時間間隔（単位：時間）をおいて測
定した。いくつかの時間間隔における溶解率（％）を表
２に示す。
【００５０】
【表２】
【００５１】表１および表２に示された結果は、顆粒被
覆に用いる不連続コーティング数と（固形分としての）
コーティング量との間の関係をはっきり示している。す
なわち、顆粒を二つの別個のステップで、１５％および
２.５％固形分を用いて被覆して１７.５％Surelease固
形分で被覆された顆粒としまた２２.５％および５％固
形分を用いて被覆して２７.５％固形分で被覆された顆
粒とした場合に、１時間目の溶解率は２４.２％および
２５.７％となって実験誤差の範囲内で同一である。さ
らに、２.５％Surelease固形分を１５％の初期コーティ
ングを有する顆粒に適用すると、５.０％Surelease固形
分を２２.５％Surelease固形分で初期被覆された顆粒に
適用した場合とほぼ同じ溶解率低下を来たす（すなわち
それぞれ１時間目および４時間目で５％と９％、および
７％と１０％の低下を来たす）。
覆に用いる不連続コーティング数と（固形分としての）
コーティング量との間の関係をはっきり示している。す
なわち、顆粒を二つの別個のステップで、１５％および
２.５％固形分を用いて被覆して１７.５％Surelease固
形分で被覆された顆粒としまた２２.５％および５％固
形分を用いて被覆して２７.５％固形分で被覆された顆
粒とした場合に、１時間目の溶解率は２４.２％および
２５.７％となって実験誤差の範囲内で同一である。さ
らに、２.５％Surelease固形分を１５％の初期コーティ
ングを有する顆粒に適用すると、５.０％Surelease固形
分を２２.５％Surelease固形分で初期被覆された顆粒に
適用した場合とほぼ同じ溶解率低下を来たす（すなわち
それぞれ１時間目および４時間目で５％と９％、および
７％と１０％の低下を来たす）。
【００５２】さらに、表２に示された結果は、医薬の溶
解率がコーティング総量からは独立しており、その代り
に適用された個別コーティング層の数の関数であること
を示している。すなわち、医薬の溶解率は、ある固形分
総量についてコーティングを５層または２層として適用
するとすべての時間間隔において著しく異なり、そして
多重層を適用すると溶解は相当に遅くなる。
解率がコーティング総量からは独立しており、その代り
に適用された個別コーティング層の数の関数であること
を示している。すなわち、医薬の溶解率は、ある固形分
総量についてコーティングを５層または２層として適用
するとすべての時間間隔において著しく異なり、そして
多重層を適用すると溶解は相当に遅くなる。
【００５３】実施例 ペントキシフィリンマイクロペレットの調製 ポリビニルピロリドン(Povidone，USP)(６.１８kg)およ
び精製水(８２.１kg）を２５℃で６０分間混合する。ペ
ントキシフィリン（２００kg）を流動床顆粒化装置に仕
込み、そして７０℃の入室空気、６０〜６５％、４バー
ルでの噴霧化、および３０.０〜３１.５℃の排出空気と
して懸濁する。前記ポリビニルピロリドン溶液を、７０
℃の入室空気温度、６５％の空気速度、４バールでの噴
霧化、４１℃の排出空気、１.３リットル／分の溶液供
給速度、６０分の顆粒化時間および６０秒（噴霧）−１
５秒（振盪）サイクルとして、前記流動床顆粒化装置内
に噴霧する。
び精製水(８２.１kg）を２５℃で６０分間混合する。ペ
ントキシフィリン（２００kg）を流動床顆粒化装置に仕
込み、そして７０℃の入室空気、６０〜６５％、４バー
ルでの噴霧化、および３０.０〜３１.５℃の排出空気と
して懸濁する。前記ポリビニルピロリドン溶液を、７０
℃の入室空気温度、６５％の空気速度、４バールでの噴
霧化、４１℃の排出空気、１.３リットル／分の溶液供
給速度、６０分の顆粒化時間および６０秒（噴霧）−１
５秒（振盪）サイクルとして、前記流動床顆粒化装置内
に噴霧する。
【００５４】顆粒化物を集めそしてSweco、Model LS-18
533シフター(sifter)を通してふるい分けする。０.４２
〜１.１９ミリメートルカット(cut)を集め、そして大き
すぎる顆粒を粉砕しそしてGlatt Quick Sieveでふるい
分けし、０.４２〜１.１９ミリメートルカットを集める
と５１.４kgの微粉体(fines)を有する１２５.１kgの顆
粒が得られる。
533シフター(sifter)を通してふるい分けする。０.４２
〜１.１９ミリメートルカット(cut)を集め、そして大き
すぎる顆粒を粉砕しそしてGlatt Quick Sieveでふるい
分けし、０.４２〜１.１９ミリメートルカットを集める
と５１.４kgの微粉体(fines)を有する１２５.１kgの顆
粒が得られる。
【００５５】０.４２〜１.１９ミリメートル顆粒を流動
床顆粒化装置に仕込み、そして室温で少なくとも１５分
間混合した２５％Surelease（１８３kg）と精製水（Ｕ
ＳＰ）の均一懸濁液を用いて、７０℃の入室空気温度、
６８％の空気速度、４バールの噴霧化空気、４０℃の排
出空気温度、１.３リットル／分の溶液供給速度および
８時間の総顆粒化時間で噴霧して１００リットルの五ス
トップに１５４.１８kgの被覆マイクロペレットを得
る。
床顆粒化装置に仕込み、そして室温で少なくとも１５分
間混合した２５％Surelease（１８３kg）と精製水（Ｕ
ＳＰ）の均一懸濁液を用いて、７０℃の入室空気温度、
６８％の空気速度、４バールの噴霧化空気、４０℃の排
出空気温度、１.３リットル／分の溶液供給速度および
８時間の総顆粒化時間で噴霧して１００リットルの五ス
トップに１５４.１８kgの被覆マイクロペレットを得
る。
【００５６】ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ty
pe E-5)(３.７２７kg）、ポリエチレングリコール（６
０００〜８０００）ＮＦ（０.２０７kg）、ベンジルア
ルコールＮＦ（０.４６６kg）および精製水（ＵＳＰ）
(３５.５８７kg）の溶液を流動床顆粒化装置内の被覆顆
粒に、７０℃の入室空気温度、６５％の空気速度、４バ
ールの噴霧化空気、４０℃の排出空気温度、１.３リッ
トル／分の溶液供給速度で噴霧して１５４.４１３kgの
被覆されシールされたマイクロペレットを得る。
pe E-5)(３.７２７kg）、ポリエチレングリコール（６
０００〜８０００）ＮＦ（０.２０７kg）、ベンジルア
ルコールＮＦ（０.４６６kg）および精製水（ＵＳＰ）
(３５.５８７kg）の溶液を流動床顆粒化装置内の被覆顆
粒に、７０℃の入室空気温度、６５％の空気速度、４バ
ールの噴霧化空気、４０℃の排出空気温度、１.３リッ
トル／分の溶液供給速度で噴霧して１５４.４１３kgの
被覆されシールされたマイクロペレットを得る。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年９月１０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】式
【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは前記のとおりである）で示
される血管拡張性キサンチン類が好ましい。またペント
キシフィリン(pentoxifylline)、すなわち上掲の式にお
いてＲ1がＣＨ3ＣＯ(ＣＨ2)4でありそしてＲ 2およびＲ3
がメチルであるキサンチンが特に好ましい。
される血管拡張性キサンチン類が好ましい。またペント
キシフィリン(pentoxifylline)、すなわち上掲の式にお
いてＲ1がＣＨ3ＣＯ(ＣＨ2)4でありそしてＲ 2およびＲ3
がメチルであるキサンチンが特に好ましい。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】最適には、結合剤およびコーティングのほ
かに、一次可塑剤、二次可塑剤、コーティング処理助剤
および溶媒をマイクロピペットのケーシングに取り込ん
でもよい。好ましい一次および二次可塑剤はそれぞれジ
ブチルセバケートおよびオレイン酸であり、コーティン
グ処理助剤はフュームド・シリカ（fumed silica）であ
り、溶媒は水性アンモニアであるが、これはエチルセル
ロースと共にペンシルバニア州ウエストポイント（West
Point）のBerwind Pharmaceutical ServicesのDivisio
nであるColorconからSureleaseの名称でエチルセルロー
スの水中可塑化分散液として入手できる。結合剤とコー
ティング、特にエチルセルロース、より成るマイクロペ
レットは有用なマイクロペレットを与えるが、可塑剤、
コーティング処理助剤および溶媒を取り込むのが望まし
いが、商業的に入手できるSureleaseの成分を取り込む
のが最も望ましい。
かに、一次可塑剤、二次可塑剤、コーティング処理助剤
および溶媒をマイクロピペットのケーシングに取り込ん
でもよい。好ましい一次および二次可塑剤はそれぞれジ
ブチルセバケートおよびオレイン酸であり、コーティン
グ処理助剤はフュームド・シリカ（fumed silica）であ
り、溶媒は水性アンモニアであるが、これはエチルセル
ロースと共にペンシルバニア州ウエストポイント（West
Point）のBerwind Pharmaceutical ServicesのDivisio
nであるColorconからSureleaseの名称でエチルセルロー
スの水中可塑化分散液として入手できる。結合剤とコー
ティング、特にエチルセルロース、より成るマイクロペ
レットは有用なマイクロペレットを与えるが、可塑剤、
コーティング処理助剤および溶媒を取り込むのが望まし
いが、商業的に入手できるSureleaseの成分を取り込む
のが最も望ましい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】
【化８】 （式中、Ｒ 1およびＲ 2は同一かまたは異なり、そして２
〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基、シクロヘキシル、直鎖状または分枝鎖状アルコキ
シアルキルおよびヒドロキシアルキル基より成る群より
独立的に選択されそしてＡがメチル基により置換されて
いてもよい４個以下の炭素原子を有する炭化水素基であ
る化合物）、
〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基、シクロヘキシル、直鎖状または分枝鎖状アルコキ
シアルキルおよびヒドロキシアルキル基より成る群より
独立的に選択されそしてＡがメチル基により置換されて
いてもよい４個以下の炭素原子を有する炭化水素基であ
る化合物）、
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】
【化９】 （式中、Ｒ1およびＲ3の少なくとも一方は(ａ)第三級ア
ルコール官能基を有する式
ルコール官能基を有する式
【化１０】 （式中、Ｒ4は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
を表わしそしてｎは２〜５の整数を表わす）で示される
分枝状ヒドロキシアルキル基であるか（その場合所望に
より存在してもよい他方のＲ1またはＲ3は水素原子を表
わすかまたはその炭素鎖が２個以下の酸素原子により中
断されていてもよいあるいはヒドロキシまたはオキソ基
により置換されていてもよい６個以下の炭素原子を有す
る脂肪族炭化水素基Ｒ5を表わす）、または、(ｂ)式 Ｒ6−ＣＯ−(ＣＨ2)p− （式中Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そしてｐは２、
３または４である）で示されるオキソアルキルであり
（その場合の他方のＲ1またはＲ3基は前記定義どおりで
ある)、そしてＲ2は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす）。
を表わしそしてｎは２〜５の整数を表わす）で示される
分枝状ヒドロキシアルキル基であるか（その場合所望に
より存在してもよい他方のＲ1またはＲ3は水素原子を表
わすかまたはその炭素鎖が２個以下の酸素原子により中
断されていてもよいあるいはヒドロキシまたはオキソ基
により置換されていてもよい６個以下の炭素原子を有す
る脂肪族炭化水素基Ｒ5を表わす）、または、(ｂ)式 Ｒ6−ＣＯ−(ＣＨ2)p− （式中Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そしてｐは２、
３または４である）で示されるオキソアルキルであり
（その場合の他方のＲ1またはＲ3基は前記定義どおりで
ある)、そしてＲ2は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】削除
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３０】乾燥しふるい分けされた顆粒へのコーティ
ングの適用は、最初の顆粒化ステップで用いたのと同様
の条件下に流動床顆粒化装置で、放出遅延剤好ましくは
セルロース、例えばエチルセルロースを溶媒例えば水好
ましくは精製水中の溶液をその乾燥しふるい分けされた
顆粒に噴霧することによって行われる。このコーティン
グ手順の好ましい条件は、(ａ)約５０°〜約８０℃の入
室空気温度、好ましくは約６０°〜約７０℃の空気温
度、(ｂ)約５０〜約７５％、好ましくは約６０〜約６５
％の空気速度、(ｃ)約３〜約６バール、好ましくは約４
〜約５バールの噴霧化空気圧力、(ｄ)約１〜約４リット
ル／分の溶液供給速度、好ましくは約３リットル／分の
供給速度および(ｅ)約４０〜約７０分の顆粒化時間、好
ましくは約５０〜約６０分間の時間であり、乾燥を伴
う。乾燥した被覆マイクロペレットを、この手順を少な
くとももう１回、あるいは目的とする放出速度が測定さ
れるまで、繰り返すことにより再被覆しそして乾燥す
る。
ングの適用は、最初の顆粒化ステップで用いたのと同様
の条件下に流動床顆粒化装置で、放出遅延剤好ましくは
セルロース、例えばエチルセルロースを溶媒例えば水好
ましくは精製水中の溶液をその乾燥しふるい分けされた
顆粒に噴霧することによって行われる。このコーティン
グ手順の好ましい条件は、(ａ)約５０°〜約８０℃の入
室空気温度、好ましくは約６０°〜約７０℃の空気温
度、(ｂ)約５０〜約７５％、好ましくは約６０〜約６５
％の空気速度、(ｃ)約３〜約６バール、好ましくは約４
〜約５バールの噴霧化空気圧力、(ｄ)約１〜約４リット
ル／分の溶液供給速度、好ましくは約３リットル／分の
供給速度および(ｅ)約４０〜約７０分の顆粒化時間、好
ましくは約５０〜約６０分間の時間であり、乾燥を伴
う。乾燥した被覆マイクロペレットを、この手順を少な
くとももう１回、あるいは目的とする放出速度が測定さ
れるまで、繰り返すことにより再被覆しそして乾燥す
る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５３】実施例 ペントキシフィリンマイクロペレットの調製 ポリビニルピロリドン(Povidone，USP)(６.１８kg)およ
び精製水(８２.１kg）を２５℃で６０分間混合する。ペ
ントキシフィリン（２００kg）を流動床顆粒化装置に仕
込み、そして７０℃の入室空気、６０〜６５％の空気速
度、４バールの噴霧化空気圧力、および３０.０〜３１.
５℃の排出空気として懸濁する。前記ポリビニルピロリ
ドン溶液を、７０℃の入室空気温度、６５％の空気速
度、４バールの噴霧化空気圧力、４１℃の排出空気、
１.３リットル／分の溶液供給速度、６０分の顆粒化時
間および６０秒（噴霧）−１５秒（振盪）サイクルとし
て、前記流動床顆粒化装置内に噴霧する。
び精製水(８２.１kg）を２５℃で６０分間混合する。ペ
ントキシフィリン（２００kg）を流動床顆粒化装置に仕
込み、そして７０℃の入室空気、６０〜６５％の空気速
度、４バールの噴霧化空気圧力、および３０.０〜３１.
５℃の排出空気として懸濁する。前記ポリビニルピロリ
ドン溶液を、７０℃の入室空気温度、６５％の空気速
度、４バールの噴霧化空気圧力、４１℃の排出空気、
１.３リットル／分の溶液供給速度、６０分の顆粒化時
間および６０秒（噴霧）−１５秒（振盪）サイクルとし
て、前記流動床顆粒化装置内に噴霧する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５５】０.４２〜１.１９ミリメートル顆粒を流動
床顆粒化装置に仕込み、そして室温で少なくとも１５分
間混合した２５％Surelease（１８３kg）と精製水（Ｕ
ＳＰ）の均一懸濁液を用いて、７０℃の入室空気温度、
６８％の空気速度、４バールの噴霧化空気圧力、４０℃
の排出空気温度、１.３リットル／分の溶液供給速度お
よび８時間の総顆粒化時間で噴霧して１００リットルの
五ストップに１５４.１８kgの被覆マイクロペレットを
得る。
床顆粒化装置に仕込み、そして室温で少なくとも１５分
間混合した２５％Surelease（１８３kg）と精製水（Ｕ
ＳＰ）の均一懸濁液を用いて、７０℃の入室空気温度、
６８％の空気速度、４バールの噴霧化空気圧力、４０℃
の排出空気温度、１.３リットル／分の溶液供給速度お
よび８時間の総顆粒化時間で噴霧して１００リットルの
五ストップに１５４.１８kgの被覆マイクロペレットを
得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/36 Ｂ 7433−4Ｃ 47/38 Ｂ 7433−4Ｃ (72)発明者 ノーマン・ヘンダーソン アメリカ合衆国ニユージヤージー州07934. グラツドストーン．ペイトリオトロード６ (72)発明者 アラン・ウツド アメリカ合衆国ニユージヤージー州08873. サマセツト．ノリツジプレイス９
Claims (10)
- 【請求項１】 医薬、結合剤および多数の不連続コーテ
ィング層より成るマイクロペレット。 - 【請求項２】 医薬が水溶性医薬である請求項１記載の
マイクロペレット。 - 【請求項３】 水溶性医薬が式 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は同一かまたは異なり、そして２
〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基、シクロヘキシル、直鎖状または分枝鎖状アルコキ
シアルキルおよびヒドロキシアルキル基より成る群より
独立的に選択され、そしてＡはメチル基により置換され
ていてもよい４個までの炭素原子を有する炭化水素基で
ある）、および 【化２】 （式中、Ｒ1およびＲ3の少なくとも一方は、(ａ)第三ア
ルコール官能基を有する式 【化３】 （式中、Ｒ4は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
を表わしそしてｎは２〜５の整数を表わす）で示される
分枝状ヒドロキシアルキル基であるか（その場合所望に
より存在してもよい他方のＲ1またはＲ3は水素原子を表
わすかまたはその炭素鎖が２個までの酸素原子により中
断されていてもよいあるいはヒドロキシまたはオキソ基
により置換されていてもよい６個までの炭素原子を有す
る脂肪族炭化水素基Ｒ5を表わす）、または、(ｂ) 式 Ｒ6−ＣＯ−(ＣＨ2)p− （式中Ｒ６はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そしてｐは２、
３または４である）で示されるオキソアルキル基であり
（その場合の他方のＲ１またはＲ３は前記定義どおりで
ある）、そしてＲ２は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わす）で示される化合物である請求項１また
は２記載のマイクロペレット。 - 【請求項４】 化合物がペントキシフィリンである請求
項３記載のマイクロペレット。 - 【請求項５】 結合剤がポリビニルピロリドン、スター
チ、セルロースおよびオリゴサッカライドより成る群よ
り選択されるポリマーである請求項１〜４のいずれかに
記載のマイクロペレット。 - 【請求項６】 不連続コーティング層数が約２〜約２５
である請求項１〜５のいずれかに記載のマイクロペレッ
ト。 - 【請求項７】 約０.４２ミリメートル〜約３.３６ミリ
メートルのペレットサイズを有する請求項１〜６のいず
れかに記載のマイクロペレット。 - 【請求項８】 医薬の重量がマイクロペレットの重量の
約５２％〜約９２％である請求項１〜７のいずれかに記
載のマイクロペレット。 - 【請求項９】 請求項１〜８のいずれかに記載の複数の
マイクロペレットを含む開放自在容器より成り、該カプ
セル内マイクロペレットが投与量単位を構成して成る放
出が制御され決定自在な用量組成物。 - 【請求項１０】 医薬と結合剤の混合物を顆粒化し、そ
の顆粒をふるい分けしそして被覆するステップ、そして
顆粒を乾燥し、ふるい分けし、そして被覆し、そして所
望により顆粒を粉砕するステップを繰り返すことから成
る請求項１〜９のいずれかに記載のマイクロペレットの
製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71247991A | 1991-06-10 | 1991-06-10 | |
| US712479 | 1991-06-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194233A true JPH05194233A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=24862280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14927492A Pending JPH05194233A (ja) | 1991-06-10 | 1992-06-09 | マイクロペレットおよびそれらの製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0518263A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05194233A (ja) |
| IE (1) | IE921864A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08143450A (ja) * | 1994-11-14 | 1996-06-04 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 徐放化製剤 |
| JP2007517050A (ja) * | 2003-12-31 | 2007-06-28 | アクタビス グループ フルータフェーラグ | アトモキセチン製剤 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9306852D0 (en) * | 1993-04-01 | 1993-05-26 | Ciba Geigy Ag | Multiply-coated particles |
| US5532003A (en) * | 1994-01-18 | 1996-07-02 | Alza Corporation | Pentoxifylline therapy |
| CN1212837C (zh) * | 2003-07-02 | 2005-08-03 | 南京天泽医药科技开发有限公司 | 雷尼替丁微丸制剂 |
| US7387793B2 (en) | 2003-11-14 | 2008-06-17 | Eurand, Inc. | Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants |
| CN109288802A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-02-01 | 安徽鼎旺医药有限公司 | 一种球形泛昔洛韦缓释胶囊的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3400185A (en) * | 1965-04-08 | 1968-09-03 | Bristol Myers Co | Agglomeration of smaller pharmaceutical particles into larger microspherules and enteic-coating thereof |
| IL100536A (en) * | 1986-12-31 | 1994-05-30 | Hoechst Roussel Pharma | Pharmaceutical preparations containing a history of xanthine Stopping an immune response and relieving adverse conditions resulting from intracellular intervention in an immune response |
-
1992
- 1992-06-09 JP JP14927492A patent/JPH05194233A/ja active Pending
- 1992-06-09 EP EP92109699A patent/EP0518263A1/en not_active Withdrawn
- 1992-07-01 IE IE921864A patent/IE921864A1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08143450A (ja) * | 1994-11-14 | 1996-06-04 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 徐放化製剤 |
| JP2007517050A (ja) * | 2003-12-31 | 2007-06-28 | アクタビス グループ フルータフェーラグ | アトモキセチン製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0518263A1 (en) | 1992-12-16 |
| IE921864A1 (en) | 1992-12-16 |
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