JPH01502119A - ヒト免疫不全レトロウイルス(ウイルスhiv)に対して誘導された抗体により認識できるペプチド、及び前記ウイルスの或る種に起因する感染の診断、場合によってはエイズに対するワクチン接種における該ペプチドの使用 - Google Patents

ヒト免疫不全レトロウイルス(ウイルスhiv)に対して誘導された抗体により認識できるペプチド、及び前記ウイルスの或る種に起因する感染の診断、場合によってはエイズに対するワクチン接種における該ペプチドの使用

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒト免疫不全レトロウィルス(ウィルスBmに対して誘導された抗体により認識 できるペプチド、及び前記ウィルスの成る種に起因する感染の診断、場合によっ てはエイズに対するワクチン接種における該ペプチドの使用。
本発明は、ヒトの体内で後天的免疫不全症候群(AIDS)に変性し得るリンパ 節障害を誘発し得るウィルスから精製状態で得ることのできる抗原と共通の免疫 学的性質、場合によっては免疫原性を有するペプチドに係わる。
本発明は特定的には、t4ATtlREで規定された命名法に従い旧Vと略して 呼ばれるウィルスによってヒト体内で誘導される抗体により認識され得る抗原ペ プチドに係わる0本発明はまた、免疫原性を有するか又はin vivoで免疫 原になり得るペプチドにも係わる。この免疫原性は、ウィルスHIV−2の特徴 的抗原を認識し且つ、少なくともこれらペプチドのうちの成るものに関しては、 HIV−1に由来する抗原さえも認識する抗体のin vivo誘導という形で 現れ得る。
本発明は更に、特定形態のエイズの潜在性をヒトに関してin vitro診断 するための組成物の製造における前記ペプチドの使用にも係わり、且つ前記エイ ズウィルスのうちの特定のものに関しては、レトロウィルスIIIVに対する免 疫原組成物及びワクチン組成物の製造における使用にも係わる。
本発明はまた、免疫原ペプチドもしくは免疫原になったペプチドによりin v ivo誘導され得る抗体の前記と同じ目的における使用にも係わり、且つこれら 抗体のうちの特定のものに関しては、これらヒトエイズに対する薬剤の有効成分 の製造における使用にも係わる。
本発明は更に、ヒトに関する特定形態のエイズの1nvitro診断法における これらペプチドのうちの特定のものの使用と、診断用「キット」の構成における これらペプチドの使用とにも係わる。
LAY−1又はIIIV−1と称する第1のレトロウィルスは、既に特許出願C B、83/24.800及び14109/84付出願EP、84/401.83 4で単離され且つ開示されている。このウィルスはまた、5cience、22 0 no、45−99.20,868−871ページで、F、BarreSin oussi他によっても記述されている。
LAY ELI及びLAY M^Lと称する前記ウィルス旧V−1の変異体も特 許出願EP、84/401.834で単離され且つ特徴分析されている。
ウィルスIIIV−1及びその変異体は下記の特性を有するニー ヒトLeu3 細胞(又はT44リンパ)及びこれらの細胞から誘導した「無限増殖性(imm ortalis!es) J細胞を好ましいターゲットとする。
%、2−イオンの存在を必要とする逆転写酵素活性を有し且つポリ(アデニレー トーオリゴーデオキシチミジラーゼ)ポリ(^)−オリゴ(clT)12−18 )に対して大きな活性を示す。
−ショ糖勾配で1.16〜1.17の密度を有する。
−平均直径が139ナノメートルであり、且つ平均直径41ナノメートルの核を 有する。
−これらウィルスの溶解物(Iysat)がHTLV−1のタンパク質p24と 免疫学的に交差反応しないタンパクp25(コアタンパク質)を含む。
−それ自体のエンベロープを構成するタンパク質942を含む。
−分子量tio、oooのエンベロープタンパク質gpHOも含む。
欧州特許No、 87/400,151.4には、別の部類に属し且つ前記レト ロウィルスに対してわずがな免疫学的関係しかもたないレトロウィルスの単離及 び特徴分析が記載されている。
これらのレトロウィルスはまとめてIIIV−2と称され、リンパ節障害又はエ イズの症状を有する複数のアフリカ人患者から単離された。
HIV−2型レトロウイルスはIIIV−1型レトロウイルスと同様にT44ヒ トリンパに対して指向性を示し、これらリンパ球中で増殖すると細胞変性効果を 及ぼし、その結果全身に及ぶ慢性の多発腺症又はエイズを引き起こすという特徴 を有より一般的には、HIV−2によって精製されたウィルスは通常下記の特性 を有するニ ー レトロウィルス旧V−2が好むターゲットはヒトLeu3細胞(又はT44 リンパ)及びこれらT44リンパがら誘導された「無限増殖性」細胞である。
−74ヒトリンパ球に対して細胞毒性を示す。
−Mg2(1イオンの存在を必要とする逆転写酵素活性を有し且つポリ(アデニ レートーオリゴデオキシチルミジラーゼ)(ポリ(^)−オリゴ(dT) 12 −18)に対して大きな活性を示す。
−ショ糖勾配で1.16の密度を有する。
−平均直径が140ナノメートルであり、且つ平均直径41ナノメートルの核を 有する。
−HUT型の又はT4タンパク質を発現する永代細胞系で培養できる。
−78リンパ球に対しては感染性を示さない。
−これらウィルスの溶解物がウィルスHTLV−1又は訂LV−IIのタンパク 質p24と免疫学的に交差反応しないタンパク質p26を含む。
−これらの溶解物が更に、放射線免疫沈降テストでHTLV−■又はHTLV− 11のタンパク質p19により免疫学的に認識されないタンパク質p18も含む 。
−BTLV−1のgpHoとは免疫学的に交差反応しないが、5TLV−III (サルから単離したウィルス)のエンベロープ糖タンパク質gp140とは免疫 学的に交差反応する分子量約130、Goo〜140,000のエンベロープ糖 タンパク質も含む。
− これらウィルスの溶解物が更に、分子量32,000から42.000〜4 5,000の範囲の3SS−システィンで標識できる抗原も含む、これらの抗原 は特に分子量約36,000の抗原と分子量約42,000の抗原とを含み、こ れら抗原(p36及びp42)の一方がウィルスHIV−2のトランスメンブラ ン糖タンパク質を構成すると考えられる。
−HIV−2のゲノムRN^が緊縮条件下で[V−1のゲノムRN^とハイブリ ダイズしない。
−非緊縮条件下でtllV−2のゲノムRN^がHIV〜1のenv遺伝子及び その隣のLTRとも、n1v−tのゲノムのpol領域の配列ともハイブリダイ ズしない。
−非緊縮条件下で、IIIV−1領域のヌクレオチド配列と僅かにハイブリダイ ズする。
以前は5TLV IIIという呼称で知られており、現在は5IV−1と称する 別のレトロウィルスは、アヵゲザル(singev*acttque rh6s us)から単離された(N、D、Daaiel他+5cience228、 1 201(1985)、 N、L、Letwin他、5cience 230.  71(1985)、“STLV−111mac″という呼称で)。
野性ミドリザルからは更に別の“5TLV−111A、N”(又は5IVA、、 )と称するレトロウィルスが単離された。しがしながらアカゲザルの体内に存在 する前記ウィルスと異なり、“5TLV−111A、、”の存在はアフリカミド リザルの体内でエイズタイプの病気を誘発することはないと推測される。
1986年2月7日にはレトロウィルスSIV−1maeの株が番号l−521 でCNCNに寄託された。研究の結果レトロウィルス5IV−1は、HIV−2 から類似の条件で単離できる構造タンパク質又は糖タンパク質に対して成る程度 の免疫学的関係を有する成る種のタンパク質を含むことが判明した。このレトロ ウィルス5IV−1はサル体内で感染性を示すことが判明しており、これを単離 した研究者等によって5TLV−111と命名された(前出の文献参照)。
便宜上、これらのウィルスは以下の説明では5rv(英語の“51m1an I mmunoJeficiency Virus”(サルの免疫不全ウィルス)の 略字)と称し、場合によってはその後に由来となるサルの種類を示す略字、例え ばアカゲザルであればMMC(又は5ac)、アフリカミドリザlしであれば八 〇N(“^friean GreenMonkey”の略字)を付加して示すこ とにする。
前述の方法と同じ方法を使用して調べたところ、SIV−1maeからは下記の タンパク質も得られることが判明したニー 分子量約27キロダルトンの主要核 タンパク質p27゜− エンベロー1の生糠タンパク[gp14G。
−トランスメンプランと思われるタンパク質p32.このタンパク質は、ウィル スを予め355−システィンで標議しておくとRIP^では殆ど観察されないが 、ウェスターン法では広い帯の形態で観察され得る。
前述のウィルスHIV−2及びSIVを更に深く研究した。その結果レトロウィ ルスHIV−2に関しては、該レトロウィルスのゲノムのRNAの相[DNA( cDNA)配列も得ることができた。
HIV−2グループの代表的レトロウィルス([IIV−2ROD)のcDNA の完全ヌクレオチド配列を1986年2月21日に番号1−522、名称LAV −11RODrCNCN4:寄託した。
このヌクレオチド配列とその中に含まれる読取り枠(phases de 1e cture ouverte)とを第1八図に示す。
また、別のレトロウィルスに関しては、これらレトロウィルスの完全ヌクレオチ ド配列も得ることができた。特にSIvのゲノムRN^から誘導したcDNAに ついてこれが得られた。
ウィルスSIV−1macのヌクレオチド配列を解明するに必要な該ウィルスの クローニング及び配列決定は下記の条件で実施した: ウィルス5IV(Daniel他により5eienee(1985)、 228 . p。
1201−1204に記載の単離体STLV−I11mae142−83)に感 染した細胞OUT 78のDNAを制限酵素5au3^で部分的に消化したもの をバクテリオファージベクターLambda ELBL3のBamHI位にクロ ーニングしてゲノムライブラリー(banque g!nos+1que)を構 成した。このようにして形成したゲノムライブラリーの2百万個の組換えファー ジを、クローンLambda−ROD4、Lambda−ROD35及びE2( C1avel他(1986)、 Nature、 324. p。
691)に由来するウィルスtllV−2の配列を用いて、安全性P3条件の下 にその場でスクリーニングし、ニックトランスレーションにかけた。
50℃の5xSSCでハイブリダイゼーションを行い、50℃の2xSSCで洗 浄した。ウィルス配列を全部含むクローンが1つだけ得られた。このクローンは Lambda−SIV−1と称する。
このファージLambda−SIV−1の挿入体は全体で16.5kbの大きさ を有し、左方LTRの最初の250個の塩基が欠失しているだけで右方LTRは 完全である組込みプロウィルスを含む。
この組込みプロウィルスを、ファージN13mp8におけるランダムフラグメン トのサブクローニングの後でジデオキシヌクレオチド法により配列決定した。3 00個のサブクローンが解析された。
プラスミドpsIV−1,1及びpsIV−1,2に挿入したクローンLamb da−SIV−1に由来するcDN^DNAメントを、1987年4月15日ニ 番号1−658(psIV−1,1)及びl−659(psIV−1,2> テ CNCHニ寄託した。
結果を添付図面に示した。
これらの図面のうち、第1B図はSIVのウィルスゲノムのヌクレオチド配列と 、遺伝子生成物gag、 pol、 env、 Q、 X、R,Lat、 ar t、 Fに対応するウィルスタンパク質に間して前記ヌクレオチド配列から誘導 した配列とを示している。
第3図から第11図及び第1C図は、ウィルス遺伝子及びLTRの理論的生成物 をaIvzと5IVs+acとの間で比較している(λ5IV−1)。
本発明は、5IV−1の完全ゲノムに由来するcDNAから得られるeDN^D NAメントにも係わる。これらのフラグメントは、cDNAの完全配列に由来し 且つ本発明の有利なペプチドをコードする1つ以上の配列を含む、これらの配列 は第1B図に示し、該ウィルスのLTR配列に関するものは第1C図に示した。
LTR配列(第1C図)に関しては、SIVのcDNAのヌクレオチド配列をウ ィルスHIV−2RODのヌクレオチド配列に対応させて配置した。第1B図を 第3図から第11図までと対比させるとゲノム全体に関して得られるこの対応状 態によって、こ ′れら2つのウィルスに共通の基本的構造エレメントを有する ヌクレオチド配列の位置付は又は演鐸が可能になる。
本発明は勿論、SIVに由来するcDNA及びそのフラグメント(又はそれらを 含む組換体)を、ウィルスHIV−2保菌者の疑いのある患者から得た血清又は その他の生物学的液体もしくは組織の試料中にウィルスfllV−2が存在する か否かを診断する場合のプローブとして使用することにも係わる。
これらのプローブは標識するのが好ましい(放射性標識、酵素標識、蛍光標識、 等)、ウィルスHIV−2又はIIIV−2変異体の診断で使用するのに特に適 したプローブは、ウィルスSIVのゲノムの相補cDN^の全体もしくは一部分 を含むか、又は特に種々のクローンに含まれる組換えフラグメントを含むことを 特徴とし得る。
ウィルスHIV−2の診断法及び診断キットで使用されるプローブは前述のプロ ーブには限定されない、エイズの疑いのある個体の生物学的流体中でHIV−2 又はこれに類似したウィルスに対する抗体を検出できるものであれば、ウィルス SIV、 SIV変異体又はこれらと類似の構造をもつウィルスに由来する総て のヌクレオチド配列をこの種のプローブとして使用し得る。
前記検出はそれ自体公知の任意の方法で実施し得る。−例として、前記プローブ を血清又はその他の生物学的流体、例えば髄液、唾液等の中に含まれる細胞から 得た核酸と接触させてもよい、あるいは、前述のごとき生物学的流体中の核酸が これらプローブとハイブリダイズできるような状態になっていれば、これらプロ ーブと核酸との間のハイブリダイゼーションを生起させる条件の下に、前記プロ ーブを前記流体自体と接触させる方法も使用し得る。この場合には、ハイブリダ イゼーションが生起したか否かの検出がin vitro診断の最終ステップと なる。ハイブリダイゼーション反応を利用する前記診断は、所期のウィルスのタ イプを区別する必要がない場合には、夫々BIV−2及び5IV−1又はHIV −1、HIV−2及びSIVに由来する複数のプローブの混合物を用いて実施す ることもできる。
一般的には、ウィルスHIV−2保菌者の疑いのある患者から得た血清又は他の 生物学的液体もしくは組織の試料中にウィルスHIV−2又はその変異体が存在 するか否かを診断する方法は、下記の諸ステップからなる:1/ 疑いのある患 者から採取した試料中の細胞のDNAを、適当な膜上で標識を付けた前記プロー ブの1つと接触させることにより、緊縮条件下で少なくとも1回のハイブリダイ ゼーションを行う。
2/ 前記ハイブリダイゼーションの緊縮条件を保持できる溶液で前記膜を洗浄 する。
3/ 免疫検出法でウィルスHIV−2の存在を検出する。
本発明の方法の別の好ましい実施態様では、前記ハイブリダイゼーションを非緊 縮条件で実施し、且つ前記膜の洗浄を該ハイブリダイゼーション条件に適合した 条件で行う。
本発明は勿論、SIV変異体の類似領域に位置した配列に対応する核酸、並びに 遺伝子コードの縮重による修飾を利用することによって得られる総ての核酸に係 わる。
前出の欧州特許87/400,151.4には、以後″sagタンパク質”と称 するコアタンパク質、及び以後“enシタンパク質”と称するエンベロープタン パク質の解明にもつながった比較研究も記載されている。この研究の結果によれ ば、HIM−2のコアタンパク質(gagタンパク質)はIIIV−1のコアタ ンパク質に対してエンベロープタンパク質(envタンパク質)より小さい差を 示す、全体的に言えば、HIV−2のenvタンパク質はウィルスIIIV−1 の対応envタンパク質に対する免疫学的関係が無いとはいわないまでも極めて 薄い。
これに対し、ウィルスHIV−2及びSIVのeDN^DNA造の比較検査では 、タンパク質レベルに現れる成る共通の特徴が明らかになった。
全体的に言えば、HIV−2及び5IV−1のタンパク質には大きな免疫学的関 係が存在する。
[11V−2のエンベロープの1糖タンパク質は、免疫学的には、HIV−1の エンベロープの1糖タンパク質よりもSIVのエンベロープの1糖タンパク質の 方に近いことが判明した。
これは分子量レベル、即ちIIIV−2及びSIVの1糖タンパク質が130〜 140キロダルトンであるのに対しIIIV−1の1糖タンパク質が約110キ ロダルトンであるという点だけにとどまらず、免疫学的特性についても言えるこ とである。というのも、HIV−2に感染した患者から採取した血清、より特定 的には)IIV−2のgp140に対して形成された抗体はSIV−1w+ac のgp140を認識するが、これと同じ血清及び同じtllV−2抗体が類似の テストでHIV−1のgpHoを認識することはないからである。 l’1lV −2ノgp140と反応しなカッタ抗HIV−1血清giHIV−2抽出物の中 に含まれる5s5−システィンで標識された分子量26キロダルトンのタンパク 質を沈降させる。
HIV−2ノ主コアタンハク質は、■IV−1ノp25ト5IV(7)I)27 どの中間の平均分子量(約26,000)を有すると思われる。
これらの所見は、前述のごとき患者の1人から単離したBIV−2から得たウィ ルス抽出物について行ったテストの結果に基づくものである。第2の患者から単 離したHIV−2のウィルス抽出物に関しても同様の結果が得られた。
研究を更に進めた結果、本発明者等はIIIV−2又はSIV、更には■IV− 1のタンパク質gag及びenVの構造内に含まれる配列と同じか又は類似のア ミノ酸配列をもつ第1のペプチドグループを発見するに至った。これらのペプチ ドは特に、ウィルス■IV−2又はその変異体の1つによるヒトの感染の診断に 使用できる。
そこで本発明は、より特定的にはウィルスIIIV−2に感染した患者の生物学 的試料、特に血清中のウィルス旧V−2又はその変異体に対する抗体のin v itro検出を行うための診断方法及び診断組成物にも係わる。これらペプチド のうちの成るものは、ウィルスHIV−2による感染とウィルスHIV−1によ る感染との相違をより明確に示してくれる。
enVタンパク質を認識し得る抗体の産生をin vivoで誘導することがで きるような構造的特徴を有する免疫原ペプチド又は免疫原になり得るペプチドの 合成も可能になった。これらのペプチドの少なくとも一部分は、ウィルスBIV −1にもウィルスHIV−2にも結合して主にこれらウィルスの中和をより特定 的に行うことができるような構造的特徴も有する。このようなタイプのペプチド は特にウィルスfllVに対するワクチン、従ってエイズに対するワクチンの有 効成分の製造に使用すると有利であるといえる。
以後、本発明のペプチドの構造に含まれるアミノ酸残基は、一義的意味を有する アミノ酸残基に関しては下記の表に示すように単一文字(大文字)で各天然アミ ノ酸を示す国際命名法を用いて表すことにする。
Q グルタミン N アスパラギン K リジン D アスパラギン酸 E グルタミン酸 Cシスティン W トリプトファン 所定タンパク質の特徴的アミノM鎖中の位置に起因して複数の意味を有し得るア ミノ酸は、その意味が重要でなければ(どのアミノ酸でもよければ)「−」で示 し、そのアミノ酸が1つより多い限定数の好ましい意味を有する場合には小文字 で示し得る。この場合には、その小文字が表し得る意味はそのアミノ酸が属する ペプチドに対して必ず正確に定義される。
説明の便宜上これらのペプチドは、場合に応じて特定のBIV−1,HIV−2 又はSIVのenvもしくはgagタンパク質に含まれるアミノ酸配列に関する 数字を後に付加した略字eav又はgagで表すことにする。
また、下記の式では、 −基又は遊離NH,基、もしくは特に炭素原子を1〜5個含む1つ又は2つのア ルキル基によってアミド化されたNH3基を表すか、又はアミノ酸を1〜5個含 み、そのN末端アミノ酸自体が前述のごとき遊離もしくはアミド化NH2基を有 するようなペプチド基を表し、 −基Zは遊離−〇■基、もしくは1〜5個の炭素原子含むアルキル基を有するア ルコキシルを表すか、又はアミノ酸を1〜5個含み、そのC末端アミノ酸自体が 前述のごとき遊離−OR基もしくはアルコキシルを有するようなペプチド基を表 す、この場合XもしくはZ又はその両方に含まれる1〜5個のアミノ酸を有する 基は、その存在がこれらを含まないペプチドの免疫学的特性、場合によっては免 疫原性の保持と基本的に両立するような基である。
本発明のペプチドは旧V−2の抗原と共通の免疫学的特性を有し、これらペプチ ドのうちのあるものはHIV−1もしくはその変異体の抗原とも共通の免疫学的 特性を有する。これら本発明のペプチドの特徴は、SIVの抗原と共通のベアチ ド構造も有することにある。これらのペプチドは通常40個以下のアミノ酸残基 を含むと有利である。
以下に好ましいペプチドを挙げる。
証吐 XRV−A IEKYL−DQA−LN−11IGcAFRQVcZX−LE− AQI−QQEKNMYELQKLNZenv3 XELGDYKLVEITPIC−APT−KR−−−−−Znv4 X−−−−VTV−Y[;VP−WK−AT−LFCA−2nv5 X−−−QE−L−NVTE−F−Jl−NZXL−−−S−KPCVKLTP LCV−Znv7 X−−−N−S−IT−C−に−−−−Znv8 X−1−−−YC−P−G−A−L−C−N−TZnv9 X−−−−−−^−C−−−−−−阿−−2nvlO χ−に−DPE−−−−−−NC−GEF−YCN−−−−−NZnvll X−−−−−C−IKQ−1−−−−−−G−−−YZ本発明はより特定的には 下記のペプチドに係わる。
nvl XRV−AIEKYL−DQA−LH−[CAFRQVCZnv2 X−LE−AQIQQEKNMYELQKLNZnv3 XELGDYKLVEITPIfl;−APT−KR−−−−−Znv4 X−−−−VTV−YにVP−11−AT−LFCA−ZX−−−−E−L−N VTE−F−111−NZnv6 XL−−−5−KPCVKL−PLC−−−2nv7 X−−−N−S−I−−−C−に−−−−Znv8 X−1−−−YC−P−G−A−L−C−N−TZX−G−DPE−−−−−− NC−GEF−YC−−−−−−NZnvll X−−−−−C−1−Q−1−−−−−−に−−−YZ前記ペプチドに対応する 有利なペプチドは下記の構造をXRVTA IEKYLQDQARLNSWGC AFRQVCZ、又ハxRvTAIEKYLKDQAQ1.NAwGCAFRQ VCZnv2 XSLEQAQIQQEKNMYELQKLNSMZ、又ハXLLEEAQIQ QEKNMYELQKLNSNZnv3 XELI;DYKLVEITPICFAPTKEKRYSSAIIZ、又はXE LGDYKLVEITPIGLAPTNVKRYTTG−Z(これから明らかな ように、ペプチドenvl、env2、env3はBIV−2と5IV−1との 間の極めて大きい免疫学的関係を証明している。実際、第1番目のペプチドはH IV−2ゲノムに含まれ、第2番目のペプチドは5IV−1に含まれる)。
nv4 XabclVTVeYGVPfWogAThiLFCAjZaからjまでの文字 は下記の意味を有し得る:aはC,E又はD bはT、に、D、N又は工 CはQ又はL dはY又はW eはF又はY fはT、V又はA gはN又はE hは工又はT iはP又はT jはT又はS OはK又はR nv5 XabcoEdeLfNVTEgFhil’1jNZ8からjまでの文字は下記 の意味を有し得る:aはD又はP bはD又はN CはY又はP dはI、V、I又はL eはT、■、E又はA fはV、G又はE又は− gはA、N、G又はS hはD又はN iはA又はM jはN、K又はE OはQスはS nv6 XLabcSdKPCVKLoPLCuefKZaからでまでの文字は下記の意 味を有し得る:aはF又はW bはE又はD CはT又はQ dは■又はL eはA、S又はT fはM又はL OはT又はS UはV又は工 envl XabCNxSyIoedCeKfghiZ文字aからi並びにX及びyは下記 の意味を有し得る:aはN又はT又は■ bはH又はS又はN CはE又はQ dはS、A又はC eはD又はP fはH,V又はD gはY又はS hはW又はF iはD又はE XはT又はR yはV又はA OはT又はQ nv8 XalbcdYCxPe(JAgLhCiNjTZ文字aからk並びにXは下記 の意味を有し得る:aはA又はP bはR又はP CはF、■又はC dはR又はH eはP又はA fはY又はF gはL又はl hはR又はK iは−又はN jはD又はK XはA又はT 仏性 XwabcxyAdCefghizlljkZ文字aからk並びにXから2は下 記の意味を有し得る:aはK又は−又はE bはR又は− CはP又はM又はI dはW又はH又はY eはW又はN又はT又はR fはF又は工 gはK又はS又はN又はG hはG又はR又はE iは−又はA又はT jはK又はN又はD又はS kはD又はA又はN又はK又はE WはN、D又はI XはR又はG又はK yはQ又はK又はR 2はK又はE又はQ又はN envl。
XaCbDPEcdefghNCiCEFjYCokx1mnNZ文字aからn 並びにXは下記の意味を有し得る:aはK又は−又はG bはS又はG又は− CはV又はI dはA又はV又はT eはY又はT又はM又はF fはM又はH gはW又はS hはT又はF iはR又はG jはL又はF OはN又はK kはM又はS lはW又はQ又はK又はG mはF又はL nはL又はF XはT又はS又はN 牡j1 XabedwCeloQflxgyhizGjklYZ文字aから1並びにWか ら2は下記の意味を有し得る:aはR又はT又はS又はN bはN又は工 CはY又はT dはA又はL又は■ eはH又はR fはI又はF gはT又はM hはH又はQ又はA 1はK又はE jはR又はK kはN又はA lは■又はM WはP又はQ XはN又はK yはW又はV 2はV又はT又はK OはK又はR 遺伝子gagによりコードされ且つgaglで表される抗原ペプチドの構造も以 下に示す: XDCKLVLKI;LGaNPTLEEMLTAZ文字aはM又はTを意味す る。
−R的には、本発明のペプチドの前記式中に存在する単一の意味をもつ(従って 国際命名法に対応する大文字で表される)アミノ酸は、IIIV又は5IV−1 のうち少なくとも一方のenv又はgagタンパク質の対応env又はgag配 列中に同じ順序で配列された同一のアミノ酸に対応することが知見されよう。
これらの配列の位置は、第2図に示したHIV−2ROD(CNCMNo、l− 532)及びHIV−I BRU(CNCM No、l−232)夫々のenv タンパク質のアミノ酸配列中で下線によって明示されている。
SIV−1mae(CNCM No、1.521)及びHIV−2ROD夫々の env及びgagタンパク質のアミノ酸配列は第3図及び第4図に示した。
これらの配列の特定位置に出現する実線は、IIIV−1及び111V−2の対 応タンパク質配列並びにSIV及びHIV−2の対応タンパク質配列において互 いに同じアミノ酸(その場合は星印がつく)又は2つの点を同一鉛直線上に配置 できるように、これらの配列に含まれる特定アミノ酸を図面から故意に除去した ことを示すためのものである。
本発明は前述のペプチドの他に、これらペプチドの抗原性又は免疫原性を変化さ せない範囲で、且つこれらのペプチドによる抗原又は抗体の認識の特性を実質的 に変化させない範囲で、1つ以上のアミノ酸の挿入及び/又は欠失及び/又は置 換によって修飾したペプチドにも係わる。
特に好ましい具体例として、本発明はHIV−2型ウイルスのエンベロープ糖タ ンパク質のペプチド構造と共通の免疫学的特性を有するペプチドに係わる。これ らのペプチドは40個以下の個数のアミノvi残基を含む。
本発明のこれらの好ましいペプチドは下記の配列を有する: Jv上 RVTA IEKYLQDQARLNSWCCAFRQVC^IEKYLQDQ RVSA IEKYLKDQAQLNA[;CAFRQVC^IEKYLKDQ SLEQAQIQQEKNMYELQKLNSWQIQQEKN LLEEAQIQQEKNMYELQKLNSHnv3 ELにDYKLVEITPIGFAPTKEKRYSSAHYKLVEITPI GFAPTKEK ELGDYにLVEITPI[;LAPTNVKRYTTに−YKLVEITP IGLAPTNVK nv4 CTQYVTVFYCVPTilKNATIPLFCATVTVFYGVPTM KNAT CIQYVTVFYGVPAMRNATIPLFCATVTVFYGVPAIR NAT EKLIIIVTVYYGVPVWKEATTTLFCASVTYYYGVPV IIKEAT EDLMVTVYYGVPVWKEATTTLFCASVTVYYGVPVIK EAT DNLIIIVTVYYにVPVIKEATTTLFCASVTVYYGVPV )IKEAT DDYQEITL−NVTEAFDAWNNL−NVTEAF DDYSELAL−NVTESFDANENL−NVTESF PNPQEVVLVNVTENFNMIIKNLVNVTENF PNPQEIELENVTEGFNMHKNLENVTEにF PNPQEIALENVTENFNMIIIKNLENVTENF nv6 ETSIKPCVKLTPLCVAMにETSIKPCVKLSPLCITMR DQSLKPCVKLTPLCVSLKDQSLKPCVKLTPLCVTLN PCVKLTPLCV nv7 NHCNTSVITESCD TSVIT NHCNTSVIQECCD TSVIQ TSCNTSVITQACP TSVIT INCNTSVITQACP TSVIT INCNTSAITQACP NTS^IT nv8 YCAPPGYALLRC−NDT YCAPAGF^ILKCNNKT YCAPA(:FAILKCNDKK YCAPAGF^ILKCRDKK nv9 NKRPRQAllICillFKG−KMKDNERPKQAWCRFGG− NHKEN−14RQAHcNIsRAK賀N^D−IRRAYCTINETE HDK l−IGQAHCNISRAQWSK envl。
KにSDPEVAYMWTNCRGEFLYCN旧’IIFLNNCRGEFL YCN CG−DPEVTFMWTNCRにEFLYCKMNWFLNNCRにEFLY Cに −GGDPEIVTHSFNCGGEFFYCNSTQLFNNCGGEFFY CN −にGDPEITTIISFNCRにEFFYCNTSKLFNNCRCEFF YCN −GにDPEITTHSFNCGにEFFYCNTSGLFNNCGにEFFY CN nvll RNYAPCIIIKQIINTIllHKVにRNVYCHIKQII RNYVPCl(IRQIINTIIIHKVにKNVYCBIRQII TITLPCRIKQFINM14QEVGKAMYCRIKQFI SITLPCRIKQIINHIIIQKTCKA14YCRIKQII NITLQCRIKQIIKMVAにR−KAIYCRIKQI[ む11 DCKLVLKGLGTNPTLEEML丁A本発明のべ1チドは更に有利にな ことに、ペプチド合成分野で一最に使用されている方法によって製造することが できる。この合成は、均質溶液中又は固相上で実施し得る。
−例として、E、 Wunschli”Methoden der Organ ischenChemie(有機化学の方法)”、Vol、 15−1及び11 .、TIIIEME。
Stuttgart 1974でHOUVENWEYLにより記載されている均 質溶液中合成法を使用してもよい。
この合成法は、連続したアミノ酸を2つずつ所定の順序で逐次縮合させるが、又 はアミノ酸と予め形成されており既に複数のアミノ酸を含んでいるフラグメント とを適切な順序で縮合させるか、又は前述のごとく予め形成した複数のフラグメ ントを縮合させることからなる。勿論、これらのアミノ酸又はフラグメントが有 する反応基は、特にカルボキシル基の活性化の後でペプチド結合に通常使用され ることになる前記成分の一方のアミl基及びその他の成分のカルボキシル基を除 いて、ペプチド合成でよく知られている方法により予め総て保護しておく必要が ある。別の方法として、カルボジイミド型の一般的結合試薬、例えば1−エチル −3−(3−ジメチル−アミノプロピル)−カルボジイミドを用いる結合反応を 使用することもできる。使用するアミノアシルが更に別の酸官能基を有する場合 (特にグルタミン酸の場合)には、これらの官能基を例えばt−ブスチルエステ ルで保護する。
アミノ酸を1つずつ結合させていく漸進的合成法では、先ずC末端アミノ酸を所 望配列中の近隣アミノアシルに対応するアミノ酸と縮合させることによって合成 を開始し、これをN末端アミノ酸まで順次繰り返すようにするが好ましい0本発 明の別の好ましい方法では、“5olid phasepeptide 5yn thesis”(J、八−、Soc、、45.2149−2154)と題する論 文でR,D、HERRIFIELDによって開示されている方法を使用する。
NERRIFIELDの方法でペプチド鎖を形成するには、多孔率の極めて高い ポリマー樹脂を使用し、これに当該鎖の第1のC末端アミノ酸を固定する。この アミノ酸はそのカルボキシル基を介して前記樹脂に固定し、そのアミン官能基は 例えばt−ブチルオキシカルボニル基で保護する。
このようにして第1のC末端アミノ酸を樹脂に固定したら、この樹脂を酸で洗浄 して前記アミン官能基の保護基を除去する。
アミン官能基の保護基がt−ブチルオキシカルボニル基の場合には、前記樹脂を トリフルオロ酢酸で洗浄することによって該保護基を除去し得る。
次いで、C末端アミノアシル残基から数えて所期の配列の第2アミノアシルを供 給する第2のアミノ酸を、当該鎖に固定した第1C末端アミノ酸の脱保護アミン 官能基に結合させる。好ましくは、この第2アミノ酸のカルボキシル官能基を例 えばジシクロヘキシル力ルポジイイミドによって活性化し且つアミン官能基を例 えばt−ブチルオキシカルボニルで保護する。
このようにして、アミノ酸を2つ含み且つその末端アミン官能基が保護された所 期のペプチド鎖の第1部分が得られる1次いで、前記アミン官能基の脱保護を前 述のごとく行い、第3のアミノアシルの固定を第2番目のC末端アミノ酸の付加 の場合と類似の条件で実施し得る。
このようにして、ペプチド鎖を構成することになるアミノ酸を、既に形成され且 つ樹脂に固定されたペプチド鎖部分にあってその都度予め脱保護されたアミン基 に次々に結合させていく。
所望のペプチド鎖が完成したら、このペプチド鎖を構成する種々のアミノ酸の保 護基を除去し、例えばフッ化水素酸によって樹脂からペプチドを離脱させる。
本発明は、前述のごときペプチドモノマーの水溶性オリゴマーにも係わる。この オリゴマー化は本発明のペプチドモノマーの免疫原性を増加させ得る。これらの オリゴマーはモノマー単位を例えば2〜10個含み得るが、この個数は限定的な ものではない。
このオリゴマーに含まれるモノマー単位は総てが配列1のポリペプチドもしくは 配列2のポリペプチドのみで構成されるか、又はこれらポリペプチドの双方によ って構成される。
このオリゴマー化の実施には、ペプチド分野で通常使用されている任意の重合法 を使用し得る。この重合は、所望の免疫原性を得るのに必要な数のモノマー単位 を含むオリゴマー又はポリマーが得られるまで続ける。
このモノマーのオリゴマー化又は重合は、1つの方法として、該モノマーと架橋 剤、例えばグルタルアルデヒドとを反応させることにより実施し得る。
その他、例えば、ホモニ官能性又はヘテロ三官能性結合剤の存在下でモノマー単 位をそのカルボキシル末端基及びアミン末端基を介して逐次結合させることから なる別のオリゴマー化又は結合方法を使用することもできる。
また、前述のごときアミノ酸を17個含む単位を1つ以上有する分子を製造する 場合には、適当な対応ヌクレオチド配列を含む所定の核酸によって形質転換した 微生物を用いる遺伝子工学技術を使用し得る。
本発明は、ウィルスtllV−2RODのeDN^配列に由来する配列を1つ以 上含む核酸にも係わる。これらの配列は前述の配列で使用した番号付けによって 示され、本発明の有利な特定ペプチドをコードする。
envlをコードする配列 ヌクレオチド7850〜7927envlo s  s M 7253〜7336L!JLL s s s 1535〜1597本発 明はまた、ウィルスSIVに対応する核酸にも係わる。
これらの核酸はウィルス5IV−1のeDN^に由来する配列を1つ以上含む、 ペプチドenvl〜envυ2とμ社とをコードするこれらの配列は、IIIV −2に関して説明した対応配列との比較によって第3図で位置決定し得る。
勿論、本発明はHIV−2ROD又はSIVの変異体から誘導されたcDN^の 類似領域に配置された配列に対応する核酸、並びに遺伝子コードの縮重を利用す ることによる前記核酸の修飾によって得られるような核酸にも係わる。
本発明は更に、本発明のペプチド(又は前記オリゴマー)と生理学的に許容し得 る非毒性キャリヤ分子(天然又は合成)とを、これらキャリヤ分子及びペプチド に夫々担持された相補的反応基を介して共有結合させることにより得られる結合 体にも係わる。適切な基の具体例は下記の通りである。
本発明の結合体の構成に使用されるキャリヤ分子又は高分子支持体の具体例とし ては、破傷風アナトキシン、卵白アルブミン、血清アルブミン、ヘモシアミン等 のような天然タンパク質が挙げられる。
合成高分子支持体としては、例えばポリリジン又はポリ(D−L−アラニン)− ポリ(L−リジン)が挙げられる。
文献には別のタイプの使用可能な高分子支持体も記載されており、これらの支持 体は通常20,000より大きい分子量を有する。
本発明の結合体はそれ自体公知の方法、例えばInfect。
and Immunity、33,193−198(1981)でFRANTZ 及びROBERTSONにより開示されている方法、又は^pplied an d Environmen−tal Microbiology、(1981年 10月)、Vol、42.no、4,611−4,614にP、E、KAUFF M^Nにより開示されている方法に従い、適当なペプチド及びキャリヤ分子を用 いて合成し得る。
実際の操作では、非限定的具体例として下記に挙げるような化合物ニゲルタルア ルデヒド、クロルギ酸エチル、水溶性カルボジイミド即ち[N−エチル−N−( 3−ジメチルアミノ−プロピル)カルボジイミド、HCI]、ジイソシアネート 、とスージアゾベンジジン、ジクロロ−5−)リアジン、トリクロロ−5−)リ アジン、臭化シアン、及び5eand 、 J 、 I mmuno l 、  。
(1978)、Vol、8.p、7−23(^VRANEAS 、TERNYN CK 、CUESDON)に記載の結合剤を結合剤として使用すると有利である 。
結合方法としては、ペプチドの1つ以上の反応基とキャリヤ分子の1つ以上の反 応基とを用いる任意の方法を使用し得る。有利には、カルボキシル官能基及びア ミン官能基を使用する。これらの官能基はタンパク質の合成で使用されている種 類の結合剤、例えば1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボ ジイミド、トヒドロキシベンゾトリアゾール、等の存在下で結合反応を生起し得 る。特にペプチド及びキャリヤ分子に夫々担持されたアミノ基を相互に結合する 基金には、結合剤としてグルタルアルデヒドも使用し得る。
本発明のペプチドは抗原性を有する。従ってこれらのペプチドはウィルスHIV −2による感染の診断に使用できる。
前述のごとく、ウィルスIIIV−2に対する抗体をヒトの生物学的流体、特に 血清又は髄液中で検出する方法に使用できるペプチドは研究の結果2つのグルー プに分けられた。
第1のグループ(I)はペプチドLul+を含む、これらのペプチドは抗BIV −2抗体を識別し、従ってIIIV−2による感染を検出することができる。こ れらのペプチドは抗HIV−1抗体も成る程度認諾し得る。
第2のグループ(II)は、より特定的にはトランスメンブラン部分及びエンベ ロープタンパク質の外側部分の末端に存在するペプチドに対応するペプチドを含 む、これらのペプチドは先にenvl、env221び吐4と称したペプチドで ある。
これらのペプチドを用いればIIIV−2に対する抗体の存在を特異的に識別す ることができ、従ってヒト体内でBIVに起因する過去又は現在の感染、より特 定的にはIIIV−2によって生じた感染とHIM−1によって生じた感染とを 区別することができる。
本発明は更に、前記ペプチドのうちの少なくとも1つ、又はこのペプチドのオリ ゴマーの少なくとも1つを含む組成物にも係わる。この組成物は、ウィルス)I IV−2に対する抗体を含むヒト由来血清によって認識され得るという特徴を有 する。
本発明は、生物学的流体、特にヒト血清中でBIV−2に対する抗体を検出すべ く本発明のペプチドを1種以上使用するin vitro診断法に係わる。
一般的には、前記in vitro診断法は下記のステップを含むニ ー 前記生物学的液体を前記ペプチドと接触させ、−物理学的又は化学的方法に より前記生物学的液体中にペプチド−抗体複合体が存在するが否かを検出する。
本発明の好ましい実施態様の1つでは、抗原−抗体複合体の検出を免疫酵素テス ト(ELISAタイプ)、免疫蛍光テス) (IFAタイプ)、放射線免疫テス ト(R1Aタイプ)又は放射線免疫沈降テスト(RIPAタイプ)によって行う 。
従って本発明は、酵素、蛍光性、放射性等の適当な標識で標識された本発明のペ プチドにも係わる。
このような方法は例えば下記のステップを含むニー 所定量の本発明ペプチド組 成物を微量滴定プレートの複数の凹部に沈着させ、 −診断すべき血清を希釈度を上げながら前記凹部に導入し、 −前記微量滴定プレートをインキュベーションにかけ、−前記微量滴定プレート を繰り返し洗浄し、−基質を加水分解して該基質の吸収スペクトラムを少なくと も1つの所定波長で変化させることのできる酵素の中から選択した酵素を用いて 標識した血液のイムノグロブリンに対する抗体を前記微量滴定プレートの凹部に 導入し、−加水分解された基質の量を対照との比較により検出する。
本発明は、生物学的流体中にウィルスIIIV−2に対する抗体が存在するか否 かを診断し、場合によってはHIV−1に対する抗体の存在も診断するin v itro診断に使用するためのキットにも係わる。このキットは、 −本発明のペプチド組成物と、 −免疫反応を生起させるのに適した媒体を構成するための試薬と、 −免疫反応によって生じた抗原−抗体複合体を検出するための試薬と、 −前記ペプチド組成物によって認識される抗体を含まない基準となる生物学的流 体組織 とを含み、前記抗原−抗体複合体検出用試薬は、特に前記ポリペプチド組成物が 標識されていない場合には、標識を有し得、又は標識した試薬で認識され得るよ うなものであってよい。
本発明は本発明のペプチドに対して形成された抗体自体にも係わる。
ない。
本発明は、本発明のペプチドの1つに対して免疫した動物、特にマウス又はラッ トの膵臓細胞と適当な骨髄腫細胞系の細胞とから通常の方法で形成し得、且つこ れら動物の免疫のために最初に使用されたペプチドを認識するモノクローナル抗 体を産生ずる能力に鑑みて選択され得る任意のハイブリドーマによって産生され る総てのモノクローナル抗体にも係わる。
本発明はまた、有効成分が本発明のペプチドの少なくとも1つ又は該ペプチドの オリゴマー、又はキャリヤ分子と結合した状態のペプチドからなるようなワクチ ンの製造に使用するための免疫原組成物であって、製薬的に許容し得るベヒクル との組合わせにより、レトロウィルスHIV−2のタンパク質の阻害、更にはレ トロウィルスFIIV−2自体の阻害を生起するに十分な量で前記ペプチドに対 する抗体の産生を誘導することを特徴とする。
ワクチン製造用の前記免疫原組成物は、より特定的には前記ペプチドenv4、 eav5、env6、env7、env8、env9、envlo、envll のうちの少なくとも1つ、更にはこれらの混合物を含むと有利である。
ワクチンの有効成分を構成するのに適したこれらのペプチドのうちの成るものは 、HIV−2及びSIV中だけでな(HIV−1中でも大きな保存度を示すエン ベロープ糖タンパク質の領域に対応するアミノ酸基本構造を有するため特に好ま しい、これらの特に好ましいペプチドはenv4と称するペプチド、並びにペプ チドeov5、env6及びelOのうち特定のものである。
本発明の好ましい実施態様の1つでは、ワクチンの有効成分を構成するのに適し た免疫原ペプチド(又はこれらペプチドのフラグメント)を、BIV−2、SI V及びIIIV−1のエンベロープ糖タンパク質中で50%を越えるアミノ酸相 同性を示し、ウィルスのエンベロープの外側部分に属し、欠失が全くもしくは殆 ど無く、且つ結合の安定化と結合ループの構成とに有利なシスティン残基を含む 配列に対応する式で示されるものの中から選択する。
下記のペプチドはこの好ましいペプチドの部類に属する。
吐吐 XVTV−YGVPJI−ATZ nv5 XL−NVTE−FZ 4■見 XKPCVKL−PLC−Z (はL XN−S−1−Z 幻■1免 XNC−GEF−YC−Z 引す1L XC−1−Q−12 有利な薬剤組成物は、本発明の少なくとも1種類の生成物を有効量含む溶液、懸 濁液又は注射用のリポソームからなる。これらの溶液、懸濁液又はリポソームは 滅菌等張水相、好ましくは食塩水又はグルコース含有水相で精成する。
本発明はより特定的には、真皮内注射、筋向注射又は皮下注射、又は乱切法で投 与するのに適した溶液、懸濁液又はリポソームに係わる。
本発明はまた、別の投与形態、特に経口投与に適した薬剤組成物にも係わる。
ウィルスHIV−2に対する抗体の産生において有効なワクチンとして使用し得 る本発明の薬剤組成物は、例えば、本発明のペプチドの量が10〜500pg/ kg、好ましくは50〜1100p/kgになるような用量で投与し得る。
但し、これらの用量値は非限定的なものにすぎない。
前述のごとく、先に述べた種々のペプチドはその免疫学的特性を根本的(実質的 に)に変えることはないような修飾を含み得る。このような修飾の結果得られる 等価ペプチドも後の請求の範囲に含まれる。これら等価ペプチドの具体例として は、■IV−2、SIV又はHIV−1の別の変異体のeDN^の領域中の、H IV−2ROD、 SIV及びHIV−I BRUに関して説明した条件と類似 の条件で一直線に並べた時の等価領域に対応する構造を有するペプチドが挙げら れる。これらのペプチドの別の具体例としては、CNCMに寄託されたcDN^ 、特に寄託番号1−502、l−642(IIIV−2IRMO)、l−643 (HIV−2EHO)における前述のごとき領域、並びに場合によってはCNC Hに番号1−232、l−240、l−241、l−550、l−551で寄託 された旧V−1変異体のeDN^中の等価領域に対応する構造を有するペプチド が挙げられる。
本発明のペプチドは更に下記の式で示すこともできる(式中、X、Z及びダッシ ュ「−」は前述の意味を表す)。
XRV−AIEKYL−DQA−LN−WGCAFRQVCZXAIEKYL− DZ X−LE−AQIQQEKNMYELQKLNSWZXQIQQEKNZ XELにDYKLVEITPIG−APT−KR−−−−−ZXYKLVEIT PIに−APT−KRZX−−−−VTV−YGVP−W−AT−LFCA−Z XVTV−YGVP−H−ATZ X−−−−E−−−−NVTE−F−11−NZXL−NVTE−FZ XL−−−S−KPCVKL−PLC−−−−ZXKPCVKL−PLC−Z XS−KPCVKL−PLC−2 X−−−N−S−I−−−C−Z XN−S−■−2 XYC−P−G−A−L−C−N−TZX−−−−−−^−C−−−−−−糾− −ZNKRPRQAIIICIIIFKG−KMKDX−に−DPE−−−−− −NC−GEF−VC−−−−−−NZX−−−−−C−1−Q−I−−−−− −に−−−YZ本発明は、前述のSIVペプチド以外に、ウィルスStVのcD N^でコードされたタンパク質にも係わる0本発明はまた、免疫学的にSIV− 1macと密接な関係をもつ総てのウィルスのタンパク質、特にそのエンベロー プのタンパク質及び環タンパク質が免疫学的に交差反応し且つeDN^が少なく とも95%、好ましくは98%以上の相同性を有する総てのウィルスのタンパク 質にも係わる。
本発明は特に下記のタンパク質に係わる。
17遺伝子envによってコードされた第3図のエンベロープのタンパク質及び 環タンパク質、 2/第4図に示したタンパク質GAG、3/第5図に示したタンパク質POL、 4/第6図に示したタンパク質Q 5/第7図に示したタンパク質R1 6/第8図に示したタンパク質X、 7/第9図に示したタンパク質F、 8/第10図に示したタンパク質TAT。
SIvの前述のタンパク質のアミノ酸はウィルスHIV−2の対応タンパク質の アミノ酸配列と一直線上になるように示した。これら2つの配列の間に配置され た鉛直点はこれら2つのウィルスのタンパク質に共通のアミノ酸に対応する。
前述のタンパク質をコードするcDN^配列は第1B図に示した0本発明は、前 述のヌクレオチド配列以外に、やはりレトロウィルスSIV又はその変異体のタ ンパク質をコードする修飾ヌクレオチド配列にも係わる。
前述の配列(第1B図)における番号付けで示されるこれらのcDN^配列には 下記のものがある。
−リ且をコードする配列、ヌクレオチド551〜2068− 四重 1 磨 1  1726〜4893− Q 膠 慶 # 4826〜5467− X s z  M5298〜5633− Rs s y 5637〜5939− F s M  膠 8569〜9354− TAT−1s 1g 5788〜6084− ^ RT−111t 6014〜6130] −TAT−2x s * 8296〜8391− ^RT−2t t 膠 82 94〜8548− ENV s I M 6090〜8732従って本発明は、 前述のタンパク質がウィルスSIVから得られる場合又は、特により小さいペプ チドの合成に関して説明した前述のごとき方法の1つに従い合成によって製造さ れる場合には、当然これらのタンパク質にも係わる。
本発明はまた、HIV−2のタンパク質、更にはI(IV−2自体に対する抗体 が存在するか否かを調べる診断における前述のごときタンパク質の使用、又はこ れらタンパク質のうちの成るものに関しては、いずれかのウィルスIIIVに起 因する感染の診断における使用にも係わる0例えば、対応遺伝子によってコード されたペプチドGAGは、抗HIV−1抗体又は抗HIV−2抗体の存在を検出 するのに使用できる。ENVタンパク質は好ましくはHIV−2又はその変異体 の1つに起因する感染の特異的診断に使用され、時にはHIV−2又はEIIV −1による感染の診断に使用される。
従って本発明は更に、生物学的流体特にヒト血清中のHIV−2に対する抗体、 及び場合によってはHIV−1に対する抗体も検出するin vitro診断の 方法にも係わる。 SIVの前記タンパク質を診断目的に使用し得るこのような 方法は、本発明で既に説明した。
本発明はまた、生物学的流体中のウィルスHIV−2に対する抗体、及び場合に よってはHIV−1に対する抗体の存在をin vitro診断するための「キ ット」にも係わる。前述のごときペプチドを使用するこの種のキットについても 本発明で既に説明した。
本発明は更に、ワクチンの製造に使用するための、有効成分が有利には少なくと もウィルスSIVのENVタンパク質の一部分で構成されるような免疫原組成物 にも係わる。前記タンパク質はキャリヤ分子と結合した形態を有していてもよい 、この免疫原組成物はレトロウィルスHIV−2のタンパク質、更にはレトロウ ィルスHIV−2自体を阻害するのに十分な量で前記ペプチドに対する抗体の産 生を誘導する。
但し、SIvタンパク質の診断に使用できるのはENV又はGAGタンパク質の みに限らない、先に説明したタンパク質のうちの別のタンパク質も診断用、更に はワクチン用の組成物の製造に使用し得る。
LysLeuAspArgPheGlyLeuA1aG1user人AATTG GACAGATT’CGGATTAGCAGAGAGAATTCTTACAGT TTTAG人TCCA人TGGTACCA1aLysG1nIle7aLArg ArgHigLeuVaAGC人人人人CAA人TAGTGCGGAにACAT CTAGτCCTGTTG−::AGTCAAAAGAGGGTTGTt/、A AAGACAGGTTCAGAAA、へTTTAA、AAAGTUTTTTIA 1aG1uThrG]、yTbr人1aG1ul、ysHetPr。
GGCAGAAAC,A、GGAACTGCAGAG:AAAATGC(:人1 aGluVa’lLeuG1uI1eLeu人1mG1nArgSerTrpA rgTyrTrpHis,AspGluGIGGCAG人GGTCCTGGAG 人τ人CTGGCATGATGAACスArgTyrLeuCysI1eI1e G1nl,ys人laValTy人TAGATATTTGTGCATAATAC AG人人八GCAGTGTAGCCTGGGGAGGGGACATGGGCCA GGAGGGTGGAGMetA1aG1uA1aProThrG1uCAGG TCTGGTCT人人TGGCTGA人GCACCA人CAGAG人rgG1u ProG1y人spG1uTrpI1eIleG1uI1eGAGGGAGCC AGGGGATGAGTGGATAATAGAAATCLys}{igPheA spProArgLeuLeuI1eAlaLeuAAAGCATTTTGAC CCTCGCTTGCTAATTGCTCTTAGACACCCTTGAAGG CGCC:.’,GAGAGCTCATTAA^CTTCAGAGCAGGAT GTGGCCACTCAAGA人TTGGClnG ly)4etSerG 1 uSerTyrThrLysTyr〜AGGG人丁GTCAGA人人GTTAC ACAAAGTy 〜CATGCATGTTAGG人人AGGGTGTACTT; jLeuP roProVa lAspG 1yThrProLeu;CTCC CCCCGGTGGATGGGACCCCAC丁e : J rGGCAAATATATCTATACTAGACATGG〜GTCCτGCA ACGAGCCCTTTTCACGCA:CAGACA人GGGGAGGAA人 TCCTCTCTCMetAgnGluArgAla人8PTHRLマ5ASP LEIJGLIYS八LAC^^CT^ムAGATCTACAAム^GGCTT T@RCYSSE$;!ARGVALILEPHEPGACCTGCAGCAG AGTAATCTTCCTRP^5NLEUTHRPRO(、LUARGGTT GGAATTTGACACCAGAAAGAG5εRLYS^5PPHETRP THRASPVCTCAAAGGACTTTTGGACAGATGTYRPHE PROCYSPHεTHRALAGTTATTTCCCTTGCTT丁ACAG CGに5ERCYSCYSARGPHEPROARG^GTCTTGCTGCA GGTTCCCAAGAGLEUARG’V’ALVALSεRHISYALA XMETSER ^CTGAGAGTAGTAAGTCATGTC^ARGASPASNARGA RGSERLEUAGLUTHRTLEGLYGLUALAPHEAAGAGA CAATAGGAGAAGCCT丁CALAVALASN)4ISLEUPRO ARGAGGCGG丁^AACCACCTACCGAGGCYSTYRVALP ROI−115HISLYSVALCLYTRPALATRPTRPTGCT^ TGTGCCCC^rc^TAAGGTCGGムTGGGC^TGGTGPRO LεtJGLN(、LUGLYSERH夏5LEuGLIJV^しGLNGLY TYRCCACTACA(、GAAGGム^GCCATTTAGAAGTAC^ ^GGGT^CLYTRPLEUSERTHRTYRALAVALARGILE THRTRPTYR:、TAACACCAG^^■^TGCAGAT^TTTT ACTGCATAGCACCGAGAAG丁GAGAAGGGCC^TCAGG GG^6^ACGACTGCT^ CCTCATAAGCACCAGGTACCAAGTCTACAGTACTTA GC^ ^Gム丁CCCAGGGAGAG^^TCCCACCTGGAAACAGTGG ^Gヘ ヨ ロ GATGAGGCACAGGAGGATGAGGAGCATCAAGAAGGG GAGGACACTGAGACTCAC2302/1O GATGACCCTTGGGGAGAGGTTCTAGCAGATGACCCG CATGGGGAGACACTAGTC2302’t0 25 GAGGC^TATATTAG^TACCCAGAAGAGGAGGCTTTT ^TTCGG (fi TATTTAGTGCACCCAGCTCA^^CTTCCCAGTGGTGC TTAGTACATCCAGCACAAACAAGCAAGTTTTGGAAG TTTGATCCAACTCTAGCCTACACTTATTGGGAGTTT GATCCCTTGCTGGCTTATAGTTACTTTGGAAGC^ g、1cm5uite 1) HIV2−−−−一−LRI’VIYVVQ)I LSRLRKGYRP☆★γ ★ 會 會會嚢★會 )IIVI−−−−−−LRIVFAVLSI ’/NRVRQGYSP)II V2−−−−−− GGSNGGDRY譬 PWPIAYIRFLEIVI−− −−−−GGERDRDR5I RLv?JGSL人−LHIVI−−一−−− VELLG−−RRG WEALKYWWNLH工v2−−−−−− −AGA CRG LWRVLERIGRl 780 790 800 ’ V−FSSPPGYI QQLHIHICDRに QPANEETEED、  ★ 會★ ★ 會會 ) LSFQT−−111J’TPRG PDRPEGIEEE33Q 840  850 IWDDLR5LCL FSYHRL−RDLLLXvTRILQTh’5QE LKN 5AVSLLNATA IAVAEGTDRV930 93g GILAvPRRIRQGAEI人LL−IREIPRRIRQGLERILI 。
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Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 1.HIV−2型ウイルスのエンベロープの糖タンパク質のペプチド骨格と共通 の免疫学的特性を有するペプチドであって、SIV−1の糖タンパク質のペプチ ド骨格と共通したペプチド構造も有することを特徴とする前記ペプチド。
  2. 2.HIV−2型ウイルスのエンベロープの糖タンパク質のペプチド骨格と共通 の免疫学的特性を有し、40個以下のアミノ酸残基を含むペプチドであって、S IV−1の糖タンパク質のペプチド骨格と共通したペプチド構造も有することを 特徴とする前記ペプチド。
  3. 3.下記の式 【配列があります】 [式中、X及びZはOH基もしくはHH2基を表し、又は、これらの基をもたな いペプチドの免疫学的特性が実質的に変化しなければ、アミノ酸残基を1〜5個 含む基を表し、各ダッシュは前述のごときペプチドが下記の配列【配列がありま す】 のうちの1つの免疫学的特性を保持できるようにするアミノアシル残基の中から 選択したアミノアシル残基に対応する] の一方で示されることを特徴とする請求の範囲2に記載のペプチド。
  4. 4.下記の式 【配列があります】 [式中、X及びZはOH基もしくはNH2基を表し、又は、これらの基をもたな いペプチドの免疫学的特性が実質的に変化しなければ、アミノ酸残基を1〜5個 含む基を表し、各ダッシュは前述のごときペプチドが下記の配列【配列がありま す】 のうちの1つの免疫学的特性を保持できるようにするアミノアシル残基の中から 選択したアミノアシル残基に対応する] の一方で示されることを特徴とする請求の範囲2に記載のペプチド。
  5. 5.下記の式 【配列があります】 [式中、X及びZはOH基もしくはNH2基を表し、又は、これらの基をもたな いペプチドの免疫学的特性が実質的に変化しなければ、アミノ酸残基を1〜5個 含む基を表し、各ダッシュは前述のごときペプチドが下記の配列【配列がありま す】 のうちの1つの免疫学的特性を保持できるようにするアミノアシル残基の中から 選択したアミノアシル残基に対応する] の一方で示されることを特徴とする請求の範囲2に記載のペプチド。
  6. 6.下記の式 【配列があります】 [式中、X及びZはOH基もしくはNH2基を表し、又は、これらの基をもたな いペプチドの免疫学的特性が実質的に変化しなければ、アミノ酸残基を1〜5個 含む基を表し、各ダッシュは前述のごときペプチドが下記の配列【配列がありま す】 のうちの1つの免疫学的特性を保持できるようにするアミノアシル残基の中から 選択したアミノアシル残基に対応する] の一方で示されることを特徴とする請求の範囲2に記載のペプチド。
  7. 7.下記の式 【配列があります】 の1つで示されることを特徴とする請求の範囲6に記載のペプチド。
  8. 8.下記の式 【配列があります】 [式中、X及びZはOH基もしくはNH2基を表し、又は、これらの基をもたな いペプチドの免疫学的特性が実質的に変化しなければ、アミノ酸残基を1〜5個 含む基を表し、各ダッシュは前述のごときペプチドが下記の配列【配列がありま す】 のうちの1つの免疫学的特性を保持できるようにするアミノアシル残基の中から 選択したアミノアシル残基に対応する] の一方で示されることを特徴とする請求の範囲2に記載のペプチド。
  9. 9.下記の式 【配列があります】 の1つで示されることを特徴とする請求の範囲8に記載のペプチド。
  10. 10.下記の式 【配列があります】【配列があります】[式中、X及びZはOH基もしくはNH 2基を表し、又は、これらの基をもたないペプチドの免疫学的特性が実質的に変 化しなければ、アミノ酸残基を1〜5個含む基を表し、各ダッシュは前述のごと きペプチドが下記の配列【配列があります】 のうちの1つの免疫学的特性を保持できるようにするアミノアシル残基の中から 選択したアミノアシル残基に対応する] の一方で示されることを特徴とする請求の範囲2に記載のペプチド。
  11. 11.下記の構造 【配列があります】 の1つで示されることを特徴とする請求の範囲10に記載のペプチド。
  12. 12.下記の基本構造 【配列があります】 [式中、X及びZはOH基もしくはHH2基を表し、又は、これらの基をもたな いペプチドの免疫学的特性が実質的に変化しなければ、アミノ酸残基を1〜5個 含む基を表し、各ダッシュは前述のごときペプチドが下記の配列【配列がありま す】 のうちの1つの免疫学的特性を保持できるようにするアミノアシル残基の中から 選択したアミノアシル残基に対応する] の一方で示されることを特徴とする請求の範囲2に記載のペプチド。
  13. 13.下記の式 【配列があります】 の1つで示されることを特徴とする請求の範囲12に記載のペプチド。
  14. 14.下記の式 【配列があります】 [式中、X及びZはOH基もしくはNH2基を表し、又は、これらの基をもたな いペプチドの免疫学的特性が実質的に変化しなければ、アミノ酸残基を1〜5個 含む基を表し、各ダッシュは前述のごときペプチドが下記の配列【配列がありま す】 のうちの1つの免疫学的特性を保持できるようにするアミノアシル残基の中から 選択したアミノアシル残基に対応する] で示されることを特徴とする請求の範囲2に記載のペプチド。
  15. 15.下記の式 【配列があります】 の1つで示されることを特徴とする請求の範囲14に記載のペプチド。
  16. 16.下記の式 【配列があります】 [式中、X及びZはOH基もしくはNH2基を表し、又は、これらの基をもたな いペプチドの免疫学的特性が実質的に変化しなければ、アミノ酸残基を1〜5個 含む基を表し、各ダッシュは前述のごときペプチドが下記の配列【配列がありま す】 のうちの1つの免疫学的特性を保持できるようにするアミノアシル残基の中から 選択したアミノアシル残基に対応する] で示されることを特徴とする請求の範囲2に記載のペプチド。
  17. 17.下記の式 【配列があります】 で示されることを特徴とする請求の範囲16に記載のペプチド。
  18. 18.下記の式 【配列があります】 [式中、X及びZはOH基もしくはNH2基を表し、又は、これらの基をもたな いペプチドの免疫学的特性が実質的に変化しなければ、アミノ酸残基を1〜5個 含む基を表し、各ダッシュは前述のごときペプチドが下記の配列【配列がありま す】 のうちの1つの免疫学的特性を保持できるようにするアミノアシル残基の中から 選択したアミノアシル残基に対応する] で示されることを特徴とする請求の範囲2に記載のペプチド。
  19. 19.下記の構造 【配列があります】 の1つで示されることを特徴とする請求の範囲18に記載のペプチド。
  20. 20.下記の式 【配列があります】 [式中、X及びZはOH基もしくはNH2基を表し、又は、これらの基をもたな いペプチドの免疫学的特性が実質的に変化しなければ、アミノ酸残基を1〜5個 含む基を表し、各ダッシュは前述のごときペプチドが下記の配列【配列がありま す】のうちの1つの免疫学的特性を保持できるようにするアミノアシル残基の中 から選択したアミノアシル残基に対応する] で示されることを特徴とする請求の範囲2に記載のペプチド。
  21. 21.下記の構造 【配列があります】 の1つで示されることを特徴とする請求の範囲20に記載のペプチド。
  22. 22.下記の基本構造 【配列があります】 [式中、X及びZはOH基もしくはNH2基を表し、又は、これらの基をもたな いペプチドの免疫学的特性が実質的に変化しなければ、アミノ酸残基を1〜5個 含む基を表し、各ダッシュは前述のごときペプチドが下記の配列【配列がありま す】 のうちの1つの免疫学的特性を保持できるようにするアミノアシル残基の中から 選択したアミノアシル残基に対応する] の1つで示されることを特徴とする抗原ペプチドgagl。
  23. 23.第1B図に規定した核酸配列の全体又は一部分を含むことを特徴とするヌ クレオチド配列。
  24. 24.第1C図に規定した核酸配列の全体又は一部分を含むことを特徴とするヌ クレオチド配列。
  25. 25.下記のヌクレオチド配列: ヌクレオチド550〜2068に及ぶGAG【配列があります】 を含むことを特徴とする請求の範囲23に記載のヌクレオチド配列。
  26. 26.SIV−1のペプチド骨格と共通のペプチド構造を有するペプチドであっ て、下記のアミノ酸配列第3図に示したENV 第4図1GAG 第5図1POL 第6図1Q 第7図1R 第8図1X 第9図1F 第10図1TAT 第11図1ART のうちの全部又は一部分含むことを特徴とするペプチド。
  27. 27.ベクターに由来する核酸中に挿入した、請求の範囲23〜25のいずれか に記載のcDNAを全部又は一部分含むことを特徴とする組換え核酸。
  28. 28.標識されていることを特徴とする請求の範囲27に記載の組換え核酸。
  29. 29.請求の範囲26又は27に記載のgagペプチド、請求の範囲22に記載 の少なくとも1つのgaglペプチド、又はこのペプチドの少なくとも1つのオ リゴマーを含む抗原組成物であって、抗HIV−2抗体を含み且つ抗HIV−1 抗体も或る程度含むヒト由来生物学的流体、特に血清によって認識され得ること を特徴とする抗原組成物。
  30. 30.請求の範囲26に記載のenvペプチド、又は請求の範囲3、4及び5に 記載の少なくとも1つのペプチド、又はこのペプチドの少なくとも1つのオリゴ マーを含む抗原組成物であって、HIV−2に対する抗体の存在を特異的に認識 することを特徴とする抗原組成物。
  31. 31.請求の範囲26に記載のenvペプチドの全部もしくは一部分、又は請求 の範囲6から21に記載の少なくとも1つのペプチド、又はこのペプチドの少な くとも1つのオリゴマー、又はこのペプチドとキャリヤ分子との結合体をワクチ ン製造で許容し得る薬剤ビヒクルと組み合わせて含む免疫原組成物であって、レ トロウイルスHIV−2のタンパク質、更にはレトロウイルスHIV−2自体を も効果的に阻害するのに十分な量で前記ペプチドに対する抗体の産生を誘導する ことを特徴とする免疫原組成物。
  32. 32.HIV−2、SIV−1及びHIV−1のエンベロープ糖タンパク質にお いて50%を超えるアミノ酸相同性を有する配列に対応する式で示されるペプチ ドを合有することを特徴とする請求の範囲31に記載の免疫原組成物。
  33. 33.env4、env5、env6及びenv10の中から選択した少なくと も1つのペプチド、又はこのペプチドの少なくとも1つのオリゴマー、又はこの ペプチドとキャリヤ分子との結合体を含むことを特徴とする請求の範囲31又は 32に記載の免疫原組成物。
  34. 34.生物学的液体中でHIV−2による感染のin vitro診断を行う方 法であって、 一前記生物学的液体を請求の範囲1、2、3、4、5、22のいずれかに記載の 少なくとも1つのペプチド、又はこれらのペプチドとキャリヤ分子との結合体、 又は請求の範囲26に記載のペプチドgagもしくはenvと接触させ、一物理 学的方法又は化学方法により前記生物学的液体中に抗原一抗体複合体が存在する か否かを検出するステップを含む方法。
  35. 35.抗原一抗体複合体が形成されたか否かの検出を免疫酵素テスト(ELIS Aタイプ)、免疫蛍光テスト(IFAタイプ)、放射線免疫学的テスト(RIA タイプ)又は放射線免疫沈降テスト(RIPAタイプ)によって行うことを特徴 とする請求の範囲34に記載の生物学的液体中でHIV−2による感染のin  vitro診断を行う方法。
  36. 36.生物学的液体中でHIV−2による感染をin vitro診断するため のキットであって、 一請求の範囲1〜5及び22のいずれかに記載のペプチド、又はこれらペプチド の混合物、又はこれらペプチドとキャリヤ分子との結合体、又は請求の範囲26 に記載のgagもしくはenvペプチドを含むペプチド組成物と、一免疫反応を 生起させるのに適した媒体を構成するための試薬と、 一前記免疫反応によって形成される抗原一抗体複合体を検出するための任意に標 識された1種類以上の試薬と、一前記ペプチド組成物によって認識される抗体を 含まない標準となる生物学的液体 とを含むことを特徴とするキット。
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