JPH01117827A

JPH01117827A - 血小板凝集抑制剤

Info

Publication number: JPH01117827A
Application number: JP27161387A
Authority: JP
Inventors: Toshimasa Meya; 女屋　敏正; Hiroshi Sasaki; 博佐々木; Masato Tawada; 多和田　真人; Masao Chin; 政雄陳
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1987-10-29
Filing date: 1987-10-29
Publication date: 1989-05-10

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、血栓性疾患の治療に有用な血小板凝集抑制剤
に関するものである。

［従来の技術および問題点］心筋梗塞や脳梗塞、一過性脳虚血発作などの血栓症疾患
においては凝固系の先進とともに血小板機能の活性化が
認められている。また、糖尿病においても血小板凝集が
元通しているといわれており、血管性合併症などの重要
な因子の一つとされている。さらに、ある種の腎疾患に
おいても血小板機能の活性化が関与しているともいわれ
ている。

これらの疾病の予防、治療には臨床上、数種の血小板凝
集抑制剤が繁用されているが、今一つ期待通りの効果は
得られていない。

［問題点を解決するための手段］本発明者等は優れた血小板凝集抑制剤を提供すべく鋭意
研究を重ねた結果、臨床的にも広く用いられている生薬
甘草（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ　ｕｒａｌｅｎｓｉｓＦ
ｉｓｃｈｅｒ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ　ｇｌａｂｒａ
　Ｌｉｎｎｅ　ｖａｒ。

ｇｌａｎｄｕｌｉｆｅｒａ　Ｒｅｇｅｌ　ｅｔ　Ｈａｒ
ｄｅｒまたはその他同属植物の根およびストロン）に含
まれる下記式で表されるイソリクイリチゲニンが血小板
凝集抑制作用を有することを見いだし、本発明を完成さ
せた。

すなわち、本発明はイソリクイリチゲニンを有効成分と
する血小板凝集抑制剤である。

イソリクイリチゲニンは、レスアセトフェノンとｐ−ヒ
ドロキシベンズアルデヒドとを縮合させて得ることがで
きる。

イソリクイリチゲニンの製造の具体例を示すと次の如く
である。

具体例レスアセトフェノン！、５ｇおよびｐ−ヒドロキシベン
ズアルデヒド１．２ｇをエタノール４Ｉ／１１に溶解し
、これに５０％（ｗ／ｖ）水酸化カリウム溶液３０／ｄ
を加え、水浴上で２時間加熱した。反応液を氷水中に注
ぎ、濃塩酸でｐＨｌ〜２とし、生じた黄色結晶を、濾取
し、水洗後乾燥した。これを水−エタノールから再結量
して融点１９２〜１９３℃、Ｒｆ値０．２６［薄層プレ
ート：キーゼルゲル６０Ｆ　ｚｓい展開溶媒：ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（３：２）、発色試薬二ＩＯ％硫酸（
橙色）コの黄色針状活量を１ｖた。　この化合物の理化
学的性質は文献［Ｔ、５ａｉｔｏｈ。

Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　、　２６．１４４
（１９７８）コ記載のイソリクイリチゲニンの性質と一
致した。

次にイソリクイリチゲニンが血小板凝集作用を有するこ
とについて実験例を挙げて説明する。

実験例ａ）洗浄血小板の調整健常人よりクエン酸存在下で採血し、室温で１３０ＸＳ
Ｊ、１５分間遠心した上清を多血小板血漿（ｐｌａｔｅ
ｌｅｔ　ｒｉｃｈ　ｐｌａｓｍａ、Ｐ　ＲＰ　）として
得た。

さらにプロスタグランジンＥ　ｌ（Ｐ　Ｇ　Ｅ　ｌ）を
ｌ／Ｊｌとなるように加え、６００ｘｙ、１５分間遠心
して、血小板の沈渣を得た。これを１　ｚＭエチレン　
ビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧＴＡ）お
よびｌ　ｉｓ　Ｐ　Ｇ　Ｅ　ｒを含むヘベスータイロー
ド（Ｈｅｐｅｓ　−Ｔｙｒｏｄｅｓ）緩衝液（組成：Ｎ
ａＣｆｆ１２９ｘＭ　、　ＮａＨＣＯｓ８．９ｘＭ　。

ＫＩＩｔＰＯ＊０．８ｍＭ　、　ＭｇＣ１ｚＯ，８ｄ　
、　ｇｌｕｃｏｓｅ５．６１１Ｍ、　ＨｅｐｅｓｌｏＪ
ＩＭ　；ＰＨ７，４）に懸濁し、セファロース２Ｂカラ
ムによりゲル濾過し、さらに血小板数が４Ｘ１０’個／
４となるように調整して洗浄血小板を得た。

ｂ）血小板凝集能の測定エタノールに溶解した具体例で得たイソリクイリチゲニ
ン２０ｕ９／ｄ（終濃度）および２３１Ｍ塩化カルシウ
ムを含むヘペスータイロード緩衝液１００ｄに上述の洗
浄血小板１００７４７を加え、３７℃で１０分間保温し
た後、刺激剤としてトロンビン０．Ｏｌユニット／ｄま
たはコラーゲンｓｕ／ｄ（いずれも終濃度）を加え、Ｎ
ＢＳへマドレーサー（二光バイオサイエンス製）を用い
て凝集能を測定した。なお、コントロールとしてイソリ
クイリチゲニンを含まないエタノール（終濃度０．１％
）を用いた。

その結果からコントロールに対する凝集抑制率を算出し
たところトロンビン刺激による血小板凝集に対しては８
０．１％、コラーゲン刺激による血小板凝集に対しては
４２．６％であり、イソリクイリチゲニンが血小板凝集
抑制作用を仔することが認められた。

次に、イソリクイリチゲニンの投与量および製剤化につ
いて説明する。

イソリクイリチゲニンはそのまま、あるいは慣用の製剤
担体と共に動物および人に投与することができる。投与
形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択し
て使用され、錠剤、カブセ坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でイソ
リクイリチゲニンの重量として６０〜６００　Ｒ９を、
１日数回に分けての服用が適当と思われる。

錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、例えばデンプ
ン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロ
ース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従っ
て製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤コデンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロマクロゴール。

［崩壊剤］デンプン、ヒ下ロキンプ口ピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤コラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤コ軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミ゛ニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、本発明の薬剤は、懸濁液、エマルジョン剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、こ
れらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有しても
よい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でイ
ソリクイリチゲニンの重量として１日３〜６０１１９ま
での静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思わ
れる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に
応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を
加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の倹布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造されろ。

次に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明はこれにより何等制限されるものではない。

実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　　６５９■結晶セルロー
ス　　　　　　２０ｇ ■カルボキシメチルセルロースカルシウム　　３．５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９０ステアリン酸
マグネシウム　　１９６　ソリク　リチゲニン　　　ｌＯ計　　　　　　　ｔｏｏｇ上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００１１９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、イソリクイリチゲニン２０ｍ９が含
有されており、成人１日３〜３０錠を数回にわけて服用
する。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　８４．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０，５９■ガルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　５ｇソリク　リチゲニン　　　ＩＯ計　　　　　１００９上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２００１９の錠
剤を得た。

この錠剤−錠には、イソリクイリチゲニン２０肩９が含
有されており、成人１日３〜３０錠を数回にわけて服用
する。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　５４．５９■１０％ヒドロ
キシプロピルセルロースエタノール溶液　３０９ ■カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　５９ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５９ソリクイリチゲ
ニン　　　ｌＯ計　　　　　１００９上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打鍵機にて圧縮成
型して一錠２００７１９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、イソリクイリチゲニン２伊ｘｙが含
有されており、成人１日３〜３０錠を数回にわけて服用
する。

実施例４ ■コーンスターチ　　　　　　８４９ ■ステアリン酸マグネシウム　０゜５ｇ■カルボキシメ
チルセルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５２ソリク　リチゲ
ニン　　　ＩＯ計　　　　　１００１上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１９には、イソリクイリチゲニン１００Ｒ９
が含有されており、成人１日１〜６ｇを数回にわけて服
用する。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　６０９ ■１０％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液３０ｇ −ν　　リチゲニン　　　１０計　　　　　１００９前記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和じた
。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１９には、イソリクイリチゲニン１００３１
９が含有されており、成人１日１〜６９を数回にわけて
服用する。

実施例６ ■コーンスターチ　　　　　８９．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　０．５ｇソリク　リチゲニン　　　１０計　　　　　ｔｏｏｇ上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　ｍ
ｙを２号カプセルに充填した。

このカプセル剤ｌカプセルには、イソリクイリチゲニン
２０Ｒ９が含有されており、成人１日３〜３０カプセル
を数回にわけて服用ケる。

実施例７ ■注射用蒸留水　　　　　　　適量 ■ブドウ糖　　　　　　　　　２００肩９イソリクイリ
チゲニン　　　　５だ全量　　　　　　　　　５− 注射用蒸留水に■および■を溶解させた後、５Ｉ１１の
アンプルに注入し、１２１　℃で１５分間加圧滅菌を行
って注射剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

イソリクイリチゲニンを有効成分とする血小板凝集抑制
剤。