JPH0115501B2 - - Google Patents
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- JPH0115501B2 JPH0115501B2 JP55141842A JP14184280A JPH0115501B2 JP H0115501 B2 JPH0115501 B2 JP H0115501B2 JP 55141842 A JP55141842 A JP 55141842A JP 14184280 A JP14184280 A JP 14184280A JP H0115501 B2 JPH0115501 B2 JP H0115501B2
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Description
本発明は新規なピリジン誘導体、その製造方法
及びその医薬への応用に関する。 本発明に係る新規な化合物群は式（）： 〔ここで、基Ｂはピリジンの２、３または４位に
置換しており、ｎは２、３または４、R1は、炭
素原子数１ないし10の直鎖状もしくは分枝状の飽
和アルキル基であるか、またはアリサイクリツク
基であり、（シクロアルキルおよびシクロアルキ
ル−アルキルを包含する）、R2およびR3は、炭素
原子数１ないし６の直鎖状もしくは分枝状のアル
キル基であるか、またはアリサイクリツク基であ
るか、あるいはR2およびR3はそれらが結合して
いる窒素原子と共に５ないし７員環のヘテロ環を
形成していてもよく、該ヘテロ環は第２のヘテロ
原子を含んでいてもよく、そして１またはそれ以
上の置換基、特に１またはそれ以上のアルキル基
で置換されていてもよい〕 で示される。 式〔〕の化合物群は有機または無機酸と可溶
性塩を形成し得る。 本発明の化合物は以下の反応式で示される２通
りの方法のいずれかで製造することができる。 ピリジンアセトニトリル(1)を酢酸およびピペリ
ジンの存在下でアルデヒドまたはケトンR4COR5
（R4＝Ｈまたはアルキル、R5＝アルキルまたはシ
クロアルキル）で処理してエチレニツクニトリル
化合物(2)を得る。これを還元、特に接触還元して
飽和ニトリル(3)を得る。これを式： 〔式中、Ｘはハロゲンを表わす〕 で示される化合物と反応させてアルキル化するこ
とにより化合物(4)を得、そのニトリル基をアミド
に加水分解すると式（）の化合物が得られる。 化合物(2)を製造する際に使用するアルデヒドま
たはケトンの基R4およびR5を適当に選択するこ
とにより、目的化合物（）において直鎖状の、
環状の、または分枝状の飽和基R1を有する化合
物を得ることができる。 ピリジンアセトニトリル(1)をまず、式： 〔式中、Ｘはハロゲンを表わす〕 で示される化合物と反応させてアルキル化し、化
合物(5)を得る。次いでこれをR1X（Ｘはハロゲン
を表わす）で示される化合物でアルキル化して化
合物(6)を得、次いで含水アルコール媒質中カリウ
ムの存在下でニトリルを加水分解することにより
目的化合物を得る。 以下に実施例を挙げて本発明に係る化合物の製
造方法を詳細に説明するが、これは本発明を何ら
限定するものではない。 実施例 １ ２−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２−
（２−ピリジル）−４−メチルペンタンアミド
（CM7857） （
及びその医薬への応用に関する。 本発明に係る新規な化合物群は式（）： 〔ここで、基Ｂはピリジンの２、３または４位に
置換しており、ｎは２、３または４、R1は、炭
素原子数１ないし10の直鎖状もしくは分枝状の飽
和アルキル基であるか、またはアリサイクリツク
基であり、（シクロアルキルおよびシクロアルキ
ル−アルキルを包含する）、R2およびR3は、炭素
原子数１ないし６の直鎖状もしくは分枝状のアル
キル基であるか、またはアリサイクリツク基であ
るか、あるいはR2およびR3はそれらが結合して
いる窒素原子と共に５ないし７員環のヘテロ環を
形成していてもよく、該ヘテロ環は第２のヘテロ
原子を含んでいてもよく、そして１またはそれ以
上の置換基、特に１またはそれ以上のアルキル基
で置換されていてもよい〕 で示される。 式〔〕の化合物群は有機または無機酸と可溶
性塩を形成し得る。 本発明の化合物は以下の反応式で示される２通
りの方法のいずれかで製造することができる。 ピリジンアセトニトリル(1)を酢酸およびピペリ
ジンの存在下でアルデヒドまたはケトンR4COR5
（R4＝Ｈまたはアルキル、R5＝アルキルまたはシ
クロアルキル）で処理してエチレニツクニトリル
化合物(2)を得る。これを還元、特に接触還元して
飽和ニトリル(3)を得る。これを式： 〔式中、Ｘはハロゲンを表わす〕 で示される化合物と反応させてアルキル化するこ
とにより化合物(4)を得、そのニトリル基をアミド
に加水分解すると式（）の化合物が得られる。 化合物(2)を製造する際に使用するアルデヒドま
たはケトンの基R4およびR5を適当に選択するこ
とにより、目的化合物（）において直鎖状の、
環状の、または分枝状の飽和基R1を有する化合
物を得ることができる。 ピリジンアセトニトリル(1)をまず、式： 〔式中、Ｘはハロゲンを表わす〕 で示される化合物と反応させてアルキル化し、化
合物(5)を得る。次いでこれをR1X（Ｘはハロゲン
を表わす）で示される化合物でアルキル化して化
合物(6)を得、次いで含水アルコール媒質中カリウ
ムの存在下でニトリルを加水分解することにより
目的化合物を得る。 以下に実施例を挙げて本発明に係る化合物の製
造方法を詳細に説明するが、これは本発明を何ら
限定するものではない。 実施例 １ ２−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２−
（２−ピリジル）−４−メチルペンタンアミド
（CM7857） （
【式】
【式】ｎ＝２）
(a) ４−メチル−２−（２−ピリジル）−２−ペン
テンニトリル 水分離器を備えたフラスコに２−ピリジルア
セトニトリル７ｇ、イソプチルアルデヒド12.8
ｇ、酢酸0.9ml、ピペリジン0.18mlおよび無水
ベンゼン250mlを入れる。この混合物を３時間
加熱還流し、冷後反応混合物を水洗し、有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥した後蒸発乾固する。
残留物を蒸留すると黄色の液体が得られる。収
量9.9ｇ、b.p.＝89−92℃／1.4mmHg (b) ４−メチル−２−（２−ピリジル）−ペンタニ
トリル 上で得た化合物９ｇを96度のエタノール100
mlに溶かした溶液を常温常圧で、５％パラジウ
ム／炭素3.8ｇの存在下で水素添加する。反応
混合物を過し、液を蒸発乾固すると黄色液
体９ｇが得られる。これはそのまゝ次の工程に
用いる。 (c) ２−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２
−（２−ピリジル）−４−メチルペンタンニトリ
ル 上で得たニトリル９ｇ、１−クロロ−２−ジ
イソプロピルアミノエタン9.3ｇおよび乾燥ト
ルエン150mlに分散したナトリウムアミド2.2ｇ
の混合物を２時間加熱還流する。反応混合物を
水洗し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後
蒸発乾固すると橙色の液体15.1ｇが得られる。
これはそのまま次の工程に使用する。 (d) CM7857 上で得た化合物15.1ｇを硫酸（ｄ＝1.83）
100ml中で１時間加熱する。冷後この溶液を撹
拌しながら氷600ｇに注ぐ。この混合物に40％
のソーダー溶液を加えてアルカリ性とし、クロ
ロホルムで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥した後蒸発乾固する。残留物をアルミナ
カラムによる分配クロマトグラフイーにかけ、
ペンタンと酢酸エチルの混合物で溶出する。無
色固体6.9ｇが得られる。イソプロピルエーテ
ルで再結晶する。融点＝107−108℃ 参考例 ２−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２−
（２−ピリジル）−４−メチル−４−ペンタンア
ミド（CM40348） （
テンニトリル 水分離器を備えたフラスコに２−ピリジルア
セトニトリル７ｇ、イソプチルアルデヒド12.8
ｇ、酢酸0.9ml、ピペリジン0.18mlおよび無水
ベンゼン250mlを入れる。この混合物を３時間
加熱還流し、冷後反応混合物を水洗し、有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥した後蒸発乾固する。
残留物を蒸留すると黄色の液体が得られる。収
量9.9ｇ、b.p.＝89−92℃／1.4mmHg (b) ４−メチル−２−（２−ピリジル）−ペンタニ
トリル 上で得た化合物９ｇを96度のエタノール100
mlに溶かした溶液を常温常圧で、５％パラジウ
ム／炭素3.8ｇの存在下で水素添加する。反応
混合物を過し、液を蒸発乾固すると黄色液
体９ｇが得られる。これはそのまゝ次の工程に
用いる。 (c) ２−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２
−（２−ピリジル）−４−メチルペンタンニトリ
ル 上で得たニトリル９ｇ、１−クロロ−２−ジ
イソプロピルアミノエタン9.3ｇおよび乾燥ト
ルエン150mlに分散したナトリウムアミド2.2ｇ
の混合物を２時間加熱還流する。反応混合物を
水洗し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後
蒸発乾固すると橙色の液体15.1ｇが得られる。
これはそのまま次の工程に使用する。 (d) CM7857 上で得た化合物15.1ｇを硫酸（ｄ＝1.83）
100ml中で１時間加熱する。冷後この溶液を撹
拌しながら氷600ｇに注ぐ。この混合物に40％
のソーダー溶液を加えてアルカリ性とし、クロ
ロホルムで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥した後蒸発乾固する。残留物をアルミナ
カラムによる分配クロマトグラフイーにかけ、
ペンタンと酢酸エチルの混合物で溶出する。無
色固体6.9ｇが得られる。イソプロピルエーテ
ルで再結晶する。融点＝107−108℃ 参考例 ２−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２−
（２−ピリジル）−４−メチル−４−ペンタンア
ミド（CM40348） （
【式】
【式】ｎ＝２）
(a) ４−ジイソプロピルアミノ−２−（２−ピリ
ジル）−ブタンニトリル ２−ピリジルアセトニトリル８ｇ、１−クロ
ロ−２−ジイソプロピルアミノエタン8.81ｇお
よびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
0.27ｇをフラスコに入れる。温度を35℃以下に
保ちながら50％ソーダ35mlを加える。この混合
物を35℃で５時間加熱する。室温にもどした後
水で希釈し、エーテルで抽出する。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥した後蒸発乾固する。残留
物を蒸留して黄色の液体9.36ｇを得る。沸点
132−134℃／0.6mmHg (b) ２−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２
−（２−ピリジル）−４−メチル−４−ベンテン
ニトリル 三口フラスコに水素化トナトリウム（油中に
55−60％の割合で分散）1.5ｇとジメチルホル
ムアミド（DMF）60mlを窒素雰囲気下で入れ
る。これに、上記のニトリル7.35ｇをDMF30
mlに溶かしたものを室温で滴加する。この混合
物を室温で30分間撹拌し、DMF30mlに溶解し
た２−メチル−３−クロロプロペン３ｇを添加
する。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧
下でDMFを留去する。残留物を水にとり、エ
ーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥した後蒸発乾固すると橙色の液体10.2ｇが
得られる。これはそのまま次の工程に用いる。 (c) CM40348 上で得た化合物10.2ｇ、カリウム36ｇ、95％
エタノール150mlおよび水200mlを86時間加熱還
流する。アルコールを留去し、混合物を酢酸エ
チルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥して蒸発乾固する。残留物をアルミナカラム
を用いた分配クロマトグラフイーにかけ、まず
ペンタンと酢酸エチルの混合物、次いで酢酸エ
チルで溶出する。白色固体4.73ｇが得られるの
でこれをヘキサンから再結晶する。融点92−93
℃ 実施例 ２−21 出発物質であるピリジルアセトニトリルおよび
その他の反応体を変え、上記実施例および参考例
に示した方法に従つて操作することによつて第１
表に挙げた化合物が得られた。
ジル）−ブタンニトリル ２−ピリジルアセトニトリル８ｇ、１−クロ
ロ−２−ジイソプロピルアミノエタン8.81ｇお
よびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
0.27ｇをフラスコに入れる。温度を35℃以下に
保ちながら50％ソーダ35mlを加える。この混合
物を35℃で５時間加熱する。室温にもどした後
水で希釈し、エーテルで抽出する。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥した後蒸発乾固する。残留
物を蒸留して黄色の液体9.36ｇを得る。沸点
132−134℃／0.6mmHg (b) ２−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２
−（２−ピリジル）−４−メチル−４−ベンテン
ニトリル 三口フラスコに水素化トナトリウム（油中に
55−60％の割合で分散）1.5ｇとジメチルホル
ムアミド（DMF）60mlを窒素雰囲気下で入れ
る。これに、上記のニトリル7.35ｇをDMF30
mlに溶かしたものを室温で滴加する。この混合
物を室温で30分間撹拌し、DMF30mlに溶解し
た２−メチル−３−クロロプロペン３ｇを添加
する。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧
下でDMFを留去する。残留物を水にとり、エ
ーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥した後蒸発乾固すると橙色の液体10.2ｇが
得られる。これはそのまま次の工程に用いる。 (c) CM40348 上で得た化合物10.2ｇ、カリウム36ｇ、95％
エタノール150mlおよび水200mlを86時間加熱還
流する。アルコールを留去し、混合物を酢酸エ
チルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥して蒸発乾固する。残留物をアルミナカラム
を用いた分配クロマトグラフイーにかけ、まず
ペンタンと酢酸エチルの混合物、次いで酢酸エ
チルで溶出する。白色固体4.73ｇが得られるの
でこれをヘキサンから再結晶する。融点92−93
℃ 実施例 ２−21 出発物質であるピリジルアセトニトリルおよび
その他の反応体を変え、上記実施例および参考例
に示した方法に従つて操作することによつて第１
表に挙げた化合物が得られた。
【表】
【表】
【表】
本発明に係る化合物群の薬理作用、特に抗不整
脈作用、血小板凝集阻止作用および毒性を調べ
た。 (1) 抗不整脈作用 プロトコール これらの化合物の抗不整脈作用を心室性不整
脈の動物検体を用いて調べた。 モングレル犬を麻酔し、冠状床に逆行カテー
テル挿入法により金属尖塔（スパイア）をとり
つける。同時に、動物中の背中に周波数変調ミ
クロ送信器を固定し、２個の前胸部電極に接続
する。 いつたん小屋に戻された動物は前心室動脈の
進行性血栓症の徴候を示した。即ち心筋層の局
所的および経壁梗塞症が現われており、これが
異常な反復電気活性の発生原因である：頻脈。
この状態で犬に薬物を経口投与し、律動不整の
経過を遠隔計器により同時追跡した。 電気的方法により、洞房間の病的な収縮性棘
波群を永続的にカウントし、被験物質の特性お
よび活性期間を測定した。 結 果 種々の化合物についての結果を第２表に示
す。心室性頻脈について検査した化合物の活性
は、洞房リズムを回復するかあるいは（異常棘
波群の数）／（洞房の棘波群の数）の比を著し
く改善するかどうかによつて表わした。
脈作用、血小板凝集阻止作用および毒性を調べ
た。 (1) 抗不整脈作用 プロトコール これらの化合物の抗不整脈作用を心室性不整
脈の動物検体を用いて調べた。 モングレル犬を麻酔し、冠状床に逆行カテー
テル挿入法により金属尖塔（スパイア）をとり
つける。同時に、動物中の背中に周波数変調ミ
クロ送信器を固定し、２個の前胸部電極に接続
する。 いつたん小屋に戻された動物は前心室動脈の
進行性血栓症の徴候を示した。即ち心筋層の局
所的および経壁梗塞症が現われており、これが
異常な反復電気活性の発生原因である：頻脈。
この状態で犬に薬物を経口投与し、律動不整の
経過を遠隔計器により同時追跡した。 電気的方法により、洞房間の病的な収縮性棘
波群を永続的にカウントし、被験物質の特性お
よび活性期間を測定した。 結 果 種々の化合物についての結果を第２表に示
す。心室性頻脈について検査した化合物の活性
は、洞房リズムを回復するかあるいは（異常棘
波群の数）／（洞房の棘波群の数）の比を著し
く改善するかどうかによつて表わした。
【表】
ヒトにおいては、CM7857 50mgを１回経口
投与すると洞房リズムが回復した。 (2) 血小板凝集阻止作用 プロトコール ボーン（Born）の濁度法により、抗凝集作
用をインビトロおよび生体外試験により測定し
た。インビトロ実験は、血小板に富んだヒトの
血漿を用いて行なつた。被験化合物を塩化ナト
リウムの等調溶液に、実験の直前に溶解する。
凝集剤を添加する前に、この化合物を血小板に
富んだ血漿の存在下で５分間37℃でインキユベ
ートする。 生体外実験は、試験の前日に水だけを与えた
ヒヒについて行なつた。被験化合物は50mg／Kg
の投与量で経口投与した。被験化合物の投与
前、および投与後１、２、３および24時間に採
血し、血小板の凝集を分析した。 実験の結果は、対照（凝集100％）に対する
血小板凝集阻止％で表わした。 結 果 血小板に富むヒトの血漿について行なつたイ
ンビトロ実験の結果、CM7857はコラーゲンに
よつて惹起される血小板凝集に拮抗することが
わかつた。血小板凝集を50％阻止するのに必要
な濃度は約80μｍである。 生体外実験は、４頭のヒヒに化合物50mg／Kg
を１回経口投与して行なつた。この投与量にお
いて、ADPによつて惹起される血小板凝集が
30％阻止された。 ヒトにおいては、CM7857の50mg／Kgを１回
経口投与すると血小板凝集に起因する病気が治
痙した。 この様に、本発明に係る化合物群は律動不整
に強い作用を有し、また抗血小板凝集作用を有
することわかる。 (3) 毒性実験 式（）で示される化合物の毒性を調べたと
ころ、いづれも医薬として使用するのに十分な
だけの低毒性であることがわかつた。 以下に実施例１で製造した化合物番号
CM7857のLD50値を例示する。
投与すると洞房リズムが回復した。 (2) 血小板凝集阻止作用 プロトコール ボーン（Born）の濁度法により、抗凝集作
用をインビトロおよび生体外試験により測定し
た。インビトロ実験は、血小板に富んだヒトの
血漿を用いて行なつた。被験化合物を塩化ナト
リウムの等調溶液に、実験の直前に溶解する。
凝集剤を添加する前に、この化合物を血小板に
富んだ血漿の存在下で５分間37℃でインキユベ
ートする。 生体外実験は、試験の前日に水だけを与えた
ヒヒについて行なつた。被験化合物は50mg／Kg
の投与量で経口投与した。被験化合物の投与
前、および投与後１、２、３および24時間に採
血し、血小板の凝集を分析した。 実験の結果は、対照（凝集100％）に対する
血小板凝集阻止％で表わした。 結 果 血小板に富むヒトの血漿について行なつたイ
ンビトロ実験の結果、CM7857はコラーゲンに
よつて惹起される血小板凝集に拮抗することが
わかつた。血小板凝集を50％阻止するのに必要
な濃度は約80μｍである。 生体外実験は、４頭のヒヒに化合物50mg／Kg
を１回経口投与して行なつた。この投与量にお
いて、ADPによつて惹起される血小板凝集が
30％阻止された。 ヒトにおいては、CM7857の50mg／Kgを１回
経口投与すると血小板凝集に起因する病気が治
痙した。 この様に、本発明に係る化合物群は律動不整
に強い作用を有し、また抗血小板凝集作用を有
することわかる。 (3) 毒性実験 式（）で示される化合物の毒性を調べたと
ころ、いづれも医薬として使用するのに十分な
だけの低毒性であることがわかつた。 以下に実施例１で製造した化合物番号
CM7857のLD50値を例示する。
【表】
以上の実験の結果、式（）で示される化合
物は虚血に起因する心室リズムの障害および血
小板凝集に起因する障害を治療するための心筋
保護剤として、ヒトの病気の治療に使用するこ
とができることがわかつた。 これらの化合物は経口投与に適した剤型、例
えば錠剤、カプセル、ピルなど、非経口投与に
適した剤型、例えばアンプル、バイアルなどの
剤型にすることができる。 ヒトにおいて抗血小板凝集作用を発現した
り、洞房リズムを回収するのに必要な１日の投
与量は、経口投与の場合で約400ないし800mgで
ある。静脈投与の場合は約50ないし約150mgで
ある。 典型的な剤型の処方例を以下に示す。 錠 剤 CM7857 0.200ｇ 微晶質セルロース 0.140ｇ 乳 糖 0.140ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.020ｇ 0.500ｇ
物は虚血に起因する心室リズムの障害および血
小板凝集に起因する障害を治療するための心筋
保護剤として、ヒトの病気の治療に使用するこ
とができることがわかつた。 これらの化合物は経口投与に適した剤型、例
えば錠剤、カプセル、ピルなど、非経口投与に
適した剤型、例えばアンプル、バイアルなどの
剤型にすることができる。 ヒトにおいて抗血小板凝集作用を発現した
り、洞房リズムを回収するのに必要な１日の投
与量は、経口投与の場合で約400ないし800mgで
ある。静脈投与の場合は約50ないし約150mgで
ある。 典型的な剤型の処方例を以下に示す。 錠 剤 CM7857 0.200ｇ 微晶質セルロース 0.140ｇ 乳 糖 0.140ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.020ｇ 0.500ｇ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、ピリジン環上の置換位置は２、３または
４位のいづれであつてもよく、ｎは２、３または
４、R1は、炭素原子数１ないし10の直鎖状もし
くは分枝状の飽和アルキル基であるか、またはア
リサイクリツク基であり、R2およびR3は、炭素
原子数１ないし６の直鎖状もしくは分枝状のアル
キル基であるか、またはアリサイクリツク基であ
るか、あるいはR2およびR3はそれらが結合して
いる窒素原子と共に５ないし７員環のヘテロ環を
形成していてもよく、該ヘテロ環は第２のヘテロ
原子を含んでいてもよく、そして１またはそれ以
上の置換基、特に１またはそれ以上のアルキル基
で置換されていてもよい〕 で示される化合物およびその塩。 ２ ２−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２
−（２−ピリジン）−４−メチルペンタンアミド、
またはその無機酸もしくは有機酸塩の一種である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式： で示される化合物またはその塩の製造方法であつ
て、 (a) 式： で示されるピリジルアセトニトリルを式： R4COR5 で示されるアルデヒドまたはケトンと反応さ
せ、 (b) 得られたエチレン基を有するニトリル化合物
を還元して飽和型ニトリル化合物とし、 (c) 得られた飽和型ニトリル化合物を式： で示される化合物でアルキル化し、 (d) 次いで得られた化合物のニトリル基を加水分
解し、相当するアミドに導くことを特徴とする
方法 〔式中、ピリジン環上の置換位置は２、３または
４位のいずれであつてもよく、ｎは２、３または
４、R1は、炭素原子数１ないし10の直鎖状もし
くは分枝状の飽和アルキル基であるか、またはア
リサイクリツク基であり、R2およびR3は、炭素
原子数１ないし６の直鎖状もしくは分枝状のアル
キル基であるか、またはアリサイクリツク基であ
るか、あるいはR2およびR3はそれらが結合して
いる窒素原子と共に５ないし７員環のヘテロ環を
形成していてもよく、該ヘテロ環は第２のヘテロ
原子を含んでいてもよく、そして１またはそれ以
上の置換基、特に１またはそれ以上のアルキル基
で置換されていてもよい。R4は水素またはアル
キル基、R5はアルキル基またはシクロアルキル
基、Ｘはハロゲン基を表わす〕。 ４ R1が飽和アルキル基またはアリサイクリツ
ク基である第３項に記載の方法。 ５ 式： で示される化合物またはその塩の製造方法であつ
て (a) 式： で示されるピリジルアセトニトリルを式： で示される化合物でアルキル化し、 (b) 得られた化合物を式：R1Xで示される化合物
でアルキル化し、 (c) 次いで得られた化合物のニトリル基を加水分
解して相当するアミドに導くことを特徴とする
方法 〔式中、ピリジン環上の置換位置は２、３または
４位のいづれであつてもよく、ｎは２、３または
４、R1は、炭素原子数１ないし10の直鎖状もし
くは分枝状の飽和アルキル基であるか、またはア
リサイクリツク基であり、R2およびR3は、炭素
原子数１ないし６の直鎖状もしくは分枝状のアル
キル基であるか、またはアリサイクリツク基であ
るか、あるいはR2およびR3はそれらが結合して
いる窒素原子と共に５ないし７員環のヘテロ環を
形成していてもよく、該ヘテロ環は第２のヘテロ
原子を含んでいてもよく、そして１またはそれ以
上の置換基、特に１またはそれ以上のアルキル基
で置換されていてもよく、Ｘはハロゲンを表わ
す〕。 ６ 式： 〔式中、ピリジン環上の置換位置は２、３または
４位のいづれであつてもよく、ｎは２、３または
４、R1は、炭素原子数１ないし10の直鎖状もし
くは分枝状の飽和アルキル基であるか、またはア
リサイクリツク基であり、R2およびR3は、炭素
原子数１ないし６の直鎖状もしくは分枝状のアル
キル基であるか、またはアリサイクリツク基であ
るか、あるいはR2およびR3はそれらが結合して
いる窒素原子と共に５ないし７員環のヘテロ環を
形成していてもよく、該ヘテロ環は第２のヘテロ
原子を含んでいてもよく、そして１またはそれ以
上の置換基、特に１またはそれ以上のアルキル基
で置換されていてもよい〕 で示される化合物またはその塩の少なくとも１種
を含有してなる抗血小板凝集剤。 ７ 経口投与または非経口投与のための剤型であ
る第６項に記載の抗血小板凝集剤。 ８ 活成成分の１日の経口投与量が約400ないし
約800mgである第７項に記載の抗血小板凝集剤。 ９ 活性成分の静脈投与量が約50ないし約150mg
である第７項に記載の抗血小板凝集剤。 １０ 式： 〔式中、ピリジン環上の置換位置は２、３または
４位のいづれであつてもよく、ｎは２、３または
４、R1は、炭素原子数１ないし10の直鎖状もし
くは分枝状の飽和アルキル基であるか、またはア
リサイクリツク基であり、R2およびR3は、炭素
原子数１ないし６の直鎖状もしくは分枝状のアル
キル基であるか、またはアリサイクリツク基であ
るか、あるいはR2およびR3はそれらが結合して
いる窒素原子と共に５ないし７員環のヘテロ環を
形成していてもよく、該ヘテロ環は第２のヘテロ
原子を含んでいてもよく、そして１またはそれ以
上の置換基、特に１またはそれ以上のアルキル基
で置換されていてもよい〕 で示される化合物またはその塩の少なくとも１種
を含有してなる抗不整脈剤。 １１ 経口投与または非経口投与のための剤型で
ある第１０項に記載の抗不整脈剤。 １２ 活性成分の１日の経口投与量が約400ない
し約800mgである第１１項に記載の抗不整脈剤。 １３ 活性成分の静脈投与量が約50ないし約150
mgである第１１項に記載の抗不整脈剤。
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Non-Patent Citations (1)
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