JPH01503300A - キノリンカルボン酸ホウ酸無水物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 キノリンカルボン酸ホウ酸無水物 及びその製造方法 発明の分野 この発明は、新規な一般式（１１の１−置換−６−フルオロ−７−置換−８−任 意にフルオロ置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸ホ ウ酸無水物誘導体及びその製造方法に関する。

一般式（１）において、Ｒはシクロプロピル基又は一般式−ＣＨ２ＣＲ’Ｒ６Ｒ ’　（式中、Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は水素又はハロ）ｆ　ｙ　Ｙ表す。）より成る 原子団又は任意に１個又は２個のハロゲンで置換されたフェニル基乞茨し、Ｒ１ 及びＰ、２は夫々同じか異なり、ノ１０デン又は任意にハロゲンで置換芒れ１こ 、２個ないし６個の炭素厚子乞有する脂肪族アシルオキシ基又は７個ないし１１ 個の炭素原子？有する芳香族アシルオキシ基を表す。又Ｐ、３は塩素又はフッ素 ’Ｙ、Ｒ’は水素又はフッ素乞表す。

１−ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ−ツークロロ−４−オキソ−１，４− ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルは抗菌活性を有する１−ｐ−フルオ ロフェニル−６−フルオ’−１ｔ４−ジヒドロー４−オキソ−７−（４−メチル −１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸ン製造するための中間体である 。（２４回抗微生物剤、抗微生物剤療法の学際会議（Ｉｎｔｅｒｓｃｉ、　Ｃｏ ｎｆ、　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔｓ。

Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　）　１９８４　、　概要（Ａｂｓｔ、、　）　７２−７ ８、）。後者の化合物は、１−ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ−ツークロ ロ−４−オキシー１．４−ジヒドロ−キノリン−５−カルボン酸エチルから２段 階で製造される。１−ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ −４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キラリンカルボ／ 酸はエステルの加水分解で得られた１−ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ− ７−りｏｏ−ｉ、４−ジヒドロ−４−オキシーキノリン−３−カルボン酸と１− メチル−ピペラジンと乞溶媒の存在下、１００℃で２０時間反応さセで製造され る。（欧州特許明細書Ｎｏ、１３１８３９）。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−７０ロー４−オキソ−１，４−ジヒド ローキノリン−３−カルボン酸エチルは、１−シクロプロぎルー６−フルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキシー７−（１−ピペラジニル）−６−キラリンカル ボン酸１：　Ｈａ　するための中間体である。この後者の化合物もやはり抗菌活 性馨可する。（ヨーロッパ臨床微生物学ジャーナル（Ｅｕｒ。

Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　）　１９８３．　、　Ｚ　？　１１ １　）。

そしてこの化合物は、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オ キソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルから２段階で得られ る。エステルの加水分解で得られた１−シクロプロぎルー６−フルオロ−ツーク ロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ｙｆペラジン と溶媒の存在下に１３５〜１４０℃で２時間反応させて１−シクロプロピル−６ −フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７（１−ピペラジニル）−キノリ ン−３−カルボン酸乞得ている。（西独特許公開（Ｇｅｒｚａｎ　Ｏｆｆ、　） Ｎｏ、３０３３１５７゜Ｎｏ、３１４２８５４　）。

１−置換−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒトーローキノ リ／−６−カルボン酸誘導体（英特許明細書Ｎｏ、２０５７４４０．ペルキー特 許明細書８８７５７４．欧州特許明細書ＮＯ，１０６４８９及び１５０４９．独 特許明細書ＮＯ，３４３３９２４゜日本特許明細書Ｎｏ、　６０００６６８４及 び６１０８５３８１゜ポルトガル躊許明モ書２ぐ０．８０１８７）ｌニア−１俟 −６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ ン酸誘導体（医化学ジャーナ（抗微生物剤、抗微生物剤療法の学際会議）（Ｉｚ ｔｅｒＳｃｉ、Ｃｏｎｆ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅ＝ｏｔ ｈｅｒ、）１９８３、概要（Ａｂｓｔｒ、　）　６５８　；　７回（抗微生物剤 療法の今後の流れ国際シンポジウム（Ｉｎｔ、　Ｓｙ！＋ｌＩｐ。

Ｆｕｔ、　Ｔｒｅｎｄｓ　ＣｈｅｒＱｏｔｈｅｒ、　）　１９８６．８０．　） 乞製造するための中間体である。

この発明によれば、１−（任意にハロゲン置換）エチル−６，８−ジフルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−置換−キノリンー３−カルボン酸誘導体。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（任 意に置換石れ１こピペラジノン−キノリン−６−カルボン酸誘導体及び１−置換 −６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７（任意に置換されたぎペラ ジノ）−キノリン−３−カルボン酸誘導体は簡単な方法で出発物質として一般式 （１）に示す新規な化合物乞用いて製造てれる。

一般式（１）（式中のＲ，１１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前記と同じ）の化合物は 一般式（ｎ） （式中のＲ，Ｒ３及びＲ４は前記と同じでＲ８は水素又は１個ないし４個の炭素 原子を有するアルキル基′？：表す。）の化合物と口式のフルオロポウ酸塩又は ＨＢＦ’　（ＩＩＩ 一般式（開 ＢＸ３（Ｉ）１ （式中のＸはフッ素、塩素又は臭素を表す。）の三ハロゲン化ホウ素又はそのエ ーテル錯体 又は一般式へり 已（ＯＣＯＲ’）、　ｆ〜す （式中の三９は任意にハロゲンで置換てれた１個ないし５個の炭素原子２有する アルキル基又は６個ないし１０個の炭素原子を可するアリール基を表す。）のト リアジルオキシホウ酸塩誘導体との反応により製造される。

三臭化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素及び錯体又はこれら化合物の水溶液 は一般式（Ｔｈ’）の化合物として使用嘔れる。好１しくはエーテル又はアルコ ールの錯体が用いられる。（例、三フッ化ホウ素とテトラヒドロフラン、ジエチ ルエーテル、メタノール又はグロパノールとの錯体）。望でしくは三ハロデ／化 ホウ素と脂彷族炭化水素（例、ヘキサン）又はハロゲン化炭化水素（例、ジクロ ロメタン）又はカルボン酸（例、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸）との 水溶液が用いられる。

（Ｉｎ）式のフルオロホウ酸塩、一般式（Ｉ′ｖ）のホウ素−トリーハロゲン化 物及びその錯体、及び一般式（■のトリアジルオキシホウ酸塩誘導体は一般式（ ｎ）の化合物に対し５０　：　１、好１しくは５：１のモル比で用いられる。

しかし望１しくはそれ以外のモル比でも用いられる。

その反応は又溶媒の存在下にも行われる。溶媒としては水、ケトン（例、アセト ン、メチルエチルケトン）、炭化水素（例、ヘキサン、べ／ゼン、トルエン）、 エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）、又は有 機酸（例、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸）が使用芒れる。

望１しくは試薬類は室温で反応７行う。反応が高温１５０℃の温度で行うことが 望フしいが、反応温度は使用する溶媒に左右される。

一般式（１）の化合物は反応混合物から自然に又は冷却すると沈降するが、例え ば濾過によって分離できる。

更に本発明の詳細１′ｒ、以下のＨｇ例に示すが、その保護の範囲は当該実施例 に限定されるべきものではない。

実施例　１ ４．６タの酢酸を０．９３　、！ｉ’のホウ酸と１．５■の塩化亜鉛との混合物 に加え、生じた懸濁液はゆつくりかき１ぜ乍ら加熱する。８０’Ｃで透明液とな る。３．１Ｓの１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−１゜４−ジヒ ドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルＹ　５　ａｔの加熱しｒｓ 　９６　ｗ／ｖ　％の酢酸に溶かした溶液を１００℃で上述の透明液に滴下する 。反応混合物は１１０℃で２時間かき１ぜ、１０℃に冷却しｉＱｍｔの水でうす める。得られだ懸濁液はｉＤ’０で２時間かき１ぜる。沈降したクリーム色の結 晶は濾過、エタノール水溶液で洗浄し乾燥させる。かくして４．０２　Ｆの（１ −シクロプロｔルー６−フルオローフークロロー１，４−ジヒドロ−４−オキシ ーキノリン−３−カルボン酸塩−０”、Ｏ’）ビス（アセテート−！１２）−ホ ウ素が得られる。生成物ｉ’ｉ　２５４〜２５６°Ｃで分解する。

式Ｃ１フＨ１，Ｏ，ＮＢＣ１Ｆの分析 理論値　Ｃ＝　４９．８６係　Ｈ−３，４５係Ｎ　−３，４２係 実験値　Ｃ＝　５０．０３係　Ｈ−３，４１％Ｎ　＝　３．５０係 ３、Ｏ８の１−エチル−６，７，８−トリフルオ＝−１，４−ジヒドロ−４−オ キソ−キノリン−３−カルボン酸エチルｙａ’ｉｓｍｔの５０　Ｗ／Ｖ　４テト ラフルオロホウ酸水溶液中、８０〜９０’Ｃで２．５時間かきｌぜる。

透明液からの結晶の沈降は６０分後に始１り、その結果濃厚な懸濁液が得られる 。反応混合物は室温でで冷却し、−晩氷冷し結晶化させる。沈降した結晶は濾過 、メタノール水溶液で洗浄する。乾燥後、３．１．９の（１−エチル−６，７， ８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ／−３−カルボン酸 塩−（）３　、　（）４　）−ジフルオロ−ホウ素が得られる。生成物は２８９ °Ｃで分解する。

式Ｃユ２Ｅ７Ｂ７５Ｎ○３の分析 理論値　Ｃ＝４５．１８係　Ｈ−２，２１％Ｎ　＝　４．４０係 実験値　Ｃ−４５，２６チ　Ｆ−２，１８％０．９３　＃のホウ酸と６．９ｇの プロピオン＠無水物との混合物乞９５〜ｉｏｏ’ｃで３０分間かき１ぜる。

６．０ｇの１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ キソ−キノリン−６−カルボン酸エチル’Ｙ１２ｍｌの加温したプロピオン酸に 溶かした溶液ン静かに加熱し乍ら反応混合物に加える。得られ１こ赤い溶液は１ １０℃で５時間かき１ぜ、室温に冷却し１５０ｍ１の水でうすめる。沈降した結 晶は１通し、メタノール水溶液で洗浄、乾燥する。４．１ｇの（１−エチル−６ ，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドｏ−４−オキソ−キノリン−３−カル ボン酸塩＋　（，３，０４）−ビス（プロピオネート一旦）−ホウ素が得られ、 それは１９５〜１９６℃で分解する。

式　０１εＨニア５Ｆ３ＮＯ７の分析 理論値　Ｃ＝　５０．６１壬　Ｈ＝　４．Ｏｉ係Ｎ　＝　３．２９係 実験値　Ｃ＝　５　Ｃ１，７２壬　Ｈ＝４．１１係１［］ｉｔの無水酢酸を１． ８５　＆のホウ酸と２０ｍ９の塩化亜鉛との混合物に加える。懸濁液は混合物の 温度が８０℃ｌで上昇しそれから低下する間かき１ぜる。かき１ぜは更に１時間 １１０℃で続ける。それから６．０ｇの１−エチル−６，７−８−）リフルオロ −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル乞２０ｍ６ の加温した９　６　ｗ／ｖ％酢酸に溶かし１こ＠徹を滴下する。反応混合物は１ １０℃で２時間かき１ぜ、室温でで冷却する。１５０ｍＡの水乞反応混合物に加 え、得られ１こ懸濁液は冷却し乍ら３時間かき１ぜる。沈降した結晶は１過、メ タノール水溶液で洗浄し乾燥さセる。７．７２の（１−エチル−６，７，８−） リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ／酸塩−０ ３，０４）ビス（アセテート一旦）ホウ素が得られ、その生成物は２１１℃で分 解する。

式　Ｃ１６Ｈ１３８Ｆ３ＮＯ７の分析 理論値　Ｃ−４８，１５係　Ｈ−３，２８優Ｎ　＝　３．５２係 実験値　Ｃ−４８，１２壬　Ｈ−３，２８係Ｎ　−３，５４係 実施例　５ ３．６４　ｇ（０，０１モル）の１−　（４’−フルオロ−フェニル）−６−フ ルオロ−ツークロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン 酸エチルエステルχ３Ｑｍｔの５　［］　ｗ／ｖ　％テトラフルオロホウ酸＜ｍ ）水溶液にかきｌぜ乍ら加える。それから反応混合＠Ｙ１１０℃に加熱する。得 られた溶液？１１０℃で２時間か＠１ぜると結晶の沈降が始する。反応混合物乞 冷却し、−晩氷冷して結晶化さセる。沈降した結晶乞濾別し、５ｍｂの水と５　 ｍｂのメタノールで洗浄する。

３．６６　＃の（１−（４’−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ツークロ ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩−０３，０４ ）−ジフルオロ−ホウ素が白色結晶として得られる。融点：３２４〜３２６°Ｃ ０ 式Ｃ□６Ｈ７ＮＯ３３Ｆ４　（Ｊの分析理論値　Ｃ−５０，１１チ　Ｈ＝　１． ８４係Ｎ　＝　３．６　５　係 実験値　Ｃ−５０，２１％　Ｈ−１，９２係Ｎ　−３，６８係 実施例　６ ４．５９　ｇの酢酸乞０．９３．９のホウ酸と１．５■の塩化亜鉛との混合物に 加え、その懸濁液ｔかき１ぜ乍らゆつく９加熱する。８０℃で透明液となる。３ ．６４．９（［１，０１モル）の１−　（４’−フルオロ−フェニル）−６−フ ルオロ−ツークロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン 酸エチルエステルを２０ｒｎｔの加熱した９　６　ｗ／ｖ　％酢酸に溶かした溶 液７１００℃でその透明液に滴下する。反応混合物乞１１０００′″Ｃ３時間か き１ぜ、冷却後１０ｒｎｔの水でうすめる。混合物は一晩氷冷して結晶化させる 。沈降した白い結晶は濾別し、５ｍ６の水と５１１ｔのエタノールで洗浄する。

４．５４　ｇの（１−（４’−フルオロ−フェニルクー６−フルオローフークロ ロー１，４−ジヒドロ−４生成物は２４８−２５０°Ｃで分解する。

式　Ｃ２゜Ｈユ３ＮＯ，ＢＦ２Ｃｊの分析理論値　Ｃ＝　５１．８２％　Ｈ−２ ，８３％Ｎ　＝　３．０２％ 実験値　Ｃ−５２，０１チ　Ｈ＝　２．９１チＮ　＝　３．［］　７チ 実施例　７ ５．３ｇの９７　ｗ／ｖ　４プロピオン酸無水物’２０．９３　、！ｉ’のホウ 酸と１．５Ｉｎ９の塩化亜鉛との混合物に加え、その懸濁液乞ゆつくりかき１ぜ 乍ら加熱する。９０℃で透明液となる。３．６４　Ｆ　Ｃ０，０１モル）の１− 　（４’−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ツークロロ−１，４−ジヒド ロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルｔその溶液に加え、 その反応混合物を１１０℃で３０分間かきでぜ、冷却後１５　ｍｌの水でうすめ る。混合物は一晩氷冷して結晶石セる。沈降した結晶は濾別し、５ｍｌの水と５ 　ｍｉのエタノールで洗浄する。４．７２　Ｆの（１−（４’−フルオロ−フェ ニル）−６−フルオロ−７−クロ＋：＋−ｉ、４−ジヒドロー４−オキソ−キノ リン−６−カルボン酸塩−Ｑ３　、０４　）−ジフルオロ−ホウ素が結晶として 得られる。生成物は２７８−２８０’Ｃで分解する。

式　Ｃ２２）！１７Ｎ０．７ＢＦ２Ｃ６の分析理論値　Ｃ＝５３．７５４　Ｈ＝ ３．４９係Ｎ　＝　２．８５係 実験値　Ｃ−５３，７１壬　Ｈ＝　３．３９係Ｎ　−２，７９％ 国際詞食＠告

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中のＲはシクロプロピル基、一般 式−ＣＨ２ＣＲ５Ｒ６Ｒ７〔Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は水素又はハロゲン〕より成る 原子団又は任意に１個又は２個のハロゲンで置換されたフエニル基；Ｒ１及びＲ ２はハロゲン又は任意にハロゲンデ置換された２個ないし６個の炭素原子を有す る脂肪族アシルオキシ基又は７個ないし１１個の炭素原子を有する芳香族アシル オキシ基；Ｒ３は塩素又はフツ素；Ｒ４は水素又はフツ素を表す。）の化合物を 製造する方法であつて、それは一般式（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩ）（式中のＲ、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を持ち、Ｒ８は水素又は １個ないし４個の炭素原子を有するアルキル基）の化合物と（ＩＩＩ）式の化合 物ＨＢＦ４（ＩＩＩ） 又は一般式（ＩＶ） ＢＸ３（ＩＶ） （式中のＸはフツ素、塩素又は臭素を表す）のホウ素誘導体又はそのエーテル錯 体又は一般式（Ｖ）Ｂ（ＯＣＯＲ９）３（Ｖ） （式中Ｒ９は任意にハロゲンで置換された１個ないし５個の炭素原子を有するア ルキル基又は６個ないし１０個の炭素原子を有するアリール基を表す）のトリア シルオキシホウ酸塩誘導体との反応を含む製造方法。
2. ２．一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物とを水溶媒中で反応さ せることを含む、請求項１．に記載の製造方法。
3. ３．一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＶ）の化合物とを溶媒の存在下に反応 させることを含む請求項１．に記載の製造方法。
4. ４．一般（ＩＩ）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物とを溶媒の存在下に反応させ ることを含む請求項１．に記載の製造方法。
5. ５．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中のＲはシクロプロピル基、一般 式−ＣＨ２ＣＲ５Ｒ６Ｒ７〔Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は水素又はハロゲン〕より成る 原子団又は任意に１個又は２個のハロゲンで置換されたフェニル基；Ｒ１及びＲ ２はハロゲン又は任意にハロゲンで置換された２個ないし６個の炭素原子を有す る脂肪族アシルオキシ基又は７個ないし１１個の炭素原子を有する芳香族アシル オキシ基；Ｒ３は塩素又はフツ素；Ｒ４は水素又はフツ素を表す。）で示される 化合物。