JP7523460B2 - アントシアニン組成物と抗ウイルス剤とを含む組み合わせ製剤 - Google Patents

Description

本発明は、対象のウイルス感染症の治療または予防に使用するための、アントシアニン組成物と抗ウイルス剤とを含む組み合わせ製剤であり、前記アントシアニン組成物がブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドの１つまたは複数を含み、前記ウイルスがヘルペスウイルス科のウイルスであり、前記抗ウイルス剤がヘルペスウイルス科抗ウイルス剤であり、前記アントシアニン組成物と前記抗ウイルス剤が同時、個別または連続使用するためのものである組み合わせ製剤に関する。

アントシアニンは、周囲のｐＨ値に応じて、赤、紫または青に見える場合のある、水溶性の液胞型顔料である。アントシアニンは、フラボノイド群に属し、フェニルプロパノイド経路を介して合成される。それらは、高等植物の全組織、主に花や果物で発生し、糖が添加されたアントシアニジンに由来する。アントシアニンはフラビリウム塩のグリコシドである。したがって、各アントシアニンは、３つの構成要素で構成されている：ヒドロキシル化コア（アグリコン）; 糖質ユニット; 対イオン。アントシアニンは、多くの花や果物に存在する天然色素であり、個々のアントシアニンは、塩化物塩として、例えばＰｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＡＳ社（ノルウェー サンドネス）から市販されている。自然界で最も頻繁に発生するアントシアニンは、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジンおよびペツニジンのグリコシドである。

アントシアニン（特に、果物の摂取に起因するもの）は、抗酸化作用、抗炎症作用、抗菌作用および抗発癌作用、視力の改善、アポトーシスの誘導、そして神経保護作用など、幅広い生物学的活性を持っていることが知られている。アントシアニンの特に適した果物源は、サクランボ、ビルベリー、ブルーベリー、ブラックカラント、レッドカラント、ブドウ、クランベリー、イチゴ、リンゴ、そして赤キャベツなどの野菜である。ビルベリー（特に、セイヨウスノキ）とブラックカラント（特に、クロスグリ）が特に適している。

ビルベリーは、デルフィニジンやシアニジンのグリコシドなど、多様なアントシアニンを含み、スノキ属に密接に関連するいくつかの種（例：セイヨウスノキ（ビルベリー）、クロマメノキ（ボグ・ビルベリー、ボグ・ブルーベリー、ボグ・ワートルベリー、ボグ・ハックルベリー、北部ビルベリー、グラウンド・ハート）、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｃａｅｓｐｉｔｏｓｕｍ（ドワーフ・ビルベリー）、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｄｅｌｉｃｉｏｓｕｍ（カスケード・ビルベリー）、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｍ（マウンテン・ビルベリー、ブラック・マウンテン・ハックルベリー、ブラック・ハックルベリー、二枚葉ハックルベリー）、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｏｖａｌｉｆｏｌｉｕｍ（オーバルリーフ・ブルーベリー、オーバルリーフ・ビルベリー、マウンテン・ブルーベリー、ハイブッシュ・ブルーベリー）を含む。

セイヨウスノキの乾燥ビルベリー果実には、最大１０％のカテキン型タンニン、プロアントシアニジン、およびアントシアニンが含まれている。アントシアニンは主に、デルフィニジン、シアニジン、程度は低いが、マルビジン、ペオニジンおよびペツニジン（シアニジン－３－Ｏ－グルコシド（Ｃ３Ｇ）、デルフィニジン－３－Ｏ－グルコシド（Ｄ３Ｇ）、マルビジン－３－Ｏ－グルコシド（Ｍ３Ｇ）、ペオニジン－３－Ｏ－グルコシド、およびペツニジン－３－Ｏ－グルコシド）のグルコシド、ガラクトシド、またはアラビノシドである。フラボノールには、ケルセチン－およびケンペロール－グルコシドが含まれる。果実には、他のフェノール化合物（例：クロロゲン酸、コーヒー酸、ｏ－、ｍ－およびｐ－クマル酸、フェルラ酸）、クエン酸およびリンゴ酸、そして揮発性化合物も含まれている。

ブラックカラントの果実（クロスグリ）には、高レベルのポリフェノール、特にアントシアニン、フェノール酸誘導体（ヒドロキシ安息香酸とヒドロキシ桂皮酸の両方）、フラボノール（ミリセチン、ケルセチン、ケンペロールおよびイソラムネチンのグリコシド）、およびプロアントシアニン（１２０～１６６ｍｇ／１００ｇの新鮮なベリー）が含まれている。主なアントシアニンは、デルフィニジン－３－Ｏ－ルチノシド（Ｄ３Ｒ）とシアニジン－３－Ｏ－ルチノシド（Ｃ３Ｒ）であるが、デルフィニジン－およびシアニジン－３－Ｏ－グルコシドも含まれている（ガフネ、ビルベリー－ラボラトリー・ガイダンス・ドキュメント２０１５年、植物性不純物プログラム）。

特許文献１は、ブラックカラントとビルベリーの抽出物からのアントシアニンの混合物を含む栄養補助剤（栄養補助食品）の製造方法に関する。アントシアニンは、セイヨウスノキとクロスグリから搾汁する果汁の廃棄物として生成される果皮のケークから抽出された。単一のアントシアニンの代わりに、異なるアントシアニンの組み合わせ（特に、単糖アントシアニンと二糖アントシアニンの両方を含む組み合わせ）を経口投与すると、個々のアントシアニンの有益な効果が増強されることが示された。前記相乗効果は、少なくとも部分的には、異なるアントシアニンの異なる溶解度と異なる取り込みプロファイルから生じると考えられている。

ヘルペスウイルス科は、ヒトに感染症や特定の病気（例：口唇ヘルペス、水痘、伝染性単核球症様症候群）を引き起こすＤＮＡウイルスの大きなファミリーである。さらに、それらはアルツハイマー病、バーキットリンパ腫およびカポジ肉腫などの深刻な病態生理学に関連している可能性がある。潜伏性の再発性感染症も、このウイルス群の典型であり、例えば、世界の人口の５０％超が、ヒトサイトメガロウイルス（ｈＣＭＶ）に対して血清学的陽性である。この遍在するヘルペスウイルスは、ヒトの広範な感染症の原因であり、免疫能の正常な宿主では良性であるが、免疫系が未熟または不全な患者（ＡＩＤＳ患者や臓器移植患者など）は生命を脅かす合併症に苦しむ。

合計で１３０を超えるヘルペスウイルスが知られているが、９種類のヘルペスウイルスがヒトに疾患を引き起こすことが知られ、例えば、口唇および／または性器ヘルペスを標的とする単純ヘルペスウイルス１型や単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－１およびＨＳＶ－２、ＨＨＶ１およびＨＨＶ２とも呼ばれる）や、粘膜上皮細胞（神経潜伏）を標的とする他の単純ヘルペス感染症である。水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ、ＨＨＶ－３）も粘膜上皮細胞（神経潜伏）を標的としており、水痘や帯状疱疹を引き起こす。エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ、ＨＨＶ－４）は、Ｂ細胞（Ｂ細胞での潜伏を含む）や上皮細胞を標的としており、伝染性単核球症、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ患者のＣＮＳリンパ腫、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、鼻咽腔癌、およびＨＩＶ関連の毛状白板症の原因である。ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ、ＨＨＶ－５）は、単核球や上皮細胞（潜伏部位としての単核球）を標的としており、伝染性単核球症様症候群や網膜炎を引き起こす。ヒトヘルペスウイルス６Ａ型やヒトヘルペスウイルス６Ｂ型（ＨＨＶ－６ＡおよびＨＨＶ－６Ｂ）は、Ｔ細胞（潜伏部位を含む）を標的としており、第六病（突発性発疹または急性発疹症）を引き起こす。ヒトヘルペスウイルス７型（ＨＨＶ－７）は、同じくＴ細胞を標的としており、薬剤性過敏症症候群、脳症、片側痙攣片麻痺てんかん症候群、肝炎感染症、感染後脊髄神経根神経障害、バラ色ひこう疹、そしてＨＨＶ－４の再活性化の原因であり、「単核球症類似疾患」につながる。カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ、ＨＨＶ－８）は、リンパ球やその他の細胞を標的としており、カポジ肉腫、原発性滲出液リンパ腫、何種類かの多中心性キャッスルマン病を引き起こす。

ヘルペスウイルスは、宿主への終生感染を確立する能力で知られており、それは免疫回避によって達成される。興味深いことに、ヘルペスウイルスは、ヒトインターロイキン－１０（ｈＩＬ－１０）の模倣や、感染細胞における主要組織適合遺伝子複合体ＩＩ（ＭＨＣ ＩＩ）のダウンレギュレーションなど、免疫系を回避する様々な方法を持っている。

過去１０年間で、ヘルペスウイルスの複製と疾患原因状態についての理解がある程度深まった。これは、これらのウイルスを標的とする強力な抗ウイルス化合物の開発に寄与する。これらの抗ウイルス療法には、安全かつ効果的であると思われるものもあるが（アシクロビル、ペンシクロビル）、毒性を伴うものもある（ガンシクロビル、ホスカルネット）。アシクロビルの最も深刻な副作用は神経毒であり、これは通常、薬物の血清濃度が高い、腎機能が低下している対象に発生する。（レヴァンカールら、１９９５年）。神経毒は、無気力、錯乱、幻覚、震え、ミオクローヌス、発作、錐体外路症状、そして意識状態の変性として現れ、治療を開始してから最初の数日以内に発症する。これらの兆候や症状は通常、アシクロビルを中止してから数日以内に自然に消失する。アシクロビルに対するＨＳＶの耐性は、特に長期治療を受ける免疫不全患者の間で、重要な臨床的課題になっている（イングルンドら、１９９０年）。

欧州特許公開公報第１４４３９４８Ａ１号

これに関連して、驚くべきことに、ブラックカラントとビルベリーの抽出物を抗ウイルス剤と組み合わせると、ヘルペスウイルスの感染と複製を強力に阻害し、驚くべき相乗効果があることがわかった。したがって、本発明は、ヘルペス感染症の治療および予防における、この活性剤の組み合わせの使用に基づいている。したがって、この組み合わせは、その抗ウイルス効果と、細胞生存率へのプラス影響および無毒性とを組み合わせることにより、さまざまなヘルペス感染症やそれらに関連する疾患に対する重要な解決策となり得る。

本発明は、対象のウイルス感染症の治療または予防に使用するための、アントシアニン組成物と抗ウイルス剤とを含む組み合わせ製剤であり、前記アントシアニン組成物がブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドの１つまたは複数を含み、前記ウイルスがヘルペスウイルス科のウイルスであり、前記抗ウイルス剤がヘルペスウイルス科抗ウイルス剤であり、前記アントシアニン組成物と前記抗ウイルス剤が同時、個別または連続使用するためのものである組み合わせ製剤に関する。

前記アントシアニン組成物がブラックカラントとビルベリーの抽出物を含む場合が好ましい。さらに、前記組み合わせ製剤が前記アントシアニン組成物と前記抗ウイルス剤とを含む組成物である場合が好ましい。

本発明はまた、対象のウイルス感染症の治療または予防に使用するための、ブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドの１つまたは複数を含むアントシアニン組成物であり、かつ前記ウイルスに対して活性な抗ウイルス剤と組み合わせて投与されるか、または前記抗ウイルス剤で治療される対象に投与される組成物であり、前記ウイルスがヘルペスウイルス科のウイルスであり、前記抗ウイルス剤がヘルペスウイルス科抗ウイルス剤である組成物に関する。

本発明はまた、対象のヘルペスウイルス科ウイルスによるウイルス感染症の治療または予防に使用するためのヘルペスウイルス科抗ウイルス剤であり、（ｉ）ブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、またはデルフィニジン３グルコシドの１つまたは複数を含み、かつ前記ウイルスに対して活性なアントシアニン組成物と組み合わせて投与されるか、または（ｉｉ）前記アントシアニン組成物で治療される対象に投与される抗ウイルス剤に関する。

本明細書で使用される場合、用語「ヘルペスウイルス科抗ウイルス剤」は、ヘルペスウイルス科のウイルスによる感染症を治療または予防するために使用でき、それ自体が当該ウイルスに対して活性であるか、または体内で活性剤に代謝されるプロドラッグである薬剤を指す。後者の例は、ガンシクロビルのプロドラッグであるバルガンシクロビルである。

本明細書で使用される場合、組み合わせ製剤とは、個別にパッケージ化され、使用時に組み合わせられる、すなわち、同時に、個別にまたは連続して対象に投与されることによって組み合わせられる活性成分を含む製剤である。

前記抗ウイルス剤がＤＮＡ複製の阻害剤、必要に応じてＤＮＡポリメラーゼ阻害剤またはＤＮＡターミナーゼ複合体阻害剤である場合が好ましい。特に、前記ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ヌクレオシド類似体またはピロリン酸類似体であってよい。前記抗ウイルス剤がアシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカルネット、ファムシクロビル、ペンシクロビルもしくはバラシクロビル、またはレテルモビルの１つまたは複数であり、好ましくはアシクロビルである場合がさらに好ましい。

一実施形態では、前記組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤は、ウイルス感染症の治療または予防に使用され、前記ウイルスはアルファヘルペスウイルス亜科のウイルスであり、好ましくは、前記対象はヒトである。

別の実施形態では、本発明に係る組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤は、特に、ヒト宿主におけるウイルス感染症の治療または予防に使用され、前記ウイルスは、以下から選択される。
‐単純ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ－１およびＨＳＶ－２、ＨＨＶ１およびＨＨＶ２）、
‐水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ、ＨＨＶ－３）、
‐エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ、ＨＨＶ－４）、
‐ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ、ＨＨＶ－５）、
‐ヒトヘルペスウイルス６Ａ型および６Ｂ型（ＨＨＶ－６ＡおよびＨＨＶ－６Ｂ）、
‐ヒトヘルペスウイルス７型（ＨＨＶ－７）、および
‐カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ、ＨＨＶ－８）。

前記ウイルスは、好ましくはＨＳＶ－１であり、前記組成物は好ましくはウイルス感染を抑制する。

前記組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤は、特に、（ｉ）前記ウイルスがＣＭＶであり、前記抗ウイルス剤がガンシクロビルであるか、または（ｉｉ）前記ウイルスがＨＳＶ－１またはＥＢＶであり、前記抗ウイルス剤がアシクロビルである場合に特に好ましい。

さらに、ヘルペスウイルスは脳内で最も頻繁に検出される病原体である。一定の獲得免疫下では、これらの感染症は、健康な宿主内においてほとんど無症候性である。ただし、多くの神経向性ヘルペスウイルスは、他のストレス要因や遺伝的危険因子との関連で、中枢神経系の病理と直接関連している。単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）やヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ－６）などの神経向性ヘルペスウイルスは、アルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患の病理に関与していることが指摘されている（オーグスティンら、神経再生研究１３（２）、２１１～２２１頁、２０１８年）。例えば、単純ヘルペスウイルスＨＳＶ－１は、アミロイド斑と同じ領域で発見されている。ＨＳＶ－１は、アミロイドベータ（Ａβ）の神経的生成と蓄積、タウ・タンパク質の過剰リン酸化、カルシウムホメオスタシスの調節不全、そしてオートファジー障害など、ＡＤ関連の病態生理学や病理を誘発することが示されている（Ｈａｒｒｉｓ＆Ｈａｒｒｉｓ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ａｇｉｎｇ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第１巻、１０（４８）、２０１８年）。これは、ＡＤを抗ウイルス薬で治療または予防できる可能性を示唆している。

アテリンヘルペスウイルス１型（クモザルヘルペスウイルス）、牛ヘルペスウイルス２型（牛乳頭炎や偽ランピースキン病を引き起こす）、オナガザルヘルペスウイルス１型（ヘルペスＢウイルスとしても知られ、マカクに単純ヘルペス様疾患を引き起こす。症状があり、ヒトに治療されていない場合、通常は致命的である）、マカシンヘルペスウイルス１型、牛ヘルペスウイルス１型（牛伝染性鼻気管炎、膣炎、亀頭包皮炎、および流産を牛に引き起こす）、牛ヘルペスウイルス５型（牛に脳炎を引き起こす）、スイギュウヘルペスウイルス１型、ヤギヘルペスウイルス１型（ヤギに結膜炎や呼吸器疾患を引き起こす）、イヌヘルペスウイルス１型（子犬に重度の出血性疾患を引き起こす）、馬ヘルペスウイルス１型（馬に呼吸器疾患、神経疾患／麻痺、および自然流産を引き起こす）、馬ヘルペスウイルス３型（馬に媾疹を引き起こす）、馬ヘルペスウイルス４型（馬に鼻肺炎を引き起こす）、馬ヘルペスウイルス８型、馬ヘルペスウイルス９型、猫ヘルペスウイルス１型（猫に猫ウイルス性鼻気管炎や角膜炎を引き起こす）、Ｓｕｉｄヘルペスウイルス１型（オーエスキー病を引き起こし、仮性狂犬病とも呼ばれる）、ガンカモ類ヘルペスウイルス１型、ハト科ヘルペスウイルス１型、七面鳥ヘルペスウイルス２型（Ｇａｌｌｉｄ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ２）（マレック病を引き起こす）、七面鳥ヘルペスウイルス３型（Ｇａｌｌｉｄ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ３）（ＧａＨＶ－３またはＭＤＶ－２）、七面鳥ヘルペスウイルス１型（Ｍｅｌｅａｇｒｉｄ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ １）（ＨＶＴ）、クジャクヘルペスウイルス１型、七面鳥ヘルペスウイルス１型（Ｇａｌｌｉｄ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ １）（鳥に鶏伝染性喉頭気管炎を引き起こす）、オウムヘルペスウイルス１型（鳥にパチェコ病を引き起こす）、豚ヘルペスウイルス２型（豚に封入体鼻炎を引き起こす）、オオカモシカヘルペスウイルス１型（牛の悪性カタル熱を引き起こす）、オオカモシカヘルペスウイルス２型（ＭＣＦのアンテロープ版やハーテビースト版を引き起こす）、クモザルヘルペスウイルス２型、牛ヘルペスウイルス４型、オナガザルヘルペスウイルス１７型、馬ヘルペスウイルス２型（ウマサイトメガロウイルス感染症を引き起こす）、馬ヘルペスウイルス５型、馬ヘルペスウイルス７型、ニホンザルラディノウイルス、ウサギヘルペスウイルス１型、ネズミヘルペスウイルス４型（マウスガンマヘルペスウイルス－６８、ＭＨＶ－６８）、コイヘルペスウイルス１型、２型、３型（ＣｙＨＶ１、ＣｙＨＶ２およびＣｙＨＶ３）（真鯉、金魚、コイに病気を引き起こす）によるウイルス感染症を治療または予防するために、本発明に係る組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤を使用することもさらに好ましい。

上記のように、アントシアニン組成物は、ブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドのうちの１つまたは複数を含む。

好ましい実施形態では、ブラックカラントは、クロスグリの果実であり、および／またはビルベリーは、セイヨウスノキの果実である。組成物がブラックカラントとビルベリーからの抽出物を０．５：１～１：０．５の重量比で含む場合がさらに好ましい。本発明の有利な構成では、組成物は、ブラックカラントおよび／またはビルベリーおよび／または赤ブドウからのポマースの抽出物である。

組成物がアントシアニンを含み、アントシアニンが当該組成物中に少なくとも２５重量％、好ましくは少なくとも３０重量％、または少なくとも３５重量％、または少なくとも４０重量％、または少なくとも４５重量％、または少なくとも５０重量％の濃度で存在する場合が特に好ましい。

本発明によれば、抽出物がアルコール抽出物、好ましくはメタノール抽出物である場合が好ましい。抽出物は、好ましくは、以下の工程を含む方法によって生成される。
‐ブラックカラントおよび／またはビルベリーの抽出工程、
‐クロマトグラフィーによる精製工程、
‐抽出物と水の混合工程、および
‐混合物の噴霧乾燥工程。

このような方法の一例は、欧州特許公報第１４４３９４８号に開示されている。
好ましい実施形態では、マルトデキストリンが組成物に添加される。

本発明による組成物は、好ましくは、少なくとも３つの単糖アントシアニンを含む。さらに、それは、好ましくは、糖がアラビノースである少なくとも１つの単糖アントシアニン、あるいは二糖がルチノースである少なくとも１つの二糖アントシアニンを含む。組成物は、好ましくは、少なくとも２つの異なるアグリコン、より好ましくは少なくとも４つの異なるアグリコンを持つアントシアニンを含む。特に好ましくは、組成物は、アグリコンユニットがシアニジン、ペオニジン、デルフィニジン、ペツニジン、マルビジン、および必要に応じてペラルゴニジンであるアントシアニンを含む。１つの好ましい実施形態では、組成物はまた、少なくとも１つの三糖アントシアニンを含む。二糖アントシアニンは単糖よりも水溶性が高い；さらに、シアニジンおよびデルフィニジンアントシアニンは、最も水溶性の高いアントシアニンの１つである。

本発明の有利な実施形態では、アントシアニンは、シアニジン－３－グルコシド、シアニジン－３－ガラクトシド、シアニジン－３－アラビノシド、デルフィニジン－３－グルコシド、デルフィニジン－３－ガラクトシド、デルフィニジン－３－アラビノシド、ペツニジン－３－グルコシド、ペツニジン－３－ガラクトシド、ペツニジン－３－アラビノース、ペオニジン－３－グルコシド、ペオニジン－３－ガラクトシド、ペオニジン－３－アラビノース、マルビジン－３－グルコシド、マルビジン－３－ガラクトシド、マルビジン－３－アラビノース、シアニジン－３－ルチノシド、デルフィニジン－３－ルチノシドから選択される。アントシアニンは、好ましくは、シアニジン－３－グルコシド、シアニジン－３－ルチノシド、デルフィニジン－３－グルコシド、デルフィニジン－３－ルチノシド、シアニジン－３－ガラクトシド、デルフィニジン－３－ガラクトシドから選択される。

一実施形態では、アントシアニン組成物は、デルフィニジン３グルコシド（Ｄ３Ｇ）を含む。
デルフィニジン－３－グルコシド（Ｄ３Ｇ）は、以下の式によって表される。

また、薬学的に許容されるＤ３Ｇの多形体、プロドラッグ、異性体、塩および誘導体を含むことも意図されている。

Ｄ３Ｇを含むアントシアニンは、天然資源または合成生成物からのものであってもよい。天然資源は、果実、花、葉、茎、および根、好ましくは紫色の花弁、黒豆の種皮から選択されることが好ましい。好ましくは、アントシアニンは、アサイー、ブラックカラント、アロニア属、ナス、ブラッドオレンジ、マリオンブラックベリー、ブラックラズベリー、ラズベリー、ワイルドブルーベリー、サクランボ、クィーンガーネットプラム、レッドカラント、パープルコーン（Ｚ． ｍａｙｓ Ｌ．）、コンコードブドウ、ノートンブドウ、マスカディンブドウ、赤キャベツ、沖縄サツマイモ、ウベ、黒米、赤玉ねぎ、黒にんじんから選択される果実から抽出される。アントシアニンに特に適した果物源は、サクランボ、ビルベリー、ブルーベリー、ブラックカラント、レッドカラント、ブドウ、クランベリー、イチゴ、ブラックチョークベリーおよびリンゴ、ならびに赤キャベツなどの野菜である。ビルベリー（特に、セイヨウスノキ）と、ブラックカラント（特に、クロスグリ）が特に適している。天然源として１つまたは複数のアントシアニンを豊富に含む植物、好ましくはデルフィニジン－３－ルチノシドを豊富に含む植物を使用することがさらに好ましい。

本発明の組成物のアントシアニン中の対イオンは、生理学的に許容される任意の対アニオン（例：塩化物、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩）であってよい。ただし、好ましくは、対イオンは、フルーツ酸アニオン、特にクエン酸塩であり、これは、製品に特に心地よい味を持たせるためである。アントシアニンに加えて、組成物は、望ましくは、ビタミン（好ましくはビタミンＣ）、フラボン、イソフラボン、血液凝固阻止剤（例：マルトデキストリン、シリカ）、乾燥剤などのさらなる有効成分または不活性成分を含んでいてもよい。

使用する組み合わせ製剤、組成物、または抗ウイルス剤がアントシアニンを含み、アントシアニン／レジメンの投与において、１日あたり少なくとも８０ｍｇのアントシアニンの１～１０回の経口投与、好ましくは１日あたり少なくとも８０ｍｇのアントシアニンの３～６回の経口投与で、対象に投与される場合が好ましい。

あるいは、組み合わせ製剤、組成物、または抗ウイルス剤は、１日あたり少なくとも２０ｍｇのＤ３Ｇの１～１０回の経口投与、好ましくは１日あたり少なくとも２０ｍｇのＤ３Ｇの３～６回の経口投与で、対象に投与されるべきである。

さらに有利な構成では、組成物は、非経口ボーラス注射／注入または非経口栄養液として対象に投与されるべきである。救命治療が効果的でなく、（治療選択肢がないために）最終治療が利用できない重篤患者を安定させるために組成物を使用することも好ましい。

本発明に係る組成物は、目的とするコンパートメントにおいて少なくとも３０μｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも１００μｇ／ｍＬの濃度に達するように、対象に投与されるべきである。目的コンパートメントは、血液およびリンパ液であり、具体的にはヘルペスウイルスに感染している免疫系細胞を取り巻く媒介物（好ましくは、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、特にＢ細胞、Ｔ細胞、樹状細胞）である。

医療器具を対象に使用すると、ウイルス感染が生じる可能性があることが知られている。これは、カテーテルや栄養チューブなどの器具を、任意の時間、対象内に留めておくべき場合（例えば、対象内での器具の滞留時間が２４時間を超える場合）に特に当てはまる。

したがって、本発明はまた、対象に挿入予定の医療器具、または対象に挿入された医療器具とともに使用する組み合わせ製剤、組成物、または抗ウイルス剤であり、必要に応じて前記挿入器具は、経皮性または気管内用である。好ましくは、組み合わせ製剤、組成物、または抗ウイルス剤は、対象への医療器具の挿入部位に投与されるべきである。あるいは、医療器具は、気管内挿管または非経口栄養用である。医療器具が注射針、カテーテル、ポート、挿管装置もしくはチューブ、ネブライザ、インプラント、バスキュラーアクセスカテーテル、脳マイクロカテーテル、末梢静脈挿入式中心静脈カテーテル、慢性中心静脈カテーテル、埋め込み型ポート、急性中心静脈カテーテル、ミッドラインカテーテル、短い抹消静脈カテーテル、または透析カテーテルである場合が好ましい。対象内での医療器具の滞留時間が２４時間を超え、４８時間を超え、７２時間を超え、１週間を超え、２週間を超え、３週間を超え、好ましくは、１週間を超え、２週間を超え、または３週間を超える場合が特に好ましい。

好ましい実施形態では、対象はヒトであり、好ましくは、対象は妊娠しているか、免疫不全症であるか、免疫抑制剤を服用しているか、またはヘルペスウイルス科のウイルスのキャリアであり、好ましくは、対象は単純ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、またはヒトサイトメガロウイルスのキャリアである。

好ましい実施形態では、対象は、身体的または感情的ストレスにさらされている者か、あるいは潜在性ヘルペスウイルス感染症の再活性化につながり得る倦怠感、鬱病または不安症に苦しんでいる者である。

組み合わせ製剤、組成物、または抗ウイルス剤は、対象がカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ、ＨＨＶ－８）に感染しており、必要に応じて、対象は、ＨＩＶ陽性であるか、またはＡＩＤＳに罹患している場合に適している。

好ましい実施形態では、ウイルス感染は肝臓または腎臓に生じている。試験ベリー抽出物は、既知の抗ウイルス剤とは対照的に幅広い活性を示す。したがって、肝臓感染症（ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＨＳＶ）と診断された場合に使用できる。ベリー抽出物は腎臓に対して毒性がないので、移植後に予防投与として使用することもできる。

本発明の別の態様は、ヘルペスウイルス科のウイルスに関連する癌の予防または治療のための組み合わせ製剤、組成物、または抗ウイルス剤であり、必要に応じて
（ｉ）前記ウイルスはＥＢＶであり、前記癌は、リンパ腫（ホジキンリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）、鼻咽頭癌、胃癌または乳癌であるか、あるいは
（ｉｉ）前記ウイルスはＨＨＶ－８であり、前記癌は、カポジ肉腫、原発性滲出液リンパ腫、ＨＨＶ－８関連多中心性キャッスルマン病または乳癌である組み合わせ製剤、組成物、または抗ウイルス剤に関する。

本発明の別の態様は、ヘルペスウイルス科のウイルスに関連する自己免疫疾患の予防または治療のための組み合わせ製剤、組成物、または抗ウイルス剤であり、必要に応じて
（ｉ）前記ウイルスはＥＢＶであり、前記自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、シェーグレン症候群または多発性硬化症であるか、あるいは
（ｉｉ）前記ウイルスはＨＳＶ－１であり、前記自己免疫疾患は多発性硬化症である組み合わせ製剤、組成物、または抗ウイルス剤に関する。

これらの２つ態様において、組み合わせ製剤、組成物、または抗ウイルス剤は、上記の通りであってよい。
さらに、組み合わせ製剤、組成物、または抗ウイルス剤は、アルツハイマー病の予防または治療に有用である。

したがって、本発明の別の態様は、アルツハイマー病の予防または治療に使用するための組み合わせ製剤、組成物、または抗ウイルス剤であり、組成物は、
β－アミロイド斑の形成を軽減し、必要に応じて、組成物は、ウイルス感染症を軽減または予防することによってβ－アミロイド斑の形成を軽減する。

ウイルス感染の軽減は、血液サンプルにＰＣＲを実行してウイルスコピー数の減少を測定することによって評価することができる。ウイルスコピー数は、感染が受動的であるか能動的であるかを測定するために使用することができる。組成物は、ウイルス感染の予防と、ウイルスの再活性化防止との両方に使用することができる。

特定の構成では、アルツハイマー病の予防または治療に使用するための組み合わせ製剤、組成物、または抗ウイルス剤は、脳組織の炎症を軽減する。これに関連して、脳炎も予防できる可能性がある。

この態様において、組み合わせ製剤、組成物、または抗ウイルス剤の成分は、上記の通りであってよい。

本発明はまた、抗ウイルス剤を含む組成物とアントシアニン組成物に関し、アントシアニン組成物は、ブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドのうちの１つまたは複数を含み、好ましくは抗ウイルス剤はヘルペスウイルス科抗ウイルス剤であり、好ましくは抗ウイルス剤はＤＮＡ複製の阻害剤である。
本発明の別の態様は、別個の容器：（ｉ）抗ウイルス剤および（ｉｉ）アントシアニン組成物に含まれるキットに関し、アントシアニン組成物は、ブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドのうちの１つまたは複数を含み、抗ウイルス剤は、ヘルペスウイルス科抗ウイルス剤であり、好ましくは抗ウイルス剤は、ＤＮＡ複製の阻害剤である。

特に、組成物とキットの成分は、医療用途との関係で上記の通りであってよい。

本発明のさらなる態様は、ブラックカラントおよびビルベリーからの抽出物を含み、皮膚に投与されるべき局所組成物に適した薬学的に許容される賦形剤をさらに含む局所組成物であり、好ましくは、前記薬学的に許容される賦形剤が、１つまたは複数の等張化剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、安定剤、ｐＨ調整剤、浸透促進剤、界面活性剤および保湿剤のうちの１つまたは複数を含む。

本発明のさらなる態様は、ブラックカラントおよびビルベリーの抽出物を含み、眼に投与されるべき組成物に適した薬学的に許容される賦形剤をさらに含む点眼組成物であり、好ましくは、前記薬学的に許容される賦形剤が、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、安定剤、ｐＨ調整剤、浸透促進剤、界面活性剤および保湿剤のうちの１つまたは複数を含む。

本発明はまた、
‐鎮痛剤と、ブラックカラントおよびビルベリーの抽出物とを含む組成物であり、好ましくは、前記鎮痛剤はイブプロフェンまたはパラセタモール／アセトアミノフェンである組成物、
‐対象のウイルス感染に関連する痛みの治療に使用するための組成物であり、前記ウイルスはヘルペスウイルス科に由来するものである組成物、
‐薬物治療において同時、個別または連続使用するための、鎮痛剤と、ブラックカラントおよびビルベリーの抽出物とを含む組み合わせ製剤、
‐鎮痛剤と、ブラックカラントおよびビルベリーの抽出物とを含む局所組成物、
‐局所組成物または点眼薬の形である組成物、好ましくは前記抗ウイルス剤がアシクロビルである組成物、
‐薬物治療において同時、個別または連続使用するための、抗ウイルス剤と、ブラックカラントおよびビルベリーの抽出物とを含む組み合わせ製剤
に関する。

鎮痛化合物は、好ましくは、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、フェナゾン、プロピフェナゾン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、メタミゾール、パラセタモール／アセトアミノフェンから選択される。

上記のすべての組成物に関し、ブラックカラントがクロスグリの果実である場合、および／またはビルベリーがセイヨウスノキの果実である場合が有利である。組成物がブラックカラントとビルベリーからの抽出物を０．５：１～１：０．５の重量比で含む場合がさらに好ましい。本発明の有利な構成では、組成物は、ブラックカラントとビルベリーからのポマースの抽出物である。組成物がアントシアニンを含み、アントシアニンが少なくとも２５重量％、好ましくは少なくとも３０重量％、または少なくとも３５重量％、または少なくとも４０重量％、または少なくとも４５重量％、または少なくとも５０重量％の濃度で組成物中に存在する場合が特に好ましい。本発明によれば、抽出物がアルコール抽出物、好ましくはメタノール抽出物である場合が好ましい。

本発明はまた、対象のウイルス感染症を治療または予防するための抗ウイルス活性を有する薬剤であり、前記ウイルスが、２ｌｏｇレベルの有効性レベルを有するヘルペスウイルス科に由来するものである薬剤と、非毒性の抗ウイルス剤とに関する。

本発明はまた、対象のウイルス感染を治療または予防するための抗ウイルス活性を有する薬剤であり、前記ウイルスは、２ｌｏｇレベルの有効性レベルを有するヘルペスウイルス科に由来するものであり、哺乳動物細胞、好ましくはＢＨＫ細胞におけるセルベースアッセイ法で３０％を超える、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下の細胞を殺さない薬剤に関する。

抗ウイルス活性を有するこの薬剤は、好ましくは、シアニジン－３－グルコシド、シアニジン－３－ガラクトシド、シアニジン－３－アラビノシド、デルフィニジン－３－グルコシド、デルフィニジン－３－ガラクトシド、デルフィニジン－３－アラビノシド、ペツニジン－３－グルコシド、ペツニジン－３－ガラクトシド、ペツニジン－３－アラビノース、ペオニジン－３－グルコシド、ペオニジン－３－ガラクトシド、ペオニジン－３－アラビノース、マルビジン－３－グルコシド、マルビジン－３－ガラクトシド、マルビジン－３－アラビノース、シアニジン－３－ルチノシド、デルフィニジン－３－ルチノシドから選択される１つまたは複数のアントシアニンを含む。アントシアニンは、好ましくは、シアニジン－３－グルコシド、シアニジン－３－ルチノシド、デルフィニジン－３－グルコシド、デルフィニジン－３－ルチノシド、シアニジン－３－ガラクトシド、デルフィニジン－３－ガラクトシドから選択される。

上記のように、本発明はまた、対象への挿入に適し、外面にコーティング組成物を含む医療器具に関し、コーティング組成物は（ｉ）抗ウイルス剤と（ｉｉ）アントシアニン組成物とを含み、アントシアニン組成物は、ブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドのうちの１つまたは複数を含み、抗ウイルス剤は、ヘルペスウイルス科抗ウイルス剤であり、好ましくは抗ウイルス剤は、ＤＮＡ複製の阻害剤である。

医療器具が注射針、カテーテル、ポート、挿管装置もしくはチューブ、ネブライザ、インプラント、バスキュラーアクセスカテーテル、脳マイクロカテーテル、末梢静脈挿入式中心静脈カテーテル、慢性中心静脈カテーテル、埋め込み型ポート、急性中心静脈カテーテル、ミッドラインカテーテル、短い抹消静脈カテーテル、または透析カテーテルであり、好ましくは医療器具の外面がプラスチックである場合が好ましい。対象内での医療器具の滞留時間が２４時間を超え、４８時間を超え、７２時間を超え、１週間を超え、２週間を超え、３週間を超え、好ましくは、１週間を超え、２週間を超え、または３週間を超える場合がさらに好ましい。

好ましい構成では、組成物、キット、または医療器具において、抗ウイルス剤は、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤またはＤＮＡターミナーゼ複合体阻害剤である。抗ウイルス剤がヌクレオシド類似体またはピロリン酸類似体である場合、または抗ウイルス剤がヌクレオシド類似体またはピロリン酸類似体のプロドラッグである場合がさらに好ましい。抗ウイルス剤がアシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカルネット、ファムシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、またはレテルモビルであり、好ましくは抗ウイルス剤がアシクロビルまたはガンシクロビルである場合が好ましい。

組成物、キット、または医療器具において、アントシアニン組成物がブラックカラントの抽出物とビルベリーの抽出物を含む場合が好ましい。ブラックカラントがクロスグリの果実である場合、および／またはビルベリーがセイヨウスノキの果実である場合がさらに好ましい。組成物がブラックカラントとビルベリーの抽出物を０．５：１～１：０．５の重量比で含む場合がさらに好ましい。本発明の有利な構成では、組成物は、ブラックカラントとビルベリーからのポマースの抽出物である。組成物がアントシアニンを含み、アントシアニンが少なくとも２５重量％、好ましくは少なくとも３０重量％、または少なくとも３５重量％、または少なくとも４０重量％、または少なくとも４５重量％、または少なくとも５０重量％の濃度で組成物中に存在する場合ガ特に好ましい。本発明によれば、抽出物がアルコール抽出物、好ましくはメタノール抽出物である場合が好ましい。

好ましい実施形態では、組成物は、局所組成物または点眼薬であり、好ましくは、組成物は、皮膚または粘膜または眼に投与されるべき組成物に適した薬学的に許容される賦形剤を含む。局所組成物がリップクリームまたは唇保護製品である場合がさらに好ましい。

組成物が等張化剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、安定剤、ｐＨ調整剤、浸透促進剤、界面活性剤および保湿剤のうちの１つまたは複数を含む場合が好ましい。

本発明はまた、上記の医療器具の製造方法であり、前記医療器具の外面に前記コーティング組成物を適用する工程を含み、必要に応じて、前記コーティング組成物は、クリーム、ヒドロゲルクリーム、またはスプレーとして形成される方法を包含する。

さらに、本発明は、
アントシアニン組成物と抗ウイルス剤とを含む組成物からなり、人間のより深部の呼吸器に投与される深肺粒子であり、前記アントシアニン組成物は、ブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドのうちの１つまたは複数を含む、深肺粒子と、
深肺粒子を人間のより深部の呼吸器に投与するための装置と、に関する。

組成物は、ブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドと、ナノ粒子、好ましくはリポソームと、からなる製剤を含んでいてもよい。そのような製剤は、肺へのナノ粒子の輸送量を最大化するために吸入されてよい。吸入は、経口または経鼻吸入経路を介した肺への組成物の直接的な局所輸送を容易にする。例えば、犬におけるリポソームインターロイキン－２（ＩＬ－２）のエアロゾル化輸送は、骨肉腫からの肺転移に対して効果的であることが示されている（カンナ Ｃ、アンダーソン ＰＭ、ハッツ ＤＥ、カツァニス Ｅ、ネビル Ｍ、クラウスナー ＪＳ。インターロイキン－２リポソーム吸入療法は、自然発生的肺転移が生じた犬に対し安全かつ効果的である。Ｃａｎｃｅｒ１９９７年；７９：１４０９～２１頁）さらに、ナノ粒子を介した抗がん剤の輸送は、種々の癌に効果的かつ安全であることが示されている。抗がん剤は、薬物負荷が高く、賦形剤の使用を最小限に抑えた薬物ナノ結晶に配合されることもできる。（シャラド Ｍ、ウェイ Ｇ、トンレイ Ｌ、チー Ｚ、レビュー：肺がん治療のためのナノ粒子化学療法の肺送達：課題と機会、Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ（２０１７年）３８：７８２～７９７頁）。

好ましい実施形態では、本発明に係る組成物を含むナノ粒子懸濁液は、現在利用可能な吸入装置を使用して、エアロゾル化され、適切な空気動力学径を有する液滴になる。このような吸入装置は、好ましくは、ネブライザおよび加圧式定量噴霧吸入器（ｐＭＤＩ）から選択される。

したがって、有利な構成では、本発明に係る組成物は、ネブライザで使用するためのナノ粒子懸濁液として配合されてよい。このようなネブライザは、ナノ粒子懸濁液を吸入可能な液滴に転化し、リポソームの完全性を損なうことなく、組成物を肺深部に輸送するために使用されてよい。別の構成は、圧縮推進剤（例：ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ））に懸濁された薬物の小さな吸入可能液滴を生成するｐＭＤＩに関する。

本発明はまた、懸濁液よりも優れた長期安定性を提供する、乾燥粉末としてのナノ粒子製剤に関する。ナノ粒子の大きさの制御は、信頼性が高く効果的な吸入可能乾燥粉末への製剤化の中核である。ナノ粒子を、賦形剤の有無にかかわらず、噴霧乾燥、凍結乾燥、および噴霧凍結乾燥によって乾燥させ、安定した均一な大きさの吸入可能粒子を生成することができる。

代替実施形態では、ナノ粒子は賦形剤と同時乾燥させることができ、これにより、賦形剤マトリックス中に吸入可能なナノ粒子凝集体が形成される。粒子工学を利用し、ナノ骨材、巨大多孔質粒子、およびその他の製剤技術を通じた、肺へのナノ粒子の一貫した高効率輸送を確保することが可能である。

本発明に係る組み合わせ体の活性はまた、エクスビボでの細胞培養および細胞貯蔵（特に、細胞治療のための細胞調製）に関連して利用されてよい。
したがって、本発明はまた、
細胞または複数の細胞を、（ｉ）抗ウイルス剤と（ｉｉ）アントシアニン組成物とを含む組成物と接触させる工程を含む、エクスビボでの細胞または複数の細胞のウイルス感染リスクを予防または軽減する方法であり、
前記アントシアニン組成物がブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドのうちの１つまたは複数を含み、
前記抗ウイルス剤がヘルペスウイルス科抗ウイルス剤であり、
好ましくは前記抗ウイルス剤がＤＮＡ複製の阻害剤である、方法を提供する。
必要に応じて、前記細胞または複数の細胞は、幹細胞またはＣＡＲ－Ｔ細胞であり、必要に応じて、前記接触は、前記細胞または複数の細胞を前記組成物とともに培養または保存することを含む。

細目
本発明の好ましい実施形態は、以下の細目に要約される：
１．対象のウイルス感染症の治療または予防に使用するための、アントシアニン組成物と抗ウイルス剤とを含む組み合わせ製剤であり、前記アントシアニン組成物がブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドの１つまたは複数を含み、前記ウイルスがヘルペスウイルス科のウイルスであり、前記抗ウイルス剤がヘルペスウイルス科抗ウイルス剤であり、前記アントシアニン組成物と前記抗ウイルス剤が同時、個別または連続使用するためのものである、組み合わせ製剤。
２．前記アントシアニン組成物がブラックカラントとビルベリーの抽出物である、１記載の使用のための組み合わせ製剤。
３．前記アントシアニン組成物と前記抗ウイルス剤を含む組成物である、１または２記載の使用のための組み合わせ製剤。
４．対象のウイルス感染症の治療または予防に使用するための、ブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドの１つまたは複数を含むアントシアニン組成物であり、かつ前記ウイルスに対して活性な抗ウイルス剤と組み合わせて投与されるか、または前記抗ウイルス剤で治療される対象に投与される組成物であり、前記ウイルスがヘルペスウイルス科のウイルスであり、前記抗ウイルス剤がヘルペスウイルス科抗ウイルス剤である、組成物。
５．対象のヘルペスウイルス科ウイルスによるウイルス感染症の治療または予防に使用するためのヘルペスウイルス科抗ウイルス剤であり、（ｉ）ブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、またはデルフィニジン３グルコシドの１つまたは複数を含み、かつ前記ウイルスに対して活性なアントシアニン組成物と組み合わせて投与されるか、または（ｉｉ）前記アントシアニン組成物で治療される対象に投与される、抗ウイルス剤。
６．前記抗ウイルス剤がＤＮＡ複製の阻害剤、必要に応じてＤＮＡポリメラーゼ阻害剤またはＤＮＡターミナーゼ複合体阻害剤である、１～５のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
７．前記抗ウイルス剤がヌクレオシド類似体もしくはピロリン酸類似体であるか、またはヌクレオシド類似体もしくはピロリン酸類似体のプロドラッグである、１～６のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
８．前記抗ウイルス剤が、アシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカルネット、ファムシクロビル、ペンシクロビルもしくはバラシクロビル、またはレテルモビルの１つまたは複数であり、好ましくはアシクロビルである、１～７のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
９．前記ブラックカラントがクロスグリの果実であり、および／または前記ビルベリーがセイヨウスノキの果実であり、好ましくは前記組成物がブラックカラントとビルベリーからの抽出物を０．５：１～１：０．５の重量比で含む、１～８のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
１０．前記抽出物が、ブラックカラントおよび／またはビルベリーおよび／または赤ブドウからのポマースの抽出物である、１～９のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
１１．アントシアニンを含み、前記アントシアニンが少なくとも２５重量％の濃度で存在する、１～１０のいずれかに記載の使用のための組成物。
１２．前記抽出物がアルコール抽出物、好ましくはメタノール抽出物である、１～１１のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
１３．前記抽出物が、ブラックカラントおよび／またはビルベリーの抽出工程と、クロマトグラフィーによる精製工程と、生成物と水との混合工程と、混合物の噴霧乾燥工程とを含む方法によって調製される、１～１２のいずれかに記載の使用のための組成物。
１４．前記組成物が以下のアントシアニン：
シアニジン－３－グルコシド、シアニジン－３－ガラクトシド、シアニジン－３－アラビノシド、デルフィニジン－３－グルコシド、デルフィニジン－３－ガラクトシド、デルフィニジン－３－アラビノシド、ペツニジン－３－グルコシド、ペツニジン－３－ガラクトシド、ペツニジン－３－アラビノース、ペオニジン－３－グルコシド、ペオニジン－３－ガラクトシド、ペオニジン－３－アラビノース、マルビジン－３－グルコシド、マルビジン－３－ガラクトシド、マルビジン－３－アラビノース、シアニジン－３－ルチノシド、デルフィニジン－３－ルチノシドの１つまたは複数、
好ましくはシアニジン－３－グルコシド、シアニジン－３－ルチノシド、デルフィニジン－３－グルコシド、デルフィニジン－３－ルチノシド、シアニジン－３－ガラクトシド、およびデルフィニジン－３－ガラクトシド、
より好ましくはデルフィニジン－３－グルコシド
を含む、１～１３のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
１５．前記ウイルスが単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ロゼオロウイルス、またはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ、ＨＨＶ－８）、好ましくはＨＳＶ－１、ＥＢＶ、ＣＭＶ、およびＨＨＶ－８、より好ましくはＨＳＶ－１またはＨＨＶ－８である、１～１４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
１６．（ｉ）前記ウイルスがＣＭＶであり、かつ前記抗ウイルス剤がガンシクロビルであるか、または（ｉｉ）前記ウイルスがＨＳＶ－１またはＥＢＶであり、かつ前記抗ウイルス剤がアシクロビルである、１～１５のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
１７．アントシアニンを含み、かつ１日あたり少なくとも８０ｍｇのアントシアニンの１～１０回の経口投与、好ましくは１日あたり少なくとも８０ｍｇのアントシアニンの３～６回の経口投与で前記対象に投与される、１～１６のいずれかに記載の使用のための組成物。
１８．前記組成物が、１日あたり少なくとも２０ｍｇのＤ３Ｇの１～１０回の経口投与、好ましくは１日あたり少なくとも２０ｍｇのＤ３Ｇの３～６回の経口投与で前記対象に投与される、１～１７のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
１９．前記抽出物が前記対象に投与され、目的とするコンパートメント内で少なくとも３０μｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも１００μｇ／ｍＬの濃度に達する、１～１８のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
２０．前記組成物が、前記対象に挿入予定の医療器具、または前記対象に挿入された医療器具で使用されるものであり、必要に応じて前記挿入器具が経皮性または気管内用のものである、１～１９のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
２１．前記組成物が、前記対象への前記医療器具の挿入部位に投与される、２０記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
２２．前記医療器具が気管内挿管または非経口栄養用である、２０または２１記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
２３．前記医療器具が注射針、カテーテル、ポート、挿管装置もしくはチューブ、ネブライザ、インプラント、バスキュラーアクセスカテーテル、脳マイクロカテーテル、末梢静脈挿入式中心静脈カテーテル、慢性中心静脈カテーテル、埋め込み型ポート、急性中心静脈カテーテル、ミッドラインカテーテル、短い抹消静脈カテーテル、または透析カテーテルである、２０～２２のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
２４．前記対象内における前記医療器具の滞留時間が、２４時間を超え、４８時間を超え、７２時間を超え、１週間を超え、２週間を超え、３週間を超え、好ましくは１週間を超え、２週間を超え、または３週間を超える、２０～２３のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
２５．前記対象がヒトであり、好ましくは妊娠しているか、免疫無防備状態であるか、または免疫抑制剤を服用している、１～２４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
２６．前記対象がヘルペスウイルス科のウイルスのキャリア、好ましくは単純ヘルペスウイルスのキャリアである、１～２５のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
２７．前記対象がカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ、ＨＨＶ－８）に感染しており、必要に応じてＨＩＶ陽性であるか、またはＡＩＤＳに罹患している、１～２６のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
２８．前記ウイルス感染が肝臓または腎臓に生じている、１～２７のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
２９．ヘルペスウイルス科のウイルスに関連する癌を予防または治療するための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤であり、必要に応じて
（ｉ）前記ウイルスがＥＢＶであり、かつ前記癌がリンパ腫（ホジキンリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）、鼻咽頭癌、胃癌もしくは乳癌であるか、または
（ｉｉ）前記ウイルスがＨＨＶ－８であり、かつ前記癌がカポジ肉腫、原発性滲出液リンパ腫、ＨＨＶ－８関連多中心性キャッスルマン病もしくは乳癌である、１～２８のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
３０．ヘルペスウイルス科のウイルスに関連する自己免疫疾患を予防または治療するための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤であり、必要に応じて
（ｉ）前記ウイルスがＥＢＶであり、かつ前記自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、シェーグレン症候群もしくは多発性硬化症であるか、または
（ｉｉ）前記ウイルスがＨＳＶ－１であり、かつ前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、１～２９のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
３１．アルツハイマー病を予防または治療するための１～３０のいずれかに記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
３２．β－アミロイド斑の形成を軽減し、必要に応じて、ウイルス感染症を軽減または予防することによってβ－アミロイド斑の形成を軽減する、３１記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
３３．脳組織の炎症を軽減する、３１または３２記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
３４．抗ウイルス剤とアントシアニン組成物とを含む組成物であり、前記アントシアニン組成物がブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドの１つまたは複数を含み、前記抗ウイルス剤がヘルペスウイルス科抗ウイルス剤であり、好ましくはＤＮＡ複製の阻害剤である、組成物。
３５．別々の容器に（ｉ）抗ウイルス剤と（ｉｉ）アントシアニン組成物とを含むキットであり、前記アントシアニン組成物がブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドの１つまたは複数を含み、前記抗ウイルス剤がヘルペスウイルス科抗ウイルス剤であり、好ましくはＤＮＡ複製の阻害剤である、キット。
３６．対象への挿入に適し、外面にコーティング組成物を有する医療器具であり、前記コーティング組成物が（ｉ）抗ウイルス剤と（ｉｉ）アントシアニン組成物とを含み、前記アントシアニン組成物がブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドの１つまたは複数を含み、前記抗ウイルス剤がヘルペスウイルス科抗ウイルス剤であり、好ましくはＤＮＡ複製の阻害剤である、医療器具。
３７．注射針、カテーテル、ポート、挿管装置もしくはチューブ、ネブライザ、インプラント、バスキュラーアクセスカテーテル、脳マイクロカテーテル、末梢静脈挿入式中心静脈カテーテル、慢性中心静脈カテーテル、埋め込み型ポート、急性中心静脈カテーテル、ミッドラインカテーテル、短い抹消静脈カテーテル、または透析カテーテルであり、好ましくは外面がプラスチックである、３６記載の医療器具。
３８．前記抗ウイルス剤がＤＮＡポリメラーゼ阻害剤またはＤＮＡターミナーゼ複合体阻害剤である、３４～３７のいずれかに記載の組成物、キットまたは医療器具。
３９．前記抗ウイルス剤がヌクレオシド類似体もしくはピロリン酸類似体であるか、またはヌクレオシド類似体もしくはピロリン酸類似体のプロドラッグである、３４～３８のいずれかに記載の組成物、キットまたは医療器具。
４０．前記抗ウイルス剤がアシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカルネット、ファムシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビルまたはレテルモビル、好ましくはアシクロビルまたはガンシクロビルである、３４～３９のいずれかに記載の組成物、キットまたは医療器具。
４１．前記アントシアニン組成物がブラックカラントの抽出物とビルベリーの抽出物とを含む、３４～４０のいずれかに記載の組成物、キットまたは医療器具。
４２．局所組成物または点眼剤であり、かつ皮膚または粘膜または眼に投与される組成物に適した薬学的に許容される賦形剤を含む、３４、３８～４１のいずれかに記載の組成物。
４３．前記抗ウイルス剤がアシクロビルである、３４～４２のいずれかに記載の組成物、キットまたは医療器具。
４４．前記抗ウイルス剤がガンシクロビルである、３４～４２のいずれかに記載の組成物、キットまたは医療器具。
４５．１つまたは複数の等張化剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、安定剤、ｐＨ調整剤、浸透促進剤、界面活性剤および保湿剤を含む、３４または３８～４４のいずれかに記載の組成物。
４６．鎮痛剤を含む、３４または３８～４５のいずれかに記載の組成物。
４７．前記アントシアニンが少なくとも２５重量％の濃度で存在する、３４～４６のいずれかに記載の組成物、キットまたは医療器具。
４８．少なくとも５０重量％の抽出物を含む、３４～４７のいずれかに記載の組成物、キットまたは医療器具。
４９．ウイルス感染症の治療もしくは予防、またはウイルス再活性化の防止を必要とする対象における、ウイルス感染症の治療もしくは予防方法、またはウイルス再活性化の防止方法であり、有効量のアントシアニン組成物と抗ウイルス剤を対象に投与する工程を含む方法であり、前記アントシアニン組成物がブラックカラントの抽出物、ビルベリーの抽出物、赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドのうちの１つまたは複数を含み、前記ウイルスがヘルペスウイルス科のウイルスであり、前記抗ウイルス剤がヘルペスウイルス科抗ウイルス剤である、方法。
５０．対象の器具関連ウイルス感染症の予防方法であり、（ａ）器具を対象に挿入し、有効量のアントシアニン組成物と抗ウイルス剤を投与する工程、および／または（ｂ）有効量のアントシアニン組成物と抗ウイルス剤を器具の外面に適用し、前記器具を対象に挿入する工程を含み、前記アントシアニン組成物および抗ウイルス剤が４９記載の通りであり、前記ウイルスがヘルペスウイルス科のウイルスである、方法。
５１．ヘルペスウイルス科のウイルスに関連する癌の治療または予防を必要とする対象における、ヘルペスウイルス科のウイルスに関連する癌の治療または予防方法であり、対象に有効量のアントシアニン組成物と抗ウイルス剤を投与する工程を含み、前記アントシアニン組成物および抗ウイルス剤が４９記載の通りである、方法。
５２．ヘルペスウイルス科のウイルスに関連する自己免疫疾患の治療または予防を必要とする対象における、ヘルペスウイルス科のウイルスに関連する自己免疫疾患の治療または予防方法であり、対象に有効量のアントシアニン組成物と抗ウイルス剤を投与する工程を含み、前記アントシアニン組成物および抗ウイルス剤が４９記載の通りである、方法。
５３．β－アミロイド斑形成の軽減および／または脳組織の炎症の軽減を必要とする対象における、β－アミロイド斑形成の軽減方法および／または脳組織の炎症の軽減方法であり、対象に有効量のアントシアニン組成物と抗ウイルス剤を投与する工程を含み、前記アントシアニン組成物および抗ウイルス剤が４９記載の通りであり、必要に応じて、前記組み合わせ体は、ヘルペスウイルス科のウイルスによる感染症を軽減または予防することによって、β－アミロイド斑の形成および／または脳組織の炎症を軽減する、方法。
５４．前記アントシアニン組成物が９～１４のいずれかに記載の通りであり、および／または前記抗ウイルス剤が６～８のいずれかに記載の通りである、４９～５３のいずれかに記載の方法。
５５．前記ウイルスが１５に記載の通りである、４９～５４のいずれかに記載の方法。
５６．前記組成物が１７～１９のいずれかに記載されているように投与される、４９～５５のいずれかに記載の方法。
５７．前記対象が２５～２７のいずれかに記載の通りである、４９～５６のいずれかに記載の方法。

Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５がＢＨＫ２細胞の生存率に及ぼす影響。３日後に測定されたルシフェラーゼ活性の上昇は、培地で培養された対照細胞の増加で正規化した。エラーバーは標準偏差である。 単純ヘルペスウイルス１型は、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５を介したウイルス感染抑制の主要な標的である（ｌｏｇスケール）。ＢＨＫ２細胞は、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５またはマルトデキストリンを含まないベリー抽出物類似体で処理され、その後、ＧＦＰをコードするＨＳＶ－１に感染させた。 インフルエンザウイルスの複製は、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５によって影響を受けない。ＭＤＣＫ細胞は、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５で前処理され、インフルエンザウイルス（血清Ａ型）に感染させた。ウイルスＲＮＡを単離し、ＲＴｑＰＣＲで定量化した（Ｃｑ値）。注：Ｃｑ値が低いほど、ウイルス量が多くなる。 ビルベリーとブラックカラントからの抽出物は、ＨＳＶ－１感染症を抑制した（ｌｏｇスケール）。ＢＨＫ細胞は、様々な濃度のベリー抽出物で処理された。次いで、細胞を、ＧＦＰをコードするＨＳＶ－１に感染させた。バーは、６つの独立したウェルからの感染細胞の平均を表す。エラーバーは標準偏差を示す。 Ｃ３Ｇ、Ｄ３Ｇａｌ、Ｐｅｔ３Ｇではなく、Ｄ３ＧがＨＳＶ－１感染症を抑制した（ｌｏｇスケール）。ＢＨＫ細胞は、様々な濃度のアントシアニンで処理した。次いで、細胞を、ＧＦＰをコードするＨＳＶ－１に感染させた。バーは、６つの独立したウェルからの感染細胞の平均を表す。エラーバーは標準偏差を示す。 アシクロビルはＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５と相乗的に作用して、ＨＳＶ－１感染を抑制する（ｌｏｇスケール）。ＢＨＫ細胞を、さまざまな濃度のＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５で、かつアシクロビルと組み合わせて処理した。その後、当該細胞をＧＦＰをコードするＨＳＶ－１に感染させた。バーは、６つの独立したウェルからの感染細胞の平均を表す。エラーバーは標準偏差を示す。 Ｄ３Ｇとアシクロビルが相乗的に作用して、ＨＳＶ－１感染を抑制する（ｌｏｇスケール）。ＢＨＫ２１細胞を、Ｄ３Ｇ単独、またはＤ３Ｇとアシクロビルの組み合わせで培養し、その後、ＧＦＰをコードするＨＳＶ－１に感染させた。感染から２日後、細胞上清を使用してＢＨＫ２１細胞を感染させた。エンサイトリーダーを使用してＧＦＰ陽性細胞をカウントした。 ヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）の系統樹。ＥＢＶ：エプスタイン・バーウイルス、ＨＳＶ：単純ヘルペスウイルス、ＶＺＶ：水痘帯状疱疹ウイルス、ＣＭＶ：サイトメガロウイルス。（ラファエル ボリー、ジェイクス カドラネル、アメリ ギオ、アン ジュヌビエーブ マルスラン、リオネル ガリシエル、ルイ－ジャン クーデール：ＨＩＶ感染時のヒトヘルペスウイルス８型の肺症状、欧州呼吸器ジャーナル ２０１３年 ４２：１１０５～１１１８頁）。

本研究で使用したベリー抽出物組成物（Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５；Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＆ Ｃａｒｅ ＧｍｂＨ社、ドイツ ダルムシュタット）は、ブラックカラント（クロスグリ）とビルベリー（セイヨウスノキ）から分離された１７種類の精製アントシアニン（シアニジン、ペオニジン、デルフィニジン、ペツニジン、マルビジンのすべてのグリコシド）を含む栄養補助食品である。
Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５製品中の各アントシアニンの相対含有量は次のとおりである：シアニジンの３－Ｏ－ｂ－ルチノシド、３－Ｏ－ｂ－グルコシド、３－Ｏ－ｂ－ガラクトシドおよび３－Ｏ－ｂ－アラビノシドが３３．０％；デルフィニジンの３－Ｏ－ｂ－ルチノシド、３－Ｏ－ｂ－グルコシド、３－Ｏ－ｂ－ガラクトシドおよび３－Ｏ－ｂ－アラビノシドが５８．０％；ペツニジンの３－Ｏ－ｂ－グルコシド、３－Ｏ－ｂ－ガラクトシドおよび３－Ｏ－ｂ－アラビノシドが２．５％；ペオニジンの３－Ｏ－ｂ－グルコシド、３－Ｏ－ｂ－ガラクトシドおよび３－Ｏ－ｂ－アラビノシドが２．５％；マルビジンの３－Ｏ－ｂ－グルコシド、３－Ｏ－ｂ－ガラクトシドおよび３－Ｏ－ｂ－アラビノシドが３．０％。
シアニジンとデルフィニジンの３－Ｏ－ｂ－グルコシドは、総アントシアニンの少なくとも４０～５０％を構成していた。
使用されたベリー抽出物に含まれる主要アントシアニンは、シアニジン－３－グルコシド、シアニジン－３－ルチノシド、デルフィニジン－３－グルコシド、デルフィニジン－３－ルチノシド、シアニジン－３－ガラクトシドおよびデルフィニジン－３－ガラクトシドである。
上記のアントシアニンに加えて、製品には、マルトデキストリン（組成物の約４０重量％）と、（アントシアニンの安定性を維持するための）クエン酸も含まれていた。クエン酸アントシアニンの量は、組成物の少なくとも２５重量％である。組成物は、ブラックカラントとビルベリーのアルコール抽出工程と、クロマトグラフィーによる精製工程と、抽出物とクエン酸マルトデキストリンおよび水との混合工程と、混合物の噴霧乾燥工程とを含む方法によって、ブラックカラントとビルベリーから調製される。製品組成物には、約１：１の重量で混合されたブラックカラントとビルベリーの抽出物が含まれている。

材料

方法：
試験化合物の調製
すべての試験化合物は、細胞培養培地に溶解および希釈された。アントシアニンの総量は、（Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５には、アントシアニンの他にマルトデキストリンも含まれていることを考慮して）Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５と単一のアントシアニンまたは単一のベリー抽出物との間で正規化された（例えば、５００μｇ／ｍＬのＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５は、単一の試験化合物について試験されるアントシアニン１５０μｇ／ｍＬと対応する）。培地は、ウイルス阻害作用または細胞毒性の対照（コントロール）として機能した。

細胞生存率アッセイ
細胞生存率は、ＲｅａｌＴｉｍｅ－Ｇｌｏ（商標）ＭＴ細胞生存率アッセイ（カタログ番号Ｇ９７１２、Ｐｒｏｍｅｇａ社、ドイツ）で測定した。ＢＨＫ細胞を、可溶化された化合物の量を減らしながら、ＤＭＥＭで培養した。ＤＭＥＭのみを含むウェルは、対照として機能した。製造元の指示に従い、ＭＴ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ＳｕｂｓｔｒａｔｅとＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）ルシフェラーゼを添加した。アッセイは３回行った。３日後、Ｃｅｎｔｒｏ ＬＢ ９６０マイクロプレート用ルミノメーター（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ドイツ）で発光シグナルを測定した。１時間後の発光値を１とし、経時変化を測定した。

抗ウイルス性アッセイ
ヘルペスウイルス感染
可溶化された試験化合物の濃度を減らしながら、ＢＨＫ細胞を約１時間培養した。ブラック９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）上での６回の独立した複製によってすべての濃度を分析した。細胞を、ＧＦＰをコードする野生型ＨＳＶ－１ウイルスに感染させ、２日間培養した。感染から２日後、光学細胞培養プレートを備えたパーキンエルマーエンサイトシステムを使用して、ＨＳＶ－１感染細胞とＧＦＰ発現細胞を直接カウントした。当該機器は手動カウントで制御された。
ウイルス侵入と感染におけるウイルス複製の初期段階とを分析するだけでなく、ウイルス複製の後期段階も分析するために、試験アッセイを調整した。ＢＨＫ細胞を試験化合物で培養し、続いてＨＳＶ－１に感染させた。感染上清を回収してから２日後、遠心分離して剥離細胞を除去し、ＢＨＫ細胞の感染に使用した。さらに２日後、エンサイトシステムを使用して感染細胞を定量した。
さらに、予備試験として、組み合わせ処理アッセイの前に、各ウイルス調製物に応じて、アシクロビル濃度（０．５～２μｇ／ｍＬ）を滴定した。
最初の同定から現在まで、抗ウイルス化合物は、イン・ビトロあるいは複製アッセイを用いた細胞培養のいずれかにおいて、スクリーニングアッセイを介して最初に同定される。イン・ビトロ酵素スクリーニング試験で同定された化合物の活性でさえ、細胞培養に基づくアッセイで検証する必要がある。これらのアッセイは、ウイルス複製の阻害作用を定量化することを可能にし、化合物の細胞内取込を確実にするので、抗ウイルス活性を同定および確認する最先端の方法である。例えば、ＨＳＶ－１の代表的治療薬であるアシクロビルは、スポンジ中の抗ウイルス物質のスクリーニングによって同定された（エリオンら、１９７７年 抗ヘルペス剤、９－（２－ヒドロキシエトキシメチル）グアニンの作用の選択性、ＰＮＡＳ ７４．５７１６）。その後、ヘルペスウイルス科の他のメンバーを阻害するアシクロビルの抗ウイルス活性も、細胞培養に基づくアッセイで示された（オーケソン－ヨハンソンら、１９９０年 ９－［４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニン（２ＨＭ－ＨＧＢ）および他の抗ウイルス化合物によるヒトヘルペスウイルス６型の複製の阻害作用、ＡＡＣ ３４．２４１７）。さらに、ＨＩＶ－１に対する臨床薬として使用される化合物（例：３ＴＣやロピナビル（ＡＢＴ－３７８））はすべて、最初にイン・ビトロで試験され、その抗ウイルス効果が実証された（コーテスら、１９９２年 ２’－デオキシ－３’－チアシチジンの両鏡像体（ＢＣＨ １８９）は、イン・ビトロでヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害する、ＡＡＣ ３６．２０２；シャムら、１９９８年 ＡＢＴ－３７８、ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼの非常に強力な阻害剤、ＡＡＣ ４２．３２１８）。

インフルエンザゲノム解析
ＭＤＣＫ細胞を４８ウェルプレートに播種した。２４時間後、試験化合物を添加し、続いて細胞をインフルエンザＡ型ウイルスに感染させた。感染はすべて３回行った。感染から３日後に細胞培養上清を回収し、２，０００ｒｐｍで遠心分離して、剥離細胞を除去し、上清に分泌されたウイルスを分析した。製造元のマニュアルに従ってＲｏｃｈｅ社製ハイピュア ウイルス核酸キットを使用し、２００μＬの細胞培養上清からウイルス性ＲＮＡを単離した。ウイルスゲノムのコピー数は、５μＬの溶出ＲＮＡとＲＴｑＰＣＲ ＬｉｇｈｔＭｉｘ（登録商標）モジュラインフルエンザＡ型キット（カタログ番号：０７ ７９２ １８２ ００１、Ｒｏｃｈｅ社）とを、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ（登録商標）マルチプレックスＲＮＡウイルスマスターキット（カタログ番号：０７ ０８３ １７３ ００１、ロシュ社）と併用して、測定した。ＰＣＲ反応はすべて、Ｒｏｃｈｅ社製ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ９６ ｑＰＣＲ ２０を使用して、１つのＲＮＡから３回実施した。Ｃｑ値は、各サイクラーソフトウェア（Ｒｏｃｈｅ社製Ｌｉｇｈｃｙｌｃｌｅｒ ９６ アプリケーションソフトウェア バージョン１．１）を用いて測定した。１，０００個のゲノムコピーを有するモジュラインフルエンザＡ型キットの内部標準は、陽性対照（ポジコン）として機能した。ＭＩＱＥガイドラインに従うことで品質を確保した。

実験例１：ベリー抽出物が細胞生存率に及ぼす影響
細胞毒性と有害な副作用を排除するために、ＢＨＫ細胞（９６ウェルプレート：６５０細胞／ウェル）での試験化合物の細胞生存率をＲｅａｌＴｉｍｅ－Ｇｌｏ（商標）ＭＴ細胞生存率アッセイキットで測定した。このアッセイは、細胞内ＡＴＰ含有量を測定するので、細胞生存率と細胞内代謝に関する情報を提供する。３回のアッセイで化合物濃度を減少させながら細胞を培養した。続いて、ＭＴ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ＳｕｂｓｔｒａｔｅとＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）酵素の両方を添加し、１時間後にルシフェラーゼ活性を測定した。輝度を３日後に測定し、培地対照のウェルの平均で正規化した。これらの補正により、培地対照の値は１となり、１未満の値は、適切な対照と比較して、細胞数が少ないか、または代謝活性が低下していることを示す。
図１は、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５がＢＨＫ２細胞の生存率に及ぼす影響を示している。３日後に測定されたルシフェラーゼ活性の上昇は、培地で培養された対照細胞の増加に正規化した。エラーバーは標準偏差である。
Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５は、分析したどの濃度においても細胞増殖または代謝活性に悪影響を及ぼさなかったので、当該化合物がこれらの濃度では無毒であることを示している。

実験例２：単純ヘルペスウイルス１型に対するＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５の抗ウイルス効果
マルトデキストリンを含むＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５、またはマルトデキストリンを含まないＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５のいずれかの濃度を下げながらＢＨＫ細胞を予備培養した。マルトデキストリンを含まない材料の濃度は、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５中の４０％のマルトデキストリン含有量を補うために、糖含有製品の０．６倍に調整した。よって、同等の濃度のアントシアニンを使用した。続いて、細胞を多重感染度２．５でＧＦＰをコードするＨＳＶに感染させ、感染から１日後にパーキンエルマーエンサイトシステムを用いて、感染したＧＦＰ発現細胞をカウントした。Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５とマルトデキストリンを含まないベリー抽出物類似体はいずれも、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５の濃度が０．２５０μｇ／ｍＬを超えると、ウイルス感染性を約２ｌｏｇ段階抑制した。観察された本ウイルス抑制阻害作用は、一般的な抗ウイルス医薬品化合物の範囲内であり、単純ヘルペスが、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５などの、ブラックカラントとビルベリーのベリー抽出物の主要な標的であることを示している。マルトデキストリンを含まないベリー抽出物類似体の分析によって、活性物質の濃度が１５０μｇ／ｍＬ（２５０μｇ／ｍＬのＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５に対応）であれば、ＨＳＶを十分に抑制できることが示された。したがって、糖は、薬物摂取の潜在的補助因子としては不要である。
図２は、単純ヘルペスウイルス１型が、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５を介したウイルス感染抑制の主要な標的であることを示している（ｌｏｇスケール）。ＢＨＫ２細胞は、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５またはマルトデキストリンを含まないベリー抽出物類似体で処理され、その後、ＧＦＰをコードするＨＳＶ－１に感染させた。

実験例３：インフルエンザＡ型ウイルスに対するビルベリー抽出物の抗ウイルス効果（比較例）
Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５と単一のアントシアニンがインフルエンザＡ型ウイルスの複製に及ぼす影響を分析した。ＭＤＣＫ細胞を試験化合物で培養し、続いてインフルエンザウイルス血清Ａ型の患者由来分離株に感染させた。反応はすべて３回行った。３日後に細胞培養上清を回収し、２００μＬの細胞培養上清からウイルスゲノムＲＮＡを単離した。ウイルス量を、ＬｉｇｈｔＭｉｘ（登録商標）モジュラインフルエンザＡ型キット（Ｒｏｃｈｅ社）を使用してＲＴｑＰＣＲによって測定した。ＲＴｑＰＣＲには、１，０００個のインフルエンザゲノムコピーの陽性対照が含まれていた。ＲＴｑＰＣＲ反応はすべて３回行った。
Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５などすべての試験材料が、上清中に陰性対照と同量のウイルスを示しており、わずかな違いはあるものの、どの成分もインフルエンザウイルスの複製を阻害しなかったことを示している。
図３は、インフルエンザウイルスの複製がＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５によって影響を受けないことを示している。ＭＤＣＫ細胞は、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５で前処理され、インフルエンザウイルス（血清Ａ型）に感染させた。ウイルスＲＮＡを単離し、ＲＴｑＰＣＲで定量化した（Ｃｑ値；注：Ｃｑ値が低いほど、ウイルス量が多くなる）。
結果は、インフルエンザＡ型ウイルスに対するＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５の効果を示しておらず、特定のウイルスまたはウイルス科それぞれに対するブラックカラントとビルベリーのベリー抽出物の抗ウイルス効果の特異性が確認された。単一のアントシアニンとしての他の化合物も、インフルエンザウイルスの複製には何ら影響を与えなかった。

実験例４：単純ヘルペスウイルス１型に対するベリー抽出物の抗ウイルス効果
Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５は、ビルベリーとブラックカラントの抽出物からなる組成物であるので、両方の抽出物にＨＳＶ－１に対して活性な化合物が含まれているかどうかを分析した。ＢＨＫ細胞を、５００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、および１２５ｍｇ／ｍＬのＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５、ビルベリー抽出物、またはブラックカラント抽出物で培養した後、ＨＳＶ－１に感染させた。感染から２日後、上清を回収し、遠心分離して剥離細胞を除去し、ＢＨＫ細胞の感染に使用した。さらに２日後、パーキンエルマーエンサイトシステムを使用して感染細胞を定量した。６つの独立したウェルからの感染細胞の平均を計算した。エラーバーは標準偏差を示す。
Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５に加えて、両方の抽出物がウイルス阻害作用を示しており、ビルベリー抽出物とブラックカラント抽出物の両方に活性化合物が存在することを示している。しかし、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５と直接比較すると、特にビルベリー抽出物には、アントシアニンがＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５よりも約１０％多く含まれているにもかかわらず、ビルベリー抽出物とブラックカラント抽出物は、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５よりもＨＳＶ－１ウイルス感染の抑制度合いが低かった。ビルベリーおよびブラックカラント抽出物の濃度が高い（例：５００μｇ／ｍＬ）と、約１．５ｌｏｇスケールのウイルス感染の減少が達成されるが、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５は、驚くべきことに最大２～３ｌｏｇスケールの減少を達成した。感染細胞の絶対値は、当該効果の重大さをさらに強調している。Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５が感染細胞数を約１００万個から３００個に減らした（約０．３％まで減らした）のに対し、単一の抽出物は、約９０，０００個の感染細胞を２，２００～３，５００個までしか減らさなかった（約３％までしか減らさなかった）。
図４は、ビルベリーとブラックカラントからのベリー抽出物がウイルス感染の抑制を媒介したことを示している（ｌｏｇスケール）。ＢＨＫ細胞は、ブラックカラント抽出物またはビルベリー抽出物で処理され、その後、ＧＦＰをコードするＨＳＶ－１に感染させた。

実験例５：単純ヘルペスウイルス１型に対するアントシアニンの抗ウイルス効果
Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５の活性化合物をさらに特定するために、いくつかの既知のアントシアニンを試験した。Ｃ３ＧもＤ３ＧａｌもＰｅｔ３ＧもＨＳＶ－１を阻害しなかったが、Ｄ３Ｇは、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５のようにウイルス感染を軽減しており、Ｄ３Ｇが有効なＨＳＶ－１阻害剤であるという証拠を提供した。
図５は、Ｃ３Ｇ、Ｄ３Ｇａｌ、Ｐｅｔ３Ｇではなく、Ｄ３Ｇがウイルス感染の抑制を媒介したことを示している（ｌｏｇスケール）。ＢＨＫ細胞は、アントシアニンで処理され、その後、ＧＦＰをコードするＨＳＶ－１に感染させた。

実験例６：ヘルペス単純ウイルス１型に対するＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５とアシクロビルの相乗効果
読み出された情報としてのＧＦＰ発現がウイルス遺伝子発現の初期段階で活発であるので、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５がウイルス侵入段階～ウイルス複製初期段階においてＨＳＶ－１の複製に作用することを前の結果は示している。しかし、ＨＳＶ－１の標準的な治療法であるアシクロビルは、ウイルス複製サイクルの後期よりも前の段階でウイルスのＤＮＡ複製を標的とする。これらの側面に基づいて、アシクロビルとＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５が相乗的にウイルス複製を阻害するかどうかを分析した。ＢＨＫ細胞を、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５単独、またはＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５と０．５μｇ／ｍＬのアシクロビルとの組み合わせで培養し、その後、ＨＳＶ－１に感染させた。感染上清を回収してから２日後、遠心分離して剥離細胞を除去し、ＢＨＫ細胞の感染に使用した。さらに２日後、感染細胞を定量した。
結果は、標準試験濃度である０．５μｇ／ｍＬのアシクロビルでの処理が２桁の感染細胞の減少をもたらしたのに対し、濃度５００μｇ／ｍＬのＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５単独ではウイルス感染性を３桁以上減少させたことを示している。さらに、アシクロビルとＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５の組み合わせは、特にＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５の低用量（１２５μｇ／ｍＬや２５０μｇ／ｍＬなど）で表される相乗効果を示し、アシクロビルと組み合わせると、感染細胞の減少も３桁を達成した。（絶対値は、感染細胞が１００万個から１０００個未満に減少したことを示す）。
これらの実験は、Ｈｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５が複製サイクルの全てに対して効果的であり、アシクロビルがＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５と相乗的に作用するという証拠を提供し、患者が併用療法の利益を得る機会を切り開いた。
図６は、アシクロビルがＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５と相乗的に作用して、ＨＳＶ－１感染を抑制することを示す（ｌｏｇスケール）。ＢＨＫ細胞を、さまざまな濃度のＨｅａｌｔｈｂｅｒｒｙ（登録商標）８６５で、またアシクロビルと組み合わせて処理し、その後、ＧＦＰをコードするＨＳＶ－１に感染させた。

実験例７：ヘルペス単純ウイルス１型に対するＤ３Ｇとアシクロビルの相乗効果
読み出された情報としてのＧＦＰ発現がウイルス遺伝子発現の初期段階で活発であるので、Ｄ３Ｇがウイルス侵入段階～ウイルス複製初期段階においてＨＳＶ－１の複製に作用することを前の結果は示している。しかし、ＨＳＶ－１の標準的な治療法であるアシクロビルは、ウイルス複製サイクルの後期よりも前の段階でウイルスのＤＮＡ複製を標的とする。これらの側面に基づいて、アシクロビルとＤ３Ｇが相乗的にウイルス複製を阻害するかどうかを分析した。ＢＨＫ細胞を、Ｄ３Ｇ単独、またはＤ３Ｇと２μｇ／ｍＬのアシクロビルとの組み合わせで培養し、その後、ＨＳＶ－１に感染させた。感染上清を回収してから２日後、遠心分離して剥離細胞を除去し、ＢＨＫ細胞の感染に使用した。さらに２日後、感染細胞を定量した。
Ｄ３Ｇ単独では、ウイルス感染性をおよそ１桁減少させたのに対し、アシクロビル２μｇ／ｍＬによる処理では、２桁の減少をもたらした。
Ｄ３Ｇとアシクロビルの組み合わせは、Ｄ３Ｇの用量が多い（７５μｇ／ｍＬや１５０μｇ／ｍＬ）と相乗効果を示し、３桁の範囲でウイルス感染性を減少させた。（絶対値は、感染細胞が１００万個から１０００個に減少したことを示す）。これらの実験は、Ｄ３Ｇが複製サイクルの全てに対して効果的であり、アシクロビルがＤ３Ｇと相乗的に作用するという証拠を提供し、患者が併用療法の利益を得られる可能性を示す。
図７は、Ｄ３Ｇとアシクロビルが相乗的に作用して、ＨＳＶ－１感染を抑制することを示す（ｌｏｇスケール）。ＢＨＫ細胞を、さまざまな濃度のＤ３Ｇで、またアシクロビルと組み合わせて処理し、その後、ＧＦＰをコードするＨＳＶ－１に感染させた。

図８は、ヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）の系統樹を示している。ＥＢＶ：エプスタイン・バーウイルス、ＨＳＶ：単純ヘルペスウイルス、ＶＺＶ：水痘帯状疱疹ウイルス、ＣＭＶ：サイトメガロウイルス。（ラファエル ボリー、ジェイクス カドラネル、アメリ ギオ、アン ジュヌビエーブ マルスラン、リオネル ガリシエル、ルイ－ジャン クーデール：ＨＩＶ感染時のヒトヘルペスウイルス８型の肺症状、欧州呼吸器ジャーナル ２０１３年 ４２：１１０５～１１１８頁）。試験されたヒトヘルペスウイルスは、系統樹の様々なアームに位置し、ガンマヘルペスウイルス、アルファヘルペスウイルス、およびベータヘルペスウイルスのメンバーをカバーしていることは、系統樹から明らかである。したがって、ベリー抽出物の抗ウイルス活性は、ヘルペスウイルス科の全ファミリーをカバーすることが予想される。

Claims (38)

1. 対象のウイルス感染症の治療または予防に使用するための、アントシアニン組成物と抗ウイルス剤とを含む組み合わせ製剤であり、前記アントシアニン組成物がデルフィニジン３グルコシドを含むブラックカラントの抽出物、デルフィニジン３グルコシドを含むビルベリーの抽出物、デルフィニジン３グルコシドを含む赤ブドウの抽出物および／またはデルフィニジン３グルコシドの１つまたは複数を含み、前記ウイルスがヘルペスウイルス科のウイルスであり、前記抗ウイルス剤がアシクロビルであるヘルペスウイルス科抗ウイルス剤であり、前記アントシアニン組成物と前記抗ウイルス剤が同時、個別または連続使用するためのものである、組み合わせ製剤。
2. 前記アントシアニン組成物がブラックカラントとビルベリーの抽出物である、請求項１記載の使用のための組み合わせ製剤。
3. 前記アントシアニン組成物と前記抗ウイルス剤を含む組成物である、請求項１または請求項２記載の使用のための組み合わせ製剤。
4. 対象のウイルス感染症の治療または予防に使用するための、デルフィニジン３グルコシドを含むブラックカラントの抽出物、デルフィニジン３グルコシドを含むビルベリーの抽出物、デルフィニジン３グルコシドを含む赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドの１つまたは複数を含むアントシアニン組成物であり、かつ前記ウイルスに対して活性な抗ウイルス剤と組み合わせて投与されるか、または前記抗ウイルス剤で治療される対象に投与される組成物であり、前記ウイルスがヘルペスウイルス科のウイルスであり、前記抗ウイルス剤がアシクロビルであるヘルペスウイルス科抗ウイルス剤である、組成物。
5. 対象のヘルペスウイルス科ウイルスによるウイルス感染症の治療または予防に使用するためのアシクロビルであるヘルペスウイルス科抗ウイルス剤であり、（ｉ）デルフィニジン３グルコシドを含むブラックカラントの抽出物、デルフィニジン３グルコシドを含むビルベリーの抽出物、デルフィニジン３グルコシドを含む赤ブドウの抽出物、またはデルフィニジン３グルコシドの１つまたは複数を含み、かつ前記ウイルスに対して活性なアントシアニン組成物と組み合わせて投与されるか、または（ｉｉ）前記アントシアニン組成物で治療される対象に投与される、抗ウイルス剤。
6. 前記ブラックカラントがクロスグリの果実であり、および／または前記ビルベリーがセイヨウスノキの果実であり、好ましくは前記組成物がブラックカラントとビルベリーからの抽出物を０．５：１～１：０．５の重量比で含む、請求項１～請求項５のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
7. 前記抽出物が、ブラックカラントおよび／またはビルベリーおよび／または赤ブドウからのポマースの抽出物である、請求項１～請求項６のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
8. アントシアニンを含み、前記アントシアニンが少なくとも２５重量％の濃度で存在する、請求項１～請求項７のいずれか一項記載の使用のための組成物。
9. 前記抽出物がアルコール抽出物、好ましくはメタノール抽出物である、請求項１～請求項８のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
10. 前記抽出物が、ブラックカラントおよび／またはビルベリーの抽出工程と、クロマトグラフィーによる精製工程と、生成物と水との混合工程と、混合物の噴霧乾燥工程とを含む方法によって調製される、請求項１～請求項９のいずれか一項記載の使用のための組成物。
11. 前記組成物が以下のアントシアニン：
    シアニジン－３－グルコシド、シアニジン－３－ガラクトシド、シアニジン－３－アラビノシド、デルフィニジン－３－グルコシド、デルフィニジン－３－ガラクトシド、デルフィニジン－３－アラビノシド、ペツニジン－３－グルコシド、ペツニジン－３－ガラクトシド、ペツニジン－３－アラビノース、ペオニジン－３－グルコシド、ペオニジン－３－ガラクトシド、ペオニジン－３－アラビノース、マルビジン－３－グルコシド、マルビジン－３－ガラクトシド、マルビジン－３－アラビノース、シアニジン－３－ルチノシド、デルフィニジン－３－ルチノシドの１つまたは複数、
    を含む、請求項１～請求項１０のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
12. 前記ウイルスが単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ロゼオロウイルス、またはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ、ＨＨＶ－８）である、請求項１～請求項１１のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
13. アントシアニンを含み、かつ１日あたり少なくとも８０ｍｇのアントシアニンの１～１０回の経口投与、好ましくは１日あたり少なくとも８０ｍｇのアントシアニンの３～６回の経口投与で前記対象に投与される、請求項１～請求項１２のいずれか一項記載の使用のための組成物。
14. 前記組成物が、１日あたり少なくとも２０ｍｇのＤ３Ｇの１～１０回の経口投与、好ましくは１日あたり少なくとも２０ｍｇのＤ３Ｇの３～６回の経口投与で前記対象に投与される、請求項１～請求項１３のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
15. 前記抽出物が前記対象に投与され、目的とするコンパートメント内で少なくとも３０μｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも１００μｇ／ｍＬの濃度に達する、請求項１～請求項１４のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
16. 前記組成物が、前記対象に挿入予定の医療器具、または前記対象に挿入された医療器具で使用されるものであり、必要に応じて前記挿入器具が経皮性または気管内用のものである、請求項１～請求項１５のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
17. 前記組成物が、前記対象への前記医療器具の挿入部位に投与される、請求項１６記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
18. 前記医療器具が気管内挿管または非経口栄養用である、請求項１６または請求項１７記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
19. 前記医療器具が注射針、カテーテル、ポート、挿管装置もしくはチューブ、ネブライザ、インプラント、バスキュラーアクセスカテーテル、脳マイクロカテーテル、末梢静脈挿入式中心静脈カテーテル、慢性中心静脈カテーテル、埋め込み型ポート、急性中心静脈カテーテル、ミッドラインカテーテル、短い抹消静脈カテーテル、または透析カテーテルである、請求項１６～請求項１８のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
20. 前記対象内における前記医療器具の滞留時間が、２４時間を超え、４８時間を超え、７２時間を超え、１週間を超え、２週間を超え、３週間を超え、好ましくは１週間を超え、２週間を超え、または３週間を超える、請求項１６～請求項１９のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
21. 前記対象がヒトであり、好ましくは妊娠しているか、免疫無防備状態であるか、または免疫抑制剤を服用している、請求項１～請求項２０のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
22. 前記対象がヘルペスウイルス科のウイルスのキャリア、好ましくは単純ヘルペスウイルスのキャリアである、請求項１～請求項２１のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
23. 前記対象がカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ、ＨＨＶ－８）に感染しており、必要に応じてＨＩＶ陽性であるか、またはＡＩＤＳに罹患している、請求項１～請求項２２のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
24. 前記ウイルス感染が肝臓または腎臓に生じている、請求項１～請求項２３のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
25. ヘルペスウイルス科のウイルスに関連する癌を予防または治療するための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤であり、必要に応じて
    （ｉ）前記ウイルスがＥＢＶであり、かつ前記癌がリンパ腫（ホジキンリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）、鼻咽頭癌、胃癌もしくは乳癌であるか、または
    （ｉｉ）前記ウイルスがＨＨＶ－８であり、かつ前記癌がカポジ肉腫、原発性滲出液リンパ腫、ＨＨＶ－８関連多中心性キャッスルマン病もしくは乳癌である、請求項１～請求項２４のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
26. ヘルペスウイルス科のウイルスに関連する自己免疫疾患を予防または治療するための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤であり、必要に応じて
    （ｉ）前記ウイルスがＥＢＶであり、かつ前記自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、シェーグレン症候群もしくは多発性硬化症であるか、または
    （ｉｉ）前記ウイルスがＨＳＶ－１であり、かつ前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項１～請求項２５のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ製剤、組成物または抗ウイルス剤。
27. 抗ウイルス剤とアントシアニン組成物とを含む組成物であり、前記アントシアニン組成物がデルフィニジン３グルコシドを含むブラックカラントの抽出物、デルフィニジン３グルコシドを含むビルベリーの抽出物、デルフィニジン３グルコシドを含む赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドの１つまたは複数を含み、前記抗ウイルス剤がヘルペスウイルス科抗ウイルス剤であり、ＤＮＡ複製の阻害剤であるアシクロビルである、対象のヘルペスウイルス科ウイルスによるウイルス感染症の治療または予防に使用するための組成物。
28. 別々の容器に（ｉ）抗ウイルス剤と（ｉｉ）アントシアニン組成物とを含むキットであり、前記アントシアニン組成物がデルフィニジン３グルコシドを含むブラックカラントの抽出物、デルフィニジン３グルコシドを含むビルベリーの抽出物、デルフィニジン３グルコシドを含む赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドの１つまたは複数を含み、前記抗ウイルス剤がヘルペスウイルス科抗ウイルス剤であり、ＤＮＡ複製の阻害剤であるアシクロビルである、対象のヘルペスウイルス科ウイルスによるウイルス感染症の治療または予防に使用するためのキット。
29. 対象への挿入に適し、外面にコーティング組成物を有する医療器具であり、前記コーティング組成物が（ｉ）抗ウイルス剤と（ｉｉ）アントシアニン組成物とを含み、前記アントシアニン組成物がデルフィニジン３グルコシドを含むブラックカラントの抽出物、デルフィニジン３グルコシドを含むビルベリーの抽出物、デルフィニジン３グルコシドを含む赤ブドウの抽出物、および／またはデルフィニジン３グルコシドの１つまたは複数を含み、前記抗ウイルス剤がヘルペスウイルス科抗ウイルス剤であり、ＤＮＡ複製の阻害剤であるアシクロビルである、対象のヘルペスウイルス科ウイルスによるウイルス感染症の治療または予防に使用するための医療器具。
30. 注射針、カテーテル、ポート、挿管装置もしくはチューブ、ネブライザ、インプラント、バスキュラーアクセスカテーテル、脳マイクロカテーテル、末梢静脈挿入式中心静脈カテーテル、慢性中心静脈カテーテル、埋め込み型ポート、急性中心静脈カテーテル、ミッドラインカテーテル、短い抹消静脈カテーテル、または透析カテーテルであり、好ましくは外面がプラスチックである、請求項２９記載の医療器具。
31. 前記抗ウイルス剤がＤＮＡポリメラーゼ阻害剤またはＤＮＡターミナーゼ複合体阻害剤である、請求項２７～請求項３０のいずれか一項記載の組成物、キットまたは医療器具。
32. 前記抗ウイルス剤がヌクレオシド類似体もしくはピロリン酸類似体であるか、またはヌクレオシド類似体もしくはピロリン酸類似体のプロドラッグである、請求項２７～請求項３１のいずれか一項記載の組成物、キットまたは医療器具。
33. 前記アントシアニン組成物がブラックカラントの抽出物とビルベリーの抽出物とを含む、請求項２７～請求項３２のいずれか一項記載の組成物、キットまたは医療器具。
34. 局所組成物または点眼剤であり、かつ皮膚または粘膜または眼に投与される組成物に適した薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項２７、請求項３１～請求項３３のいずれか一項記載の組成物。
35. １つまたは複数の等張化剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、安定剤、ｐＨ調整剤、浸透促進剤、界面活性剤および保湿剤を含む、請求項２７または請求項３１～請求項３４のいずれか一項記載の組成物。
36. 鎮痛剤を含む、請求項２７または請求項３１～請求項３５のいずれか一項記載の組成物。
37. 前記アントシアニンが少なくとも２５重量％の濃度で存在する、請求項２７～請求項３６いずれか一項記載の組成物、キットまたは医療器具。
38. 少なくとも５０重量％の抽出物を含む、請求項２７～請求項３７のいずれか一項記載の組成物、キットまたは医療器具。

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