JPH0195775A - 修飾スーパーオキサイド・ジスムターゼ - Google Patents
修飾スーパーオキサイド・ジスムターゼInfo
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
つ架橋する事により分子量の増した新規スーパーオキサ
イド・ジスムターゼ(以下SODと略記する)に関する
ものである。SODは酸素分子が一電子還元をうけて生
じるスーパーオキサイド・ラジカル(02−)の不均化
反応、つまり0−+O+2H+→O+H0 を触媒する酵素であって広く生物界に存在することが知
られている。近年このSODの薬理作用に注目が向けら
れ、自己免疫性疾患において生じる炎症などに効果を有
し、慢性リュウマチ、放射線療法における副作用の治療
、防止剤等として開発が進められている。
らずSODを単独で血中投与した際の体内半減期はわず
か4〜6分と短く、速やかに腎から尿中に排泄されてし
まうためその薬理効果はほとんど有効に発現できないの
が現状である。僅かに、関節腔内への直接注入等の局所
的な治療でのみ効果が認められているにすぎない。その
ため従来よりSODの体内半減期を長くするため多くの
試みがなされてきた。
ボッチュ、ジー・ピー拳ベロー、エフ・エム・ベロネー
ズ(E、Boccu、G、P、Velo、 P、M、V
eronese ) 、ファーマコロジカル リサーチ
アンドコミュニケーション(Pharmacol、R
es、Commun、 )、14巻 113ページ (
1982)、特公昭61249388号公報]、疎水性
物質との結合[生化学 58巻 592ページ (19
86)]等か報告されている。
質など)は速やかに腎糸球体濾過により尿中に排泄され
るのに比べ、疎水性を合せ持つ両親媒性化合物(胆汁酸
など)は低分子であっても腎糸球体濾過をうけにくい。
血中ではアルブミンに結合することにより見掛上高分子
化されて運ばれるからであることが知られている。[テ
ィー・ベーター(T、Peter ) + ジャーナル
オフアドバンスト クリニカル ケミストリー(J。
ページ (1970)]。
告されている。
%近くの酵素活性が失われてしまう。またポリアルキレ
ングリコール又はその誘導体の両末端にSODが結合し
た化合物は、修飾による活性低下かないとされているが
、高分子架橋化することにより分子量に大きく幅が生じ
るという問題がある。また分子量が数10万の高分子体
を生成するため、特に静脈注射を行う場合には、血管閉
塞等を起こす恐れかある。
待できる修飾SODを開発すべく鋭意研究を重ねた結果
、ジカルボン酸、により化学修飾され架橋化したSOD
か安定でかつ修飾による活性低下も少なく、ポリアルキ
レングリコールによる修飾法に比べ生成物の分子量分布
の狭いものが得られることを見出し本発明を完成するに
至った。
0〜130000であり、修飾後に活性を保持し、かつ
SOD1分子当たり結合しているジカルボン酸が0.5
〜15程度である。
0の範囲の天然物から得られるジカルボン酸または合成
ジカルボン酸で、アジピン酸、セバシン酸等又はそれら
の塩がその例として挙げられる。
化チオニル、五塩化リン、三塩化リン等によりジカルボ
ン酸クロリドとし活性化した後、通常のショツテン−バ
ウマン反応(Shotten−Baumanm反応)を
行ないSOD分子中に存在する一級及び二級アミンと反
応しアミド結合を生成する。
様なジカルボン酸ハライドを合成し得るが、塩化物か最
も一般的である。また、市販のジカルボン酸ハライドを
使用しても本発明においてなんら問題はない。これら酸
ハライドによるアシル化は常温常圧、弱アルカリ性水溶
液中で行なうことができ、かつ高価な縮合剤などを使用
する必要もないので本発明のような用途には好ましい。
ある。具体的には水又はpH6,8〜11.0゜好まし
くはpH8,O〜10.0の緩衝液に対し、SODを0
.01〜10.0重量%、好ましくは0.1〜5.0重
量%になるよう溶解した後撹拌しつつジカルボン酸ハラ
イドを徐々に滴下する。
5.0容量%程度が好ましい。この除用いる緩衝液の種
類は特に限定されないが、例えば0.1Mリン酸緩衝液
などが挙げられる。またジカルボン酸ハライドを滴下し
、反応が進行するにつれ徐々にpHか低下するので初期
のpHを維持するために水酸化ナトリウム水溶液などの
希アルカリを適宜加える。
という点において1〜60分程度が良い。
方法としては、通常用いられているタンパク質の精製法
がそのまま利用できるが、疎水性が増していることに注
意しなければならない。具体的には、アセトンやエタノ
ール等の有機溶媒を添加し沈澱としてアシル化SODを
集めた後カラムクロマトグラフィーにより生成する方法
などがある。本発明に使用されるSODはヒト、牛、豚
等の動物組織や赤血球又は酵母等の微生物又はSODの
構造遺伝子をベクターにより導入された大腸菌、酵母等
の菌体等より精製されたSODいずれでも良くその由来
に限定されるものではない。
血中安定性が高いものであり、医薬剤等として有用であ
る。
これら実施例により限定されるものではない。
.0mg(東ソー(株)製、比活性3000U/mg)
を0.IMリン酸酸水素ナナトリウム緩衝液 pH9、
0) 5 、 0 ml 1.:溶解シタ。溶液ノ温度
を20℃に保ちながら撹拌しつつアジポイルクロライド
(東京化成社製) 1ooμノを徐々に滴下した。こ
の際pHを9.0に保つため1規定NaOHを滴下しつ
つ行なった。滴下終了後40℃で1時間撹拌し、その後
50m1の冷アセトンに反応溶液を滴下した。生じた沈
澱を遠心分離により集め、純水10.0mlに再溶解さ
せた。不一 7 − 溶物は遠心分離により除去し、純水に対し透析しアジポ
イル5OD22.5+ngを得た。活性回収率は30%
、SOD比活性は1200 U/mg、アミノ基の修飾
率は50%であった。
(東京化成社製)を用いる以外は実施例1と同様の方法
によりセバコイル5OD20゜Omgを得た。活性回収
率は50%、SOD比活性は2000U/+I1g、ア
ミノ基の修飾率は70%であった。
り測定し、チトクロムCの還元が50%阻害されるとき
のSOD活性を1単位とした[ジェイ・エム・マコード
、アイ・フリドヴイッチ(J、M、McCord、1.
Pr1dovich) 、ジャーナル オブバイオロジ
カル ケミストリー(J、Biol 、Chem、)、
244,6049. (1969):l。タンパク濃
度はProtein As5ay Kit (Bio
−rad社製)を用い、ウシ血?i!7アルブミンを標
準タンパク質として測定した。
%N a HCOa水溶液0.5ml、0.1%トリニ
トロベンゼンスルホン酸水溶液0.2mlを加え、37
°Cで2時間インキュベートした後、2%ラウリル硫酸
ナトリウム(SDS)を含む1規定塩酸0.5mlを加
え、335nmにおける吸光度を測定し、未反応のSO
Dに対する値と比較することにより求めた。
SODの混合物を高速液体クロマトグラフィーにより分
析した結果である。修飾5OD(溶出時間:8.7分)
は未修飾5OD(溶出時間9.8分)に比べて高分子量
化していることがわかる。
Claims (3)
- (1)スーパーオキサイド・ジスムターゼをジカルボン
酸で化学修飾してなる修飾スーパーオキサイド・ジスム
ターゼ。 - (2)ジカルボン酸の炭素数が3〜30である特許請求
の範囲第1項記載の修飾スーパーオキサイド・ジスムタ
ーゼ。 - (3)スーパーオキサイド・ジスムターゼ1分子あたり
に結合しているジカルボン酸の数が、0.5〜15であ
る特許請求の範囲第1項記載の修飾スーパーオキサイド
・ジスムターゼ。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62251618A JPH0195775A (ja) | 1987-10-07 | 1987-10-07 | 修飾スーパーオキサイド・ジスムターゼ |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62251618A JPH0195775A (ja) | 1987-10-07 | 1987-10-07 | 修飾スーパーオキサイド・ジスムターゼ |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0195775A true JPH0195775A (ja) | 1989-04-13 |
Family
ID=17225505
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62251618A Pending JPH0195775A (ja) | 1987-10-07 | 1987-10-07 | 修飾スーパーオキサイド・ジスムターゼ |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0195775A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100375159B1 (ko) * | 2000-05-16 | 2003-03-08 | 김일한 | 팔미토일 보효소 a를 이용한 포유동물의 혈청알부민의 과산화효소 활성을 증가시키는 방법 |
-
1987
- 1987-10-07 JP JP62251618A patent/JPH0195775A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100375159B1 (ko) * | 2000-05-16 | 2003-03-08 | 김일한 | 팔미토일 보효소 a를 이용한 포유동물의 혈청알부민의 과산화효소 활성을 증가시키는 방법 |
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