JPH02235870A

JPH02235870A - ピリミジン誘導体類

Info

Publication number: JPH02235870A
Application number: JP2026223A
Authority: JP
Inventors: Kevin Robert Lawson; ケビン・ロバート・ローソン; Vincent Avery Biggin; ビンセント・アベリー・ビギン
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1989-02-07
Filing date: 1990-02-07
Publication date: 1990-09-18
Also published as: GB8902688D0; EP0382368A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の技術分野〕本発明は、ビリミジン誘導体類、ピリミジン誘導体類を
製造する方法及び特にピリミジン系植物生長調整剤を製
造するための中間体として適したビリミジン誘導体類を
製造する方法に関する。

〔従来の技術〕

現在出願継続中のヨーロッパ特許出願第８８３０６７６
８．８号に、植物生長調整剤として有用な、一般式（ａ
）（ａ）〔式中、Ｙ′　は必要に応じて置換されたシクロプロピ
ルもしくは必要に応じて置換されたｌ−メチルシク口プ
ロビルであるか又は基ＣＨ２Ｘ’ Ｃ（但し、Ｒ′８は水素又はメチルであり、及びＸ′は水
素又はハロゲンである）であり、Ｒ／ｌ　は特に基 −　　Ｃ　　＠　　Ｃ　　−　　Ａ’ （但し、Ａ′は必要に応じて置換されたフエニル基であ
る）、及びＲ″は水素、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基、３〜４個の炭素原子を有するアルケニル基又
は３〜４個の炭素原子を有するアルキニル基である〕を
有するビリミジン誘導体類及びこれの立体異性体及びＲ
′ｚが水素である式（ａ）の化合物の農業化学的に許容
しうる塩、エステル及び金属錯体が開示されている。

現在出願継続中の米国特許出願第８８１４０２６．　４
号に、植物生長調整剤として有用な、一般式（ｂ）ＯＲ
・２ ■ ｙ’　−　ｃ　−　Ｒ”　　　　　（ｂ）〔式中、Ｙ”
は式（但し、同一でもまた異なってもよいＲ″３　、Ｒ″４
及びＲ″Ｉ１はそれぞれ水素又は必要に応じて置換され
たアルキル基であり但し、（ａ）　Ｒ″３、Ｒ′４及び
Ｒ″Ｓの１つだけが水素であり、（ｂｌ　ｒｌ”　’、
Ｒ”　’　及ヒＲ”　’　（ｔ同時に全てメチル又はハ
ロメチルであることはなく、及び（Ｃ）基ＹＬＩは合計
４〜ｌＯ個のアルキル炭素原子を有する）の必要に応じ
て置換されたアルキル基であり、Ｒ″’は特に基 −ＣｍＣ−Ａ″ （但し、Ａ”は必要に応じて置換されたフエニル基であ
る）であり、及びＲ″′は水素、１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基、３〜４個の炭素原子を有するアルケ
ニル基又は３〜４個の炭素原子を有するアルキニル基で
ある〕を有するピリミジン誘導体類及びこれの立体異性
体及びＲ／／２．水素である式（ｂＪの化合物の農業化
学的に許容しうる塩、エステル及び金属錯体が開示され
ている。

上記両出願明細書は、ビリミジン誘導体類は、一般式（
ｅ）ゞ＼ク９（式中Ｙは前記の如くである）の中間体を適切な金属、例えばリチウム、マグネシウム
、チタン又はジルコニウムと結合した有機基ＲＩに基づ
く有機金属化合物と反応させる方法によって製造するこ
とができ、そしてＲｌはヨーロッパ特許出願第８８３０
６７６８．　８号の場合のＲ／’ｌ及び英国特許出願第
８８１４０２６．　４号の場合のＲ″１に対応すると開
示している。

〔発明が解決しようとする課題〕

上記方法は上記式（ａ）及び（ｂ）の誘導体のようなフ
エニルピリミジン誘導体を製造するのに一般に適してい
るが、フェニルアルヶン基がある種の基、特に電子求引
基によってフェニル環において置換されている場合に、
収率が劣る。さらに、．フェニル環Ａ　（Ｒ，が−ＣＥ
ｉｌｉＣ−Ａである）に異なる置換基を有する一連の化
合物を製造したい場合、対応する一連の有機金属化合物
Ｒ　’　Ｍを製造することが必要である。

本発明の目的は、フエニル環（Ａ）に存在する置換基が
異なる一般式（ａ）及び（ｂ）の化合物のような化合物
を簡単に１工程で製造するための共通の中間体を提供す
ることにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によれば、式（【）（式中、Ｙは有機基であり、及びＲｔは水素、１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基、３〜４個の炭素原子を
有するアルケニル基又は２〜４個の炭素原子を有するア
ルキルカルボン酸のもしくはアリールカルポン酸のアシ
レートである）のビリミジン誘導体及びその立体異性体
が提供される。

本発明の化合物は１つ以上の不整中心を有している。そ
の様な化合物はラセミ混合物の形で一般に得られる。し
かし、当業界で知られた方法に．よってこれら及び他の
混合物を個々の異性体に分離することができる。本発明
は、その様な異性体も包含する。

Ｙは必要に応じて置換されたシクロプロピルもしくは必
要に応じて置換された１−メチルシク口プロビルである
のが好ましく、又は式（ＩＩ）ＣＨ２ｘ『ＣＩ４３−　Ｃ　−　　　　　　　　（Ｈ）盲Ｒ３（式中、Ｒ３は水素又はメチルであり、及びＸは水素又
はハロゲンである）の基である。

Ｙが必要に応じて置換されたシクロプロピル又は必要に
応じて置換されたｌ−メチルシクロブロピルである場合
に基Ｙに存在しうる任意の置換基には、低級アルキル（
例えばＣ　Ｉ−　Ｃ　４アルキル）及びハロゲン、特に
モノハロゲン、例えば塩素又は弗素がある。

式（ｎ）の基におけるＸがハロゲンである場合、Ｘは塩
素又は弗素であるのが好ましい。

あるいはまた、Ｙは一般式（ＩＩＩ）Ｒ４ ■ Ｒ−Ｃ−　　　　　　　　　　　　（ＩｌｌｌＲ６〔式中、同一でもまた異なってもよいＲ４、Ｒ６及びＲ
６はそれぞれ水素又は必要に応じて置換されたアルキル
基であり但し、（ａ）　Ｒ　’、Ｒ６及びＲ６の１つだ
けが水素であり、（ｂ）　Ｒ　’、Ｒｓ及びＲ６は同時
に全てメチル又はハロメチルであることはなく、及び（
Ｃ）一般式（ＩＩＩ）の基は合計で４〜ＩＯ個のアルキ
ル炭素原子を有する〕の基であってもよい。

基Ｒ４、Ｒ５及びＲ＠に存在しうる任意の置換基には、
ハロゲン、特に塩素及び弗素がある。

式（ＩＩＩ）の好ましい基はＬ−ペンチルである。

Ｒ！は水素もしくはメチルであるのが好ましく、又はア
セテートもしくはペンゾエート基である。

本発明のさらに別の態様によれば、Ｙが上記した意味の
いずれかであり、またＲ！が水素である上記一般式（Ｉ
）の化合物を製造する方法が提供される。この方法は、（Ｉ）一般式（ｒＶ）Ｙ＼ゞ＼？′ （式中Ｙは前記の如くである）のケトンを（ａ）式（Ｖ
）ｚ　−　ｃ　＊　ｃ　−　ｏ　　　　　　　（ｖ）（式
中、Ｚは水素又は保護基である）及び（ｂ）　　有機金
属化合物の反応生成物と反応させ、及び（ム）保護基Ｚが存在する場合は、引き続いて保護基Ｚ
を除去する各工程から成ることを特徴とする。

Ｒ！が水素以外である一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ！が
水素である上記式（Ｉ）の対応する化合物を塩基の存在
下に適切な求電子試薬と反応させることによって都合よ
く製造することができる。適切な求電子試薬の例には、
適切なハロゲン化物、酸クロライド及び酸無水物がある
。

有機金属化合物はマグネシウム、リチウム、チタン又は
ジルコニウム系であるのが適しており、また、例えば臭
化エチルマグネシウム又はｎ−ブチルリチウムでありう
る。チタン系有機金属試薬はｎ−ブチルリチウム、引き
続きクロルチタントリイソプロポキシドを反応させるこ
とによって製造するのが便利である。ジルコニウム系有
機金属化合物はｎ−ブチルリチウム、引き続いてクロル
ジルコニウムトリブトキシドを反応させることによって
製造するのが便利である。

上記工程（ｉ）において一般式（ＩＶ）の化合物の反応
は酸素が実質的に存在しない、例えば窒素雰囲気中で行
われるのが好ましい。

この反応は適切な溶剤、好ましくはエーテル系溶剤、例
えばテトラヒド口フラン、ジエチルエーテル、ジメトキ
シエタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル又はジ
メトキシメタン中で行われるのが好ましい。

反応温度は、制限されないが、−２０６Ｃ〜４０℃の範
囲、例えば０℃〜周囲温度であるのが好ましい。

加圧又は減圧も所望によって使用することができるが、
大気圧で反応を行うのが好ましい。

Ｚは保護基であるのが好ましい。適切な保護基は、保護
基を除去する関連方法に従って当業者には思い付くであ
ろう。したがって、保護基Ｚは、例えば有機シリル基で
ありうる。適切な有機シリル保護基には、トリアルキル
シリル基、例えばトリメチルシリル基がある。適切な保
護基のさらに別の例として、「ユーエスエスアール会シ
ンセシス（υＳＳＲ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ　，　９
巻、７２８　〜９頁（Ｉ９８４年）においてブマギン（
Ｂｕｍａｇｉｎ）　、ポノマリョフ（Ｐｏｎｏｍａｒｙ
ｏｖ）及びベレツカヤ（Ｂｅｌｅｔｓｋａｙａ）によっ
て記載されたものの如きホルムアルデヒド保護基を挙げ
ることができる。

式（Ｖ）の化合物は当業界で知られた方法、例えばアセ
チレン誘導体、例えばアセチレン塩とそれぞれ対応する
ハロシラン又はホルムアルデヒド供給源との反応によっ
て製造することができる。

その後の保護基Ｚの除去は当該保護基に関して当業界で
周知の方法によって成すことができる。

例えば、シリル保護基Ｚはメタノールのような適切な溶
剤中で炭酸カリウムの作用下に除去することができる。

他の適切な方法は、アーネスト・ダブリュ・コルビン（
Ｅｒｎｅｓｔ　Ｗ　Ｃａｌｖｉｎ）の「有機合成におけ
るケイ素（Ｓｉｌｉｃｏｎ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ　、バターワースイズ（Ｂｕｔｔｅ
ｒｗｏｒｔｈｓ）（　１９８１年）　、ＩＳＢＮ　Ｏ　
４０８　１０８３１　１６５頁及びそこに引用された参
照文献に記載されている。ホルムアルデヒド保護基は上
記した刊行物ユーエスエスアール・シンセシスに記載さ
れているように酸化によって除去することができる。

式■の化合物は、例えば米国特許第４，　７１３，　４
５６号に記載されているように製造することができる。

上記一般式（Ｉ）の化合物は、単一の中間体（Ｉ）を使
用してフェニル環の置換基が異なる一連の生成物を製造
することができるヨーロッパ特許出願第８８３０６７６
８．　８号及び英国特許出願第８８１４０２６．４号に
開示されたもののようなビリミジン誘導体植物生長調整
剤類を製造すーるための中間体として特に適している。

したがって、本発明のさらに他の態様によれば、一般式
（ＶＴ）ＯＲ２Ｙ　−　Ｃ　−　Ｃ　ｍ　Ｃ　−　Ａ　　（Ｖｌ）（式
中Ｙ及びＲ！が上記意味を宵し、またＡが必要に応じて
置換されたフェニル基である）のピリミジン誘導体及び
その立体異性体を製造する方法が提供される。この方法
は、式（Ｉ）ＱＲ２ｉＹ　−　Ｃ　−　Ｃ　ｍ　Ｃ　−　Ｈ　　（ＩＩ＼シ２（式中Ｒ！及びＹは前記の如くである）の中間体を必要
に応じて置換されたハロゲン化フエニルと反応させるこ
とを特徴とする。

本発明のさらに他の態様によれば、反応体として一般に
入手可能なハロゲン化フェニルを用いて共通の中間体（
Ｉ）から式（ＶＩ）のピリミジン誘導体への簡単な１工
程反応が提供される。

ハロゲン化フエニルはヨウ化フエニルであるのが好まし
い。反応は公知のへツク（ｆｌｅｃｋ）反応又はその変
法〔例えばケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃ
ｂｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、１７
巻、６１２頁（．　１９８７年）にエッチ・エム・コル
クフォアン（Ｈ　Ｍ　Ｃｏｌｑｕｈｏｕｎ）によって記
載された如き〕に従って行うのが好ましい。

フエニル基Ａに存在しうる適切な置換基には、ハロゲン
、例えば塩素、臭素及び弗素：アルキル（例えば低級ア
ルキル）；シクロアルキル（例えば３〜６個の炭素原子
を有するシクロアルキル）；アルコキシ、例えば低級ア
ルコキシ；ハロアルキル、例えば低級ハロアルキル；低
級アルコキシ力ルボニル（例えば一ＣＯＯＣＩ１３）　
　：ニトロ；アミノ：ホルムアミド；アセトアミド；ジ
アルキルスルファモイル；及びシアノから選択される１
種以上の置換基がある。上記基に適用される「低級」と
いう用語は、基が１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素
原子を有することを示すものである。

しかしながら、所望の生成物の収率はフエニル環の置換
基の種類に決定的には左右されず、したがって、本発明
の範囲は上に挙げた適切な置換基に限定されるとは見ら
れないのは本発明の利点である。

〔実施例〕

本発明を以下の実施例によって説明する。実施例におい
て部及び％は全て重量基準である。

実施例１本実施例は、一般式（　ＶＩ　）の１−〔必要に応じて
置換された〕フエニル−３−ヒドロキシー４−メチル−
３−ピリミジン−５−イルペント−１−イン誘導体類を
製造するために一般式（Ｉ）の共通の中間体として使用
される３−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピリミジン−
５−イルペント−１−インの製造を説明するものである
。

工　程ｌ３−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピリミジン−５−イ
ルー１−トリメチルシリルペント−１一インの製造臭化エチルマグネシウム溶液（テトラヒド口フラン中３
Ｍである溶液３３ｄ；０．１モル）を窒素下無水テトラ
ヒド口フラン（Ｉ５０ｙｄ）に溶かしたエチニルトリメ
チルシラン（９．　８ｇ；０．　１モル）のｉ拌、冷却
溶液に添加した。添加速度は３０℃以下の反応温度に維
持するように調節した。４５分間攪拌した後、無水テト
ラヒド口フラン（３０ｄ）中の２−メチル−１−ピリミ
ジン−５−イルプロパンｌ−オン（Ｉ５ｇ、０．１モル
）をゆっくりと添加した。混合物を２．８時間反応させ
た後、希１１Ｃｊ７水溶液を用いて反応を停止させた。

酢酸エチルでの抽出、乾燥（硫酸ナｌ−　ＩＪウム上で
）及び減圧下での濃縮によって、白色結晶（２０．　３
ｇ）として表題の化合物を得た。生成物をヘキサンでの
再結晶化によってさらに精製して、融点１１６．６℃の
固形物を得た。

工　程２３−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピリミジン−５−イ
ルーペントーｌ−インの製造炭酸カリウム（４ｇ）をメタノール（Ｉ００ｄ）中の工
程ｌの生成物（Ｉ９．　５ｇ、０．１１モル）に添加し
、混合物を３．３時間攪拌した。次に、混合物をエーテ
ルと水とに分配させた。エーテル相を分離し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮して、殆んど無
色の固形物（ｌｌ．２ｇ）として表題の化合物を得た。

生成物をヘキサンでの再結晶化によってさらに精製して
、融点１１２．４℃の固体物を得た。生成物は以下の通
りそのＮＭＲスペクトルによってさらに特徴付けられた
。

ＮＭＲ（２７０Ｍ！｛ｚ，　ＣＤＣｉｓ）δＨ　　：　
０，　８９（３１１，　ｄ，　Ｊ７１１ｚ），１．　０
９（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ７ｆ｛ｚ），　２．　ｔｏ（　Ｉ
ＩＩ．　ｍ）．　２．　７７　（　ＩＨ，　ｓ　），３
．６２（ＬＨ，ｓ），　８．９２（２１，ｓ），　９．
１２　（ｌｔｌ，　ｓ）。

実施例２本実施例は、一般式（ＶＩ）の化合物を製造するために
〔必要に応じて置換された〕ヨウ化フエニルを実施例１
で製造した中間体と結合させる一般的方法を説明するも
のである。

３−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピリミジン−５−イ
ルー１−（３−トリフルオロメチルフエニル）一ペント
−１−インの製造実施例ｌにおけるように製造した３−ヒドロキジ−４−
メチル−３−ピリミジン−５−イルベント−１−イン（
Ｉｇ，６ミリモル）、３−ヨードベンゼントリフルオリ
ド（　１．　６ｇ，　６ミリモル）、トリエチルアミン
（９１０μ１，６．６　ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）　
　（６０ｍｇ）及びビス（トリフエニルホスフィン）パ
ラジウム（ＩＮ）クロリド（６０■）を無水アセトニト
リル（　２０ｄ　）中で一緒にし、混合物を窒素下６５
℃で加熱した。１時間後、混合物を冷却し、希ＨＣｌ水
溶液中で反応を停止させ、そしてエーテル（３回Ｘｌ５
ｄ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を希アンモニア
水溶液、水及びプラインで洗浄し、その後硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮して、赤色油状物
（Ｉ．　９５ｇ）を得た。ヘキサンー酢酸エチル（２：
１）で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィ
ーによって、融点１１５．５〜１１７°Ｃの灰白色結晶
として表題化合物（Ｉ．２１１ｇ）を得た。

実施例３〜１１実施例２の一般方法を使用して、実施例ｌの中間体と必
要に応じて置換された適切なヨウ化フェニルとを反応さ
せることによって一般式（ＶＩ）の種々の化合物を製造
した。生成物はそれらの融点又は固体でない場合はそれ
らのＮＭＲスペクトルによって特徴付けた。

３−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピリミジン−５−イ
ルー１−（２−トリフルオロメチルフェニル）一ベント
−１−イン ’Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＩＩｚ，　ＣＤＣＩ，）：　　
δ０．　９８（３１１．　ｄ，　Ｊ７Ｈｚ），１．　１
６（３１１，　ｄ．　Ｊ７１Ｉｚ）．　２．　１３　〜
２．　２８（ｉｌｌ，　ｍ），２．７８（ＩＩＩ，ｖｂ
ｓ），　　７．４６　〜７．７４（４１１，ｍ）、９．
００（２Ｈ，ｓ），９．１９（ＩＨ，ｓ）；１−（４−
アミノフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−３−
ピリミジン−５−イルペント−１−イン融点：１４３〜１４３．　５℃；３−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピリミジン−５−イ
ルー１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）一ペン
ト−１−インＮＭＲ（２７０Ｍｌｌｚ，　ＣＤＣｊ’　ｘ）：　δ０
．　９４（３１１，　ｄ，　Ｊ７ｔｌｚ），１．　１５
（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ．７ｔｌｚ）、２．　１２　〜２．
　２７（ＩＩＩ，　ｍ），３．４７（　０１，　　　ｖ
ｂｓ）、　７．２５　〜７．５５（４１１，ｍ冫、　９
．００（２Ｈ，ｓ）、９．　１６（ＩＩＩ，　ｓ）；１
−（２−アミノフエニル）−３−ヒドロキシ−４−メチ
ル−３−ピリミジン−５−イルペント−１−イン ’Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　　，　　ＣＤＣｆ　ｙ）
：　　δ０．　９８（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ７Ｈｚ），１　
１４（３１１，　ｄ，　Ｊ７Ｈｘ），　２．　１２　〜
２．　２８（ＬＨ，　ｍ）、３．　０８（Ｉ！Ｉ，　ｂ
ｓ），　４．　１４（２１１，　ｖｂｓ）．　６．　６
９　〜６．　７４（２１１．　ｍ），　７．　１４　〜
７．　３２（２Ｈ．　ｓ），　９．　００（２１１，　
ｓ　）９．　１８（ＩＩＩ，　ｓ）； ■−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−３−ビリミジン−５−イルベント−１−イン融点：９０．５〜９２．５°Ｃ；１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−
メチル−３−ピリミジン−５−イルペン｝−１−イン ’ＩＩ　　ＮＭＲ（２７０ＭＩＩＺ１ＣＤＣｊ２　ｓ）
：　δ０．　９５（３１１，　ｄ，　Ｊ７Ｈｚ），１．
　１２（３１１，　ｄ，　Ｊ７１１ｚ）．　２．　１８
（ｌｉｔ，　ｍ），　３．　５２（ＩＨ．　ｓ　）７．
　０５　〜７．　３８（４１１．　ｍ），　９．　００
（２１１，　ｓ）９．　１７（ｌｔｌ，Ｓ）；３−ヒドロキシ−４−メチルーｌ−（４−ニトロフェニ
ル）−３−ビリミジン−５−イルペントーｌ−イン ’ｔｌ　　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，　ＣＤＣｉ！　ｓ）
：　δ０．　９７（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ７ｆ｛ｚ），１．
　１２（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ７１１ｚ），　２．　１２（
Ｉｔｌ，　ｓ）．　３．　６８（Ｉｌｌ，　ｓ），７．
　６３（２Ｈ．　ｄ，　Ｊ８１１Ｚ），　８．　１５（
２１１，　ｄ．　Ｊ８１｛ｚ），　９．　１０（２Ｈ，
　ｓ），　９．　２９（Ｉｌｌ，　ｓ）　　；３−ヒド
ロキシ−１−（３−メトキシフエニル）４−メチル−３
−ピリミジン−５イルペントーｌ−イン ’Ｉｆ　　ＮＭＲ（２７０Ｍｔｌｚ，　ＣＤＣＩ　！）
：　δ０．　９６（３１１，　ｄ，　Ｊ７｝１ｚ），１
．　１４（３１１，　ｄ，　Ｊ７１１ｚ）．　２．　１
９（Ｉｌｌ，　ｓ），　２．　６２（ＬＨ．　ｓ）３．
８２（３１１，ｓ），　６．９０　〜７．３２（４ｔｌ
，ｍ），９．３（３１｛，Ｓ）；３−ヒドロキジ−４−メチル−３−ビリミジン−５−イ
ルー１−（４−トリフルオロメチルフエニル）一ペント
ーＩ−イン ’｝ｌ　ＮＭＲ（２７０Ｍｌｌｚ，　ＣＤＣｉｓ）：　
δ０．　９７（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ７ｔｌｚ）．１．　ｆ
３（３１１，　ｄ，　Ｊ７１１ｚ），　２．　１１（Ｉ
ＩＩ，　ｍ）．　３．　００（Ｉ１，　ｓ），７．　５
５　〜７．　６６（４Ｈ，　ｍ），　９．　００（２１
１，　ｓ　），　９．　２０（ＩＨ．Ｓ）。

実施例Ｉ２実施例２の一般方法を用いて、１−（４−ジメチルスル
ファモイルフェニル）−３−ヒドロキシー４−メチル−
３−ピリミジン−５−イルペント＝１−インを製造した
。出発物質の４−ジメチルスルファモイルーｌ−ヨード
ベンゼンを以下の通り製造した。

窒素下Ｏ℃でジクロルメタン（　５０ｄ　’）に溶かし
た４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（５ｇ１１６
．５ミリモル）の攪拌溶液に、ジクロルメタン（Ｉ０−
）中のトリエチルアミン（（Ｉ．６７ｇ，　１６．５ミ
リモル）、ジメチルアミン（約ｌｇ１過剰量）及び４−
ジメチルアミノビリジン（０．　１ｇ）の混合物を添加
した。２．５時間後、薄層クロマトグラフィーによって
出発物質のスルホニルクロリドが存在しないことが示さ
れた。得られた溶液を２回水洗し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして減圧下に濃縮して、融点１２７〜１３０
．　６℃の淡黄色固形物（５ｇ）として所望の生成物を
得た。

生成物ｌ一（４−ジメチルスルファモイルフエニル）−
３−ヒドロキシ−４−メチル−３−ビリミジン−５−イ
ルペントーｌ−インをそのＮＭＲスペクトルにより特徴
付けられた。

’Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，　ＣＤＣｉ’　ｓ）：　
δ０．　９８（３Ｈ，　ｄ．　Ｊ７Ｈｚ），１．　１３
（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ７｝ｌｘ．）．　２．　１４　〜２
．　３０（ＩＨ，　ｍ）．　２．　７３（６ｔｌ．　ｓ
）．　３．　２８（０１，　ｖｂｓ）．　７．　６４（
２Ｈ，　ｄ，　Ｊ７ｔｌｚ），７．　７７（２１１，　
ｄ．　Ｊ７ｔ｛Ｚ），　９．　２１（３Ｆ｛，　ｖｂｓ
）。

実施例１３本実施例は、一般式（ＶＩ）の１−（必要に応じて置換
された〕フェニル−４，４−ジメチル−３−ヒドロキシ
−３−ビリミジン−５−イルヘキシーｌ−イン誘導体類
を製造するために共通の中間体として使用される４，４
−ジメチル−３−ヒドロキシ−３−ビリミジン−５−イ
ルヘキシ−■−インの製造を説明するものである。

工　程１２，２−ジメチル＝１−ビリミジンー５−イルブタン−
１−オンの製造窒素下−７８℃でリチウムへキサメチルジシラジドの攪
拌溶液（テトラヒド口フラン中ＩＭ溶液２２１ｎ！！．
２２ミリモル）に、無水テトラヒドロフラン（５−）中
の２−メチルーｌ−ビリミジン−５−イルプロパンーＩ
一オン（３．０４ｇ１２０ミリモル）をゆっくりと添加
した。３０分間攪拌した後、ヨードエタン（　１．　７
６Ｊ、２２ミリモル）を１度に添加した。混合物を室温
まで暖めた後、２時間還流下に加熱した。

反応を塩化アンモニウム飽和水溶液で停止させ、そして
酢酸エチル（２回ｘ５０１ｄ）での抽出を行った。一緒
にした有機抽出物を希１１Ｃｊ’水溶液、重炭酸塩飽和
水溶液及びブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして減圧下に濃縮して、赤色油状物（２．
５ｇ）を得た。ヘキサンー酢酸エチル（２：１）で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーによって、不純物と
して３０％の２−メチルｌ一エトキシ−１−ピリミジン
−５−イルブロプ−ｌ一エンを含む黄色油状物として表
題化合物（Ｉ．　６５ｇ）を得た。この混合物をさらに
精製することなく工程２において使用した。

二一■ユ４．４−ジメチル−３−ヒドロキシー３−ピリミジン−
５−イルヘキシーｌ−インの製造窒素下０℃で無水テトラヒド口フラン（ＩＯｄ）に溶か
したエチニルトリメチルシラン（　１．　２４ｄ　，８
．８　ミリモル）の攪拌溶液に、臭化エチルマグネシウ
ム（テトラヒド口フラン中の３Ｍ溶液２．９ｄ．８．８
ミリモル）を添加した。泡立ちが治まってから（４０分
）、無水テトラヒド口フラン（５ｄ　）中の粗製２．２
−ジメチル−１−ビリミジン−５−イルブタン−１−オ
ン（工程１で製造、１．５ｇ，　８ミリモル）を添加し
た。９０分後、気／液クロマトグラフィーによって、出
発物質が完全に消費されたことが示された。反応を塩化
アンモニウム飽和水溶液で停止させた。生成物を酢酸エ
チル（３回×２０−）で抽出し、有機相を一緒にし、希
ＩＣｉ’水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及びブラ
インで洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して減圧下に濃縮して、黄色油秋物（Ｉ．　９８ｇ）を
得た。この生成物の一部（Ｉ．　８ｇ）をメタノール（
Ｉ０ｉ）に溶解し、無水炭酸カリウム（４００■）で処
理した。

４８時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水
及びブラインで２回洗浄し、その後硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして減圧下に濃縮して、油状物（Ｉ．３ｇ
）を得た。ヘキサンー酢酸エチル（２：１）で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーによって、融点９９〜ｔ
ｏ　１　℃の白色結晶として表題化合物（９５０ｎ＋ｇ
）を得た。不純物、２−メチル−１一二トキシー１−ビ
リミジン−５−イルプロブ−１一エン（３７０■）を油
状物として回収した。

実施例ｌ４本実施例は、一般式（Ｉ）の共通中間体として使用され
る４，４−ジメチル−３−ヒドロキシーｌ〔必要に応じ
て置換された〕フェニルー３−ピリミジン−５−イルベ
ント−１−イン化合物類の製造に使用される４，４−ジ
メチル−３−ヒドロキシ−３−ビリミジン−５〜イルペ
ントーＩ−インの製造方法を説明するものである。

アルゴン下で水浴によって冷却した無水テトラヒド口フ
ラン（Ｉ００−）に溶かしたエチニルトリメチルシラン
（６．０ｇ　，　６１ミリモル）の攪拌溶液に、臭化エ
チルマグネシウムの溶液（テトラヒド口フラン中３Ｍ，
溶液２０．　５ｄ、６１．５ミリモル）をゆっくりと添
加した。１．７５時間後、２，２−ジメチル−１−ピリ
ミジンー５−イルブロバンーｌ一オン（Ｉ０ｇ、６１ミ
リモル）を添加し、得られた溶液をさらに３．５時間攪
拌した。反応混合物を酢酸エチルと希ＩＩＣｌ水溶液と
に分配し、有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして減圧下に濃縮して、淡黄色固形物（Ｉ
４．　１ｇ）を得た。この固形物の一部（Ｉ３．２ｇ）
をメタノール（Ｉ２０１ｎ！）に溶解し、得られた溶液
を攪拌し、無水炭酸カリウム（３ｇ）で処理した。３．
５時間後、溶剤を減圧下に除去し、残留物をジクロロメ
タンと水とに分配した。有機相を分離し、相分離紙（ｐ
ｈａｓｅ　ｓｅｐａｒ−ａ目ｏｎ　ｐａｐｅｒ）で濾過
した。減圧下に濃縮して、融点１６３．　９℃の淡黄色
固形物（７．　１３ｇ）として４．４一ジメチル−３−
ヒドロキシ−３−ピリミジン−５−イルペン．トーｌ−
インを得た。

実施例ｌ５本実施例は、実施例１４において製造したアルキン中間
体を〔必要に応じて置換された〕ヨウ化フエニルと結合
させる一般方法を説明するものである。

■−（４−プロモフエニル）−４．４−ジメチル３−ヒ
ドロキシー３−ビリミジン−５−イルペントーｌ−イン
の製造無水アセトニトリル（　３０１ｎ！）中の４，４−ジメ
チル−３−ヒドロキシー３−ピリミジン−５−イルペン
トーｌ−イン（２．５ｇ　Ｓ１３ミリモル）、４−ヨー
ドブロモベンゼン（３．７ｇ　，　１３ミリモル）、ビ
ス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（■）クロリ
ド（０．　１ｇ）、ヨウ化銅（　Ｉ　）　（０．　１ｇ
）及びトリエチルアミン（２．５ｄ，１８ミリモル）の
攪拌混合物を窒素雰囲気下で２．５時間５０℃で加熱し
た。混合物を冷却し、希アンモニア水溶液と酢酸エチル
とに分配した。有機相を分離し、希アンモニア水溶液及
び水で洗浄し、硫酸ナトリム上で乾燥し、そして減圧下
に濃縮して、白色固形物を得た。これをヘキサンを用い
て細かく粉砕し、乾燥して、融点１６１．３℃の表題の
生成物（３．　１３ｇ）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｙは有機基であり、及びＲ＾２は水素、１〜４
個の炭素原子を有するアルキル基、３〜４個の炭素原子
を有するアルケニル基又は２〜４個の炭素原子を有する
アルキルカルボン酸のもしくはアリールカルボン酸のア
シレートである）のピリミジン誘導体及びその立体異性
体。２、Ｙが（ｉ）必要に応じて置換されたシクロプロピル基；（ｉｉ）必要に応じて置換された１−メチルシクロプロ
ピル基；（ｉｉｉ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾３は水素又はメチルであり、及びＸは水素
又はハロゲンである）の基；又は（ｉｖ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中、同一でもまた異なってもよいＲ＾４、Ｒ＾５及
びＲ＾６はそれぞれ水素又は必要に応じて置換されたア
ルキル基であり但し、（ａ）Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６
の１つだけが水素であり、（ｂ）Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ
＾６は同時に全てメチル又はハロメチルであることはな
く、及び（ｃ）一般式（III）の基は合計で４〜１０個
のアルキル炭素原子を有する〕の基である請求項１記載のピリミジン誘導体。３、Ｙがｔ−ペンチルである請求項１記載のピリミジン
誘導体。４、Ｒ＾２が水素もしくはメチルであるか又はアセテー
ト基もしくはベンゾエート基である請求項１〜３のいず
れかに記載のピリミジン誘導体。５、Ｒ＾２が水素である請求項１で定義した式（ I ）
の化合物を製造する方法であって、（ｉ）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中Ｙは請求項１に記載の如くである）のケトンを、（ａ）式（Ｖ）Ｚ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ（Ｖ）（式中、Ｚは水素又は保護基である）及び（ｂ）有機金属化合物の反応生成物と反応させ、及び（ｉｉ）保護基Ｚが存在する場合は、引き続いて保護基
Ｚを除去する各工程から成ることを特徴とする請求項１記載の式（
I ）の化合物の製造方法。６、前記有機金属化合物がマグネシウム、リチウム、チ
タン又はジルコニウム系である請求項５記載の方法。７、保護基Ｚがトリアルキルシリル基である請求項５又
は６記載の方法。８、Ｙ及びＲ＾２が請求項１で定義した通りであり、ま
たＡが必要に応じて置換されたフェニル基である一般式
（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）のピリミジン誘導体及びその立体異性体を製造する方法
であって、請求項１で定義した式（ I ）の中間体を必
要に応じて置換されたハロゲン化フェニルと反応させる
ことを特徴とする前記式（VI）のピリミジン誘導体及び
その立体異性体の製造方法。９、前記必要に応じて置換されたハロゲン化フェニルが
必要に応じて置換されたヨウ化フェニルであり、及び前
記反応がヘック反応に従って行われる請求項８記載の方
法。